TW201626401A - 放射性同位素產生器 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種放射性同位素產生器(1)，其包含藉由第一溶離劑管道(4)彼此連接之溶離劑儲槽(2)及層析管柱(3)，其特徵在於其包含第二管道(7)及將該第二管道(7)連接至該第一溶離劑管道之上游部分及該第一溶離劑管道之下游部分的閥(8)，該閥(8)具有第一位置及第二位置，在該第一位置中該第二管道(7)與該第一溶離劑管道(4)之該上游部分連通，在該第二位置中該第二管道(7)與該第一溶離劑管道(4)之該下游部分連通，該第二管道(7)具有用於預定溶離劑體積之旁路區段(9)。

Description

放射性同位素產生器

本發明係關於一種用於醫學應用之放射性同位素產生器，其較佳地定位在防護箱中，該箱較佳地至少部分地由例如鎢或鉛之緻密材料製成，該放射性同位素產生器包含藉由第一溶離劑傳輸管道彼此連接之溶離劑儲槽及層析管柱，該層析管柱具有負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相。

在核子醫學領域中尤其使用此放射性同位素產生器以自來源(亦即，具有負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相的層析管柱，其經設計以藉由溶離劑溶離)產生放射性同位素溶離液(子體放射性同位素)。溶離液中之此等子體放射性同位素經設計以按原樣使用或鍵結至分子，例如生物相容性分子(蛋白質、抗體等)以便形成由該子體放射性同位素與該分子之組合產生的放射性標記之分子，當該分子具有生物相容性時，該放射性標記之分子一般接著藉由注射，通常以溶液或液體懸浮液之形式向患者投與。放射性同位素或放射性標記之分子的投與使得在該情況下，視放射性同位素及/或生物相容性分子之選擇而定，有可能診斷或治療某些癌症。

在製備包含經設計以向患者投與之放射性同位素或放射性標記之生物相容性分子的溶液或懸浮液的特定情形中，產生許多約束。

實際上，首先必需確保包含子體放射性同位素之溶離液的生產及抽取以及生物相容性分子藉由子體放射性同位素形成放射性標記之 分子的標記反應在無菌條件下進行。

接著，為了使標記反應儘可能有效，重要的是具有擁有高純度之子體放射性同位素的溶離液，亦即子體放射性同位素高度濃縮且其中可能對標記反應造成干擾或抑制標記反應之污染物的存在低至不足以損害該標記反應的溶離液。

不利的是，母體放射性同位素穿過管柱靜相之現象(或穿透)為下文所描述之產生器之工作常常固有的且成問題。

實際上，此現象對應於由溶離劑非所需驅動母體放射性同位素脫離(或不附接至)靜相且發現出現在層析管柱出口處之溶離液中。

此產生包含母體及子體放射性同位素之混合物的溶離液，且其在標記反應之後向患者投與，且若包含放射性標記之生物相容性分子的溶液或懸浮液中母體放射性同位素活性過高，則可能具有毒性。

在本發明之含義中，術語「母體放射性同位素」係指最初負載在靜相上之放射性同位素以及將供應子體放射性同位素之中間世代放射性同位素。實際上，在一些情況下，母體放射性同位素之分解產生具有極短半衰期之化合物，該化合物隨後分解成所關注之子體放射性同位素。世代比所關注之子體放射性同位素高的此等放射性同位素稱為「母體放射性同位素」。

在本發明之含義中，「子體放射性同位素」係指由分解產生之放射性同位素，其將為用於核子醫學、生物醫學研究及診斷學中的所關注之經溶離放射性分子。

一種減少此「穿透」之解決方案為使用大體積之溶離劑進行管柱靜相之溶離，接著使用再濃縮器來再濃縮由此類溶液產生之溶離液，以便增加其子體放射性同位素之濃度且降低其母體放射性同位素之活性達到不能超出之閾值，且因此，該放射性同位素之毒性作用無法展現在接受包含來自該再濃縮溶離液之放射性標記生物相容性分子 之溶液或懸浮液的個體中。

在此方法(其在與生物相容性分子的標記反應之前進行)中，再濃縮器置放於產生器下游且連接至產生器的層析管柱之出口處。在再濃縮期間，藉由載體溶液(通常為生理鹽水溶液)循環之子體放射性同位素由與此等放射性同位素具有特異性親和力之靜相保留，以使得僅後者由此靜相保留。進一步謹慎地選擇靜相以使得較小體積之溶液足夠，例如使用生理血清(大致1.5ml至5.0ml)，且因此使得有可能得到具有受限體積但其中子體放射性同位素之活性足夠高且母體放射性同位素之活性低至足以與前述醫學應用相容的再濃縮溶離液。

然而，此再濃度步驟較昂貴，此係因為其需要建立另外之再濃縮系統，且長至足以在因此獲得之再濃縮溶離液中觀測到子體放射性同位素活性效能之顯著損失，其構成產生器之獲利性損失及另外之污染風險。

另一種解決方案在於自產生器生產熟習此項技術者熟知之分級溶離解決方案，該解決方案由以下組成：按預定體積溶離份收集溶離液，及保留且結合一方面認為母體放射性同位素活性足夠低且另一方面子體放射性同位素活性高至足以用於醫學應用的溶離份。

