CA2963311C - Generateur de radio-isotopes - Google Patents

Abstract

Générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier conduit d'éluant, caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne reliant ledit deuxième conduit au premier conduit d'éluant, ladite vanne présentant une première position où le deuxième conduit communique avec la partie amont du premier conduit d'éluant et une deuxième position où le deuxième conduit communique avec la partie aval du premier conduit d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant.

Description

GENERATEUR DE RADIO-ISOTOPES
La présente invention concerne un générateur de radio-isotopes pour application médicale, de préférence disposé dans un coffrage blindé, ledit coffrage étant de préférence réalisé au moins en partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb, comprenant un réservoir d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier conduit de transmission d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Ce générateur de radio-isotopes est utilisé entre autre dans le domaine de la médecine nucléaire pour produire un éluat de radio-isotopes (radio-isotopes filles) à partir d'une source (c'est-à-dire une colonne chromatographique présentant une phase stationnaire chargée en radio-isotopes mères qui se désintègrent spontanément en radio-isotopes filles qui sont destinés à être élués par un éluant). Ces radio-isotopes filles dans l'éluat sont destinés à être utilisés tels quels ou à se lier à une molécule, comme par exemple une molécule biocompatible (protéine, anticorps, etc.), de façon à former une molécule radio-marquée, résultant de la combinaison du radio-isotope fille avec la molécule, qui est généralement ensuite administrée à un patient par voie injectable, typiquement sous forme d'une solution ou d'une suspension liquide, lorsque la molécule est biocompatible. L'administration du radio-isotope ou de la molécule radio-marquée permet dans ce cas le diagnostic ou le traitement de certains cancers, en fonction du choix du radio-isotope et/ou de la molécule biocompatible.
Dans le cadre particulier de la préparation d'une solution ou d'une suspension comprenant un radio-isotope ou une molécule

2 biocompatible radio-marquée destinée à être administrée à un patient, de nombreuses contraintes surviennent.
En effet, il y a tout d'abord lieu de s'assurer que la production et le prélèvement de l'éluat comprenant les radio-isotopes filles, ainsi que la réaction de marquage de la molécule biocompatible par le radio-istope fille pour former la molécule radio-marquée, soient réalisées dans des conditions stériles.
Ensuite, pour que la réaction de marquage soit la plus efficace possible, il est important de disposer d'un éluat qui présente un degré de pureté élevé en radio-isotopes filles, c'est-à-dire un éluat hautement concentré en radio-isotopes filles et dans lequel la présence de contaminants qui peuvent parasiter ou inhiber la réaction de marquage est suffisamment faible que pour ne pas compromettre cette réaction de marquage.
Malheureusement, le phénomène de passage du radio-isotope mère au travers de la phase stationnaire de la colonne ou breakthrough (sous sa dénomination anglaise) est souvent inhérent au fonctionnement du générateur décrit ci-dessous et est problématique.
En effet, ce phénomène correspond à un entrainement indésirable par l'éluant de radio-isotopes mères qui se décrochent de (ou ne s'accrochent pas à) la phase stationnaire et se retrouvent dans l'éluat en sortie de colonne chromatographique.
Il en résulte un éluat qui comprend un mélange de radio-isotopes mères et filles, et qui après la réaction de marquage, est administré au patient et peut être toxique si l'activité en radio-isotope mère dans la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible radio-marquée est trop élevée.
Par les termes radio-isotope mère et radio-isotopes mères , on entend au sens de la présente invention, le radio-isotope initialement chargé sur la phase stationnaire ainsi que les radio-isotopes C.P. 02963311 2017-03-31

