WO2016082403A1 - 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2016082403A1
WO2016082403A1 PCT/CN2015/075463 CN2015075463W WO2016082403A1 WO 2016082403 A1 WO2016082403 A1 WO 2016082403A1 CN 2015075463 W CN2015075463 W CN 2015075463W WO 2016082403 A1 WO2016082403 A1 WO 2016082403A1
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acceptable salt
acid
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卢寿福
张会利
于建明
施成进
于新民
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扬州氟药科技有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Definitions

  • the present invention relates to the field of compound synthesis, and mainly relates to a class of difluoromethylene piperidine carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, preparation methods and uses thereof, which compounds are useful as CCR5 antagonists.
  • Acquired immunodeficiency syndrome also known as AIDS, AIDS
  • HIV human immunodeficiency virus
  • WHO World Health Organization
  • AIDS patients worldwide, accounting for about 1/150 of the world's total population, and the number is increasing at a rate of 16,000 per day (Luo M. et al, J Chromatogr B Analyt) Technol Biomed Life Sci 2011;879(28): 2971-7). Therefore, the development of anti-AIDS drugs is imminent.
  • Chemokine receptor 5 co-receptor inhibitor which inhibits the binding of CCR5 to chemokines and gp120 through an allosteric mechanism, such that the N-terminus of gp41 cannot be inserted into the cell membrane, thereby preventing fusion of the viral membrane with the host cell membrane ( Garcia-Perez J, et al., J Biol Chem 2011; 286(38): 33409-21; Thiele S, et al, J Biol Chem. 2011; 286(43): 37543-54; Bernard L C-PJ, Et al., Drug Discov Today Technol 2013; 10(2): e219-314.).
  • CCR5 antagonists can be used in the treatment of the following diseases in addition to anti-HIV: asthma and local disorders (such as local dermatitis, local allergies), rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, psoriasis, sarcoidosis And other fibrotic diseases, autoimmune diseases (such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease), may also be used for the treatment of COPD (Long Yaqiu et al., WO2009052708).
  • fluorine atoms play an important role in anti-infective drugs.
  • anti-infective drugs such as Maraviro and fluroxacin drugs, all of which contain fluorine atoms.
  • Due to the uniqueness of fluorine atoms the introduction of organic drug molecules can bring about dramatic changes in molecular activity and its pharmacological properties, especially in the development of safe, selective drug molecules. This has attracted more and more pharmacologists and pharmaceutical companies to join the ranks of fluoropharmaceutical development (Krik, KL, J. Fluorine Chem., 2006, 127, 992, Klaus Müller, Christoph Faeh, Diederich, Sceience, 2007, 317, 1881, O'Hagan, D., Chem.
  • the present invention has intensively studied a compound having CCR5 antagonistic activity, especially a difluoromethylene piperidine carboxamide compound, and has designed and synthesized a compound of the formula (I).
  • the test results show that the compound of the present invention is a potent CCR5 antagonist, can be used as an entry inhibitor of HIV virus, and can be developed into an anti-AIDS drug, on the basis of which the present invention has been completed.
  • R 1 represents hydrogen, unsubstituted or substituted by a substituent: C1-C6 linear alkyl, C3-C8 cycloalkyl, benzyl or
  • R 2 represents hydrogen, unsubstituted or substituted by a substituent: C1-C6 linear alkyl, C1-C6 alkoxy, benzyloxy, CF3, C2-C6 alkenyl, C2-C6 An alkynyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a C3-C8 cycloalkyloxy group or a benzyl group; the above substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a C1-C3 alkyl group or a C1-C3 alkoxy group.
  • R 1 has the same definition as before.
  • R 1 preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, ethoxycarbonyl or formyl.
  • the difluoromethylene piperidine carboxamide derivative of the present invention preferably forms a pharmaceutically acceptable salt with hydrochloric acid, tartaric acid, citric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid or methanesulfonic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention has the same pharmacological effect as the compound itself.
  • the compounds of the invention can be prepared by the following methods:
  • R 1 and R 2 have the same meanings as defined above.