不利的是，如再濃縮步驟，分級溶離解決方案具有方法足夠長之缺點，此係因為其必需在各溶離份之間中斷溶離液流動以鑑別母體放射性同位素活性。此反映為因此獲得之溶離液中的子體放射性同位素活性效能之顯著效能損失，其構成產生器之獲利性損失及同樣污染風險。待生效之分級溶離解決方案則需要使用保持系統，該系統使得有可能決定正確之分級溶離且允許即時量測各溶離份中之母體及子體放射性同位素活性，其構成至少與再濃縮步驟一樣複雜的替代方案。

接著，當其涉及在無菌條件下生產負載有子體放射性同位素之溶離液時，建立靜相之分級溶離亦成問題。在該情況下，實際上必需 確保經設計以各自接受溶離液份之各容器為無菌的，且用於彙集包含子體放射性同位素之溶離份在無菌條件下進行，其構成不可忽略的符合邏輯且實際上昂貴之約束條件。

因此，需要具有一種產生器，其使得有可能減少此穿透現象且在溶離之後直接獲得無菌溶離液，其中母體放射性同位素活性足夠低且子體放射性同位素活性足夠高，以使得此溶離液以放射性標記分子之溶液的形式直接可用及實施。

文件US 2011/0280770提出藉由提供以下產生器來滿足此需要，其包含將層析管柱連接至第一溶離劑儲槽(上游)及溶離液出口(下游)之溶離管線。此溶離管線包含經佈置以調控溶離劑自儲槽朝向管柱之流動的第一夾管閥，及置放於該溶離管線旁路上之第二夾管閥。此持續時間得到在液相中濃縮之母體放射性同位素(⁶²Zn)的負載管線。在此情形下，第二夾管閥因此使得有可能選擇性地調控⁶²Zn放射性同位素到達管柱中。第三夾管閥存在於層析管柱下游溶離管線上之溶離液出口處。此第三管線意欲使得有可能調控管柱出口處朝向第二溶離液儲槽之流動。

然而，根據文件US 2011/0280770之產生器仍具有複雜設計，此係因為在管柱靜相之溶離期間，操作需要使用控制機構一方面連續監測至少兩種流動速率：⁶²Zn自旁路管線朝向管柱之負載流動速率及溶離劑自溶離劑儲槽朝向管柱之出口流動速率，且另一方面連續監測負載有母體放射性同位素之溶液及溶離劑的體積。

亦自文獻US 2003/0127395及US 4,585,941其他裝置，且描述視進行溶離製程之泵送系統而定的系統。

本發明之目標為提供一種放射性同位素產生器，其設計得到簡化且其因此允許在無菌條件下比文件US 2011/0280770中所描述之產生器更容易使用，同時消除穿透問題。

根據本發明，此目標藉由具有如上文所描述之產生器來達成，該產生器之特徵在於其包含第二管道及閥，該閥容納在第一溶離劑管道之上游部分與該第一溶離劑管道之下游部分之間且將該第二管道連接至該第一溶離劑管道之該上游部分及該第一溶離劑管道之該下游部分，該閥具有第一位置及第二位置，在該第一位置中該第二管道與該第一溶離劑管道之該上游部分流體連通，在該第二位置中該第二管道與該第一溶離劑管道之該下游部分流體連通，該第二管道具有用於預定體積之溶離劑的旁路區段，該區段直接界定在該閥與區段末端之間，該預定溶離劑體積為足夠體積以在該足夠體積在溶離劑驅動力作用下穿過層析管柱時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。

經由閥與將溶離劑儲槽連接至層析管柱之第一管道流體連通的第二管道的存在使得有可能具有在一旦儲槽、第一及第二管道及閥在彼此互連以形成封閉溶離管線且連接至產生器層析管柱之前預先滅菌的情況下完全無菌的產生器。或者，使各種前述元件互連，且所得溶離管線接著作為整體進行滅菌。

此外，根據本發明之產生器僅需要監測一個閥以產生直接可用於醫學應用之溶離液，抽取體積藉由旁路區段的預定長度及直徑來預先確定。

實際上，當使用者希望進行溶離時，其首先將閥定位在其第一位置，該第一位置為其中第二管道與第一溶離劑管道之該上游部分流體連通以便用溶離劑以預定且足夠之溶離劑體積裝填旁路區段的位置。

接著，當旁路區段填充有溶離劑時，使用者將閥定位在其第二位置，其中第二管道與第一溶離劑管道之該下游部分流體連通，且該 溶離劑自旁路區段朝向層析管柱排出。

一旦溶離完成，未停止在管柱中由負載在管柱上之母體放射性同位素產生的子體放射性同位素的活性增加達到不能超出且藉由母體放射性同位素與子體放射性同位素之間的平衡來調節的活性閾值。因此形成循環，且連續溶離之間的頻率決定此等連續溶離中之每一者所獲得的溶離液中的相應母體及子體放射性同位素活性。

此處，預定體積對應於以極大部分溶離由崩解產生之子體放射性同位素及最低限度之母體放射性同位素溶離份的足夠及最佳體積，因此減少穿透現象。

實際上，預定體積使得有可能在管柱溶離之後獲得以下溶離液，其中所量測之子體放射性同位素活性以相對於在溶離時存在於管柱上之子體放射性同位素介於60.0%至100.0%、較佳地70.0%至100.0%、更尤其大於80.0%之範圍內的值包含在內，而溶離液中之母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。

因此，根據本發明之產生器使得具有足夠預定溶離劑體積之各溶離有可能獲得相當出乎意料的子體放射性同位素之溶離概況。實際上，如上文所解釋，在現有濕式產生器系統(亦即，其溶離係連續地進行)中，子體放射性同位素之溶離概況在傳統上具有包含大部分母體放射性同位素之第一溶離份位於包含大部分子體放射性同位素之第二溶離份之前。