3 de génération intermédiaire qui fourniront le radio-isotope fille. En effet, dans certains cas, la décomposition du radio-isotope mère produit un composé de temps de demi-vie très court qui se décompose à son tour en radio-isotope fille d'intérêt. Ces radio-isotopes de génération supérieure à
ceux des radio-isotopes fille d'intérêt sont appelés radio-isotope(s) mère(s).
Par les termes radio-isotope(s) fille(s) , on entend au sens de la présente invention, le(s) radio-isotope(s) issu de la décomposition qui sera la molécule radioactive éluée d'intérêt pour les utilisations dans la médecine nucléaire, les recherches biomédicales et le diagnostic.
Une solution pour réduire ce breakthrough est de réaliser une élution de la phase stationnaire de la colonne avec un volume important d'éluant pour ensuite reconcentrer l'ébat résultant d'une telle élution à l'aide d'un reconcentrateur afin d'en augmenter la concentration en radio-isotopes filles et d'en diminuer l'activité en radio-isotopes mères à une valeur seuil qui ne peut être dépassée et pour laquelle les effets toxiques de ce radio-istope ne peuvent pas se déclarer chez l'individu qui reçoit la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible radio-marquée à partir de l'éluat reconcentré.
Dans ce procédé, qui a lieu avant la réaction de marquage avec une molécule biocompatible, le reconcentrateur est placé en aval du générateur et relié au générateur en sortie de colonne chromatographique.
Durant la reconcentration, les radio-isotopes filles, mis en circulation par une solution vectrice (typiquement une solution saline physiologique), sont retenus par une phase stationnaire qui présente une affinité spécifique avec ces radio-isotopes, de sorte que seuls ces derniers soient retenus par cette phase stationnaire, Cette phase stationnaire est en outre volontairement choisie pour qu'un petit volume d'élution suffise, par exemple à l'aide de sérum physiologique (de l'ordre de 1,5ml à 5,0m1) et permette ainsi de disposer d'un éluat reconcentré de volume restreint mais

4 dans lequel l'activité en radio-isotopes filles est suffisamment élevée et l'activité en radio-isotopes mères est suffisamment faible pour être compatible avec les applications médicales susmentionnées.
Toutefois, cette étape de reconcentration est coûteuse, puisqu'elle nécessite la mise en place d'un système additionnel de reconcentration, et suffisamment longue que pour observer une perte significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles dans l'éluat reconcentré ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du générateur, et un risque additionnel de contamination.
Une autre solution réside dans le fait de réaliser à partir du générateur une élution fractionnée bien connue de l'homme de l'art qui consiste à recueillir l'éluat par fractions volumiques prédéterminées et de retenir et rejoindre les fractions dans lesquelles, d'une part, l'activité en radio-isotope mère est jugée suffisamment faible et, d'autre part, l'activité
en radio-isotope filles est suffisamment importante pour les applications médicales.
Malheureusement, à l'instar de l'étape de reconcentration, l'élution fractionnée présente le désavantage d'être un procédé
suffisamment long, puisqu'il faut, entre chaque fraction, interrompre le flux d'éluat pour identifier l'activité en radio-isotope mère. Ce qui se traduit par une perte significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles dans l'éluat ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du générateur et à nouveau un risque de contamination. Dès lors, l'élution fractionnée, pour être efficace, nécessite l'emploi d'un système de maintenance qui permet de déterminer le bon fractionnement et de mesurer en temps réel les activités en radio-isotopes mères et filles dans chaque fraction, ce qui constitue une alternative au moins aussi complexe que l'étape de reconcentration.
Ensuite, la mise en place d'une élution fractionnée de la phase stationnaire pose aussi problème lorsqu'il s'agit de produire un éluat chargé en radio-isotopes filles sous conditions stériles. Dans ce cas, il faut en effet s'assurer que chaque récipient, destiné à recevoir chacun une fraction d'éluat, soit stérile, et que l'étape de mise en commun des fractions comprenant les radio-isotopes filles soit réalisée dans des

5 conditions stériles, ce qui constitue une contrainte logistique non-négligeable et de facto coûteuse.
Il existe donc un besoin de disposer d'un générateur qui permette de réduire ce phénomène de breaktrough et d'obtenir directement après élution, un éluat stérile dans lequel l'activité en radio-isotope mère est suffisamment faible et l'activité en radio-isotope fille est suffisamment élevée, de sorte que cet éluat soit directement exploitable et mis en oeuvre sous forme d'une solution de molécules radio-marquées.
Le document US 2011/0280770 propose de répondre à ce besoin en disposant d'un générateur comprenant une ligne d'élution reliant la colonne chromatographique au premier réservoir d'éluant (en amont) et à la sortie d'éluat (en aval). Cette ligne d'élution comprend une première vanne à manchon agencée pour réguler le flux d'éluant du réservoir vers la colonne, et une deuxième vanne à manchon placée sur une dérivation de la ligne d'élution. Cette dérivation procure une ligne de chargement en radio-isotope mère (62Zn) concentré dans une phase liquide. Dans ce contexte, la deuxième vanne à manchon permet donc de réguler sélectivement l'arrivée en radio-isotope 62Zn dans la colonne. Une troisième vanne à manchon est présente sur la ligne d'élution, à la sortie d'éluat, en aval de la colonne chromatographique. Cette troisième ligne a pour vocation de permettre la régulation le flux en sortie de colonne vers un deuxième réservoir d'éluat.
Toutefois, le générateur selon le document US
2011/0280770 reste de conception complexe puisque son fonctionnement requiert le contrôle en continu, pendant l'élution de la phase stationnaire de la colonne, à l'aide de vannes à manchon, d'une part, d'au moins deux

