JPWO2016140118A1 - 放射性ヨウ素標識ピリド[1,2−a]ベンゾイミダゾール誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
・放射性ヨウ素標識7−ヨード−3−フェニルベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(上記一般式(1)中、R1が放射性ヨウ素原子であり、R2がフェニル基である放射性ヨウ素標識化合物)
・放射性ヨウ素標識3−(4−ヨードフェニル)ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(上記一般式(1)中、R1が水素原子であり、R2が放射性4−ヨウ化フェニル基である放射性ヨウ素標識化合物)
・放射性ヨウ素標識7−ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(上記一般式(1)中、R1が放射性ヨウ素原子であり、R2が水素原子である放射性ヨウ素標識化合物)
・放射性ヨウ素標識3−ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(上記一般式(1)中、R1が水素原子であり、R2が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物)
BIP−1:7−ヨード−3−フェニルベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
BIP−2:3−(4−ヨードフェニル)ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
BIP−3:7−ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
BIP−4:3−ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[125I]BIP−1:7−[125I]ヨード−3−フェニルベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[125I]BIP−2:3−(4−[125I]ヨードフェニル)ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[125I]BIP−3:7−[125I]ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[125I]BIP−4:3−[125I]ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[123I]BIP−1:7−[123I]ヨード−3−フェニルベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[123I]BIP−2:3−(4−[123I]ヨードフェニル)ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[123I]BIP−3:7−[123I]ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
[123I]BIP−4:3−[123I]ヨードベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
質量分析は、大気圧化学イオン化(APCI−MS)法では、株式会社島津製作所製のLCMS−2010EVを用い、電子イオン化質量分析(EI−MS)では、日本電子株式会社製のGCmate IIを用いて測定した。
また、本実施例において、「室温」は25℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
放射能の測定にはパーキンエルマー株式会社製のWallac WIZARD 1470を用いた。
図1に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識BIP−1の標識前駆体化合物(化合物9)を得た。
ジメチルアミノエタノール(DMAE,1.50mL,15.0mmol)をヘキサン(20.0mL)に溶解し,氷冷下で撹拌した。n−ブチルリチウム(2.5mol/Lヘキサン溶液,12.0mL,30.0mmol)を氷冷下で少しずつ滴下し、そのまま30分間撹拌した。4−フェニルピリジン(776mg,5.00mmol)のヘキサン溶液(30.0mL)を氷冷下で少しずつ滴下し、そのまま1時間撹拌した。反応溶液を−78℃に冷却した後、四臭化炭素(6.30g,18.0mmol)のヘキサン溶液(15.0mL)を少しずつ滴下し、そのまま50分間撹拌した。氷冷下で精製水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物7を収量645mg(収率55.1%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.38(d,J=5.2Hz,1H),7.66−7.67(m,1H),7.56−7.58(m,2H),7.42−7.49(m,4H)。
化合物7(645mg,2.75mmol)をキシレン(30.0mL)に溶解し、2,4−ジブロモアニリン(690mg,2.75mmol)、ヨウ化銅(I)(105mg,0.550mmol)、炭酸セシウム(2.67g,8.26mmol)及び1,10−フェナントロリン(198mg,1.10mmol)を加えた後、撹拌下、24時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物8を収量78.4mg(収率8.80%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.47(d,J=7.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.45−7.55(m,4H),7.19(d,J=7.0Hz,1H)。
化合物8(95.0mg,0.294mmol)を1,4−ジオキサン(20.0mL)に溶解し、ビス(トリブチルスズ)(295μL,0.588mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(146mg,0.126mmol)及びトリエチルアミン(16.0mL)を加えて、撹拌下、3時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/2(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物9を収量26.7mg(収率17.0%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.48(d,J=7.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.87−7.89(m,2H),7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.44−7.53(m,4H),7.12(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),0.87−1.63(m,27H)。
