WO2016055429A1 - Générateur de radio-isotopes - Google Patents

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WO2016055429A1
WO2016055429A1 PCT/EP2015/072971 EP2015072971W WO2016055429A1 WO 2016055429 A1 WO2016055429 A1 WO 2016055429A1 EP 2015072971 W EP2015072971 W EP 2015072971W WO 2016055429 A1 WO2016055429 A1 WO 2016055429A1
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eluent
eluate
section
radioisotope
conduit
Prior art date
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PCT/EP2015/072971
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Inventor
Jérôme PARIS
Thierry DIERICKX
Philippe VANWOLLEGHEM
Valery HOST
Steve DIERICK
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Institut National Des Radioéléments
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Publication date
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    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G4/00—Radioactive sources
    • G21G4/04—Radioactive sources other than neutron sources
    • G21G4/06—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features
    • G21G4/08—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features specially adapted for medical application
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/0005—Isotope delivery systems

Definitions

  • the present invention relates to a radioisotope generator for medical application, preferably arranged in a shielded formwork, said formwork being preferably made at least in part of a dense material, such as for example tungsten or lead, comprising a reservoir of eluent and a chromatographic column interconnected by a first eluent transmission conduit, which chromatographic column has a stationary phase charged to a parent radioisotope spontaneously disintegrating to a daughter radioisotope.
  • a dense material such as for example tungsten or lead
  • This radioisotope generator is used inter alia in the field of nuclear medicine to produce an eluate of radioisotopes (daughter radioisotopes) from a source (i.e. a chromatographic column having a stationary phase charged with maternal radioisotopes which spontaneously disintegrate into daughter radioisotopes which are to be eluted by an eluent).
  • a source i.e. a chromatographic column having a stationary phase charged with maternal radioisotopes which spontaneously disintegrate into daughter radioisotopes which are to be eluted by an eluent.
  • These daughter radioisotopes in the eluate are intended to be used as such or to bind to a molecule, such as for example a biocompatible molecule (protein, antibody, etc.), so as to form a radio-labeled molecule, resulting in the combination of the daughter radioisotope with the molecule, which is generally then administered to a patient by injection, typically in the form of a liquid solution or suspension, when the molecule is biocompatible.
  • a molecule such as for example a biocompatible molecule (protein, antibody, etc.)
  • a radio-labeled molecule resulting in the combination of the daughter radioisotope with the molecule, which is generally then administered to a patient by injection, typically in the form of a liquid solution or suspension, when the molecule is biocompatible.
  • the administration of the radioisotope or radio-labeled molecule in this case allows the diagnosis or the treatment of certain cancers, depending on the choice of the radioisotope and / or the biocompatible molecule.
  • this phenomenon corresponds to an unwanted entrainment by the eluent of maternal radioisotopes which unhook from (or do not cling to) the stationary phase and are found in the eluate at the end of the chromatographic column.
  • the result is an eluate which comprises a mixture of parent and daughter radioisotopes and which after the labeling reaction is administered to the patient and may be toxic if the parent radioisotope activity in the solution or suspension comprising the radio-labeled biocompatible molecule is too high.
  • parent radioisotope and “parent radioisotopes” mean the radioisotope initially charged on the stationary phase as well as the radioisotopes. intermediate generation that will provide the daughter radioisotope. Indeed, in some cases, the decomposition of the parent radioisotope produces a very short half-life compound which in turn breaks down into the daughter radioisotope of interest.
  • radioisotope (s) mother (s) are called "radioisotope (s) mother (s).
  • radioisotope (s) daughter (s) is intended to mean the radioisotope (s) resulting from the decomposition which will be the eluted radioactive molecule of interest for the uses in nuclear medicine, biomedical research and diagnosis.
  • One solution to reduce this "breakthrough" is to elute the stationary phase of the column with a large volume of eluent and then reconcentrate the eluate resulting from such elution with a reconcentrator to to increase the concentration of daughter radioisotopes and to reduce their activity in maternal radioisotopes to a threshold value which can not be exceeded and for which the toxic effects of this radioisotope can not be declared in the an individual receiving the solution or suspension comprising the radio-labeled biocompatible molecule from the reconcentrated eluate.
  • the reconcentrator In this process, which takes place before the labeling reaction with a biocompatible molecule, the reconcentrator is placed downstream of the generator and connected to the generator at the outlet of the chromatographic column. During reconcentration, the daughter radioisotopes, circulated by a vector solution (typically a physiological saline solution), are retained by a stationary phase which has a specific affinity with these radioisotopes, so that only these are retained. by this stationary phase.
  • a vector solution typically a physiological saline solution
  • This stationary phase is also deliberately chosen so that a small volume of elution is sufficient, for example using physiological saline (of the order of 1, 5ml to 5.0m! And thus allows to dispose of a reconcentrated eluate of restricted volume but wherein the daughter radioisotope activity is sufficiently high and the parent radioisotope activity is sufficiently low to be compatible with the aforementioned medical applications.
  • this reconcentration step is costly, since it requires the establishment of an additional system of reconcentration, and sufficiently long as to observe a significant loss of the yield of activity in daughter radioisotopes in the reconcentrated eluate. thus obtained, which constitutes a loss of profitability of the generator, and an additional risk of contamination.
  • Another solution lies in the fact of producing from the generator a fractional elution well known to those skilled in the art which consists of collecting the eluate in predetermined volume fractions and of retaining and joining the fractions in which, of a on the other hand, the activity in the radioisotope mother is considered sufficiently weak and, on the other hand, the activity in radioisotope is sufficiently important for medical applications.
  • fractional elution has the disadvantage of being a sufficiently long process, since it is necessary, between each fraction, to interrupt the flow of eluate to identify the radio activity. -isotope mother. This results in a significant loss of the yield of activity in daughter radioisotopes in the eluate thus obtained, which is a loss of profitability of the generator and again a risk of contamination. Therefore, fractional elution, to be effective, requires the use of a maintenance system that allows to determine the proper fractionation and to measure in real time the activities in mother and daughter radioisotopes in each fraction, which is an alternative at least as complex as the reconcentration step.
  • the document US 2011/0280770 proposes to meet this need by having a generator comprising an elution line connecting the chromatographic column to the first eluent reservoir (upstream) and the eluate outlet (downstream).
  • This elution line comprises a first sleeve valve arranged to regulate the flow of eluent from the reservoir to the column, and a second sleeve valve placed on a branch of the elution line.
  • This derivation provides a mother radio-isotope loading line ( 62 Zn) concentrated in a liquid phase.
  • the second sleeve valve thus selectively regulates the arrival of 62 Zn radioisotope in the column.
  • a third sleeve valve is present on the elution line, at the eluate outlet, downstream of the chromatographic column. This third line is intended to regulate the flow at the column outlet to a second eluate reservoir.
  • the generator according to document US 2011/0280770 remains of complex design since its operation requires continuous control, during the elution of the stationary phase of the column, by means of pinch valves, on the one hand, at least two flow rates: the loading rate in ⁇ ⁇ from the branch line to the column and the eluent output flow from the eluent tank to the column, and, on the other hand, the volumes in solution charged with radio- isotopes and eluting.
  • the object of the present invention is to provide a radioisotope generator whose design is simplified and which therefore allows easier use, under sterile conditions, than that of the generator described in document US 2011/0280770 while freeing from the "breakthrough" problem.
  • this objective is achieved by having a generator as described at the beginning, characterized in that it comprises a second conduit and a valve housed between an upstream portion of the first eluent conduit and a downstream portion of the first eluent conduit, and connecting said second conduit to said upstream portion of the first eluent conduit and the downstream portion of the first eluent conduit, said valve having a first position in which the second conduit is in fluid communication with said first conduit; an upstream portion of the first eluent conduit and a second position wherein the second conduit is in fluid communication with said downstream portion of the first eluent conduit, said second conduit having a bypass portion of a predetermined eluent volume, said section being defined directly between said valve and an end end of a section, said predetermined volume of eluent being a volume sufficient to obtain, when said sufficient volume passes through the chromatographic column, under the action of a driving force of the eluent, an eluate comprising a parent radiois
  • the presence of the second conduit in fluid communication, via the valve, with the first conduit connecting the eluent reservoir to the chromatographic column, provides a generator that is completely sterile when the reservoir, first and second conduits and the valve are previously sterilized before being interconnected to form a closed elution line and connected to the chromatographic column of the generator.
  • first and second conduits and the valve are previously sterilized before being interconnected to form a closed elution line and connected to the chromatographic column of the generator.
  • the various elements mentioned above are interconnected and the resulting elution line is then sterilized as a whole.
  • the generator according to the invention only requires the control of a valve to generate an eluate that is directly usable for medical applications, the volume taken being predetermined by the predetermined length and diameter of the branch section.
  • valve in its first position which is a position in which the second conduit is in fluid communication with said upstream portion of the first eluent conduit so as to load the branch section eluting with a predetermined and sufficient eluent volume.
  • the user positions the valve in its second position in which the second conduit is in fluid communication with said downstream portion of the first eluent conduit, and the eluent is discharged from the branch section to the chromatographic column.