6 débits : le débit de chargement en 62Zn depuis la ligne de dérivation vers la colonne et le débit de sortie d'éluant depuis le réservoir d'éluant vers la colonne, et, d'autre part, des volumes en solution chargée en radio-isotopes mères et en éluant.
D'autres dispositifs sont également connus des documents US 2003/0127395 et US 4585941 et décrivent des systèmes dépendant d'un système de pompage pour réaliser le processus d'élution.
L'objet de la présente invention est de fournir un générateur de radio-isotopes dont la conception est simplifiée et qui permet donc une utilisation plus aisée, en conditions stériles, que celle du générateur décrit dans le document US 2011/0280770 tout en s'affranchissant du problème de breakthrough .
Selon la présente invention, cet objectif est atteint en disposant d'un générateur tel que décrit au début, caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie amont du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit d'éluant, et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier conduit d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre ladite vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé
d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0%
par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

7 La présence du deuxième conduit en communication fluidique, par l'intermédiaire de la vanne, avec le premier conduit reliant le réservoir d'éluant à la colonne chromatographique, permet de disposer d'un générateur qui est entièrement stérile dès lors que le réservoir, les premier et deuxième conduits ainsi que la vanne sont préalablement stérilisés avant d'être interconnectés entre eux pour former une ligne d'élution fermée et reliée à la colonne chromatographique du générateur.
De manière alternative, les différents éléments susmentionnés sont interconnectés et la ligne d'élution résultante est ensuite stérilisée dans son ensemble.
En outre, le générateur selon l'invention ne requiert que le contrôle d'une vanne pour générer un éluat qui soit directement exploitable pour les applications médicales, le volume prélevé étant prédéterminé par la longueur et le diamètre prédéterminés du tronçon de dérivation.
En effet, lorsque l'utilisateur souhaite réaliser une élution, il positionne d'abord la vanne dans sa première position qui est une position selon laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant de sorte à charger le tronçon de dérivation en éluant par un volume d'éluant prédéterminé et suffisant.
Ensuite, lorsque le tronçon de dérivation est rempli d'éluant, l'utilisateur positionne la vanne dans sa deuxième position selon laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, et l'éluant est déchargé depuis le tronçon de dérivation vers la colonne chromatographique.
Une fois l'élution terminée, le radio-isotope fille, qui ne cesse d'être généré dans la colonne à partir du radio-isotope mère chargé sur la colonne, voit son activité augmenter pour atteindre une valeur seuil d'activité qui ne peut être dépassée et qui est régie par un équilibre entre le radio-isotope mère et le radio-isotope fille. Un cycle est ainsi formé et

8 c'est la fréquence entre les élutions successives qui détermine les activités respectives en radio-isotopes mères et filles dans l'éluat obtenu pour chacune de ces élutions successives.
Le volume prédéterminé correspond ici au volume suffisant et optimal pour éluer en très grande majorité le radio-isotope fille issu de la désintégration et une fraction minime de radio-isotope mère réduisant ainsi le phénomène de breakthrough .
En effet, le volume prédéterminé permet d'obtenir, après élution de la colonne, un éluat dans lequel on mesure une activité en radio-isotopes filles comprise dans une plage de valeurs allant de 60,0% à
100,0%, de préférence de 70,0% à 100,0%, plus particulièrement supérieure à 80,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles présente sur la colonne au moment de l'élution , tandis que l'activité en radio-isotope mère dans l'éluat est quant à elle comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Le générateur selon la présente invention permet donc, pour chaque élution avec un volume d'éluant prédéterminé suffisant, d'obtenir un profil d'élution du radio-isotope fille tout à fait surprenant. En effet, comme expliqué plus haut, dans les systèmes existants de générateur humides, c'est-à-dire dont l'élution est réalisée en continu, le profil d'élution du radio-isotope fille présente traditionnellement une première fraction comprenant majoritairement le radio-isotope mère précédant une deuxième fraction comprenant le radio-isotope fille en majorité.
A contrario, dans le cadre de la présente invention, il a été
observé de manière surprenante que l'activité du radio-isotope mère l'éluat est suffisamment réduite pour que de cet éluat soit directement exploitable dans les applications médicales susmentionnées.
Ainsi, avec le générateur selon la présente invention, pour une élution avec le volume prédéterminé suffisant d'éluant, on assure