  • the compound of the formula (V) and the compound of the formula (VI) in the above reaction formula are in the condensing agent 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride (EDCI), 1
  • EDCI 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride
  • HOBT -hydroxybenzotriazole
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran or dioxane, at room temperature, amidation reaction to form a compound of formula (VII);
  • the compound of the formula (VII) is reacted with an acid, preferably hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride gas, sulfuric acid or the like, in a solvent to remove a Boc protecting group to form a compound of the formula (VIII);
  • an acid preferably hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride gas, sulfuric acid or the like
  • the compound of the formula (VIII) is alkylated under the action of a substrate and an aldehyde and a reducing agent to form a compound of the formula (IX);
  • the compound of the formula (VIII) is a substrate and an acid anhydride, an acid chloride, a chloroformate, a di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O), and a base (Et 3 N, NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3
  • the acylation is carried out under the action of any one of them to give a compound of the formula (X).
  • the solvent for the first step reaction in the above reaction is preferably methanol, ethanol, n-butanol, ethyl acetate, butyl acetate, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane or 1,2-dichloroethane. alkyl.
  • the compound of the present invention may be added into a pharmaceutically acceptable carrier to prepare a common pharmaceutical preparation, such as a tablet, a capsule, a powder, a syrup, a liquid, a suspension, an injection, and may be added to a fragrance, a sweetener, a liquid or Common pharmaceutical excipients such as solid fillers or thinners.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a tablet, a capsule, a powder, a syrup, a liquid, a suspension, an injection, and may be added to a fragrance, a sweetener, a liquid or Common pharmaceutical excipients such as solid fillers or thinners.
  • the compound of the present invention can be administered in a clinical manner by oral administration or injection.
  • the compound of the present invention is used in a clinical dose of 0.01 mg to 1000 mg/day, and may be deviated from this range depending on the severity of the condition or the dosage form.
  • HEK293 cells stably expressing CCR5/G ⁇ 16 were seeded in a 96-well plate and cultured overnight.
  • the 15th second is started by the instrument to automatically add 25 ⁇ l of calcium buffer dissolved in the drug to be tested, and finally read the fluorescence value at 525nm.
  • the compounds of the present invention all have excellent CCR5 antagonistic activity, and the effect is mostly better than that of Malavinol. Further, the difluoromethylene piperidine series-containing derivative of the present invention is more active than the fluorine-free piperidine derivative (compound 11).
  • Preparation method using compound 1-c and compound 2 as raw materials, the preparation method is the same as that in the first embodiment,
  • Preparation method using compound 1-d and compound 2 as raw materials, the preparation method is the same as that in the first embodiment,
  • Preparation method Compound 10 was prepared by referring to the method of Example 6 using Compound 3 as a starting material, and Compound 10 was further separated by column chromatography to obtain a less polar compound 10A and a more polar compound 10B.
  • Preparation method Compound 8 was used as a raw material, and was prepared according to the method of Example 10. Replace the formaldehyde reagent with an acetaldehyde reagent.

