WO2016129802A2 - Pkr 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Pkr 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2016129802A2
WO2016129802A2 PCT/KR2015/013791 KR2015013791W WO2016129802A2 WO 2016129802 A2 WO2016129802 A2 WO 2016129802A2 KR 2015013791 W KR2015013791 W KR 2015013791W WO 2016129802 A2 WO2016129802 A2 WO 2016129802A2
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pkr inhibitor
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이용철
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of bronchial asthma containing an PKR (RNA-dependent protein kinase) inhibitor and derivatives thereof as an active ingredient.
  • PKR RNA-dependent protein kinase
  • Bronchial asthma is a chronic disease that causes bronchial hypersensitivity and intermittent airway contractions due to chronic inflammation of the airways, causing respiratory distress, and there is no known cure for it yet.
  • Bronchial asthma is a very common disease that is reported to affect about 5 to 10% of the population in most countries around the world, including Korea, and its prevalence has increased even more recently due to environmental changes. It is increasing.
  • asthma Most asthma are allergic and are characterized by chronic airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness.
  • asthma has been reported with various pathophysiology and irreversible airway pathologic changes.
  • persistent inflammatory reactions cause acute and chronic airway and lung damage, and are classified into inflammatory reactions and fibrosis.
  • airway remodeling There is a common pathophysiological process, and asthma is commonly referred to as airway remodeling to refer to these various pathological changes. With these changes, no effective treatment is currently available, providing a pathological cause of severe asthma.
  • asthma is a pathophysiological inflammation of cytokines produced by T-helper type 2 (Th2) immune cells, which are caused by proliferation, differentiation and activation of inflammatory cells, which are transferred to and invaded into the airways and surrounding airways. It is recognized as a disease.
  • inflammatory cells such as activated eosinophils, mast cells, and alveolar macrophages are known to induce bronchial contraction and increase eosinophils by secreting various inflammatory mediators, and the increase of inflammatory mediators produced by eosinophils is asthma again. It is an important factor that worsens.
  • asthma treatment agents are effective in the production of Th2 cytokines such as interleukin-4, interleukin-5, and interleukin-13, which are involved in the production and activation of inflammatory cells (lymphocytes, eosinophils, neutrophils) in lung tissue. It is mainly focused on suppressing and inducing suppression of the airway inflammatory response.
  • Th2 cytokines such as interleukin-4, interleukin-5, and interleukin-13, which are involved in the production and activation of inflammatory cells (lymphocytes, eosinophils, neutrophils) in lung tissue. It is mainly focused on suppressing and inducing suppression of the airway inflammatory response.
  • Inhaled steroid preparations which have recently been used as the most effective treatments, work well for typical asthma, but are less effective for steroid resistance or severe asthma of 5-15% of all patients. Unlike other patient groups, such a patient group has a low response to a therapeutic agent, which is difficult to treat. Patients who are unable to satisfactorily control their asthma despite the maximum use of various inhalant steroids, such as severe asthma, refractory asthma, or difficult to treat asthma They are characterized by persistent symptoms, frequent acute exacerbations, frequent use of systemic steroids, and frequent need for fast-acting bronchodilators. The increased prevalence and associated mortality of asthma in the development of various treatments is due to the lack of fundamental treatment for the common etiology of refractory severe asthma. Therefore, recent trends in the development of asthma treatments have been focused on the development of drugs with mechanisms that can overcome the characteristics of severe asthma.
  • Severe asthma unlike typical asthma in adults is more likely to have a neutrophil inflammatory response, acute exacerbation, and a severe inflammatory response and airway hypersensitivity without steroid response.
  • the importance of innate immunity is emphasized in the occurrence of the neutrophil severe asthma.
  • RNA-dependent protein kinase is an RNA-dependent protein kinase, specifically serine / threonine kinase, which plays an important role in the innate immune response that works when a viral infection occurs in vivo.
  • PKR has been reported to play a role in the intracellular signaling system of Toll-like receptor, a receptor system that recognizes external infectious agents, and has been reported to affect the immune response in the lung. The therapeutic effect of the disease in stages and diseases using the biological model has not been evaluated.