  • the daughter radioisotope which continues to be generated in the column from the parent radioisotope loaded on the column, increases its activity to reach a threshold value of activity which can not to be exceeded and which is governed by a balance between the mother radioisotope and the daughter radioisotope.
  • a cycle is thus formed and it is the frequency between the successive elutions which determines the respective activities in mother and daughter radioisotopes in the eluate obtained for each of these successive elutions.
  • the predetermined volume corresponds here to the sufficient and optimal volume to elute, in the great majority, the daughter radioisotope resulting from the disintegration and a minimal fraction of the mother radioisotope thereby reducing the "breakthrough" phenomenon.
  • the predetermined volume makes it possible, after elution of the column, to obtain an eluate in which a daughter radioisotope activity is measured in a range of values ranging from 60.0% to 100.0%, preferably from 70.0% to 100.0%, more particularly greater than 80.0% relative to the daughter radioisotope activity present on the column at the time of elution, while the activity in radioisotope
  • the mother in the eluate is in the range of 0.0% to 30.0% relative to the daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the generator according to the present invention therefore makes it possible, for each elution with a sufficient predetermined eluent volume, to obtain a completely surprising daughter eluting profile of the daughter radioisotope.
  • the elution profile of the daughter radioisotope traditionally has a first fraction comprising mainly the radioisotope mother preceding a second fraction comprising the daughter radioisotope in majority.
  • the eluate obtained by the passage of the predetermined volume of eluent in the chromatographic column of the generator according to the invention has a peak elution of the daughter radioisotope narrow and substantially free of parent radioisotopes by optimization of the synchronization between elution and the complete generation of daughter radioisotopes on the stationary phase according to the secular cycle of disintegration of the parent radioisotopes.
  • the daughter isotope solutions of interest are recovered by a succession of loading and unloading of the section alternately, until the eluent contained in the reservoir is exhausted: it is therefore discontinuous elution which consists of a succession of elutions with the sufficient volume of eluent.
  • each elution is associated with the collection of an eluate volume for an appropriate medical use.
  • the user will take care to dry the column, for example by pumping sterilized ambient air from the end end of the section or from a free end of the second conduit to the eluate outlet.
  • the drying makes it possible to evacuate a residual volume of excess eluent present in the column, and thus to minimize the risk of migrating the parent radioisotope towards the eluate outlet of the column between two successive elutions.
  • the choice of sufficient predetermined volume is determined by the elution profile of the radioisotopes and therefore: (i) by the physicochemical properties of the chromatographic column and the eluent; (ii) as well as by the couple of radioisotopes mothers and daughters employed.
  • the generator according to the invention therefore constitutes a simpler alternative design and use to the solutions proposed in the state of the art, and in particular to the solution provided by conventional dry generators for which it is necessary to systematically manually load the column by injection of a predetermined volume of eluent, this type of generator not comprising by definition no eluent reservoir.
  • said reservoir is situated above said chromatographic column, said end-of-section end, which may be a free end of the second conduit, being disposed at a sufficient height, measured from an apical end of the column chromatographic, so that the gravitational force has sufficient intensity to allow a flow of the eluent through the sampling section.
  • At least one branch section portion connected to said valve is inclined with respect to a horizontal plane of an angle defined between said horizontal plane and a line intersecting said horizontal plane, said angle having a predetermined value of so that its sine value is greater than 0 and less than or equal to 1 and its cosine value is between -1 and 1.
  • the intensity of the gravitational force acting on the eluent withdrawn to the sampling section is first determined by the height of the fall, measured from the apical end of the chromatographic column, from the stretch. of derivation to the chromatographic column, and additionally, by the angle a whose value determines the inclination of the section portion connected to said valve.
  • the inclination thus allows a gravitational flow of the predetermined sufficient volume of eluent.
  • the generator according to the invention comprises a means for blocking the eluent in fluid communication with said branch section, so as to block the passage of said eluent volume beyond said end of section end.
  • the presence of the blocking means makes it possible, on the one hand, to accurately determine the sampled volume and, on the other hand, possibly to avoid the overflow of said eluent volume by said free end of the second duct.
  • said free end is connected to a second sterile filter of inverse polarity to that of said eluent.
  • Said end-of-section end may also be directly connected to a first sterile filter of inverse polarity to that of said eluent, said first sterile filter being said means for blocking the eluent.
  • the generator according to the invention comprises a pumping means arranged to be connected hermetically to an eluate outlet and intended to pump, when said valve is in its second position and after elution of the stationary phase of the column. chromatographic by said sufficient volume of eluent, a fluid from the end end of the section or from the free end of the second conduit to the eluate outlet, said fluid being a remaining fraction of said sufficient volume of eluent present in the column or ambient air pumped from said free end or said stub end of said second conduit.
  • the pumping means may be a vacuum vessel or an actuator comprising a piston mounted in a cylinder, which cylinder has a first end communicating with said eluate outlet of the chromatographic column, said piston being extended by an arm extending out of said cylinder through an orifice on a second cylinder end, opposite to the first cylinder end, which piston has a first rest position and a fluid pumping position, which piston, when it is set in motion between said first rest position and said pumping position, generates a pumping force of the fluid.
  • the pumping means allows, after each elution, to evacuate the excess eluent present in the column and possibly dry the latter so as to obtain a column which is dried or slightly impregnated by elution.
  • the present invention further relates to a method of eluting a chromatographic column of a radioisotope generator comprising an eluent reservoir and connected to a chromatographic column by a first eluent line, which chromatographic column has a a stationary phase impregnated eluting and charged to a parent radioisotope spontaneously disintegrating to a daughter radioisotope, which method comprises the following steps: a sample of a predetermined volume in a sampling section of a second eluent line connected to an upstream part of the first eluent line and to a downstream part of the first eluent line by a valve, which section of sampling is defined directly between the valve and an end end section, the sampling being performed when the valve is in a first position in which the second conduit is in fluid communication with said upstream portion of the first eluent conduit; and
  • said predetermined volume of eluent being a volume sufficient to obtain, when said sufficient volume passes through the chromatographic column, an eluate comprising a parent radioisotope activity in a range of values from 0.0% to 30.0% by related to an activity in daughter radioisotopes of said eluate.
  • the method comprises a step of blocking the eluent, subsequent to said injection step, so as to block the passage of said eluent volume beyond said end end of the section.
  • the method may further comprise a purge step, carried out before the drying step, when the valve is in its second position and after elution of the stationary phase of the chromatographic column by the sufficient volume of eluent, which consists of a pumping a remaining fraction of the sufficient volume of eluent present in the column.
  • the parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 20%, advantageously from 0.0% to 10%, more preferably from 0.0% to 5%, 0%, still more preferably 0.0% to 2.0%, more preferably 0.0% to 1.0%, based on daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is equal to 0.0 mCi.
  • Figure 1 schematically illustrates a first embodiment of the generator according to the invention.
  • FIGS. 2a and 2b schematically illustrate two possible variants of a second embodiment of the generator according to the invention.
  • Figure 3 schematically illustrates a third embodiment of the generator according to the invention.
  • the radioisotope generator 1 according to the invention shown in FIG. 1 comprises an eluent reservoir 2 and a chromatographic column 3 interconnected by a first eluent transmission conduit 4, so that the eluent contained in the reservoir 2 is in fluid communication with the chromatographic column 3.
  • the chromatographic column 3 comprises a stationary phase impregnated with elution and loaded with a parent radioisotope spontaneously disintegrating into a daughter radioisotope.
  • the first eluent transmission conduit 4 connects an eluent inlet 5 disposed upstream of the stationary phase to an eluent outlet 6 of the reservoir 2.
  • the radioisotope generator 1 further comprises a second duct 7 and a valve 8 connecting an upstream portion 4 'of the first eluent duct and a downstream portion 4 "of the first eluent duct.
  • eluent outlet 6 of the tank 2 at a first inlet 8 'of the valve 8 while the downstream part 4 "connects a second inlet 8" of the valve 8 to the eluent inlet 5 of the chromatographic column 3.
  • the valve 8 further connects an end 7 'of bonded portion of the second conduit 7 to the upstream portion 4' and downstream 4 "of the first conduit 4 eluent.
  • the second duct 7 is in fluid connection with the valve 8 via a connection between the end 7 of the bonded portion of the second duct 7 and a third inlet 8 "'of the valve 8.
  • valve 8 has a first position in which the second duct 7 is in fluid communication with the upstream portion 4 'of the first eluent duct 4 and a second position in which the second duct 7 is in fluid communication with the duct 4. downstream part 4 "of the first eluent line 4.
  • the second conduit 7 further has a branch section 9 of a predetermined volume v of eluent. This section 9 is defined directly between the valve 8 and an end 9 'end section.
  • the predetermined volume of eluent is defined by a bypass length and bypass diameter.
  • the section 9 is defined between the end 7 of the bonded portion of the second conduit 7 and the end 9 'end of the section.
  • end-of-section end is connected to a means 17 for blocking the eluent in fluid communication with the bypass section 9, so as to block the passage of the eluent volume beyond the end. 9 'end of section.