図1に示すスキームに沿って、BIP−1の非放射性化合物(化合物10)を得た。
実施例1に示す方法で得られた化合物9(24.7mg,0.0463mmol)をクロロホルム(15.0mL)に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液(50.0mg/mL)を1.00mL加えて室温で1.5時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム(50.0mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/2(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物10(BIP−1)を収量10.3mg(収率60.2%)で得た。また、BIP−1は、4−フェニルピリジンからの4段階の反応で0.496%の収率で得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.18(d,J=7.3Hz,1H),8.19−8.22(m,2H),7.93−7.99(m,3H),7.66(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.51−7.57(m,2H),7.46−7.51(m,2H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C17H11IN2(M+)369.9967,found 369.9960。
図2に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識BIP−2の標識前駆体化合物(化合物13)を得た。
2−ブロモアニリン(855mg,5.00mmol)をキシレン(5.00mL)に溶解し、2,4−ジブロモピリジン(1.41g,6.00mmol)、ヨウ化銅(I)(191mg,1.00mmol)、炭酸セシウム(4.89g,15.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(360mg,2.00mmol)を加えた後、撹拌下、9.5時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物11を収量615mg(収率50.0%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.32(d,J=7.3Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.86−7.90(m,2H),7.56(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.41(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),6.96(dd,J=7.1,1.8Hz,1H)。
化合物11(123mg,0.500mmol)をトルエン(5.00mL)及びエタノール(5.00mL)に溶解し,4−ブロモベンゼンボロン酸(100mg,0.500mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58.0mg,5.00×10−2mmol)及び炭酸カリウム(14.0mg,0.100mmol)を加えた後、撹拌下、11時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物12を収量90.0mg(収率55.9%)で得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.18(d,J=7.1Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,2H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=7.3Hz,2H),7.52(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.37−7.42(m,2H)。
化合物12(90.0mg,0.280mmol)を1,4−ジオキサン(5.00mL)に溶解し、ビス(トリブチルスズ)(280μL,0.560mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(139mg,0.120mmol)及びトリエチルアミン(5.00mL)を加えて、撹拌下、5時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物13を収量70.0mg(収率47.0%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.46(d,J=7.1Hz,1H),7.87−7.95(m,3H),7.50−7.68(m,5H),7.36(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.14(dd,J=7.1,1.1Hz,1H)。
図2に示すスキームに沿って、BIP−2の非放射性化合物(化合物14)を得た。
実施例3に示す方法で得られた化合物13(70.0mg,0.130mmol)をクロロホルム(30.0mL)に溶解し,ヨウ素のクロロホルム溶液(50.0mg/mL)を5.00mL加えて室温で1時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物14(BIP−2)を収量10.0mg(収率20.6%)で得た。また、化合物BIP−2は、2−ブロモアニリンからの4段階の反応で2.71%の収率で得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.60(d,J=7.1Hz,1H),8.63(d,J=8.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.00−8.04(m,3H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),7.80(dd,J=7.1,7.1Hz,1H),7.68(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C17H11IN2(M+)369.9967,found 369.9970。
図3に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識BIP−3の標識前駆体化合物(化合物16)を得た。