9 aisément, qui plus est, sous conditions stériles, non seulement le contrôle de l'activité en radio-isotopes mères dans l'éluat, mais aussi une activité
en radio-isotopes filles suffisante, de sorte à obtenir un éluat qui soit directement exploitable dans le cadre d'applications médicales.
En effet, l'éluat obtenu par le passage du volume prédéterminé d'éluant dans la colonne chromatographique du générateur selon l'invention, présente un pic d'élution du radio-isotope filles étroit et sensiblement dépourvu de radio-isotopes mères par optimisation de la synchronisation entre l'élution et la génération complète de radio-isotopes filles sur la phase stationnaire selon le cycle séculaire de désintégration des radio-isotopes mères.
Au cours de la vie du générateur, les solutions d'isotope fille d'intérêt sont récupérées par une succession de chargement et de déchargement du tronçon en alternance, jusqu'à épuisement de l'éluant contenu dans le réservoir : il s'agit donc d'une élution discontinue qui consiste en une succession d'élutions avec le volume suffisant d'éluant.
Dans ce contexte, chaque élution est associée au prélèvement d'un volume d'éluat destiné à un usage médical approprié.
Entre chaque élution, l'utilisateur veillera à sécher la colonne, par exemple par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat.
Le séchage permet d'évacuer un volume résiduel d'éluant en excès présent dans la colonne, et de minimiser ainsi le risque de voir migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives.
Le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par le profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés physico-chimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que par le couple de radio-isotopes mères et filles employé.

Le générateur selon l'invention constitue donc une alternative de conception et d'utilisation plus simple aux solutions proposées dans l'état de l'art, et en particulier à la solution apportée par les générateurs secs conventionnels pour lesquels il faut systématiquement charger 5 manuellement la colonne par injection d'un volume prédéterminé d'éluant, ce type de générateur ne comprenant par définition pas de réservoir d'éluant.
En effet, la difficulté inhérente à l'utilisation de ce type de générateur résidant dans le fait qu'il faut assurer une connexion stérile

10 pour chaque injection d'éluant dans la colonne afin de prévenir le risque de contamination.
De préférence, ledit réservoir se situe au-dessus de ladite colonne chromatographique, ladite extrémité de fin de tronçon, qui peut être une extrémité libre du deuxième conduit, étant disposée à une hauteur suffisante, mesurée à partir d'une extrémité apicale de la colonne chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un écoulement de l'éluant au travers du tronçon de prélèvement.
De manière avantageuse, au moins une partie de tronçon de dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à un plan horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
De cette façon, l'intensité de la force gravitationnelle qui agit sur l'éluant prélevé vers le tronçon de prélèvement est d'abord déterminée par la hauteur de chute, mesurée à partir de l'extrémité apicale de la colonne chromatographique, depuis le tronçon de dérivation vers la colonne chromatographique, et de manière additionnelle, par l'angle a

11 dont la valeur détermine l'inclinaison de la partie de tronçon connectée à la dite vanne.
L'inclinaison permet ainsi un écoulement gravitationnel du volume prédéterminé suffisant d'éluant.
Optionnellement, le générateur selon l'invention comprend un moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit tronçon de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.
La présence du moyen de blocage permet, d'une part, de déterminer avec précision le volume prélevé et, d'autre part, éventuellement éviter le débordement dudit volume d'éluant par ladite extrémité libre du deuxième conduit.
De manière avantageuse, ladite extrémité libre est reliée à
un deuxième filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant.
Ladite extrémité de fin de tronçon peut aussi être directement connectée à un premier filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier filtre stérile étant ledit moyen de blocage de l'éluant.
De cette façon, l'air qui pénètre à l'intérieur du deuxième conduit et du tronçon de dérivation est stérilisé, ce qui présente l'avantage de disposer d'un générateur stérile et dont l'éluat directement obtenu est approprié à l'usage médical.
De préférence, le générateur selon l'invention comprend un moyen de pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à
une sortie d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant

12 pompé depuis ladite extrémité libre ou ladite extrémité de tronçon dudit deuxième conduit.
A titre d'exemple, le moyen de pompage peut être un récipient sous vide ou un actionneur comprenant un piston monté dans un cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité communiquant avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston étant prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice présent sur une deuxième extrémité de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre, lequel piston présente une première position de repos et une position de pompage du fluide, lequel piston, lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos et ladite position de pompage, génère une force de pompage du fluide.
Le moyen de pompage permet, après chaque élution, d'évacuer l'éluant en excès présent dans la colonne et d'éventuellement sécher cette dernière de façon à obtenir une colonne qui soit séchée ou faiblement imprégnée en éluant.
En permettant d'évacuer cette fraction d'éluant en excès présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives.
D'autres formes de réalisation du générateur selon l'invention sont données dans les revendications annexées.
La présente invention porte en outre sur un procédé d'élution d'une colonne chromatographique d'un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et relié à une colonne chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes

13 - un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie amont du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini directement entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le prélèvement étant réalisé lorsque la vanne est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant ; et - une élution, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la vanne est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, une étape de séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes fille dudit éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.
Le procédé peut comprendre en outre une étape de purge, réalisée avant l'étape de séchage, lorsque la vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste en un

14 pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant présente dans la colonne.
Alternativement, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20%, avantageusement de 0,0%
à 10%, de manière plus préférentielle, de 0,0% à 5,0%, de manière encore plus préférentielle, de 0,0% à 2,0%, de manière plus avantageuse, de 0,0%
à 1,0%, par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat. De manière avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.
Les aspects ci-dessous sont également décrits.
1. Un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, ledit générateur étant caractérisé en ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie amont du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit d'éluant, et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier conduit d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre ladite vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité
Date reçue! Date received 2021-12-09 14a en radio-isotopes filles dudit éluat, ledit générateur comprenant en outre un moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit tronçon de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà
de ladite extrémité de fin de tronçon.
2. Le générateur selon l'aspect 1, dans lequel ledit réservoir se situe au-dessus de ladite colonne chromatographique, ladite extrémité de fin de tronçon étant disposée à une hauteur suffisante, mesurée à partir d'une extrémité apicale de la colonne chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un écoulement dudit volume d'éluant au travers du tronçon.
3. Le générateur selon l'aspect 2, dans lequel au moins une partie de tronçon de dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à
un plan horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
4. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 3, dans lequel ladite extrémité de fin de tronçon correspond à une extrémité libre du deuxième conduit.
5. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 4, dans lequel ladite extrémité de fin de tronçon est directement connectée à un premier filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier filtre stérile étant ledit moyen de blocage de l'éluant.
6. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 5, dans lequel ladite extrémité libre est reliée à un deuxième filtre stérile de polarité
inverse à celle dudit éluant.
7. Le générateur selon l'aspect 5 ou 6, comprenant un moyen de pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à une sortie d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis Date reçue! Date received 2021-12-09 14b l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant pompé depuis ladite extrémité libre ou ladite extrémité de tronçon dudit deuxième conduit.
8. Le générateur selon l'aspect 7, dans lequel ledit moyen de pompage est un récipient sous vide.
9. Le générateur selon l'aspect 7, dans lequel le moyen de pompage est un actionneur comprenant un piston monté dans un cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité communiquant avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston étant prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice présent sur une deuxième extrémité de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre, lequel piston présente une première position de repos et une position de pompage du fluide, lequel piston, lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos et ladite position de pompage, génère une force de pompage du fluide.
10. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 9, disposé dans un coffrage blindé.
11. Le générateur selon l'aspect 10, dans lequel ledit coffrage est réalisé au moins en partie en un matériau dense.
12. Le générateur selon l'aspect 11, dans lequel ledit matériau dense est en tungstène ou en plomb.
13. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à
12, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
14. Le générateur selon l'aspect 13, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0%
à 10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Date Reçue/Date Received 2022-01-13 14c

15. Le générateur selon l'aspect 14, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

16. Le générateur selon l'aspect 15, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

17. Le générateur selon l'aspect 16, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

18. Le générateur selon l'une quelqconque des revendications 13 à 17, dans lequel l'activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.