  • the blocking means 17 may for example be a sterile filter of inverse polarity to that of the eluent whose function is to let the ambient air pass through the bypass section 9 and to block the passage of the eluent in a direction defined from the end 7 'of the bonded portion of the second conduit 7 to the end 9' end of the section.
  • the generator 1 is disposed in a shielded casing C for example made at least partly of a dense material, such as for example tungsten or lead.
  • the formwork C comprises a first access opening 10 to the reservoir 2 and an outlet opening 11 disposed downstream of an eluate outlet 12 of the chromatographic column 3 and arranged to be traversed by a third conduit 12 'of exit eluate arranged to connect the eluate outlet 12 of the column 3 to an eluate container 13 arranged to be disposed in a chamber 14 formed in the formwork and disposed downstream of the outlet opening 11.
  • the eluate container 13 and / or the chamber 14 comprises a shielding of a dense material, such as for example tungsten or lead.
  • the reservoir 1 is disposed above the chromatographic column 3.
  • At least a part of branch section 9 connected to the valve 8 is inclined relative to a horizontal plane h of an angle defined between the horizontal plane h and a line d secant horizontal plane h.
  • the angle ⁇ has a predetermined value so that its sine value is greater than 0 and less than or equal to 1 and its cosine value is between -1 and 1.
  • valve 8 is first disposed in its first position.
  • the eluent flows from the reservoir 2 through the upstream portion 4 'of the first conduit 4 to the second conduit 7.
  • the branch section 9 is filled, under the effect of the gravitational force acting on a volume V of eluent contained in the tank 2, of the predetermined volume v of eluent according to a bypass flow at a value predetermined by the length and the diameter of branch section 9.
  • the air contained in the section is driven to the sterile filter 17 by the eluent.
  • the eluent run from the reservoir to the free end 15 is stopped by the presence of the sterile filter 17.
  • the height H and the angle value is used to determine a sufficient intensity value of the gravitational force acting on the sufficient volume v s eluent removed in order to permit the flow of sufficient volume of eluent through of section 9.
  • the valve is then placed in its second position.
  • the eluent flows from the sample section 9 through the chromatographic column 3 according to an elution rate determined by the pressure drop of the chromatographic column 3.
  • the predetermined volume of eluent is a sufficient volume V s to obtain, when the sufficient volume passes under the action of a driving force of the eluent, which can be for example a force of withdrawal of the eluent. generated by a pump system connected to the output of the chromatographic column 3 at the determined elution rate, an eluate comprising a radioisotope activity in a range of values ranging from 0.0% to 30.0% with respect to an activity in daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity in the eluate is preferably in a range of from 0.0% to 20.0%, more preferably 0.0% to 10.0% relative to the activity in daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 5.0% with respect to the activity of daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of from 0.0% to 2.0% relative to the daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 1.0% relative to the daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the activity of the parent radioisotope is preferably equal to 0.0 mCi.
  • FIGS. 2a and 2b illustrate a portion of two distinct variants of a second embodiment of the generator 1 according to the invention.
  • the second embodiment incorporates the features of the first embodiment and, additionally, a pumping means Mp arranged to be connected from hermetically at the eluate outlet 12.
  • the pumping means Mp may for example be a vacuum vessel.
  • the pumping means M can be an actuator 18 comprising a piston 19 mounted in a cylinder 20 ( Figure 2a).
  • the cylinder 20 has a first end 21 communicating with the outlet 12 of the eluate of the chromatographic column 3.
  • the piston 19 is extended by an arm 22 which extends out of the cylinder 20 through an orifice 23 present on a second end 24 of the cylinder, opposite the first end of the cylinder 21.
  • the piston has a first rest position R and a pumping position P (see Figure 2b by equivalence).
  • the first valve 8 In operation, after a first elution and before a second elution following, the first valve 8 is maintained in its second elution position and the pumping means Mp is connected hermetically to the eluate outlet 12 while ensuring that the valve 8 is positioned in its second position.
  • the eluate outlet is extended by a needle which is connected to a vacuum capsule by drilling a sealed wall covering a fluid inlet opening on the capsule.
  • the suction of the free eluent and the passage of air in the column thus serves to purge and dry the latter so as to obtain, between two elution, a column which is dried or weakly impregnated by elution.
  • the capsule After purging and drying the column, the capsule is disconnected from the eluate outlet 12 and the eluate container 13 is connected back to the column.
  • the container comprises a sealed wall intended to be traversed by the needle disposed in the extension of the eluate outlet 12 of the column 3.
  • a new elution is then performed by first positioning the first valve 8 in its first position to load the bypass section 9 by eluting and then positioning the first valve 8 in its second elution position. This new elution is then followed by a new purging and drying step.
  • the daughter radioisotope which ceases to be generated in the column from the parent radioisotope loaded on the column, increases in activity to reach a threshold value. an activity which can not be surpassed and which is governed by a secular equilibrium between the mother radioisotope and the daughter radioisotope.
  • a cycle is thus formed and it is the frequency between each successive elution (second, third, etc. elution) at the first elution which determines the respective activities in mother and daughter radioisotopes in the eluate obtained for each of these elutions. successive.
  • the actuator 18 may be hermetically connected by a second valve 25 to the eluate outlet 12 ( Figure 2b).
  • the second valve 25 has an elution position in which the third conduit 12 'is in fluid communication with the eluate container 13 via a fourth conduit 12 "connecting the eluate container 13 to the valve, and a purge position in which the third conduit 12 'is in fluid communication with the pumping means.
  • the second valve 25 In operation, after a first elution and before a second elution following, the second valve 25, initially in its elution position is disposed in its purge position, while the first valve 8 is maintained in its second elution position. The piston is then moved between its first rest position R and its second pumping position P, which generates a pumping force of the remaining fraction of the sufficient volume of eluent.
  • the remaining fraction of the sufficient volume of eluent is therefore conveyed from the chromatographic column 3 to the cylinder 20 of the actuator 18 which fills with eluent.
  • the second valve 25 is disposed in its first position and a new elution is achieved by first positioning the first valve 8 in its first position to load the branch section 9 eluting and then positioning the first valve 8 in its second elution position.
  • the generator according to a third embodiment (FIG. 3) further comprises a pressure switch 15 'connected to the free end 15 of the second conduit or to the end end 9' of section 9.
  • the pressure switch 15 makes it possible to monitor the elution rate of the sufficient volume of eluent, just like a purge flow rate, that is to say a pumping rate of the eluent, and a drying rate, that is to say a rate of pumping air through the column, and to determine any operating anomalies of the generator.
  • the choice of sufficient predetermined volume is determined by the elution profile of the radioisotopes and therefore: (i) by the physicochemical properties of the chromatographic column and the eluent ; (ii) as well as by the couple of radioisotopes mothers and daughters employed.
  • the present invention also relates to a method of eluting a chromatographic column 3 of a radioisotope generator 1 comprising an eluent reservoir 2 and connected to a chromatographic column 3 by a first eluent line 4, which chromatographic column 3 has a stationary phase impregnated eluting and charged to a mother radioisotope spontaneously disintegrating into a daughter radioisotope.
  • the method according to the invention comprises the following steps: a sample of a predetermined volume in a section 9 for sampling a second eluent line 7 connected to an upstream part 4 'of the first eluent line 4 and to a downstream part 4 "of the first eluent duct 4 by a valve 8, which sampling section 9 is defined directly between the valve 8 and an end end of section 9 'The sampling is carried out when the valve 8 is in a first position in which the second conduit 7 is in fluid communication with the upstream portion 4 'of the first eluent conduit; and
  • the method further comprises a step of drying the column by pumping ambient air from the end end 9 'of section 9 or from a free end 15 of the second conduit 17 to the eluate outlet 12.
  • the ambient air is sterilized by passing through the sterile filter 17 present on the second duct 7.
  • a purge step can be performed before the drying step. This purge step is performed when the valve 8 is in its second position and after elution of the stationary phase of the chromatographic column 3 by the sufficient volume of eluent, which consists of pumping a remaining fraction of the sufficient volume of eluent present in column 3.
  • the predetermined volume of eluent is a volume sufficient to obtain, when the sufficient volume passes through the chromatographic column 3, an eluate comprising a parent radioisotope activity in a range of values from 0.0% to 30.0% relative to an activity in daughter radioisotopes of the eluat.
  • the method comprises a step of blocking the eluent, subsequent to said injection step, so as to block the passage of said eluent volume beyond said end end of section 9 '.
  • the shaking step is ensured by the presence of a sterile filter 17 of reverse polarity to that of the eluent whose function is to let air into the bypass section 9 and to block the passage of the water.
  • eluent in a sen defined from the end T of the bonded portion of the second conduit 7 to the end 9 'end of the section.
  • the method according to the invention makes it possible to obtain, preferably, a parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 20% with respect to the activity of daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 10% relative to the activity of daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of values ranging from 0.0% to 5.0% with respect to the activity of daughter radioisotopes of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of from 0.0% to 2.0% relative to the daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is in a range of 0.0% to 1.0% relative to the daughter radioisotope activity of said eluate.
  • the parent radioisotope activity is equal to 0.0 mCi.