相反，在本發明之情形下，已經出乎意料地觀測到，溶離液中母體放射性同位素之活性經減小至足以使此溶離液直接可用於前述醫學應用中。

因此，使用根據本發明之產生器，對於使用預定之足夠體積之溶離劑的溶離，亦容易且在無菌條件下，不僅監測溶離液中之母體放 射性同位素活性且亦具有足夠子體放射性同位素活性，以便獲得直接可用於醫學應用中之溶離液。

實際上，藉由使預定體積之溶離劑穿過根據本發明之產生器的層析管柱而獲得的溶離液具有狹窄的子體放射性同位素溶離峰值，且實質上不具有母體放射性同位素，其藉由使靜相上子體放射性同位素之溶離及完全產生之間的同步視母體放射性同位素之長期崩解循環而最佳化來進行。

在產生器壽命期間，經由一系列交替的區段負載及卸載操作回收所關注之子體同位素溶液，直至排盡儲槽中所含之溶離劑為止：其因此涉及由使用足夠體積之溶離劑的一系列溶離所組成的不連續溶離。

在此情形下，各溶離與抽取欲用於適當醫學用途之溶離液體積相關聯。

在各溶離之間，使用者將確保乾燥管柱，例如藉由自區段末端或自第二管道朝向溶離液出口之自由端泵送滅菌環境空氣來進行。

乾燥使得有可能排出存在於管柱中的殘餘體積之過量溶離劑，且因此使在兩個連續溶離之間見到母體放射性同位素朝向管柱溶離液出口遷移的風險最小化。

足夠的預定之體積的選擇藉由放射性同位素之溶離概況決定，且因此(i)藉由層析管柱及溶離劑之物理化學特性決定；(ii)及藉由所用母體及子體放射性同位素對決定。

根據本發明之產生器因此構成與目前先進技術中提出之解決方案且尤其由常規無水產生器提供之解決方案類似的設計及使用替代方案，該等解決方案系統地必需藉由注射預定體積之溶離劑來手動負載管柱，此類型之產生器在定義上不包含溶離劑儲槽。

實際上，使用此類型之產生器固有的困難在於以下事實：其必 需確保管柱中各溶離劑注射之無菌連接以便避免污染風險。

較佳地，該儲槽定位於層析管柱上方，可為第二管道自由端之區段末端定位在自層析管柱頂端量測之足夠高度處，以使得重力具有允許溶離劑流動穿過抽取區段之足夠強度。

有利地，至少一個連接至該閥之旁路區段部分相對於水平面以角度α傾斜，該角度α之預定值使得其正弦值大於0且小於或等於1，且其餘弦值在-1與1之間。

以此方式，對朝向抽取區段之溶離劑抽取起作用的重力之強度首先藉由朝向層析管柱之旁路區段的下降高度(自層析管柱之頂端量測)來決定，且另外藉由其值決定連接至該閥之第二部分之傾斜的角度α來決定。

傾斜因此允許足夠之預定體積之溶離劑的重力流動。

視情況，根據本發明之產生器包含用於阻擋與該旁路區段流體連通之溶離劑的構件，以便阻擋該溶離劑體積流通超出該區段末端。

阻擋構件之存在使得有可能一方面，精確確定抽取體積，且另一方面，視情況避免該溶離劑體積溢出第二管道之該自由端。

有利地，該自由端連接至極性相對於該溶離劑之極性反轉的第二無菌過濾器。

該區段末端亦可直接連接至極性與該溶離劑極性相反之第一無菌過濾器，該第一無菌過濾器為該溶離劑阻擋構件。

以此方式，穿入至第二管道及旁路區段內側之空氣為經過滅菌的，其具有提供無菌產生器之優點，該無菌產生器所獲得之溶離液直接適合於醫學用途。

較佳地，根據本發明之產生器包含泵送構件，該泵送構件經佈置以密閉地連接至溶離液出口，且經設計以在一旦該閥處於其第二位置的情況下且在層析管柱之靜相藉由該足夠體積之溶離劑溶離之後， 將流體自區段末端或自第二管道之自由端朝向溶離液出口泵送，該流體為該足夠體積之溶離劑的存在於管柱中之殘餘溶離份或自該第二管道之該自由端或該區段末端泵送的環境空氣。

作為一個實例，泵送構件可為真空容器或致動器，其包含安裝在圓筒中之活塞，該圓筒具有與層析管柱之該溶離液出口連通的第一末端，該活塞藉由經由存在於與第一圓筒末端相對之第二圓筒末端上的孔口延伸至該圓筒外側之臂來延伸，該活塞具有第一空閒位置及流體泵送位置，該活塞在其設定為在該第一空閒位置與該泵送位置之間運動時產生用於流體之泵送力。