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，主要涉及一类二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物(I)、含其的药物组合物、制备方法和用途，其中R1的定义同说明书。药效学试验证明本发明的化合物具有CCR5拮抗作用，可作为HIV病毒的进入抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物。

Description

一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及化合物合成领域，主要涉及一类二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物、含其的药物组合物、制备方法和用途，该类化合物可用作CCR5拮抗剂。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症(又称艾滋病，AIDS)是人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一T细胞免疫功能缺陷为主的一组综合症。据世界卫生组织统计资料显示，目前全球约有4000万艾滋病患者，约占世界人口总数的1/150，而且该数字还在以每天1.6万的速度递增(Luo M.et al，J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2011；879(28)：2971-7)。因此研发抗艾滋病药物迫在眉睫。
目前，已有20多种抗HIV的化学药被FDA批准。根据药物作用于病毒靶点的不同，大致可将药物分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂及其他类型等。目前各国都在针对以上四种靶点药物加紧开发新一代抗HIV的新药，以及抗HIV疫苗等。在融合抑制剂方面，2007年，辉瑞公司研制的新一代药物马拉维若(Maraviroc)是第一种经口服方式给药的该类药物，也是唯一一种被批准用于AIDS治疗的趋化因子受体5辅助受体抑制剂，它能够通过一种变构机制抑制CCR5与趋化因子和gp120的结合，使得gp41的N末端不能插入细胞膜，进而阻止病毒胞膜与宿主细胞膜的融合(Garcia-Perez J，et al.，J Biol Chem 2011；286(38)：33409-21；Thiele S，et al，J Biol Chem.2011；286(43)：37543-54；Bernard L C-PJ，et al.，Drug Discov Today Technol 2013；10(2)：e219-314.)。尤其是2013年，作为HIV-1共受体CCR5的三维晶体结构的首次解析成功(Tan Q.et al..Science 2013；341(6152)：1387-90)，更有助于新一代抗艾滋病药物的开发。该晶体结构证明，马拉维若作为一种反向激动剂，可将CCR5的构型稳定在一种非活性状态。因此药物分子是通过一种间接性机制达到抵抗病毒感染的目的，通过改变CCR5的构象，使其处于一种HIV病毒非敏感的状态，从而阻断病毒与CCR5的结合，使得病毒无法感染人体细胞，从而达到治疗艾滋病的效果。
目前虽然由于一些药物推到市场，艾滋病得到了一定程度的控制，但是HIV病毒的耐药性问题，抗HIV药物的毒性和不良反应以及长期用药的费用问题，迫使制药界继续寻求更安全，更有效的抗HIV药物。CCR5拮抗剂除了可用于抗HIV，还可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，类风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤 症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)，还可能用于COPD的治疗(Long Yaqiu et al.，WO2009052708)。
此外，氟原子在抗感染药物方面起着着很重要的作用。目前有很多抗感染药物如马拉维诺，氟沙星类药物等均含有氟原子。由于氟原子的独特性，引入有机药物分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(Krik，K.L，J.Fluorine Chem.，2006，127，992，Klaus Müller，Christoph Faeh，
Figure PCTCN2015075463-appb-000001
Diederich，Sceience，2007，317，1881，O’Hagan，D.，Chem.Soc.Rev.，2008，37，308；Purser，S.；Moore，P.R.；Swallow，S.；Gouverneur，V，.Chem.Soc.Rev.，2008，37，320；Kirk，K.L.，Org.Process Res.Dev.，2008，12，305；Isanbor，C.；O’Hagan，D.，J.Fluorine Chem.，2006，127，992)。
综上所述，开发具有结构新颖的含氟CCR5拮抗剂在抗HIV及其它相关疾病中将发挥及其重要的作用。
发明内容
本发明对具有CCR5拮抗活性的化合物尤其是含二氟亚甲基哌啶甲酰胺化合物进行了深入的研究，设计和合成了通式(I)化合物。测试结果表明本发明的化合物是强效的CCR5拮抗剂，可作为HIV病毒的进入抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了本发明。
本发明的化合物具有下列通式(I)结构：
Figure PCTCN2015075463-appb-000002
其中R1代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链烷基、C3-C8环烷基、苄基或
Figure PCTCN2015075463-appb-000003
其中R2代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、CF3、C2-C6烯基，C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基或苄基；上述取代基为卤原子、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
优选下列任一结构的化合物：
Figure PCTCN2015075463-appb-000004
其中R1的定义同前。
R1优选代表氢、甲基、乙基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙氧基羰基或甲酰基。
本发明的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物优选与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸形成药学上可接受的盐。
本发明的化合物药学上可接受的盐与化合物本身具有同样的药效。