  • PKR inhibitors have a therapeutic effect on severe asthma, and there are no studies on them. Therefore, the present inventors completed the present invention by confirming that the PKR inhibitor has an excellent treatment for severe asthma, as a result of using a PKR inhibitor to develop a new drug having a therapeutic effect on severe asthma.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating bronchial asthma, which contains a PKR inhibitor and a derivative thereof as an active ingredient.
  • PKR inhibitors and derivatives thereof reduce the total number of inflammatory cells, the number of eosinophils, neutrophils and lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid of neutrophils with severe asthma-induced mice, reduce the degree of airway inflammation and airway hyperresponsiveness, and mediate inflammation It can be used as medicines and dietary supplements useful for the prevention, improvement or treatment of bronchial asthma.
  • FIG. 1 is a diagram showing the effect of the PKR inhibitor of the present invention on the total number of inflammatory cells, eosinophils, neutrophils and lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid of the neutrophil severe asthma mouse model.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the effect of the PKR inhibitor of the present invention on the peribronchiolitis and perivascular inflammation in the lung tissue of the neutrophil severe asthma mouse model.
  • FIG. 3 is a diagram showing the effect of the PKR inhibitor of the present invention on airway hypersensitivity in the model of neutrophil severe asthma.
  • FIG. 4 is a diagram showing the effect of the PKR inhibitor of the present invention on the cytokines and chemokines in the lung tissue of the neutrophil severe asthma mouse model.
  • the present invention is a PKR (RNA-dependent protein kinase) inhibitor represented by the following formula [6,8-Dihydro-8- (1H-imidazol-5-ylmethylene) -7H-pyrrolo [2,3-g] benzothiazol-7 -one] and its derivatives as an active ingredient provides a composition for the prevention, improvement or treatment of bronchial asthma.
  • PKR RNA-dependent protein kinase
  • the composition includes a pharmaceutical composition and a food composition.
  • RNA-dependent protein kinase (PKR) inhibitors of the present invention act to inhibit the activity of RNA dependent protein kinase in vivo.
  • the PKR inhibitor is [6,8-Dihydro-8- (1H-imidazol-5-ylmethylene) -7H-pyrrolo [2,3-g] benzothiazol having a molecular formula of C 3 H 8 N 4 OS as in Chemical Formula 1 -7-one].
  • PKR inhibitors and derivatives thereof reduce the total number of inflammatory cells and the number of lymphocytes, neutrophils, eosinophils in bronchoalveolar lavage fluid of neutrophils with severe asthma-induced mice, reduce airway hyperresponsiveness, Th2 cytokines and Reduces airway inflammation
  • PKR inhibitors and derivatives thereof according to the present invention can be used as medicines and health functional foods useful for the prevention, improvement or treatment of bronchial asthma.
  • Bronchial asthma of the present invention includes, but is not limited to, severe bronchial asthma and acute asthma.
  • the severe bronchial asthma may be induced through sensitization of lipopolysaaccharide (LPS) and egg yolk albumin (ovalbumin, OVA).
  • LPS lipopolysaaccharide
  • OVA egg yolk albumin
  • composition of the present invention may contain at least one known active ingredient having a prophylactic or therapeutic effect of bronchial asthma together with a PKR inhibitor and a derivative thereof.
  • composition of the present invention may be prepared by including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-described active ingredients for administration.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, antioxidants, Other conventional additives such as buffers and bacteriostatic agents can be added.
  • Diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may also be added in addition to formulate into injectable formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component by a suitable method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient. The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the PKR inhibitor and its derivatives is about 250-1000 mg / kg, preferably about 500 mg / kg, preferably administered once to several times a day.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers for the prevention or treatment of bronchial asthma.
  • the composition of the present invention may be added to a dietary supplement for the purpose of preventing bronchial asthma.