泵送構件使得有可能在各溶離之後排出存在於管柱之過量溶離劑且視情況乾燥管柱以便獲得經過乾燥或由溶離劑微弱浸漬的管柱。

藉由使得有可能排出存在於管柱中之此過量溶離劑碎片，吾人因此使在兩個連續溶離之間，母體放射性同位素朝向管柱溶離液出口遷移的風險最小化。

根據本發明之產生器的其他實施例提供於所附申請專利範圍中。

本發明進一步係關於一種用於放射性同位素產生器之層析管柱的溶離方法，該產生器包含溶離劑儲槽且藉由第一溶離劑管道連接至該層析管柱，該層析管柱具有用溶離劑浸漬且負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相，該方法包含以下步驟：-在第二溶離劑管道之抽取區段中抽取預定體積，該第二溶離劑管道藉由閥連接至該第一溶離劑管道之上游部分及該第一溶離劑管道之下游部分，該抽取區段直接界定在該閥與區段末端之間，該抽取在該閥處於第一位置時進行，在該第一位置中該第二管道與該第一溶離劑管道之該上游部分流體連通；及-當閥處於第二位置時，在該溶離劑驅動力作用下使該預定體積 之溶離劑自該抽取區段朝向該層析管柱溶離，在該第二位置中該第二管道與該第一溶離劑管道之該下游部分流體連通；用於乾燥管柱之步驟，其藉由將滅菌環境空氣自該區段末端或自該第二管道之自由端朝向溶離劑出口泵送來進行，該預定溶離劑體積為足夠體積，以在該足夠體積穿過該層析管柱時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。

較佳地，該方法包含用於在該注射步驟之後阻擋溶離劑的步驟，以便阻擋該體積之溶離劑流通超過該區段末端。

該方法可進一步包含放空(bleeding)步驟，該放空步驟在乾燥步驟之前，在閥處於其第二位置時且在層析管柱之靜相藉由足夠溶離劑體積溶離之後進行，其由泵送足夠體積之溶離劑的存在於該管柱中之殘餘溶離份組成。

或者，母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至20%、有利地0.0%至10%、更佳地0.0%至5.0%、再更佳地0.0%至2.0%、更有利地0.0%至1.0%之範圍內的值包含在內。有利地，母體放射性同位素活性等於0.0mCi。

根據本發明之方法的其他實施例提供於所附申請專利範圍中。

在此等圖中，類似元件具有相同編號。

圖1中所示的根據本發明之放射性同位素產生器1包含藉由第一溶離劑傳輸管道4彼此連接之溶離劑儲槽2及層析管柱3，以使得該儲槽2中所含有之溶離劑與該層析管柱3流體連通。

層析管柱3包含用溶離劑浸漬且負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相。

第一溶離劑傳輸管道4將定位在靜相3上游之溶離劑入口5連接至儲槽2之溶離劑出口6。

放射性同位素產生器1進一步包含第二管道7及連接第一溶離劑管道之上游部分4'與第一溶離劑管道之下游部分4"的閥8。上游部分4'將儲槽2之溶離劑出口6連接至閥8之第一入口8'，同時下游部分4"將閥8之第二入口8"連接至層析管柱3之溶離劑入口5。

閥8進一步將連接至第二管道7之部分的末端7'連接至第一溶離劑管道4之上游部分4'及下游部分4"。

第二管道7藉助於介於第二管道7之連接部分的末端7'與閥8之第三入口8'"之間的連接以與閥8流體連通之方式置放。

在此情形下，閥8具有第一位置及第二位置，在該第一位置中第二管道7與第一溶離劑管道4之上游部分4'流體連通，在該第二位置中第二管道7與第一溶離劑管道4之下游部分4"流體連通。

第二管道7進一步具有用於預定體積v之溶離劑的旁路區段9。區段9直接界定在閥8與區段末端9'之間。

通常，溶離劑之預定體積v藉由旁路區段長度及旁路區段直徑來界定。

在如圖1中所描述之第一實施例中，區段9界定在第二管道7之連接部分的末端7'與區段末端9'之間。

特定言之，區段末端連接至與旁路區段9流體連通之溶離劑阻擋 構件17，以便阻擋溶離劑體積流通超出區段末端9'。

阻擋構件17可例如為極性與溶離劑之極性相反的無菌過濾器，其作用為允許環境空氣通過旁路區段9且阻擋溶離劑以自第二管道7之連接部分的末端7'朝向區段末端9'的界定方向通過。

較佳地，產生器1置放於防護箱C中，該箱例如至少部分地由例如鎢或鉛之緻密材料製成。箱C包含通向儲槽2之第一通路開口10及定位在層析管柱3之溶離液出口12下游且經佈置以由第二溶離液出口管道12'穿過的出口開口11，該第二溶離液出口管道經佈置以將管柱3之溶離液出口12連接至溶離液容器13，該溶離液容器經佈置以定位在腔室14中，該腔室佈置在箱中且定位在出口開口11下游。較佳地，溶離液容器13及/或腔室14包含由例如鎢或鉛之緻密材料製成的防護件。

在如圖1中所說明之第一實施例中，儲槽2定位在層析管柱3上方。

旁路區段9之末端9'(其可例如為第二管道7之自由端15)定位在自層析管柱3之頂端16量測的預定高度H處。

視情況，至少一個連接至閥8之旁路區段部分9相對於水平面h以角度α傾斜，該角度α界定在水平面h與相對於水平面h正割之線d之間。

有利地，角度α之預定值使得其正弦值大於0且小於或等於1，且其餘弦值包含在-1與1之間。

在產生器之第一實施例(圖1)操作期間，閥8首先定位在其第一位置。溶離劑自儲槽2經由第一管道4之上游部分4'朝向第二管道7流動。

在對儲槽2中所含有的體積V之溶離劑起作用的重力作用下，根據其值由旁路區段直徑9之長度預先確定的旁路流動速率，旁路區段9 由預定體積v之溶離劑填充。

區段中所含有的空氣藉由溶離劑朝向無菌過濾器17驅動。溶離劑自儲槽朝向自由端15之行進由無菌過濾器17之存在停止。

高度H及角度α值使得有可能決定對足夠體積v _s 之所抽取溶離劑起作用的足夠重力強度值，以便允許足夠體積之溶離劑經由區段9流動。

一旦自儲槽抽取預定體積v之溶離劑，接著將閥定位在其第二位置。

根據藉由層析管柱3之壓降決定的溶離流動速率，溶離劑自抽取區段9流動通過層析管柱3。

溶離劑之預定體積v為足夠體積V _s ，以當該足夠體積在溶離劑驅動力(其可例如為藉由連接至層析管柱3出口之泵系統在所確定之溶離流動速率下產生的溶離劑抽出力)作用下穿過時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。