本发明的化合物可以用下列方法制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000005
其中R1、R2的定义同前。
上述反应式中式(V)所示化合物和式(VI)所示化合物，在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三氮唑(HOBT)存在下，惰性气体如氮气，氩气保护下，溶剂优选四氢呋喃或二氧六环中，室温下，进行酰胺化反应生成式(VII)所示化合物；
式(VII)所示化合物在酸优选盐酸、三氟醋酸、氯化氢气体、硫酸等作用下，在溶剂中脱Boc保护基反应生成式(VIII)所示化合物；
式(VIII)所示化合物为底物和醛及还原剂作用下烷基化生成式(IX)所示化合物；
式(VIII)所示化合物为底物和酸酐、酰氯、氯甲酸酯、二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)以及碱(Et3N，NaHCO3，Na2CO3，K2CO3中任一种)作用下进行酰基化生成式(X)所示化合物。
上述反应中第一步反应的溶剂优选甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
药理试验证明，本发明的化合物具有较强的CCR5拮抗活性，有望开发成为抗HIV病毒感染药物。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
化合物对趋化因子受体(CCR5)的拮抗活性试验
(1)将稳定表达CCR5/Gα16的HEK293细胞种于96孔板，培养过夜。
(2)吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40μl/孔，37℃培养箱内恒温孵育40分钟。
(3)用钙缓冲液将待测的药物稀释并混匀。
激动模式：
(4)将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl钙缓冲液。
(5)用FlexStation II仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有待测药物的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
拮抗模式：
(4)将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl溶解有待测药物的钙缓冲液。
(5)用FlexStation II仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有已知激动剂的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
结果如下：
Figure PCTCN2015075463-appb-000006
Figure PCTCN2015075463-appb-000007
从上表可见，本发明化合物均具有优良的CCR5拮抗活性，且效果大部分好于马拉维诺。且在本发明所述的含二氟亚甲基哌啶系列衍生物要比不含氟的哌啶衍生物(化合物11)活性要强。
具体实施方式
实施例1
化合物3的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000008
制备方法：化合物1-a(0.1g，0.38mmol，1.0eq)，化合物2(0.139g，0.38mmol，1.0eq)，EDCI(0.11g，1.5eq)，HOBT(0.077g，1.5eq)溶于10ml干燥THF中，N2保护下室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全，直接浓缩，混合物直接硅胶柱层析分离纯化，得产品化合物3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.27(m，5H)，5.13～5.09(br，1H)，4.78(br，1H)，4.28～4.27(br，2H)，3.38(br，2H)，3.01～2.97(br，2H)，2.51(s，3H)，2.42～2.38(m，2H)，2.28～1.86(m，11H)，1.64～1.62(br，4H)，1.49～1.41(m，15H).MS-ESI(+)：cal.614，found：615(M+H).
实施例2
化合物4的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000009
制备方法：以化合物1-b和化合物2为原料，制备方法同实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.27(m，5H)，5.13～5.09(br，1H)，4.28～4.27(br，3H)，3.41～3.30(br，4H)，3.19(br，1H)，3.01(br，1H).2.52～2.48(m，6H)，2.23～2.14(m，5H)，2.05～1.96(m，7H)，1.46(br，9H)，1.39～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.614，found：615(M+H).
实施例3
化合物6的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000010
制备方法：以化合物1-c和化合物2为原料，制备方法同实施例1，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.45～7.35(m，2H)，7.29～7.24(m，3H)，5.13～5.09(br，1H)，4.16～4.13(m，3H)，3.41～3.38(br，2H)，2.99～2.97(br，3H)，，2.50～2.45(dd，3H)，2.44～1.99(m，11H)，1.67～1.63(br，4H)，1.47～1.44(dd，9H)，1.39～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.614，found：615(M+H).
实施例4
化合物7的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000011
制备方法：以化合物1-d和化合物2为原料，制备方法同实施例1，
1H NMR(400MHz，CDCl3)87.38～7.27(m，5H)，5.13～5.09(br，1H)，4.15～4.11(br，1H)，4.01～3.88(br，2H)，3.48(br，3H)，3.19(br，1H)，3.01(br，1H).2.78(br，1H)，2.52～2.48(m，5H)，2.231～2.21(br，2H)，2.09～1.96(m，7H)，1.63(br，4H)，1.46(br，9H)，1.39～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.614，found：615(M+H).