  • the PKR inhibitor and derivatives thereof of the present invention may be added as they are or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixed amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the PKR inhibitors and derivatives thereof of the present invention are added in an amount of up to 15% by weight, preferably up to 10% by weight based on the raw materials.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • Examples of the food to which the substance can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, tea, drinks, Alcoholic beverages and vitamin complexes, and includes all of the dietary supplements in the conventional sense.
  • the health beverage composition of the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates, etc. as additional components, as in the general beverage.
  • Natural carbohydrates described above are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweetening agent natural sweetening agents such as tautin and stevia extract, synthetic sweetening agents such as saccharin and aspartame, and the like can be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01-0.20 g, preferably about 0.04-0.10 g per 100 ml of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, And a carbonation agent used for the carbonated beverage.
  • the composition of the present invention may contain a pulp for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not critical but is usually selected in the range of 0.01 to 0.20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the experimental animals were purchased from Orient Bio Co., Ltd. (Seongnam, Korea) of 8-week-old female C57BL / 6 mice.
  • the experimental group was divided into four groups, and five C57BL / 6 mice were allocated to one group.
  • One animal was inhaled with saline and treated with vehicle, and the other three animals were sensitized with egg yolk albumin (ovalbumin, OVA) and lipopolysaccharide (LPS), and then inhaled with egg yolk albumin to induce asthma.
  • OVA egg yolk albumin
  • LPS lipopolysaccharide
  • mice Female C57BL / 6 mice were sensitized with yolk albumin (OVA) and liposaccharide lipid (LPS), and then euthanized by inhalation of yolk albumin to induce asthma 48 hours after induction. Thereafter, a fixed solution (0.8% formalin, 4% acetic acid) was injected into the organs and lungs of the mouse, and the lungs were separated from the mouse and fixed using 10% neutral formalin. After dehydration of the lung tissue, a block was made using paraffin, and sections were cut by using a micro cutter to a thickness of 4 ⁇ m. Sections were placed on the glass, paraffin was removed, stained with H & E (hematoxylin and eosin), and lung tissue was observed at 20 magnification using an optical microscope. The results are shown in FIG. 2.
  • OVA yolk albumin
  • LPS liposaccharide lipid
  • the change in airway function was measured after the administration of methacholine in aerosol form through the airway of the mouse.
  • the dose was increased from 5.0 mg / ml to 50 mg / ml with methacholine administered via a ventilator and airway hypersensitivity (Rrs) was continuously measured.
  • Airway hypersensitivity was evaluated as a percentage of baseline when the saline control group was administered the maximum of the Rrs values measured at each methacholine concentration, and the results are shown in FIG. 3.
  • the airway resistance dose response curve of the neutral severity asthma-induced mouse model is shifted to the left compared to normal mice inhaled with saline only, and Rrs when the methacholine concentration is 25 and 50 mg / ml. Although the value increased significantly, it was confirmed that the airway dose response curve was shifted to the right and the Rrs value was significantly decreased in the PKR inhibitor-treated group. This indicates that PKR inhibitors reduce airway hypersensitivity by egg yolk albumin and liposaccharide lipids.
  • cytokines and chemokines were confirmed by Western blotting methods for the corresponding proteins in lung tissue.
  • the protein was extracted from lung tissue of a homogenized neutral constitutive severe asthma-induced mouse, and the sample was completed to maintain a constant concentration of protein.
  • the sample was then loaded onto an SDS-PAGE gel, anti-IL-4 antibody for IL-4 (Serotec, UK) and anti-IL-5 antibody for IL-5 (SantaCruz Biotechnology, USA), Quantification using anti-IL-13 and anti-IL-17 antibodies (R & D Systems, USA) for IL-13 and IL-17 and anti-KC antibodies (KioVision, USA) for keratinocyte-induced chemokine (KC)
  • FIGS. 4A to 4E The results are shown in FIGS. 4A to 4E.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • Injectables were prepared by mixing the above ingredients per ampoule (2 ml) according to the usual method for preparing injectables.
  • Vitamin B6 0.5 mg
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixtures is mixed with a component suitable for a health food in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • the granules may be prepared and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized 2 l container, sealed sterilized and then refrigerated and stored in the present invention For the preparation of healthy beverage compositions.