19. Un procédé d'élution d'une colonne chromatographique d'un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et relié
à une colonne chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes :
- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie amont du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini directement entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le prélèvement étant réalisé
lorsque la vanne est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant; et - une élution, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la vanne est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, et un séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis Date reçue! Date received 2021-12-09 14d l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à
une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

20. Le procédé selon l'aspect 19, comprenant une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à
bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.

21. Le procédé selon l'aspect 19 ou 20, comprenant une étape de purge, antérieure à l'étape de séchage, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, consistant en un pompage d'une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente dans la colonne vers un récipient de purge préalablement connecté à une sortie de colonne.

22. Le procédé selon l'un quelconque des aspects 19 à 21, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

23. Le procédé selon l'aspect 22, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

24. Le procédé selon l'aspect 23, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

25. Le procédé selon l'aspect 24, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Date reçue! Date received 2021-12-09 14e

26. Le Procédé selon l'aspect 25, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

27. Le procédé selon l'un quelconque des aspects 22 à 26, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est égale à 0,0 mCi.
D'autres formes de réalisation du procédé selon l'invention sont données dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre non-limitatif et en faisant référence aux exemples décrits ci-dessous.
La figure 1 illustre de manière schématisée un premier mode de réalisation du générateur selon l'invention.
Les figures 2a et 2b illustrent de manière schématique deux variantes possibles d'un deuxième mode de réalisation du générateur selon l'invention.
La figure 3 illustre de façon schématique un troisième mode de réalisation du générateur selon l'invention.
Sur ces figures, les éléments analogues portent la même référence.
Le générateur de radio-isotopes 1 selon l'invention représenté
à la figure 1 comprend un réservoir 2 d'éluant et une colonne 3 chromatographique reliés entre eux par un premier conduit 4 de transmission d'éluant, de sorte que l'éluant contenu dans le réservoir 2 soit en communication fluidique avec la colonne 3 chromatographique.
Date reçue! Date received 2021-12-09 La colonne 3 chromatographique comprend une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Le premier conduit 4 de transmission d'éluant relie une 5 entrée 5 d'éluant disposée en amont de la phase stationnaire à une sortie 6 d'éluant du réservoir 2.
Le générateur 1 de radio-isotopes comprend en outre un deuxième conduit 7 et une vanne 8 reliant une partie amont 4' du premier conduit d'éluant et une partie aval 4" du premier conduit d'éluant. La partie 10 amont 4' relie la sortie d'éluant 6 du réservoir 2 à une première entrée 8' de la vanne 8 tandis que la partie aval 4" relie une deuxième entrée 8" de la vanne 8 à l'entrée d'éluant 5 de la colonne 3 chromatographique.
La vanne 8 relie en outre une extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 à la partie amont 4' et aval 4" du premier conduit 4 15 d'éluant.
Le deuxième conduit 7 est mis en connexion fluidique avec la vanne 8 par le biais d'une connexion entre l'extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 et une troisième entrée 8" de la vanne 8.
Dans ce contexte, la vanne 8 présente une première position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie amont 4' du premier conduit 4 d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4.
Le deuxième conduit 7 présente en outre un tronçon de dérivation 9 d'un volume prédéterminé y d'éluant. Ce tronçon 9 est défini directement entre la vanne 8 et une extrémité 9' de fin de tronçon.
Typiquement, le volume prédéterminé y d'éluant est défini par une longueur de tronçon de dérivation et un diamètre de tronçon de dérivation.