  • Test 1 relates to the pair 99 IV1o / 99m Tc (mother / daughter) on a first titanium-based stationary phase of a first generator according to the invention made in aqueous phase at acidic pH.
  • the activity loaded on the stationary phase was 27.9 mCi at the loading time T 0 .
  • Test 2 relates to the 99 Mo / 99m Tc pair on a second aluminum-based stationary phase of a second generator according to the invention made in aqueous phase at acidic pH.
  • the activity loaded on the stationary phase was 57.8 mCi at the loading time TQ.
  • the reservoir consists of a bag of NaCl saline solution concentrated to 0.9% by volume.
  • the two generators were eluted daily for a determined period in order to follow the elution yields and the release rates in "Mo in each of the eluates taken daily (" breakthrough ").
  • the yield Y (in%) of elution is understood in the context of the present invention as the ratio of the activity of 99m Tc [A ( 99m Tc) ei to mCi] in the eluate and the activity of the 99m Tc [A ( 99m Tc) ⁇ i in mCi] which is present on the column at the time of elution and is calculated according to the following formula:
  • the release rates in MB are given in% and correspond to the following ratio:
  • ⁇ : Y (in%) 100 X [A ( 68 Ga) el / ⁇ ( 68 ⁇ ) ⁇ ]
  • ⁇ R 100 X [A (68 Ge) el / A (68 Ga], where A (68 Ge) el represents the activity in 6 8 Ge in the eluate.
  • the activity in maternal radio-istopes detected in the eluate is on average less than a factor of 10 "6 - 10 " 8 with respect to the activity in radioisotopes daughter in the same eluate, which means a maternal radioisotope activity of less than 1.0% with respect to the daughter radioisotope activity of the eluate, which is quite remarkable.
  • the generator according to the present invention may be used in other applications than those that are part of a use for pharmaceutical or medical purposes.
  • a generator comprising a valve
  • the present invention is not limited to a generator comprising only one valve but also covers other embodiments in which several valves connect fluidically the collection section to the tank and to the column.
  • a fourth embodiment in which the generator comprises a first valve connecting the sampling section to the reservoir and a second valve connecting the same section to the chromatographic column can quite well be considered as an equivalent implementation of the generator. according to the invention.

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Abstract

Générateur (1) de radio-isotopes comprenant un réservoir (2) d'éluant et une colonne (3) chromatographique reliés entre eux par un premier conduit (4) d'éluant, caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit (7) et une vanne (8) reliant ledit deuxième conduit (7) au premier conduit d'éluant et au premier conduit d'éluant, ladite vanne (8) présentant une première position où le deuxième conduit (7) communique avec le premier conduit d'éluant (4) et une deuxième position où le deuxième conduit (7) communique avec le premier conduit d'éluant (4), ledit deuxième conduit (7) présentant un tronçon (9) de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant.

Description

GENERATEUR DE RADIO-ISOTOPES
La présente invention concerne un générateur de radio- isotopes pour application médicale, de préférence disposé dans un coffrage blindé, ledit coffrage étant de préférence réalisé au moins en partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb, comprenant un réservoir d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier conduit de transmission d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Ce générateur de radio-isotopes est utilisé entre autre dans le domaine de la médecine nucléaire pour produire un éluat de radio- isotopes (radio-isotopes filles) à partir d'une source (c'est-à-dire une colonne chromatographique présentant une phase stationnaire chargée en radio-isotopes mères qui se désintègrent spontanément en radio-isotopes filles qui sont destinés à être élués par un éluant). Ces radio-isotopes filles dans l'éluat sont destinés à être utilisés tels quels ou à se lier à une molécule, comme par exemple une molécule biocompatible (protéine, anticorps, etc.), de façon à former une molécule radio-marquée, résultant de la combinaison du radio-isotope fille avec la molécule, qui est généralement ensuite administrée à un patient par voie injectable, typiquement sous forme d'une solution ou d'une suspension liquide, lorsque la molécule est biocompatible. L'administration du radio-isotope ou de la molécule radio-marquée permet dans ce cas le diagnostic ou le traitement de certains cancers, en fonction du choix du radio-isotope et/ou de la molécule biocompatible.
Dans le cadre particulier de la préparation d'une solution ou d'une suspension comprenant un radio-isotope ou une molécule biocompatible radio-marquée destinée à être administrée à un patient, de nombreuses contraintes surviennent.
En effet, il y a tout d'abord lieu de s'assurer que la production et le prélèvement de l'éluat comprenant les radio-isotopes filles, ainsi que la réaction de marquage de la molécule biocompatible par le radio-istope fille pour former la molécule radio-marquée, soient réalisées dans des conditions stériles.
Ensuite, pour que la réaction de marquage soit la plus efficace possible, il est important de disposer d'un éluat qui présente un degré de pureté élevé en radio-isotopes filles, c'est-à-dire un éluat hautement concentré en radio-isotopes filles et dans lequel la présence de contaminants qui peuvent parasiter ou inhiber la réaction de marquage est suffisamment faible que pour ne pas compromettre cette réaction de marquage.
Malheureusement, le phénomène de passage du radio- isotope mère au travers de la phase stationnaire de la colonne ou « breakthrough » (sous sa dénomination anglaise) est souvent inhérent au fonctionnement du générateur décrit ci-dessous et est problématique.
En effet, ce phénomène correspond à un entraînement indésirable par l'éluant de radio-isotopes mères qui se décrochent de (ou ne s'accrochent pas à) la phase stationnaire et se retrouvent dans l'éluat en sortie de colonne chromatographique.
Il en résulte un éluat qui comprend un mélange de radio- isotopes mères et filles, et qui après la réaction de marquage, est administré au patient et peut être toxique si l'activité en radio-isotope mère dans la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible radio-marquée est trop élevée.
Par les termes « radio-isotope mère » et « radio-isotopes mères », on entend au sens de la présente invention, le radio-isotope initialement chargé sur la phase stationnaire ainsi que les radio-isotopes de génération intermédiaire qui fourniront le radio-isotope fille. En effet, dans certains cas, la décomposition du radio-isotope mère produit un composé de temps de demi-vie très court qui se décompose à son tour en radio-isotope fille d'intérêt. Ces radio-isotopes de génération supérieure à ceux des radio-isotopes fille d'intérêt sont appelés « radio-isotope(s) mère(s).
Par les termes « radio-isotope(s) fille(s) », on entend au sens de la présente invention, le(s) radio-isotope(s) issu de la décomposition qui sera la molécule radioactive éluée d'intérêt pour les utilisations dans la médecine nucléaire, les recherches biomédicales et le diagnostic.
Une solution pour réduire ce « breakthrough » est de réaliser une élution de la phase stationnaire de la colonne avec un volume important d'éluant pour ensuite reconcentrer l'éluat résultant d'une telle élution à l'aide d'un reconcentrateur afin d'en augmenter la concentration en radio-isotopes filles et d'en diminuer l'activité en radio-isotopes mères à une valeur seuil qui ne peut être dépassée et pour laquelle les effets toxiques de ce radio-istope ne peuvent pas se déclarer chez l'individu qui reçoit la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible radio-marquée à partir de i'éluat reconcentré.
Dans ce procédé, qui a lieu avant la réaction de marquage avec une molécule biocompatible, le reconcentrateur est placé en aval du générateur et relié au générateur en sortie de colonne chromatographique. Durant la reconcentration, les radio-isotopes filles, mis en circulation par une solution vectrice (typiquement une solution saline physiologique), sont retenus par une phase stationnaire qui présente une affinité spécifique avec ces radio-isotopes, de sorte que seuls ces derniers soient retenus par cette phase stationnaire. Cette phase stationnaire est en outre volontairement choisie pour qu'un petit volume d'élution suffise, par exemple à l'aide de sérum physiologique (de l'ordre de 1 ,5ml à 5,0m!) et permette ainsi de disposer d'un éluat reconcentré de volume restreint mais dans lequel l'activité en radio-isotopes filles est suffisamment élevée et l'activité en radio-isotopes mères est suffisamment faible pour être compatible avec les applications médicales susmentionnées.
Toutefois, cette étape de reconcentration est coûteuse, puisqu'elle nécessite la mise en place d'un système additionnel de reconcentration, et suffisamment longue que pour observer une perte significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles dans l'éluat reconcentré ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du générateur, et un risque additionnel de contamination.
Une autre solution réside dans le fait de réaliser à partir du générateur une élution fractionnée bien connue de l'homme de l'art qui consiste à recueillir l'éluat par fractions volumiques prédéterminées et de retenir et rejoindre les fractions dans lesquelles, d'une part, l'activité en radio-isotope mère est jugée suffisamment faible et, d'autre part, l'activité en radio-isotope filles est suffisamment importante pour les applications médicales.