  • composition ratio is mixed with a component suitable for a favorite beverage in a preferred embodiment, the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.

Abstract

본 발명은 PKR 저해제를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 PKR 저해제 및 이의 유도체는 중성구성 중증 천식 유발 마우스의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수, 호산구, 중성구 및 림프구의 수를 감소시키고, 기도 염증 정도 및 기도 과민성을 감소시키며, 염증 관련 매개체를 감소시킴으로써, 기관지 천식의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.

Description

PKR 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 PKR(RNA-dependent protein kinase) 저해제 및 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
기관지 천식이란 기도의 만성 염증으로 인하여 기관지가 과민해지고 간헐적인 기도 수축이 발생하여 호흡곤란 증상을 유발하는 만성질병으로서, 아직까지는 그의 완치방법이 없는 것으로 알려져 있다. 이러한 기관지 천식은 우리나라를 포함하여 세계적으로 대다수의 국가들에서 전체 인구 중 약 5~10%의 인구가 앓고 있는 것으로 보고될 만큼 매우 흔한 질병으로서, 최근 들어 환경적인 변화에 따라 그 유병률이 세계적으로 더욱 증가되고 있다.
대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도 염증 (chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성 (bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다. 하지만, 최근 천식은 다양한 병태 생리를 보이며 비가역적 기도 병리 변화를 동반하는 경우도 보고되고 있는데, 이러한 경우 지속되는 염증 반응은 급·만성 기도 및 폐 손상을 일으키고, 이와 관련된 염증 반응과 섬유화로 대별되는 공통된 병태생리학적 과정을 거치게 되며, 천식에서는 주로 기도 개형 (airway remodeling) 으로 이러한 다양한 병리적 변화를 통칭한다. 이러한 변화를 가진 경우 효과적인 치료제는 현재 없는 상태로 중증 천식의 병태적 원인을 제공하고 있다. 전형적인 천식의 경우 병태생리학적인 면에서 천식은 T-helper type 2 형 (Th2) 면역세포에서 생성하는 사이토카인에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도주변 조직으로 이동, 침윤하여 나타나는 염증질환으로 인식된다. 이 경우 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들을 분비하여 기관지 수축작용과 호산구 증가를 유도하는 것으로 알려져 있고, 호산구에 의해 생산되는 염증매개인자의 증가는 다시 천식을 악화시키는 중요한 요인이 된다. 따라서, 현재 개발되어 사용되고 있는 천식 치료 약제 들은 폐 조직 내 염증 세포(림프구, 호산구, 중성구) 의 생산과 이의 활성화에 관여하는 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-13 등의 Th2 사이토카인의 생산을 억제하여 기도 염증 반응 억제를 유도하는 것에 주로 초점이 맞추어져 있다.
최근 가장 효과적인 치료제로 사용되고 있는 흡입형 스테로이드 제제는 전형적인 천식의 경우에는 효과가 좋으나 전체 환자의 5-15%에 달하는 스테로이드 저항성 또는 중증 천식에는 그 효과가 미비하다. 이러한 환자군은 다른 환자군과 달리 활용되는 치료제에 대한 반응이 적어 그 치료에 어려움을 겪고 있는 실정이다. 이러한 흡입성 스테로이드제를 포함한 여러 조절약물을 최대한으로 사용함에도 불구하고 만족스럽게 천식이 조절되지 못하는 환자군을 중증 천식(severe asthma), 저항성 천식(refractory asthma), 혹은 난치성 천식(difficult to treat asthma)으로 분류하며, 이들은 지속적인 증상, 잦은 급성 악화, 이로 인한 잦은 전신 스테로이드제의 사용, 잦은 속효성 기관지 확장제의 필요를 특징으로 한다. 다양한 치료제의 개발에도 천식의 유병율 및 관련 사망률이 증가하는 것은 공통적 병인인 난치성 중증 천식(Refractory severe asthma)에 대한 근본적 치료가 이루어지지 않기 때문이다. 따라서, 최근 천식 치료제 개발의 동향은 이러한 중증 천식의 특징을 극복할 수 있는 기전을 보유한 약제를 개발하는데 집중되고 있다.