溶離液中之母體放射性同位素活性較佳係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至20.0%、更佳地0.0%至10.0%之範圍內的值包含在內。

更佳地，母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至5.0%範圍內的值包含在內。

再更佳地，母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至2.0%範圍內的值包含在內。

更有利地，母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至1.0%範圍內的值包含在內。

相當有利地，母體放射性同位素活性較佳等於0.0mCi。

圖2a及2b說明根據本發明之產生器1的第二實施例的兩種個別替 代方案之部分。

第二實施例複製第一實施例之特徵，且另外地，配置一泵送構件M _P 以密閉地連接至溶離液出口12。泵送構件M _P 可例如為真空容器。

或者，泵送構件M _P 可為致動器18，其包含安裝在圓筒20中之活塞19(圖2a)。

圓筒20具有第一末端21，其與層析管柱3之溶離液出口12連通。

活塞19藉由經由存在於與第一圓筒末端21相對之第二圓筒末端24上的孔口23延伸至圓筒20外側之臂22來延伸。

活塞具有第一空閒位置R及泵送位置P(參見等同之圖2b)。

在操作期間，在第一溶離之後且在第二後續溶離之前，第一閥8保持在其第二溶離位置，且泵送構件M _P 在保證閥8定位在其第二位置的同時，密閉地連接至溶離液出口12。

較佳地，溶離液出口藉由針頭延伸，該針頭藉由刺穿覆蓋存在於真空囊上之流體入口孔口的密封壁連接至該囊。

一旦針頭穿入囊，自由(亦即，不保留在管柱之靜相中)且淤塞在管柱中的殘餘體積之該溶離劑體積自動抽吸至囊中。

藉由使得有可能抽空存在於管柱中之此殘餘過量溶離劑體積，吾人因此使在兩個連續溶離之間，母體放射性同位素朝向管柱溶離液出口遷移的風險最小化。

一旦抽吸此自由溶離劑，接著將環境空氣自第二管道7之自由端15或區段9末端9'排出以便乾燥過量溶離劑溶離份。

因此，在管柱中抽吸自由溶離劑及使空氣通過使得有可能放空及乾燥管柱，以便在兩次溶離之間獲得經過乾燥或由溶離劑微弱浸漬的管柱。

一旦管柱之放空及乾燥完成，使囊自溶離液出口12斷開，且將 溶離液容器13再次連接至管柱。類似於真空囊，容器包含經設計以由針頭穿過之密封壁，該針頭定位在管柱3之溶離液出口12的延伸部分中。

接著，首先藉由將第一閥8定位在其第一位置以用溶離劑負載旁路區段9，且接著藉由將第一閥8定位在其第二溶離位置來進行新溶離。接著，此新溶離後接新放空及乾燥步驟。

因此，一旦第一溶離完成，未停止在管柱中由負載在管柱上之母體放射性同位素產生的子體放射性同位素的活性增加達到不能超出且藉由母體放射性同位素與子體放射性同位素之間的長期平衡來調節的活性閾值。因此形成循環，且在第一溶離之後的各連續溶離(第二、第三等溶離)之間的頻率決定此等連續溶離中之每一者所獲得的溶離液中的相應母體及子體放射性同位素活性。

此外，致動器18可藉由第二閥25密閉地連接至溶離液出口12(圖2b)。

第二閥25具有溶離位置及放空位置，在該溶離位置中第三管道12'經由將溶離液容器13連接至閥之第四管道12"與溶離液容器13流體連通，在放空位置中第三管道12'與泵送構件流體連通。

在操作期間，在第一溶離之後且在第二後續溶離之前，將最初處於其溶離位置之第二閥25定位在其放空位置中，同時將第一閥8保持在其第二溶離位置。接著將活塞設定為在其第一空閒位置R與其第二泵送位置P之間運動，其產生足夠體積之溶離劑的殘餘溶離份的泵送力。

因此，足夠體積之溶離劑的殘餘溶離份自層析管柱3朝向致動器18中填充有溶離劑之圓筒20輸送。

若活塞保持運動且當自由溶離劑自管柱抽吸出時，則接著將環境空氣自第二管道7之自由端15或區段9末端9'泵送以便驅動過量溶離 劑溶離份以獲得用溶離劑最大限度地浸漬之管柱。

一旦管柱之放空及乾燥完成，將第二閥25定位在其第一位置，且藉由首先將第一閥8定位在其第一位置以用溶離劑負載旁路區段9，且接著藉由將第一閥8定位在其第二溶離位置來進行新溶離。

接著，此新溶離將後接新放空及乾燥步驟。

根據第三實施例之產生器(圖3)進一步包含連接至第二管道之自由端15或區段9末端9'的壓力開關15'。

在根據本發明之產生器的此第三實施例中，壓力開關15'使得有可能監測足夠體積之溶離劑的溶離流動速率以及放空流動速率(亦即溶離劑之泵送流動速率)及乾燥流動速率(亦即空氣經由管柱之泵送流動速率)，且有可能確定產生器之任何操作異常。