2,5−ジブロモアニリン(1.24g,5.00mmol)をキシレン(5.00mL)に溶解し、2−ブロモピリジン(585μL,6.00mmol)、ヨウ化銅(I)(190mg,1.00mmol)、炭酸セシウム(4.89g,15.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(360mg,2.00mmol)を加えた後、撹拌下、22時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/1(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物15を収量834mg(収率67.8%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 9.12(d,J=6.7Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=1.5Hz,1H),7.69(d,J=9.3Hz,1H),7.60−7.64(m,1H),7.52(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.06(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)。
化合物15(834mg,3.39mmol)を1,4−ジオキサン(10.0mL)に溶解し、ビス(トリブチルスズ)(3.40mL,6.78mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.69g,1.46mmol)及びトリエチルアミン(10.0mL)を加えて、撹拌下、6時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物16を収量510mg(収率32.8%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.46(d,J=7.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.40−7.42(m,1H),6.84(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),0.87−1.64(m,27H)。
図3に示すスキームに沿って、BIP−3の非放射性化合物(化合物17)を得た。
実施例5に示す方法で得られた化合物16(510mg,1.11mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液(50.0mg/mL)を10.0mL加えて室温で11時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/1(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物17(BIP−3)を収量210mg(収率64.2%)で得た。また、BIP−3は、2,5−ジブロモアニリンからの3段階の反応で14.3%の収率で得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.10(dd,J=6.7,0.9Hz,1H),8.17−8.19(m,2H),7.59−7.70(m,3H),7.05(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C11H7IN2(M+)293.9654,found 293.9660。
図4に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識BIP−4の標識前駆体化合物(化合物18)を得た。
実施例3に示す方法で得られた化合物11(182mg,0.740mmol)を1,4−ジオキサン(10.0mL)に溶解し、ビス(トリブチルスズ)(741μL,1.48mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(368mg,0.320mmol)及びトリエチルアミン(10.0mL)を加えて、撹拌下、19.5時間加熱還流させた。反応終了後に溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物18を収量140mg(収率41.3%)で得た。
1H−NMR(400MHz,重クロロホルム)δ 8.29(d,J=6.6Hz,1H),7.76−7.86(m,3H),7.44(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.82(d,J=6.6Hz,1H),0.79−1.60(m,27H)。
図4に示すスキームに沿って、BIP−4の非放射性化合物(化合物19)を得た。
実施例7に示す方法で得られた化合物18(140mg,0.310mmol)をクロロホルム(30.0mL)に溶解し,ヨウ素のクロロホルム溶液(50.0mg/mL)を5.00mL加えて室温で1.5時間撹拌した.飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/へキサン(1/4(体積比))を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物19を収量50.0mg(収率55.7%)で得た。また、BIP−4は、2−ブロモアニリンからの3段階の反応で11.5%の収率で得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(d,J=7.3Hz,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.53(ddd,J=7.1,7.1,0.9Hz,1H),7.39(ddd,J=8.2,8.2,0.9,1H),7.28(dd,J=7.1,1.6Hz,1H)。
HRMS (EI)m/z calcd for C11H7IN2 (M+)293.9654,found 293.9652。
図5に示すスキームに沿って、[125I]BIP−1〜4を得た。具体的には、[125I]ヨウ化ナトリウム(3.7〜7.4MBq,比放射能81.4TBq/mmol)を添加し、1mol/L塩酸(100μL)、3%(v/v)過酸化水素水溶液(100μL)に、実施例1に示す方法で得られた化合物9、実施例5に示す方法で得られた化合物16、実施例7に示す方法で得られた化合物18のエタノール溶液、又は、実施例3に示す方法で得られた化合物13の0.1%(v/v)酢酸含有メタノール溶液(1.00mg/mL,200μL)を加えた。室温で40分間反応させた後、還元剤として飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200μL)を加え、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200μL)を加え、反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、溶媒を留去した。実施例2、4、6、8に示す方法で得られた対応する非放射性化合物BIP−1〜4を標品として、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製し、酢酸エチルで抽出した。HPLCは株式会社島津製作所製LC−20ADを使用し、検出器として紫外スペクトル検出器SPD−20Aと日立アロカメディカル株式会社製シンチレーションサーベイメーターTCS−172を使用した。HPLC用カラムにはナカライテスク株式会社製COSMOSIL 5C18−AR−II(4.6mmI.D.×150mm)を使用した。逆相HPLCの移動相及び保持時間は表1に示す。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、溶媒を留去した。[125I]BIP−1〜4の各化合物を放射化学的収率45〜85%,放射化学的純度99%以上で得た。