이러한, 중증 천식은 성인의 경우 전형적인 천식과는 달리 중성구성 기도 염증 반응이 나타나는 경우가 보다 많으며, 급성 악화를 경험하게 되는 빈도가 높고, 스테로이드에 반응이 없는 심한 염증 반응 및 기도 과민성을 보인다. 또한, 이러한 중성구성 중증 천식의 발생에 있어 이전의 알레르기성 천식의 병태 생리의 개념과는 달리 선천면역 (innate immunity)의 중요성이 강조되고 있는 상태이다.
한편, PKR(RNA-dependent protein kinase)은 RNA 의존 단백질 인산화 효소, 구체적으로는 serine/threonine 인산화 효소로서, 생체 내에서 바이러스 감염 발생 시 작동되는 선천적 면역 반응에서 중요한 역할을 담당하는 단백질이다. 최근에 PKR이 외부 감염 인자를 인지하게 되는 수용체 체계인 Toll-like receptor의 세포 내 신호전달체계에 있어서도 그 역할을 담당하게 되는 것이 보고되면서 폐에서의 면역반응에 영향을 미친다는 보고가 이루어지고 있는 단계이나 아직 생체 모델을 이용한 질환에서의 치료효과는 평가된 바가 없는 상태이다.
상기한 바와 같이 PKR 저해제가 중증 천식에 치료 효과를 갖는지에 대해서는 아직까지 규명되지 않았고 이에 대한 연구도 전무한 상태이다. 이에 본 발명자들은 중증 천식에 치료 효과를 갖는 새로운 약물을 개발하기 위해 PKR 저해제를 이용하여 연구를 수행한 결과 PKR 저해제가 우수한 중증 천식 치료 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 PKR 저해제 및 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 PKR 저해제 및 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 PKR 저해제 및 이의 유도체는 중성구성 중증 천식 유발 마우스의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수, 호산구, 중성구 및 림프구의 수를 감소시키고, 기도 염증 정도 및 기도 과민성을 감소시키며, 염증 관련 매개체를 감소시킴으로써, 기관지 천식의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수, 호산구, 중성구 및 림프구의 수에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 기관지 주위염 및 혈관주위 염증에 미치는 영향을 광학 현미경으로 관찰한 도이다.
도 3은 본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델에서 기도 과민성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 사이토카인 및 케모카인에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 PKR(RNA-dependent protein kinase) 저해제[6,8-Dihydro-8-(1H-imidazol-5-ylmethylene)-7H-pyrrolo[2,3-g]benzothiazol-7-one] 및 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015013791-appb-I000001
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 PKR(RNA-dependent protein kinase) 저해제는 생체 내에서 RNA 의존 단백질 인산화 효소의 활성을 억제하도록 작용한다. 상기 PKR 저해제는 상기 화학식 1과 같이 C3H8N4OS의 분자식을 가지는 [6,8-Dihydro-8-(1H-imidazol-5-ylmethylene)-7H-pyrrolo[2,3-g]benzothiazol-7-one]이다.
본 발명에 따른 PKR 저해제 및 이의 유도체는 중성구성 중증 천식 유발 마우스의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수 및 림프구, 중성구, 호산구의 수를 감소시키며, 기도 과민성을 감소시키고, 폐 조직에서 Th2 사이토카인 및 기도 염증 정도를 감소시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 PKR 저해제 및 이의 유도체는 기관지 천식의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 발명의 기관지 천식은 중증 기관지 천식 및 급성 천식 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일실시예에서 상기 중증 기관지 천식은 리포당지질 (lipopolysaaccharide, LPS) 및 난황 알부민(ovalbumin, OVA)의 감작을 통해 유도될 수 있다.