對於上文所描述之產生器實施例中的每一者，足夠的預定之體積的選擇藉由放射性同位素之溶離概況決定，且因此：(i)藉由層析管柱及溶離劑之物理化學特性決定；(ii)及藉由所用母體及子體放射性同位素對決定。

參考圖1及圖2，本發明亦關於一種用於放射性同位素產生器1之層析管柱3的溶離方法，該產生器包含溶離劑儲槽2且藉由第一溶離劑管道4連接至層析管柱3，該層析管柱3具有用溶離劑浸漬且負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相。

根據本發明之方法包含以下步驟：-在第二溶離劑管道7之抽取區段9中抽取預定體積，該第二溶離劑管道藉由閥8連接至第一溶離劑管道4之上游部分4'及該第一溶離劑管道4之下游部分4"，該抽取區段9直接界定在該閥8與區段末端9'之間。抽取在閥8處於第一位置時進行，在該第一位置中第二管道7與第一溶離劑管道之該上游部分4'流體連通；及-溶離步驟，當閥8處於第二位置時，在溶離劑驅動力作用下使 該預定體積之溶離劑自該抽取區段9朝向該層析管柱3溶離，在該第二位置中第二管道7與第一溶離劑管道4之該下游部分4"流體連通。

該方法進一步包含用於乾燥管柱之步驟，其藉由將環境空氣自區段9及9'或自第二管道7之自由端15朝向溶離液出口12泵送來進行。

環境空氣藉由穿過存在於第二管道7上之無菌過濾器17來進行滅菌。

放空步驟可在乾燥步驟之前進行。此放空步驟在閥8處於其第二位置時且在層析管柱3之靜相藉由足夠體積之溶離劑溶離之後進行，其由泵送足夠體積之溶離劑的存在於管柱3中之殘餘溶離份組成。

在此方法中，預定體積之溶離劑為足夠體積，以在該足夠體積穿過層析管柱3時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。

較佳地，該方法包含用於在該注射步驟之後阻擋溶離劑的步驟，以便阻擋該溶離劑體積流通超過該區段末端9'。

阻擋步驟藉由存在極性與溶離劑之極性相反的無菌過濾器17來確保，該無菌過濾器之作用為允許空氣通過旁路區段9且阻擋溶離劑以自第二管道7之連接部分的末端7'朝向區段末端9'的界定方向通過。

根據本發明之方法使得有可能較佳地獲得以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至20%範圍內的值包含在內的母體放射性同位素活性。

有利地，母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至10%範圍內的值包含在內。

更佳地，母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至5.0%範圍內的值包含在內。

再更佳地，母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至2.0%範圍內的值包含在內。

更有利地，母體放射性同位素活性以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至1.0%範圍內的值包含在內。

有利地，母體放射性同位素活性等於0.0mCi。

與根據本發明之產生器之操作相關的結果出於說明之目的描述於下文中，且不應以任何方式視為限制性的。

此等結果與根據本發明之產生器對不同母體/子體放射性同位素對及不同靜相的負載及溶離測試相關。

操作模式 產生器之負載

測試1關於在根據本發明之第一產生器的基於鈦之第一靜相上，在具有酸性pH之水相中進行的⁹⁹Mo/^99mTc對(母體/子體)。在負載時間T₀期間，負載在靜相上之活性為27.9mCi。

測試2關於在具有酸性pH之水相中進行的⁹⁹Mo/^99mTc對及根據本發明之第二產生器的基於鋁之第二靜相。在負載時間T₀時，靜相所負載之活性為57.8mCi。

溶離測試

對於測試1及2，儲槽由濃度為0.9vol%之NaCl鹽水溶液的小袋組成。

每日稀釋兩個產生器持續確定之時段以監測每日抽取之溶離液中之每一者中的溶離效能及⁹⁹Mo釋放速率(穿透)。

結果

溶離效能Y(以%為單位)在本發明之情形下理解為溶離液中之^99mTc活性[A(^99mTc)^el，以mCi為單位]與在溶離時存在於管柱上之^99mTc活性[A(^99mTc)^col，以mCi為單位]的比率，且使用下式來計算： Y(以%為單位)=100×[A(^99mTc)^el/A(^99mTc)^col]。

⁹⁹Mo釋放速率以%為單位給出，且對應於以下比率：R=100×[A(⁹⁹Mo)^el/A(^99mTc)^el]，其中A(⁹⁹Mo)^el表示溶離液中之⁹⁹Mo活性。

與測試1及2相關之結果提供於以下表1及2中：

*歐洲藥典規範(藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專論「歐洲藥典0124」及不藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專論「歐洲藥典0283」)提供大致0.1%的不應超出之閾值。

*歐洲藥典規範(藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專 論「歐洲藥典0124」及不藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專論「歐洲藥典0283」)提供大致0.1%的不應超出之閾值。

基於測試1及2及參考測試，發現表3中所說明之值：

§：在時間T=T₀時所量測之值

§§：平均值

§§§：Y(以%為單位)=100×[A(⁶⁸Ga)^el/A(⁶⁸Ge)^col]

§§§§：R=100×[A(⁶⁸Ge)^el/A(68^Ga)^el]，其中A(⁶⁸Ge)^el表示溶離液中⁶⁸Ge之活性。

*歐洲藥典規範(藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專論「歐洲藥典0124」；不藉由裂變產生的用於注射之高鎝酸鈉(^99mTc)專論「歐洲藥典0283」及「用於放射性標記之鎵溶液(⁶⁸Ga)(氯化物)」專論「歐洲藥典2464」)提供大致0.1%的不應超出之閾值。