Malheureusement, à l'instar de l'étape de reconcentration, l'élution fractionnée présente le désavantage d'être un procédé suffisamment long, puisqu'il faut, entre chaque fraction, interrompre le flux d'éluat pour identifier l'activité en radio-isotope mère. Ce qui se traduit par une perte significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles dans l'éluat ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du générateur et à nouveau un risque de contamination. Dès lors, l'élution fractionnée, pour être efficace, nécessite l'emploi d'un système de maintenance qui permet de déterminer le bon fractionnement et de mesurer en temps réel les activités en radio-isotopes mères et filles dans chaque fraction, ce qui constitue une alternative au moins aussi complexe que l'étape de reconcentration.
Ensuite, la mise en place d'une élution fractionnée de la phase stationnaire pose aussi problème lorsqu'il s'agit de produire un éluat chargé en radio-isotopes fiiles sous conditions stériles. Dans ce cas, il faut en effet s'assurer que chaque récipient, destiné à recevoir chacun une fraction d'éluat, soit stérile, et que l'étape de mise en commun des fractions comprenant les radio-isotopes filles soit réalisée dans des conditions stériles, ce qui constitue une contrainte logistique non- négligeable et de facto coûteuse.
Il existe donc un besoin de disposer d'un générateur qui permette de réduire ce phénomène de breaktrough et d'obtenir directement après élution, un éluat stérile dans lequel l'activité en radio- isotope mère est suffisamment faible et l'activité en radio-isotope fille est suffisamment élevée, de sorte que cet éluat soit directement exploitable et mis en œuvre sous forme d'une solution de molécules radio-marquées.
Le document US 2011/0280770 propose de répondre à ce besoin en disposant d'un générateur comprenant une ligne d'élution reliant la colonne chromatographique au premier réservoir d'éluant (en amont) et à la sortie d'éluat (en aval). Cette ligne d'élution comprend une première vanne à manchon agencée pour réguler le flux d'éluant du réservoir vers la colonne, et une deuxième vanne à manchon placée sur une dérivation de la ligne d'élution. Cette dérivation procure une ligne de chargement en radio-isotope mère (62Zn) concentré dans une phase liquide. Dans ce contexte, la deuxième vanne à manchon permet donc de réguler sélectivement l'arrivée en radio-isotope 62Zn dans la colonne. Une troisième vanne à manchon est présente sur la ligne d'élution, à la sortie d'éluat, en aval de la colonne chromatographique. Cette troisième ligne a pour vocation de permettre la régulation le flux en sortie de colonne vers un deuxième réservoir d'éluat.
Toutefois, le générateur selon le document US 2011/0280770 reste de conception complexe puisque son fonctionnement requiert le contrôle en continu, pendant l'élution de la phase stationnaire de la colonne, à l'aide de vannes à manchon, d'une part, d'au moins deux débits : le débit de chargement en θ Ζη depuis la ligne de dérivation vers la colonne et le débit de sortie d'éluant depuis le réservoir d'éluant vers la colonne, et, d'autre part, des volumes en solution chargée en radio- isotopes mères et en éluant.
D'autres dispositifs sont également connus des documents
US 2003/0127395 et US 4585941 et décrivent des systèmes dépendant d'un système de pompage pour réaliser le processus d'élution.
L'objet de la présente invention est de fournir un générateur de radio-isotopes dont la conception est simplifiée et qui permet donc une utilisation plus aisée, en conditions stériles, que celle du générateur décrit dans le document US 2011/0280770 tout en s'affranchissant du problème de « breakthrough ».
Selon la présente invention, cet objectif est atteint en disposant d'un générateur tel que décrit au début, caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie amont du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit d'éluant, et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier conduit d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre ladite vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio- isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat. La présence du deuxième conduit en communication fluidique, par l'intermédiaire de la vanne, avec le premier conduit reliant le réservoir d'éluant à la colonne chromatographique, permet de disposer d'un générateur qui est entièrement stérile dès lors que le réservoir, les premier et deuxième conduits ainsi que la vanne sont préalablement stérilisés avant d'être interconnectés entre eux pour former une ligne d'élution fermée et reliée à la colonne chromatographique du générateur. De manière alternative, les différents éléments susmentionnés sont interconnectés et la ligne d'élution résultante est ensuite stérilisée dans son ensemble.
En outre, le générateur selon l'invention ne requiert que le contrôle d'une vanne pour générer un éluat qui soit directement exploitable pour les applications médicales, le volume prélevé étant prédéterminé par la longueur et le diamètre prédéterminés du tronçon de dérivation.
En effet, lorsque l'utilisateur souhaite réaliser une élution, il positionne d'abord la vanne dans sa première position qui est une position selon laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant de sorte à charger le tronçon de dérivation en éluant par un volume d'éluant prédéterminé et suffisant.
Ensuite, lorsque le tronçon de dérivation est rempli d'éluant, l'utilisateur positionne la vanne dans sa deuxième position selon laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, et l'éluant est déchargé depuis le tronçon de dérivation vers la colonne chromatographique.
Une fois l'élution terminée, le radio-isotope fille, qui ne cesse d'être généré dans la colonne à partir du radio-isotope mère chargé sur la colonne, voit son activité augmenter pour atteindre une valeur seuil d'activité qui ne peut être dépassée et qui est régie par un équilibre entre le radio-isotope mère et le radio-isotope fille. Un cycle est ainsi formé et c'est la fréquence entre les élutions successives qui détermine les activités respectives en radio-isotopes mères et filles dans l'éluat obtenu pour chacune de ces élutions successives.
Le volume prédéterminé correspond ici au volume suffisant et optimal pour éluer en très grande majorité le radio-isotope fille issu de la désintégration et une fraction minime de radio-isotope mère réduisant ainsi le phénomène de « breakthrough ».
En effet, le volume prédéterminé permet d'obtenir, après élution de la colonne, un éluat dans lequel on mesure une activité en radio-isotopes filles comprise dans une plage de valeurs allant de 60,0% à 100,0%, de préférence de 70,0% à 100,0%, plus particulièrement supérieure à 80,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles présente sur la colonne au moment de l'élution , tandis que l'activité en radio- isotope mère dans l'éluat est quant à elle comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Le générateur selon la présente invention permet donc, pour chaque élution avec un volume d'éluant prédéterminé suffisant, d'obtenir un profil d'élution du radio-isotope fille tout à fait surprenant. En effet, comme expliqué plus haut, dans les systèmes existants de générateur humides, c'est-à-dire dont l'élution est réalisée en continu, le profil d'élution du radio-isotope fille présente traditionnellement une première fraction comprenant majoritairement le radio-isotope mère précédant une deuxième fraction comprenant le radio-isotope fille en majorité.
A contrario, dans le cadre de la présente invention, il a été observé de manière surprenante que l'activité du radio-isotope mère l'éluat est suffisamment réduite pour que de cet éluat soit directement exploitable dans les applications médicales susmentionnées.
Ainsi, avec le générateur selon la présente invention, pour une élution avec le volume prédéterminé suffisant d'éluant, on assure aisément, qui plus est, sous conditions stériles, non seulement le contrôle de l'activité en radio-isotopes mères dans l'éiuat, mais aussi une activité en radio-isotopes filles suffisante, de sorte à obtenir un éluat qui soit directement exploitable dans le cadre d'applications médicales.
En effet, l'éiuat obtenu par le passage du volume prédéterminé d'éluant dans la colonne chromatographique du générateur selon l'invention, présente un pic d'élution du radio-isotope filles étroit et sensiblement dépourvu de radio-isotopes mères par optimisation de la synchronisation entre Γ élution et la génération complète de radio-isotopes filles sur la phase stationnaire selon le cycle séculaire de désintégration des radio-isotopes mères.
Au cours de la vie du générateur, les solutions d'isotope fille d'intérêt sont récupérées par une succession de chargement et de déchargement du tronçon en alternance, jusqu'à épuisement de l'éluant contenu dans le réservoir : il s'agit donc d'une élution discontinue qui consiste en une succession d'élutions avec le volume suffisant d'éluant.
Dans ce contexte, chaque élution est associée au prélèvement d'un volume d'éluat destiné à un usage médical approprié.
Entre chaque élution, l'utilisateur veillera à sécher la colonne, par exemple par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat.
Le séchage permet d'évacuer un volume résiduel d'éluant en excès présent dans la colonne, et de minimiser ainsi le risque de voir migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives.
Le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par le profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés physico- chimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que par le couple de radio-isotopes mères et filles employé. Le générateur selon l'invention constitue donc une alternative de conception et d'utilisation plus simple aux solutions proposées dans l'état de l'art, et en particulier à la solution apportée par les générateurs secs conventionnels pour lesquels il faut systématiquement charger manuellement la colonne par injection d'un volume prédéterminé d'éluant, ce type de générateur ne comprenant par définition pas de réservoir d'éluant.
En effet, la difficulté inhérente à l'utilisation de ce type de générateur résidant dans le fait qu'il faut assurer une connexion stérile pour chaque injection d'éluant dans la colonne afin de prévenir le risque de contamination.
De préférence, ledit réservoir se situe au-dessus de ladite colonne chromatographique, ladite extrémité de fin de tronçon, qui peut être une extrémité libre du deuxième conduit, étant disposée à une hauteur suffisante, mesurée à partir d'une extrémité apicale de la colonne chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un écoulement de l'éluant au travers du tronçon de prélèvement.