본 발명의 조성물은 PKR 저해제 및 이의 유도체와 함께 기관지 천식의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 PKR 저해제 및 이의 유도체의 일일 투여량은 약 250~1000㎎/㎏, 바람직하게는 약 500㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 기관지 천식의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 기관지 천식의 예방을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 PKR 저해제 및 이의 유도체를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 PKR 저해제 및 이의 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 PKR 저해제 및 이의 유도체는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.20g, 바람직하게는 약 0.04~0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포 수 및 림프구, 중성구, 호산구의 수에 미치는 영향
본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 유발 마우스 모델의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수 및 림프구, 중성구, 호산구의 수에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험동물은 생후 8주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 (주)오리엔트바이오(성남, 한국)로부터 구입하였다. 실험군을 4개 군으로 나누고, 한 군당 C57BL/6 마우스를 5마리씩 할당하였다. 한 개의 실험군의 동물에는 식염수를 흡입시키고 비히클을 처리하였으며, 나머지 3개의 실험군의 동물에는 난황 알부민(ovalbumin, OVA) 및 리포당지질(lipopolysaccharide, LPS)로 감작시킨 후, 난황 알부민을 흡입시켜 천식을 유발시켰다. 천식 유발된 한 개의 실험군에는 첫 번째 난황 알부민의 흡입 1시간 전 및 마지막 난황 알부민의 흡입 6시간 후에 비히클을 처리하였고, 나머지 두개의 실험군에는 첫번째 난황 알부민의 흡입 1시간 전 및 마지막 난황 알부민의 흡입 6시간 후에 PKR 저해제[6,8-Dihydro-8-(1H-imidazol-5-ylmethylene)-7H-pyrrolo[2,3-g]benzothiazol-7-one]를 각각 60 μg/㎏ 및 600 μg/㎏으로 복강 내 총 2회 투여하였다. [① 마우스에 식염수를 흡입시킨 후 비히클을 처리한 군(SAL+VEH), ② 마우스에 난황 알부민 및 리포당지질을 감작시키고 흡입시킨 후 비히클을 처리한 군(OL+VEH), ③ 마우스에 난황 알부민을 감작시키고 흡입시킨 후 저용량의 PKR 저해제를 처리한 군(OL+PKRi (60)) ④ 마우스에 난황 알부민을 감작시키고 흡입시킨 후 고용량의 PKR 저해제를 처리한 군(OL+PKRi (600))].
상기 4개의 실험군의 마우스의 기도에 관을 삽입하고 0.9% NaCl 용액을 주입하였다가 주사기로 흡입하여 마우스의 기관지 폐포 세척액을 분리한 후, 분리된 마우스의 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수 및 호산구, 중성구, 림프구의 수를 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 중성구성 중증 천식 유발 마우스에 PKR 저해제를 처리한 경우 기관지 폐포 세척액에서 전체 염증 세포수 및 호산구, 중성구, 림프구의 수가 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 2. PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 기관지 주위염 (peribronchitis) 및 혈관주위 염증(perivascular inflammation)에 미치는 영향
본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 기관지 주위염 및 혈관주위 염증에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 암컷 C57BL/6 마우스에 난황 알부민(OVA) 및 리포당지질(LPS)로 감작시킨 다음, 난황 알부민을 흡입시켜 천식을 유발시킨 후 48시간째에 안락사 시켰다. 그 후, 마우스의 기관과 폐에 고정액 (0.8% 포르말린, 4% 아세트산)을 주입한 후 마우스로부터 폐를 분리해 내어 다시 10% 중성 포르말린을 이용하여 고정하였다. 폐 조직을 탈수시킨 후 파라핀을 이용하여 블록을 만들고, 마이크로 절단기를 이용하여 4㎛의 두께로 커팅하여 절편을 만들었다. 절편을 글라스 위에 놓고 파라핀을 제거한 다음 H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 하고, 광학 현미경을 이용하여 20 배율에서 폐 조직을 관찰하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 중성구성 중증 천식 유발 마우스에 PKR 저해제를 처리한 경우 폐 조직에서 기도 염증 정도가 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 3. PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델에서 기도 과민성에 미치는 영향