如由上文所提供之結果所示，在溶離液中所偵測到之母體放射性同位素活性平均為同一溶離液中之子體放射性同位素活性的10^-6-10^-8，其意謂相對於溶離液之子體放射性同位素活性，母體放射性同位素活性小於1.0%，其相當出色。

當然，本發明不以任何方式受限於上文所描述之實施例，且可在不超出所附申請專利範圍之範疇的情況下對其進行變化。

舉例言之，根據本發明之產生器可用於除用於醫藥或醫學目的之外的應用中。

此外，儘管描述揭示包含閥之產生器，但應理解，本發明不受限於僅包含一個閥之產生器，而亦涵蓋其中若干閥將抽取區段以流體 方式連接至儲槽及管柱的其他實施例。

作為說明，其中產生器包含將抽取區段連接至儲槽之第一閥及將同一區段連接至層析管柱之第二閥的第四實施例當然可視為根據本發明之產生器的等效實施方案。

1‧‧‧放射性同位素產生器

2‧‧‧溶離劑儲槽

3‧‧‧層析管柱/靜相

4‧‧‧第一溶離劑傳輸管道

4'‧‧‧上游部分/第一溶離劑管道

4"‧‧‧下游部分/第一溶離劑管道

5‧‧‧溶離劑入口

6‧‧‧溶離劑出口

7‧‧‧第二管道/第二溶離劑管道

7'‧‧‧末端

8‧‧‧閥

8'‧‧‧第一入口

8"‧‧‧第二入口

8'"‧‧‧第三入口

9‧‧‧旁路區段/抽取區段

9'‧‧‧區段末端

10‧‧‧第一通路開口

11‧‧‧出口開口

12‧‧‧溶離液出口

12'‧‧‧第二溶離液出口管道/第三管道

12"‧‧‧第四管道

13‧‧‧溶離液容器

14‧‧‧腔室

15‧‧‧自由端

15'‧‧‧壓力開關

16‧‧‧頂端

17‧‧‧溶離劑阻擋構件/無菌過濾器

18‧‧‧致動器

19‧‧‧活塞

20‧‧‧圓筒

21‧‧‧第一圓筒末端

22‧‧‧臂

23‧‧‧孔口

24‧‧‧第二圓筒末端

25‧‧‧第二閥

C‧‧‧防護箱

d‧‧‧相對於水平面正割之線

H‧‧‧預定高度

h‧‧‧水平面

M_p‧‧‧泵送構件

P‧‧‧泵送位置

R‧‧‧第一空閒位置

α‧‧‧角度

本發明之其他特徵及優點將由下文非限制性地且參考下文所描述之實例提供的描述來呈現。

圖1圖解展示根據本發明之產生器的第一實施例。

圖2a及2b圖解說明根據本發明之產生器的第二實施例的兩種可能替代方案。

圖3圖解展示根據本發明之產生器的第三實施例。

1‧‧‧放射性同位素產生器

2‧‧‧溶離劑儲槽

3‧‧‧層析管柱/靜相

4‧‧‧第一溶離劑傳輸管道

4'‧‧‧上游部分/第一溶離劑管道

4"‧‧‧下游部分/第一溶離劑管道

5‧‧‧溶離劑入口

6‧‧‧溶離劑出口

7‧‧‧第二管道/第二溶離劑管道

7'‧‧‧末端

8‧‧‧閥

8'‧‧‧第一入口

8"‧‧‧第二入口

8'"‧‧‧第三入口

9‧‧‧旁路區段/抽取區段

9'‧‧‧區段末端

10‧‧‧第一通路開口

11‧‧‧出口開口

12‧‧‧溶離液出口

12'‧‧‧第二溶離液出口管道/第三管道

13‧‧‧溶離液容器

14‧‧‧腔室

15‧‧‧自由端

16‧‧‧頂端

17‧‧‧溶離劑阻擋構件/無菌過濾器

C‧‧‧防護箱

d‧‧‧相對於水平面正割之線

H‧‧‧預定高度

h‧‧‧水平面

α‧‧‧角度

Claims (18)