De manière avantageuse, au moins une partie de tronçon de dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à un plan horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
De cette façon, l'intensité de la force gravitationnelle qui agit sur l'éluant prélevé vers le tronçon de prélèvement est d'abord déterminée par la hauteur de chute, mesurée à partir de l'extrémité apicale de la colonne chromatographique, depuis le tronçon de dérivation vers la colonne chromatographique, et de manière additionnelle, par l'angle a dont la valeur détermine l'inclinaison de la partie de tronçon connectée à la dite vanne.
L'inclinaison permet ainsi un écoulement gravitationnel du volume prédéterminé suffisant d'éluant.
Optionnellement, le générateur selon l'invention comprend un moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit tronçon de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.
La présence du moyen de blocage permet, d'une part, de déterminer avec précision le volume prélevé et, d'autre part, éventuellement éviter le débordement dudit volume d'éluant par ladite extrémité libre du deuxième conduit.
De manière avantageuse, ladite extrémité libre est reliée à un deuxième filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant.
Ladite extrémité de fin de tronçon peut aussi être directement connectée à un premier filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier filtre stérile étant ledit moyen de blocage de l'éluant.
De cette façon, l'air qui pénètre à l'intérieur du deuxième conduit et du tronçon de dérivation est stérilisé, ce qui présente l'avantage de disposer d'un générateur stérile et dont l'éluat directement obtenu est approprié à l'usage médical.
De préférence, le générateur selon l'invention comprend un moyen de pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à une sortie d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant pompé depuis ladite extrémité libre ou ladite extrémité de tronçon dudit deuxième conduit.
A titre d'exemple, le moyen de pompage peut être un récipient sous vide ou un actionneur comprenant un piston monté dans un cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité communiquant avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston étant prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice présent sur une deuxième extrémité de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre, lequel piston présente une première position de repos et une position de pompage du fluide, lequel piston, lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos et ladite position de pompage, génère une force de pompage du fluide.
Le moyen de pompage permet, après chaque élution, d'évacuer l'éluant en excès présent dans la colonne et d'éventuellement sécher cette dernière de façon à obtenir une colonne qui soit séchée ou faiblement imprégnée en éluant.
En permettant d'évacuer cette fraction d'éluant en excès présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le radio- isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives.
D'autres formes de réalisation du générateur selon l'invention sont données dans les revendications annexées.
La présente invention porte en outre sur un procédé d'élution d'une colonne chromatographique d'un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et relié à une colonne chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes : - un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie amont du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini directement entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le prélèvement étant réalisé lorsque la vanne est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant ; et
- une élution, sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la vanne est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, une étape de séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat,
ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes fille dudit éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.
Le procédé peut comprendre en outre une étape de purge, réalisée avant l'étape de séchage, lorsque la vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste en un pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant présente dans la colonne.
Alternativement, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20%, avantageusement de 0,0% à 10%, de manière plus préférentielle, de 0,0% à 5,0%, de manière encore plus préférentielle, de 0,0% à 2,0%, de manière plus avantageuse, de 0,0% à 1 ,0%, par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat. De manière avantageuse, activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.
D'autres formes de réalisation du procédé selon l'invention sont données dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortïront de la description donnée ci-après, à titre non-limitatif et en faisant référence aux exemples décrits ci-dessous.
La figure 1 illustre de manière schématisée un premier mode de réalisation du générateur selon l'invention.
Les figures 2a et 2b illustrent de manière schématique deux variantes possibles d'un deuxième mode de réalisation du générateur selon l'invention.
La figure 3 illustre de façon schématique un troisième mode de réalisation du générateur selon l'invention.
Sur ces figures, les éléments analogues portent la même référence.
Le générateur de radio-isotopes 1 selon l'invention représenté à la figure 1 comprend un réservoir 2 d'éluant et une colonne 3 chromatographique reliés entre eux par un premier conduit 4 de transmission d'éluant, de sorte que l'éluant contenu dans le réservoir 2 soit en communication fluidique avec la colonne 3 chromatographique. La colonne 3 chromatographique comprend une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Le premier conduit 4 de transmission d'éluant relie une entrée 5 d'éluant disposée en amont de la phase stationnaire à une sortie 6 d'éluant du réservoir 2.
Le générateur 1 de radio-isotopes comprend en outre un deuxième conduit 7 et une vanne 8 reliant une partie amont 4' du premier conduit d'éluant et une partie aval 4" du premier conduit d'éluant. La partie amont 4' relie la sortie d'éluant 6 du réservoir 2 à une première entrée 8' de la vanne 8 tandis que la partie aval 4" relie une deuxième entrée 8" de la vanne 8 à l'entrée d'éluant 5 de la colonne 3 chromatographique.
La vanne 8 relie en outre une extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 à la partie amont 4' et aval 4" du premier conduit 4 d'éluant.
Le deuxième conduit 7 est mis en connexion fluidique avec la vanne 8 par le biais d'une connexion entre l'extrémité 7 de partie liée du deuxième conduit 7 et une troisième entrée 8"' de la vanne 8.
Dans ce contexte, la vanne 8 présente une première position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie amont 4' du premier conduit 4 d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4.
Le deuxième conduit 7 présente en outre un tronçon de dérivation 9 d'un volume prédéterminé v d'éluant. Ce tronçon 9 est défini directement entre la vanne 8 et une extrémité 9' de fin de tronçon.
Typiquement, le volume prédéterminé v d'éluant est défini par une longueur de tronçon de dérivation et un diamètre de tronçon de dérivation. Dans le premier mode de réalisation tel que décrit à la figure 1 , le tronçon 9 est défini entre l'extrémité 7 de partie liée du deuxième conduit 7 et l'extrémité 9' de fin de tronçon.
En particulier, l'extrémité de fin de tronçon est connectée à un moyen de blocage 17 de l'éluant en communication ffuidique avec le tronçon 9 de dérivation, de façon à bloquer le passage du volume d'éluant au-delà de l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le moyen de blocage 17 peut être par exemple un filtre stérile de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de laisser passer l'air ambiant dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le passage de l'éluant dans un sens défini depuis l'extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
De préférence, le générateur 1 est disposé dans un coffrage blindé C par exemple réalisé au moins en partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb. Le coffrage C comprend une première ouverture d'accès 10 au réservoir 2 et une ouverture de sortie 11 disposée en aval d'une sortie d'éluat 12 de la colonne 3 chromatographique et agencée pour être traversée par un troisième conduit 12' de sortie d'éluat agencé pour relier la sortie d'éluat 12 de la colonne 3 à un récipient 13 d'éluat agencé pour être disposé dans une chambre 14 ménagée dans le coffrage et disposée en aval de l'ouverture de sortie 11. De préférence, le récipient 13 d'éluat et/ou la chambre 14 comprend un blindage en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb.
Dans le premier mode de réalisation tel qu'illustré à la figure
1 , le réservoir 1 est disposé au-dessus de la colonne 3 chromatographique.
L'extrémité de fin 9' du tronçon 9 de dérivation, qui peut par exemple être une extrémité libre 15 du deuxième conduit 7 est disposée à une hauteur H prédéterminée, mesurée à partir d'une extrémité apicale 16 de la colonne 3 chromatographique.
Optionnellement, au moins une partie de tronçon 9 de dérivation connectée à la vanne 8 est inclinée par rapport à un plan horizontal h d'un angle a définit entre le plan horizontal h et une droite d sécante au plan horizontal h.
De manière avantageuse, l'angle a présente une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
Lors du fonctionnement du premier mode de réalisation du générateur (figure 1 ), la vanne 8 est d'abord disposée dans sa première position. L'éluant s'écoule depuis le réservoir 2 à travers la partie amont 4' du premier conduit 4 vers le deuxième conduit 7.
Le tronçon 9 de dérivation se rempli, sous l'effet de la force gravitationnelle qui agit sur un volume V d'éluant contenu dans le réservoir 2, du volume prédéterminé v d'éluant selon un débit de dérivation à une valeur prédéterminée par la longueur et le diamètre de tronçon 9 de dérivation.
L'air contenu dans le tronçon est chassé vers le filtre stérile 17 par l'éluant. La course de l'éluant depuis le réservoir vers l'extrémité libre 15 est stoppée par la présence du filtre stérile 17.
La hauteur H et la valeur de l'angle a permettent de déterminer une valeur d'intensité suffisante de la force gravitationnelle qui agit sur le volume suffisant vs d'éluant prélevé afin de permettre l'écoulement du volume suffisant d'éluant au travers du tronçon 9.
Une fois le volume prédéterminé v d'éluant prélevé depuis le réservoir, la vanne est ensuite disposée dans sa deuxième position.
L'éluant s'écoule depuis le tronçon 9 de prélèvement à travers la colonne 3 chromatographique selon un débit d'élution déterminé par la perte de charge de la colonne 3 chromatographique. Le volume ¥ prédéterminé d'éluant est un volume suffisant Vs pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, qui peut être par exemple une force de soutirage de l'éluant générée par un système de pompe connectée à la sortie de la colonne chromatographique 3 chromatographique au débit d'élution déterminé, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mères comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
L'activité en radio-isotope mère dans l'éluat est de préférence comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20,0%, de manière plus préférentielle de 0,0% à 10,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio- isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1 ,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière tout à fait avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est de préférence égale à 0,0 mCi.