Dans le premier mode de réalisation tel que décrit à la figure 1, le tronçon 9 est défini entre l'extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 et l'extrémité 9' de fin de tronçon.
En particulier, l'extrémité de fin de tronçon est connectée à
un moyen de blocage 17 de l'éluant en communication fluidique avec le tronçon 9 de dérivation, de façon à bloquer le passage du volume d'éluant au-delà de l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le moyen de blocage 17 peut être par exemple un filtre stérile de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de laisser passer l'air ambiant dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le passage de l'éluant dans un sens défini depuis l'extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
De préférence, le générateur 1 est disposé dans un coffrage blindé C par exemple réalisé au moins en partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb. Le coffrage C comprend une première ouverture d'accès 10 au réservoir 2 et une ouverture de sortie 11 disposée en aval d'une sortie d'éluat 12 de la colonne 3 chromatographique et agencée pour être traversée par un troisième conduit 12' de sortie d'éluat agencé pour relier la sortie d'éluat 12 de la colonne 3 à un récipient 13 d'éluat agencé pour être disposé dans une chambre 14 ménagée dans le coffrage et disposée en aval de l'ouverture de sortie 11. De préférence, le récipient 13 d'éluat et/ou la chambre 14 comprend un blindage en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en plomb.
Dans le premier mode de réalisation tel qu'illustré à la figure 1, le réservoir 1 est disposé au-dessus de la colonne 3 chromatographique.
L'extrémité de fin 9' du tronçon 9 de dérivation, qui peut par exemple être une extrémité libre 15 du deuxième conduit 7 est disposée à

une hauteur H prédéterminée, mesurée à partir d'une extrémité apicale 16 de la colonne 3 chromatographique.
Optionnellement, au moins une partie de tronçon 9 de dérivation connectée à la vanne 8 est inclinée par rapport à un plan horizontal h d'un angle a définit entre le plan horizontal h et une droite d sécante au plan horizontal h.
De manière avantageuse, l'angle a présente une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
Lors du fonctionnement du premier mode de réalisation du générateur (figure 1), la vanne 8 est d'abord disposée dans sa première position. L'éluant s'écoule depuis le réservoir 2 à travers la partie amont 4' du premier conduit 4 vers le deuxième conduit 7.
Le tronçon 9 de dérivation se rempli, sous l'effet de la force gravitationnelle qui agit sur un volume V d'éluant contenu dans le réservoir 2, du volume prédéterminé y d'éluant selon un débit de dérivation à une valeur prédéterminée par la longueur et le diamètre de tronçon 9 de dérivation.
L'air contenu dans le tronçon est chassé vers le filtre stérile 17 par l'éluant. La course de l'éluant depuis le réservoir vers l'extrémité
libre 15 est stoppée par la présence du filtre stérile 17.
La hauteur H et la valeur de l'angle a permettent de déterminer une valeur d'intensité suffisante de la force gravitationnelle qui agit sur le volume suffisant y, d'éluant prélevé afin de permettre l'écoulement du volume suffisant d'éluant au travers du tronçon 9.
Une fois le volume prédéterminé y d'éluant prélevé depuis le réservoir, la vanne est ensuite disposée dans sa deuxième position.
L'éluant s'écoule depuis le tronçon 9 de prélèvement à
travers la colonne 3 chromatographique selon un débit d'élution déterminé
par la perte de charge de la colonne 3 chromatographique.

Le volume y prédéterminé d'éluant est un volume suffisant V. pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, qui peut être par exemple une force de soutirage de l'éluant générée par un système de pompe connectée à la sortie de la colonne chromatographique 3 chromatographique au débit d'élution déterminé, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mères comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
L'activité en radio-isotope mère dans l'éluat est de préférence comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20,0%, de manière plus préférentielle de 0,0% à 10,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière tout à fait avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est de préférence égale à 0,0 mCi.
Les figures 2a et 2b illustrent une partie de deux variantes distinctes d'un deuxième mode de réalisation du générateur 1 selon l'invention.
Le deuxième mode de réalisation reprend les caractéristiques du premier mode de réalisation et, de manière additionnelle, un moyen de pompage Mp agencé pour être connecté de C.P. 02963311 2017-03-31 manière hermétique à la sortie d'éluat 12. Le moyen de pompage Mp peut être par exemple un récipient sous vide.
Alternativement, le moyen de pompage Mp peut être un actionneur 18 comprenant un piston 19 monté dans un cylindre 20 (figure 2a).
Le cylindre 20 présente une première extrémité 21 communiquant avec la sortie 12 d'éluat de la colonne 3 chromatographique.
Le piston 19 est prolongé par un bras 22 qui s'étend hors du cylindre 20 à travers un orifice 23 présent sur une deuxième extrémité 24 de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre 21.
Le piston présente une première position de repos R et une position de pompage P (voir la figure 2b par équivalence).
En fonctionnement, après une première élution et avant une deuxième élution suivante, la première vanne 8 est maintenue dans sa deuxième position d'élution et le moyen de pompage Mp est connecté de manière hermétique à la sortie d'éluat 12 tout en s'assurant que la vanne 8 est positionnée dans sa deuxième position.
De préférence, la sortie d'éluat est prolongée par une aiguille qui est connectée à une capsule sous vide par perçage d'une paroi étanche recouvrant un orifice d'entrée de fluide présent sur la capsule.
Dès lors que l'aiguille pénètre dans la capsule, un volume résiduel dudit volume suffisant d'éluant qui est libre, c'est-à-dire qui n'est pas retenu par la phase stationnaire de la colonne, et qui stagne dans la colonne, est aspiré automatiquement dans la capsule.
En permettant d'évacuer ce volume résiduel d'éluant en excès présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux élutions successives.