본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델에서 기도 과민성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 기도를 통해 메타콜린을 에어로졸 형태로 투여한 후 기도 기능의 변화를 측정하였다. 먼저, 마우스를 pentobarbital로 마취하고 기관절개한 후 동물용 인공호흡기를 연결하여 일회 호흡량 10 ml/kg, 호흡수 150회/min, 호기말양압 2 cmH2O로 기계호흡을 시키는 동시에 직접 네뷸라이저를 이용해 용량을 5.0 mg/ml에서 50 mg/ml까지 점차 증량하면서 인공호흡기를 통해 메타콜린을 투여하였고, 지속적으로 기도 과민성(Rrs)을 측정하였다. 기도 과민성은 각각의 메타콜린 농도에서 측정된 Rrs 값 중 최대치를 식염수 대조군에 투여하였을 때의 기저치에 대한 백분율로 평가하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 중성구성 중증 천식 유발 마우스 모델의 기도 저항성 용량 반응 곡선은 식염수만을 흡입시킨 정상 마우스에 비해 왼쪽으로 변위(shifting)되며, 메타콜린 농도가 25 및 50㎎/㎖일 때 Rrs 값이 크게 증가하였으나, PKR 저해제를 투여한 군에서는 기도 용량 반응 곡선이 비히클만 처리한 경우 보다 오른쪽으로 변위되며 Rrs 값 또한 유의하게 감소함을 확인하였다. 이는 PKR 저해제가 난황 알부민 및 리포당지질에 의한 기도 과민성을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 4 : PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 사이토카인 및 케모카인에 미치는 영향
본 발명의 PKR 저해제가 중성구성 중증 천식 마우스 모델의 폐 조직에서 사이토카인 및 케모카인에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사이토카인 및 케모카인의 정량은 폐 조직에서의 해당 단백질에 대한 웨스턴 블롯팅 방법을 통해 확인하였다. 먼저, 균질화된 중성구성 중증 천식 유발 마우스의 폐 조직에서 단백질을 추출하여 일정한 농도의 단백질이 유지되도록 시료를 완성하였다. 그 후, 시료를 SDS-PAGE 겔에 로딩시키고, IL-4에 대해서는 항 IL-4 항체(Serotec 사, 영국)를, IL-5에 대해서는 항 IL-5 항체(SantaCruz Biotechnology 사, 미국)를, IL-13 및 IL-17에 대해서는 항 IL-13 및 항 IL-17 항체(R&D Systems 사, 미국)를, KC(keratinocyte-induced chemokine)에 대해서는 항 KC 항체(BioVision사 , 미국)를 이용하여 정량하였으며, 그 결과를 도 4a 내지 4e에 나타내었다.
도 4a 내지 4e에 나타난 바와 같이, 중성구성 중증 천식 유발 마우스에 PKR 저해제를 처리한 경우 폐 조직에서 증가된 사이토카인 및 케모카인이 감소하는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1. 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
PKR 저해제 200㎎
유당 100㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
PKR 저해제 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
PKR 저해제 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
PKR 저해제 200㎎
만니톨 100㎎
Na2HPO412H2O 2㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예 2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
PKR 저해제 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
PKR 저해제 100 g
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 PKR(RNA-dependent protein kinase) 저해제[6,8-Dihydro-8-(1H-imidazol-5-ylmethylene)-7H-pyrrolo[2,3-g]benzothiazol-7-one]를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015013791-appb-I000002
  2. 제1항에 있어서, 상기 기관지 천식은 중증 기관지 천식 또는 급성 천식인 것을 특징으로 하는, 기관지 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PKR 저해제는 천식에 의한 염증세포수, 호산구, 중성구 및 림프구의 수를 감소시키는 것을 특징으로 하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 PKR 저해제는 천식에 의한 기관지 주위염 및 혈관주위 염증을 감소시키는 것을 특징으로 하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 PKR 저해제를 유효성분으로 함유하는 기관지 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015013791-appb-I000003
PCT/KR2015/013791 2015-02-12 2015-12-16 Pkr 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물 WO2016129802A2 (ko)

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