Les figures 2a et 2b illustrent une partie de deux variantes distinctes d'un deuxième mode de réalisation du générateur 1 selon l'invention.
Le deuxième mode de réalisation reprend les caractéristiques du premier mode de réalisation et, de manière additionnelle, un moyen de pompage Mp agencé pour être connecté de manière hermétique à la sortie d'éluat 12. Le moyen de pompage Mp peut être par exemple un récipient sous vide.
Alternativement, le moyen de pompage M peut être un actionneur 18 comprenant un piston 19 monté dans un cylindre 20 (figure 2a).
Le cylindre 20 présente une première extrémité 21 communiquant avec la sortie 12 d'éluat de la colonne 3 chromatographique.
Le piston 19 est prolongé par un bras 22 qui s'étend hors du cylindre 20 à travers un orifice 23 présent sur une deuxième extrémité 24 de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre 21.
Le piston présente une première position de repos R et une position de pompage P (voir la figure 2b par équivalence).
En fonctionnement, après une première élution et avant une deuxième élution suivante, la première vanne 8 est maintenue dans sa deuxième position d'élution et le moyen de pompage Mp est connecté de manière hermétique à la sortie d'éluat 12 tout en s'assurant que la vanne 8 est positionnée dans sa deuxième position.
De préférence, la sortie d'éluat est prolongée par une aiguille qui est connectée à une capsule sous vide par perçage d'une paroi étanche recouvrant un orifice d'entrée de fluide présent sur la capsule.
Dès lors que l'aiguille pénètre dans la capsule, un volume résiduel dudit volume suffisant d'éluant qui est libre, c'est-à-dire qui n'est pas retenu par la phase stationnaire de la colonne, et qui stagne dans la colonne, est aspiré automatiquement dans la capsule.
En permettant d'évacuer ce volume résiduel d'éluant en excès présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives. Une fois cet éluant libre aspiré, de l'air ambiant est ensuite pompé depuis l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du deuxième conduit 7 de manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire.
L'aspiration de l'éluant libre et le passage d'air dans la colonne permet donc de purger et sécher cette dernière de façon à obtenir, entre deux élution, une colonne qui soit séchée ou faiblement imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectués, la capsule est déconnectée de ta sortie d'éluat 12 et le récipient 13 d'éluat est connecté à nouveau à la colonne. Similairement à la capsule sous vide, le récipient comprend une paroi étanche destinée à être traversée par l'aiguille disposée dans le prolongement de la sortie d'éluat 12 de la colonne 3.
Une nouvelle élution est ensuite réalisée par d'abord un positionnement de la première vanne 8 dans sa première position pour charger le tronçon 9 de dérivation en éluant et par ensuite un positionnement de la première vanne 8 dans sa deuxième position d'élution. Cette nouvelle élution est ensuite suivie d'une nouvelle étape de purge et de séchage.
Ainsi, dès lors qu'une première élution est terminée, le radio- isotope fille, qui ne cesse d'être généré dans la colonne à partir du radio- isotope mère chargé sur la colonne, voit son activité augmenter pour atteindre une valeur seuil d'activité qui ne peut être dépassée et qui est régie par un équilibre séculaire entre le radio-isotope mère et le radio- isotope fille. Un cycle est ainsi formé et c'est la fréquence entre chaque élution successive (deuxième, troisième, etc. élution) à la première élution qui détermine les activités respectives en radio-isotopes mères et filles dans l'éluat obtenu pour chacune de ces élutions successives.
En outre, l'actionneur 18 peut être relié hermétiquement par une deuxième vanne 25, à la sortie d'éluat 12 (figure 2b). La deuxième vanne 25 présente une position d'élution dans laquelle te troisième conduit 12' est en communication fiuidique avec le récipient 13 d'éluat par l'intermédiaire d'un quatrième conduit 12" reliant le récipient 13 d'éluat à la vanne, et une position de purge dans laquelle le troisième conduit 12' est en communication fiuidique le moyen de pompage.
En fonctionnement, après une première élution et avant une deuxième élution suivante, la deuxième vanne 25, initialement dans sa position d'élution est disposée dans sa position de purge, tandis que la première vanne 8 est maintenue dans sa deuxième position d'élution. Le piston est ensuite mis en mouvement entre sa première position de repos R et sa deuxième position de pompage P, ce qui génère une force de pompage de la fraction restante du volume suffisant d'éluant.
La fraction restante du volume suffisant d'éluant est donc acheminée depuis la colonne 3 chromatographique vers le cylindre 20 de l'actuateur 18 qui se remplit d'éluant.
Si le piston est maintenu en mouvement et lorsque l'éluant libre est aspiré de la colonne, de l'air ambiant est ensuite pompé depuis l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du deuxième conduit 7 de manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire de façon à obtenir une colonne qui soit au maximum imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectuée, la deuxième vanne 25 est disposée dans sa première position et une nouvelle élution est réalisée par d'abord un positionnement de la première vanne 8 dans sa première position pour charger le tronçon 9 de dérivation en éluant et par ensuite un positionnement de la première vanne 8 dans sa deuxième position d'élution.
Cette nouvelle élution sera ensuite suivie d'une nouvelle étape de purge et de séchage. Le générateur selon un troisième mode de réalisation (figure 3) comprend en outre un pressostat 15' relié à l'extrémité libre 15 du deuxième conduit ou bien à l'extrémité de fin 9' de tronçon 9.
Dans ce troisième mode de réalisation du générateur selon l'invention, le pressostat 15' permet de surveiller le débit d'élution du volume suffisant d'éluant tout comme un débit de purge, c'est-à-dire un débit de pompage de l'éluant, et un débit de séchage, c'est-à-dire un débit de pompage de l'air à travers la colonne, et de déterminer d'éventuelles anomalies de fonctionnement du générateur.
Pour chacun des modes de réalisation du générateur décrit ci-dessus, le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par le profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés physicochimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que par le couple de radio-isotopes mères et filles employé.
Faisant référence aux figures 1 et 2, la présente invention porte aussi sur un procédé d'élution d'une colonne 3 chromatographique d'un générateur 1 de radio-isotopes comprenant un réservoir 2 d'éluant et relié à une colonne 3 chromatographique par un premier conduit d'éluant 4, laquelle colonne 3 chromatographique présente une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : - un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon 9 de prélèvement d'un deuxième conduit 7 d'éluant relié à une partie amont 4' du premier conduit d'éluant 4 et à une partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4 par une vanne 8, lequel tronçon de prélèvement 9 est défini directement entre la vanne 8 et une extrémité de fin de tronçon 9'. Le prélèvement est réalisé lorsque la vanne 8 est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie amont 4' du premier conduit d'éluant ; et
- une étape d'élution, sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, du volume prédéterminé d'éluant depuis le tronçon 9 de prélèvement vers la colonne 3 chromatographique lorsque la vanne
8 est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec ladite partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4.
Le procédé comprend en outre une étape de séchage de la colonne par pompage d'air ambiant depuis l'extrémité de fin 9' de tronçon 9 ou depuis une extrémité libre 15 du deuxième conduit 17 vers la sortie d'éluat 12.
L'air ambiant est stérilisé en passant à travers le filtre stérile 17 présent sur le deuxième conduit 7.
Une étape de purge peut être réalisée avant l'étape de séchage. Cette étape de purge est effectuée lorsque la vanne 8 est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne 3 chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste en un pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant présente dans la colonne 3.
Dans ce procédé, le volume prédéterminé d'éluant est un volume suffisant pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse la colonne 3 chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio- isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles de I'éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon 9'. L'étape de b!ocage est assurée par la présence d'un filtre stérile 17 de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de laisser passer l'air dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le passage de l'éluant dans un sen défini depuis l'extrémité T de partie liée du deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir de manière préférentielle une activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio- isotopes filles dudit éluat.
Avantageusement, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio- isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1 ,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière avantageuse, l'activité en radio-isotopes mère est égale à 0,0 mCi.
Les résultats relatifs au fonctionnement du générateur selon la présente invention sont décrits ci-dessous à des fins d'illustration et ne sont en aucun cas à considérer comme limitatives..
Ces résultats sont relatifs à des essais de chargements et d'élutions du générateur selon l'invention pour différents couples de radio- isotopes mère/fille et différentes phases stationnaires.
Mode opératoire Chargement du générateur
L'essai 1 porte sur le couple 99IV1o/99mTc (mère/fille) sur une première phase stationnaire à base de titane d'un premier générateur selon l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée sur la phase stationnaire était de 27,9 mCi au temps de chargement T0.
L'essai 2 porte sur le couple 99Mo/99mTc sur une deuxième phase stationnaire à base d'aluminium d'un deuxième générateur selon l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée sur la phase stationnaire était de 57,8 mCi au temps de chargement TQ.