实施例5
化合物8的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000012
制备方法：化合物6(600mg)溶于5mL甲醇中，加入4N HCl(aq.)(4ml)，混合物室温搅拌过夜，次日碳酸钾饱和溶液中和至pH＝11，浓缩，二氯甲烷萃取，干燥(无水Na2SO4)，浓缩，粗产品硅胶柱层析分离纯化，得产品化合物8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.35(m，2H)，7.31～7.28(m，3H)，7.19(br，1H)，5.13～5.09(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，3.13～2.86(m，5H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.28～1.99(m，8H)，1.74～1.66(br，6H)，1.41～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
实施例6
化合物9的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000013
制备方法：以化合物4为原料，参照实施例6方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(br，1H)，7.38～7.35(m，2H)，7.31～7.26(m，3H)，5.13～5.19(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，2.93～2.86(m，3H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.08～1.99(m，7H)，1.72～1.62(br，9H)，1.41～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
实施例7
化合物10及化合物10A和化合物10B的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000014
制备方法：以化合物3为原料，参照实施例6方法制备化合物10，化合物10经柱层析进一步分离，获得极性较小化合物10A和极性较大化合物10B。
化合物10：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(br，1H)，7.38～7.35(m，2H)，7.31～7.26(m，3H)，5.13～5.19(br，1H)， 4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，2.93～2.86(m，3H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.08～1.99(m，7H)，1.72～1.62(br，9H)，1.41～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
化合物10A
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(br，1H)，7.38～7.35(m，3H)，7.31～7.26(m，3H)，5.13～5.19(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，2.93～2.86(m，3H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.08～1.99(m，7H)，1.72～1.62(br，8H)，1.41～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
化合物10B
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(br，1H)，7.40～7.22(m，6H)，5.05(br，1H)，4.36(br，1H)，4.00-3.50(br，2H)，3.35(br，1H)，3.2-2.5(m，8H)，2.44～2.36(br，2H)，2.08～1.62(br，13H)，1.41～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
实施例8
化合物12的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000015
制备方法：以化合物7为原料，参照实施例6方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.27(m，5H)，7.23～6.89(br，1H)5.32～5.22(br，1H)，4.35～4.22(br，1H)，3.54～3.46(br，2H)，3.18(br，2H)，3.09(br，1H)，2.78～2.48(m，3H)，2.54～2.49(br，5H)2.35～2.25(br，2H)2.21～2.08(br，6H)，1.98～1.65(m，5H)，1.39～1.38(dd，6H).MS-ESI(+)：cal.514，found：515(M+H).
实施例9
化合物13的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000016
制备方法：化合物10溶于甲醇中，先后加入37％的甲醛水溶液(2eq.)，氰基硼氢化钠(2.0eq)，室温反应2小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩，粗产品硅胶板层析分离纯化， 得产品化合物13。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.38～7.35(m，2H)，7.29～7.26(m，3H)，5.13～5.09(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，3.19～2.97(br，2H)，2.75～2.64(m，1H)，2.51～2.36(br，6H)，2.34～2.31(br，4H)，2.25～2.20(br，3H)，2.18～1.95(br，5H)1.67～1.63(br，4H)，1.39～1.38(dd，5H)，1.26～1.25(br，2H).MS-ESI(+)：cal.528，found：529(M+H).
实施例10
化合物14的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000017
制备方法：以化合物8为原料，参照实施例10方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.45～7.35(m，2H)，7.29～7.24(m，3H)，5.13～5.09(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，2.99～2.97(br，1H)，2.75～2.64(m，3H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.34～2.31(br，4H)，2.25～2.20(br，3H)，2.18～1.95(br，5H)1.67～1.63(br，4H)，1.39～1.38(dd，6H)，1.26～1.25(br，1H).MS-ESI(+)：cal.528，found：529(M+H).
实施例11
化合物15的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000018
制备方法：以化合物8为原料，参照实施例10方法制备。用乙醛试剂代替甲醛试剂。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.45～7.35(m，2H)，7.29～7.24(m，3H)，5.13～5.09(br，1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，3H)，2.99～2.97(br，1H)，2.75～2.64(m，3H)，2.51(s，3H)，2.44～2.36(br，2H)，2.34～2.31(br，4H)，2.25～2.20(br，3H)，2.18～1.95(br，5H)，1.67～1.63(br，5H)，1.39～1.38(dd，6H)，1.26～1.25(br，1H)，1.15(t，3H).MS-ESI(+)：cal.542，found：543(M+H).