1. 一種放射性同位素產生器(1)，其包含藉由第一溶離劑傳輸管道(4)彼此連接之溶離劑儲槽(2)及層析管柱(3)，該層析管柱(3)具有負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相，該產生器之特徵在於其包含第二管道(7)及閥(8)，該閥容納在該第一溶離劑管道(4)之上游部分(4')與該第一溶離劑管道(4)之下游部分(4")之間且將該第二管道(7)連接至該第一溶離劑管道之該上游部分(4')及該第一溶離劑管道之該下游部分(4")，該閥(8)具有第一位置及第二位置，在該第一位置中該第二管道(7)與該第一溶離劑管道(4)之該上游部分(4')流體連通，在該第二位置中該第二管道(7)與該第一溶離劑管道(4)之該下游部分(4")流體連通，該第二管道(7)具有用於預定體積之溶離劑的旁路區段(9)，該區段(9)直接界定在該閥(8)與區段末端(9')之間，該預定溶離劑體積為一足夠體積，以在該足夠體積在溶離劑驅動力作用下穿過層析管柱(3)時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。
2. 如請求項1之產生器，其中該儲槽(2)係定位於該層析管柱(3)上方，該區段(9)末端(9')係定位在自該層析管柱(3)之頂端(16)量測的足夠高度(H)處，以使得重力具有允許該溶離劑流動穿過該區段(9)之足夠強度。
3. 如請求項2之產生器，其中至少一個連接至該閥(8)之旁路區段部分(9)相對於水平面(h)以角度α傾斜，該角度α係界定在該水平面與相對於該水平面正割之線(d)之間，該角度α之預定值係使得其正弦值大於0且小於或等於1，且其餘弦值在-1與1之間。
4. 如請求項1至3中任一項之產生器，其中該區段末端(9')相當於該第二管道(7)之自由端(15)。
5. 如請求項1至3中任一項之產生器，其包含用於阻擋與該旁路區段(9)流體連通之溶離劑的構件(17)，以便阻擋該溶離劑體積流通超過該區段(9)末端(9')。
6. 如請求項5之產生器，其中該區段(9)末端(9')直接連接至極性與該溶離劑之極性相反的第一無菌過濾器(17)，該第一無菌過濾器(17)為該溶離劑之該阻擋構件(17)。
7. 如請求項4之產生器，其中該自由端(15)連接至極性相對於該溶離劑之極性反轉的第二無菌過濾器(17)。
8. 如請求項7之產生器，其包含泵送構件(M _P )，該泵送構件經佈置以密閉地連接至溶離液出口(12)，且經設計以在一旦該閥(8)處於其第二位置的情況下且在該層析管柱(3)之靜相藉由該足夠體積之溶離劑溶離之後，將流體自區段(9)末端(9')或自第二管道(17)之自由端(15)朝向該溶離液出口泵送，該流體為該足夠體積之溶離劑的存在於該管柱中之殘餘溶離份或自該第二管道(7)之該自由端(15)或該區段(9)末端(9')泵送的環境空氣。
9. 如請求項8之產生器，其中該泵送構件(M _P )為真空容器。
10. 如請求項8之產生器，其中該泵送構件(M _P )為致動器(18)，其包含安裝在圓筒(20)中之活塞(19)，該圓筒具有與該層析管柱之該溶離液出口(12)連通的第一末端(21)，該活塞(19)藉由經由存在於與該第一圓筒末端(21)相對之第二圓筒末端(24)上的孔口(23)延伸至該圓筒外側之臂(22)來延伸，該活塞具有第一空閒位置(R)及流體泵送位置(P)，該活塞(19)在其設定為在該第一空閒位置(R)與該泵送位置(P)之間運動時產生用於流體之泵送力。
11. 如請求項1至3中任一項之產生器，其經定位在防護箱C中，該箱 較佳地至少部分地由例如鎢或鉛之緻密材料製成。
12. 如請求項1至3中任一項之產生器，其中該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之該子體放射性同位素活性介於0.0%至20%、有利地0.0%至10%、更佳地0.0%至5.0%、再更佳地0.0%至2.0%、更有利地0.0%至1.0%之範圍內的值包含在內。
13. 如請求項12之產生器，其中該母體放射性同位素活性等於0.0mCi。
14. 一種用於放射性同位素產生器(1)之層析管柱的溶離方法，該產生器包含溶離劑儲槽(2)且藉由第一溶離劑管道(4)連接至層析管柱(3)，該層析管柱(3)具有用溶離劑浸漬且負載有自發崩解成子體放射性同位素之母體放射性同位素的靜相，該方法包含以下步驟：在第二溶離劑管道(7)之抽取區段(9)中抽取預定體積，該第二溶離劑管道藉由閥(8)連接至該第一溶離劑管道(4)之上游部分(4')及該第一溶離劑管道(4)之下游部分(4")，該抽取區段(9)係直接界定在該閥(8)與區段末端(9')之間，該抽取係在該閥(8)處於第一位置時進行，在該第一位置中該第二管道與該第一溶離劑管道之該上游部分流體連通；及當閥(8)處於第二位置時，在該溶離劑驅動力作用下使該預定體積之溶離劑自該抽取區段(9)朝向該層析管柱(3)溶離，在該第二位置中該第二管道(7)與該第一溶離劑管道之該下游部分(4")流體連通；用於乾燥該管柱之步驟，其藉由將滅菌環境空氣自該區段(9)末端(9')或自該第二管道(17)之自由端(15)朝向該溶離劑出口(12)泵送來進行，該預定溶離劑體積為足夠體積以在該足夠體積穿過該層析管柱時獲得包含一母體放射性同位素活性之溶離液，該母體放射 性同位素活性係以相對於該溶離液之子體放射性同位素活性介於0.0%至30.0%範圍內的值包含在內。
15. 如請求項14之方法，其包含在該注射步驟之後阻擋該溶離劑，以便阻擋該體積之溶離劑流通超過該區段(9)末端(9')的步驟。
16. 如請求項14或15之方法，其包含放空(bleeding)步驟，該放空步驟係在該乾燥步驟之前，在該閥(8)處於其第二位置時且在該層析管柱(3)之靜相藉由足夠溶離劑體積溶離之後進行，其由將該足夠體積之溶離劑的存在於該管柱中之殘餘溶離份朝向預先連接至管柱(3)出口(12)之放空容器泵送組成。
17. 如請求項14或15之方法，其中該母體放射性同位素活性係以相對於該溶離液之該子體放射性同位素活性介於0.0%至20%、有利地0.0%至10%、更佳地0.0%至5.0%、再更佳地0.0%至2.0%、更有利地0.0%至1.0%之範圍內的值包含在內。
18. 如請求項17之方法，其中該母體放射性同位素活性等於0.0mCi。