実施例9において、[125I]ヨウ化ナトリウムに代えて[123I]ヨウ化ナトリウム(111MBq/10μL)を37〜111MBq使用した以外は、同様にして、[123I]BIP−1〜4を得た。
(1)インビトロオートラジオグラフィー
アルツハイマー病(AD)患者剖検脳組織切片(76歳,男性,前頭葉部位と、側頭葉部位のもの,6μm)は、京都大学医学研究科より提供されたものを使用した。キシレン洗浄(15分×2)、エタノール(1分×2)、90体積%エタノール水溶液(1分×1)、80体積%エタノール水溶液(1分×1)、70体積%エタノール水溶液(1分×1)及び精製水洗浄(2.5分×2)をすることで脱パラフィン処理を行った。実施例9に示す方法で得られた[125I]BIP−1〜4の10体積%あるいは50体積%エタノール水溶液(370kBq/mL)を添加し、室温で2時間インキュベートした。50体積%エタノール水溶液(2時間×1)で洗浄後、イメージングプレート(富士フィルム株式会社製BAS−SR2025)に12時間露光させ、バイオイメージングアナライザー(富士フィルム株式会社製バイオーメージングアナライザーBAS−5000)にて分析を行った。定量解析には富士フィルム株式会社製Multi Gaugeを使用した。
以上の結果より、[125I]BIP−1〜4は、Aβに比べてタウに対する選択的結合性を有しており、さらに、白質への非特異的集積が低かったことから、タウイメージングプローブの骨格として有望である可能性が示された。
オートラジオグラフィーで使用した脳切片に近接する切片を用いて,老人斑(SP)及び神経原線維変化(NFT)の染色を行った。SPの免疫染色における1次抗体には、抗Aβ1−42モノクローナル抗体(BC05,WAKO社製)を、NFTの免疫染色における抗体には、抗リン酸化タウモノクローナル抗体(AT8,Thermo Scientfic社製)を用いた。キシレン洗浄(15分×2)、エタノール(1分×2)、90体積%エタノール水溶液(1分×1)、80体積%エタノール水溶液(1分×1)、70体積%エタノール水溶液(1分×1)及び精製水洗浄(2.5分×2)することで脱パラフィン処理を行った。抗原の賦活化には0.01mol/Lクエン酸緩衝液(pH6.0)中におけるオートクレーブ(15分)及び蟻酸処理(5分)を行った。流水で洗浄(5分)した後、PBS−Tween20(2分×1)で洗浄した。1次抗体溶液と室温で1時間反応させた後、PBS−Tween20(5分×3)で洗浄した。ヒストファイン シンプルステイン MAX−PO(MULTI)(ニチレイバイオサイエンス社製)と室温で30分間反応させた後、PBS−Tween20(3分×3)およびTBS(5分×1)で洗浄した。最後に、DAB溶液と室温で1分間反応させた。蒸留水(1分×1)で洗浄し反応を停止させた。脳組織切片を封入した後に顕微鏡(株式会社キーエンス製BZ−9000)で観察した。
実施例9に示す方法で得られた[125I]BIP−1〜4を10体積%エタノール及び0.1体積%Tween80を含む生理食塩水で希釈した。1群5匹の5週齢ddY系雄性マウス(26−28g)に、尾静脈より1匹あたり25.0−37.5kBq(100μL)の[125I]BIP−1〜4をそれぞれ投与し、2、10、30、60分後に屠殺、採血後、脳を取り出し、重量と放射能を測定した。また、[125I]BIP−3に関しては、主要な臓器を摘出し、重量と放射能を測定した。
ddYマウス(5週齢、体重25−28g)をイソフルランで麻酔して心臓採血を行った。採取した血液は4000×gで10分間遠心分画し、上清を回収した。実施例9に示す方法で得られた[125I]BIP−3(188kBq、10.0μL、エタノール溶液)及びマウス血漿サンプル(200μL)を混合した。37℃で1時間インキュベートし、アセトニトリル(400μL)を加えてから4000×gで10分間遠心分画した。上清を回収してCosmonice Filter(S)(0.45μm、4mm)(ナカライテスク株式会社)で処理した後、逆相HPLCで分析した。なお、HPLCの分析条件は、実施例9で使用した条件と同様である。
1−オクタノール(3.00mL)及び0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.4,3.00mL)が入った遠心管に実施例9に示す方法で得られた[125I]BIP−1〜4(125kBq)を加え、2分間vortexした後、4,000×gで10分間遠心分離した。各層から500μLずつ溶液を採取した後、それぞれの放射能を測定し、1−オクタノール/リン酸緩衝液の放射能比から分配係数を求めた。結果を表4に示す。
正常マウスとして5週齢、雄性のddYマウスを用いた。実施例10に示す方法で得られた[123I]BIP−3の0.1体積%Tween80及び10体積%エタノールを含有した生理食塩水を尾静脈より投与した(3.70MBq、100μL)。投与後2分、10分、30分後に屠殺し、ヘパリンナトリウム注(ニプロファーマ社製)で内壁をコーティングした試験管に血液を採取した。血液は放射能を測定後4℃,4000×gで5分間遠心し、血漿と細胞成分に分離した。得られた血漿の2倍の体積のメタノールを加えてタンパクを変性させ、4℃、4000×gで5分間遠心した。得られた上清はCosmonice Filter(S)(0.45μm,4mm)(ナカライテスク株式会社)を通し,逆相HPLCにて分析した。なお、HPLCの分析条件は、実施例9で使用した条件と同様である。
正常マウスとして5週齢、雄性のddYマウスを用いた。実施例10に示す方法で得られた[123I]BIP−3の0.1体積%Tween80及び10体積%エタノールを含有した生理食塩水を尾静脈より投与し(3.70MBq,100μL)、2分後に屠殺、脳を摘出してメタノール(2.00mL)及びTBS(2.00mL)中でホモジナイズし、4000×g、4℃で10分間遠心分離後、上清を採取した。得られた上清はCosmonice Filter(S)(0.45μm,4mm)(ナカライテスク株式会社)を通し,逆相HPLCにて分析した。なお、HPLCの分析条件は、実施例9で使用した条件と同様である。
Claims (8)
- 前記放射性ヨウ化フェニル基は、フェニル基の4位の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換された置換基である、請求項1に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
- 前記放射性ヨウ素原子が、123I、124I、125I又は131Iである、請求項1又は2に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
- 請求項1乃至3いずれか1項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬。
- 単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)に用いられる、請求項4に記載の放射性医薬。
- 請求項1乃至3いずれか1項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤。
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