Test d'élution
Pour les essais 1 et 2, le réservoir consiste à une poche de solution saline de NaCI concentrée à 0,9% en volume.
Les deux générateurs ont été élués quotidiennement pendant une période déterminée afin de suivre les rendements d'élution et les taux de relargage en "Mo dans chacun des éluats prélevés quotidiennement (« breakthrough »).
Résultats
Le rendement Y (en %) d'élution s'entend dans le cadre de la présente invention comme le rapport de l'activité du 99mTc [A(99mTc)ei en mCi] dans l'éluat et de l'activité du 99mTc [A(99mTc)∞i en mCi] qui est présent sur la colonne au moment de l'élution et est calculé selon la formule suivante :
Figure imgf000027_0001
Les taux de relargage en Mo sont donnés en % et correspondent au rapport suivant :
R = 100 X [A("Mo)el / A(99mTc)el], où A(99Mo)ei représente l'activité en "Mo dans l'éluat.
Les résultats relatifs aux essais 1 et 2 sont reportés aux tableaux 1 et 2 ci-dessous : Tableau 1.- Couple "Mo/99mTc sur Ti02 - essai 1
Figure imgf000028_0002
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission « Eur.Phar. 0124 » et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission « Eur. Phar. 0283 ») prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %.
Tableau 2.- Couple 99Mo/99mTc sur Al203 - essai 2
Figure imgf000028_0001
To + 9 jours 99 < 2,8 1er4
To + 10 jours 101
Τ0 + 13 jours 99 < 5,0 10""5 — '
T0 + 14 jours 99
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission « Eur.Phar. 0124 » et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission « Eur. Phar. 0283 ») prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %.
Sur bases des essais 1 et 2 et d'un essai de référence, les valeurs illustrées au Tableau 3 sont retenues :
Tableau 3.-
Figure imgf000029_0001
9 : Valeurs mesurées au temps T = To
§§ : Valeurs moyennes
§§§ : Y (en %) = 100 X [A(68Ga)el / Α(68Θβ)∞ι]
§§§§ . R = 100 X [A(68Ge)el / A(68Ga ], où A(68Ge)el représente l'activité en 68Ge dans l'éluat.
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission « Eur.Phar. 0124 » ; Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission « Eur. Phar. 0283 » et Monographies de « solution de Gallium (68Ga) (Chlorure de) pour radiomarquage » « Eur Phar 2464 ») prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %. Comme le montrent les résultats présentés ci-dessus, l'activité en radio-istopes mère détectée dans l'éluat est en moyenne inférieure d'un facteur 10"6 - 10"8 par rapport à l'activité en radio-isotopes fille dans le même éluat, ce qui signifie une activité en radio-isotopes mère inférieure à 1 ,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles de l'éluat, ce qui est tout à fart remarquable.
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Par exemple, le générateur selon la présente invention peut être utilisé dans d'autres applications que celles qui entrent dans le cadre d'une utilisation à des fins pharmaceutiques ou médicales.
En outre, si la description divulgue un générateur comprenant une vanne, il est entendu que la présente invention n'est pas limitée à un générateur ne comprenant qu'une seule vanne mais couvre aussi d'autres mode de réalisation dans lesquels plusieurs vannes connectent de manière fluidique le tronçon de prélèvement au réservoir et à la colonne.
A titre illustratif, un quatrième mode de réalisation dans lequel le générateur comprend une première vanne reliant le tronçon de prélèvement au réservoir et une deuxième vanne reliant le même tronçon à la colonne chromatographique peut tout à fait être envisagé comme une mise en œuvre équivalente du générateur selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Générateur (1 ) de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant (2) et une colonne (3) chromatographique reliés entre eux par un premier conduit (4) d'éluant, laquelle colonne (3) chromatographique présente une phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, ledit générateur étant caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit (7) et une vanne (8) logée entre une partie amont (4') du premier conduit d'éluant (4) et une partie aval (4") du premier conduit d'éluant (4), et reliant ledit deuxième conduit (7) à ladite partie amont (4') du premier conduit d'éluant et à la partie aval (4") du premier conduit d'éluant, ladite vanne (8) présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit (7) est en communication fluidique avec ladite partie amont (4') du premier conduit d'éluant (4) et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit (7) est en communication fluidique avec ladite partie aval (4") du premier conduit d'éluant (4), ledit deuxième conduit (7) présentant un tronçon (9) de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon (9) étant défini directement entre ladite vanne (8) et une extrémité de fin de tronçon (9'), ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne (3) chromatographique sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
2. Générateur selon la revendication 1 , dans lequel ledit réservoir (2) se situe au-dessus de ladite colonne (3) chromatographique, ladite extrémité de fin (9') de tronçon (9) étant disposée à une hauteur suffisante (H), mesurée à partir d'une extrémité apicale (16) de la colonne (3) chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un écoulement dudit volume d'éluant au travers du tronçon (9).
3. Générateur selon la revendication 2, dans lequel au moins une partie de tronçon (9) de dérivation connectée à ladite vanne (8) est inclinée par rapport à un plan horizontal (h) d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite sécante (d) audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
4. Générateur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite extrémité de fin de tronçon (9') correspond à une extrémité libre (15) du deuxième conduit (7).
5. Générateur selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant un moyen de blocage de l'éluant (17) en communication fluidique avec ledit tronçon (9) de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin (9') de tronçon(9).
6. Générateur selon la revendication 5, dans lequel ladite extrémité de fin (9') de tronçon (9) est directement connectée à un premier filtre stérile (17) de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier filtre stérile (17) étant ledit moyen de blocage de i'éluant (17).
7. Générateur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite extrémité libre (15) est reliée à un deuxième filtre stérile (17) de polarité inverse à celle dudit éluant.
8. Générateur selon la revendication 6 ou 7, comprenant un moyen de pompage (MP) agencé pour être connecté de manière hermétique à une sortie d'éluat (12) et destiné à pomper, lorsque ladite vanne (8) est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne (3) chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis l'extrémité de fin (9') de tronçon (9) ou depuis l'extrémité libre (15) du deuxième conduit (17) vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant pompé depuis ladite extrémité libre (15) ou ladite extrémité (9') de tronçon (9) dudit deuxième conduit (7).
9. Générateur selon la revendication 8, dans lequel ledit moyen de pompage (MP) est un récipient sous vide.
10. Générateur selon la revendication 8, dans lequel le moyen de pompage ( P) est un actionneur (18) comprenant un piston (19) monté dans un cylindre (20), lequel cylindre présente une première extrémité (21 ) communiquant avec ladite sortie d'éluat (12) de la colonne chromatographique, ledit piston (19) étant prolongé par un bras (22) qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice (23) présent sur une deuxième extrémité (24) de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre (21 ), lequel piston présente une première position de repos (R) et une position de pompage (P) du fluide, lequel piston (19), lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos (R) et ladite position de pompage (P), génère une force de pompage du fluide.
11. Générateur selon l'une quelconque des revendications précédentes, disposé dans un coffrage blindé C, ledit coffrage étant de préférence réalisé au moins en partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb.
12. Générateur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20%, avantageusement de 0,0% à 10%, de manière plus préférentielle, de 0,0% à 5,0%, de manière encore plus préférentielle, de 0,0% à 2,0%, de manière plus avantageuse, de 0,0% 1 ,0%, par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
13, Générateur selon la revendication 12, dans lequel Γ activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.
14, Procédé d'élution d'une colonne chromatographique d'un générateur (1) de radio-isotopes comprenant un réservoir (2) d'éluant et relié à une colonne (3) chromatographique par un premier conduit d'éluant (4), laquelle colonne (3) chromatographique présente une phase stationnaire et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes :
- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de prélèvement (9) d'un deuxième conduit (7) d'éluant relié à une partie amont (4') du premier conduit d'éluant (4) et à une partie aval (4") du premier conduit d'éluant (4) par une vanne (8), lequel tronçon de prélèvement (9) est défini directement entre la vanne (8) et une extrémité de fin de tronçon (9'), le prélèvement étant réalisé lorsque la vanne (8) est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant ; et
- une élution, sous l'action d'une force d'entraînement de l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon (9) de prélèvement vers ladite colonne (3) chromatographique lorsque la vanne (8) est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit (7) est en communication fluidique avec ladite partie aval (4") du premier conduit d'éluant, et un séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin (9') de tronçon (9) ou depuis une extrémité libre (15) du deuxième conduit (17) vers la sortie d'éluat (12),
ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
15. Procédé selon la revendication 14, comprenant une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin (9') de tronçon (9).
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, comprenant une étape de purge, antérieure à l'étape de séchage, lorsque ladite vanne (8) est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne (3) chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, consistant en un pompage d'une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente dans la colonne vers un récipient de purge préalablement connecté à une sortie (12) de colonne (3).
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20%, avantageusement de 0,0% à 10%, de manière plus préférentielle, de 0,0% à 5,0%, de manière encore plus préférentielle, de 0,0% à 2,0%, de manière plus avantageuse, de 0,0% 1 ,0%, par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est égale à 0,0 mCi.
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