实施例12
化合物16的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000019
制备方法：以化合物12为原料，参照实施例10方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.35(m，2H)，7.29～7.27(m，3H)，5.23～5.19(br，1H)，4.33～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，3.11～2.91(m，3H)，2.62～2.49(m，5H)，2.36～2.06(m，14H)，1.67～1.63(br，4H)，1.41～1.38(dd，6H)，1.32～1.25(br，1H).
实施例13
化合物17的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000020
制备方法：化合物12(0.1g)溶于THF(3ml)中，加入碳酸氢钠(33mg)，氯甲酸乙酯(23mg)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全，反应液浓缩，粗产品硅胶板层析分离纯化，得产品化合物17。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.45～7.35(m，2H)，7.29～7.24(m，3H)，5.13～5.09(br，1H)，4.30～4.11(br，3H)，3.41～3.38(br，2H)，2.99～2.97(br，1H)，2.75～2.64(m，2H)，2.64～2.45(br，5H)，2.23～1.99(br，8H)，1.66(br，4H)1.43(br，6H)，1.39～1.25(m，6H).MS-ESI(+)：cal.586，found：587(M+H)
实施例14
化合物18的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000021
制备方法：化合物12(0.1g)溶于CH2Cl2(3ml)中，加入吡啶(33mg)，醋酐(23mg)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全，反应液浓缩，粗产品硅胶板层析分离纯化，得产品化合物18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(br，1H)，7.39～7.30(m，2H)，7.29～7.28(m，3H)，5.18～5.13(br，1H)，4.35～4.32(br，1H)，4.15～3.95(br，1H)，3.63～3.45(br，4H)，3.09～2.97(br，1H)，2.89～2.84(br，1H)，2.54～2.45(br，4H)，2.29～2.22(br，2H)，2.13～2.12(dd，3H)，2.07～1.67(m，11H)，1.42～1.39(br，6H)，1.27～1.25(br，1H).
实施例15
化合物19的制备：
Figure PCTCN2015075463-appb-000022
制备方法：化合物8(0.1g)溶于甲酸乙酯(3ml)中，反应溶液加热回流过夜，TLC显示反应完全，反应液浓缩，粗产品硅胶板层析分离纯化，得产品化合物19。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br，1H)，7.45(br，1H)，7.37～7.35(m，2H)，7.29～7.27(m，3H)，5.13～5.09(br,1H)，4.30～4.29(br，1H)，3.41～3.38(br，2H)，3.11～2.78(m，4H)，2.53(s，3H)，2.46～2.45(br，2H)，2.26～2.17(br，4H)，2.08～1.99(br，4H)1.67～1.63(br，4H)，1.39～1.38(dd，6H)，1.32～1.30(br，2H).MS-ESI(+)：cal.542，found：543(M+H).

Claims (9)

  1. 通式(I)的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015075463-appb-100001
    其中R1代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链烷基、C3-C8环烷基、苄基或
    Figure PCTCN2015075463-appb-100002
    其中R2代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、CF3、C2-C6烯基，C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基或苄基；上述取代基为卤原子、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  2. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结构的化合物：
    Figure PCTCN2015075463-appb-100003
    其中R1的定义同权利要求1。
  3. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结构的化合物：
    Figure PCTCN2015075463-appb-100004
    其中R1的定义同权利要求1。
  4. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列结构的化合物：
    Figure PCTCN2015075463-appb-100005
    其中R1的定义同权利要求1。
  5. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、甲基、乙基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙氧基羰基或甲酰基。
  6. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中的药学上可接受的盐是结构式(I)化合物与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸形成的盐。
  7. 一种药物组合物，其中含有权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
  8. 权利要求1至6中任一项的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗CCR5介导的疾病的药物的用途。
  9. 权利要求8的用途，其中CCR5介导的疾病是艾滋病。
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