Une fois cet éluant libre aspiré, de l'air ambiant est ensuite pompé depuis l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du deuxième conduit 7 de manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire.
L'aspiration de l'éluant libre et le passage d'air dans la 5 colonne permet donc de purger et sécher cette dernière de façon à
obtenir, entre deux élution, une colonne qui soit séchée ou faiblement imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectués, la capsule est déconnectée de la sortie d'éluat 12 et le récipient 13 d'éluat 10 est connecté à nouveau à la colonne. Similairement à la capsule sous vide, le récipient comprend une paroi étanche destinée à être traversée par l'aiguille disposée dans le prolongement de la sortie d'éluat 12 de la colonne 3.
Une nouvelle élution est ensuite réalisée par d'abord un 15 positionnement de la première vanne 8 dans sa première position pour charger le tronçon 9 de dérivation en éluant et par ensuite un positionnement de la première vanne 8 dans sa deuxième position d'élution. Cette nouvelle élution est ensuite suivie d'une nouvelle étape de purge et de séchage.
20 Ainsi, dès lors qu'une première élution est terminée, le radio-isotope fille, qui ne cesse d'être généré dans la colonne à partir du radio-isotope mère chargé sur la colonne, voit son activité augmenter pour atteindre une valeur seuil d'activité qui ne peut être dépassée et qui est régie par un équilibre séculaire entre le radio-isotope mère et le radio-isotope fille. Un cycle est ainsi formé et c'est la fréquence entre chaque élution successive (deuxième, troisième, etc. élution) à la première élution qui détermine les activités respectives en radio-isotopes mères et filles dans l'éluat obtenu pour chacune de ces élutions successives.
En outre, l'actionneur 18 peut être relié hermétiquement par une deuxième vanne 25, à la sortie d'éluat 12 (figure 2b).

La deuxième vanne 25 présente une position d'élution dans laquelle le troisième conduit 12' est en communication fluidique avec le récipient 13 d'éluat par l'intermédiaire d'un quatrième conduit 12" reliant le récipient 13 d'éluat à la vanne, et une position de purge dans laquelle le troisième conduit 12' est en communication fluidique le moyen de pompage.
En fonctionnement, après une première élution et avant une deuxième élution suivante, la deuxième vanne 25, initialement dans sa position d'élution est disposée dans sa position de purge, tandis que la première vanne 8 est maintenue dans sa deuxième position d'élution. Le piston est ensuite mis en mouvement entre sa première position de repos R et sa deuxième position de pompage P, ce qui génère une force de pompage de la fraction restante du volume suffisant d'éluant.
La fraction restante du volume suffisant d'éluant est donc acheminée depuis la colonne 3 chromatographique vers le cylindre 20 de l'actuateur 18 qui se remplit d'éluant.
Si le piston est maintenu en mouvement et lorsque l'éluant libre est aspiré de la colonne, de l'air ambiant est ensuite pompé depuis l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du deuxième conduit 7 de manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire de façon à obtenir une colonne qui soit au maximum imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectuée, la deuxième vanne 25 est disposée dans sa première position et une nouvelle élution est réalisée par d'abord un positionnement de la première vanne 8 dans sa première position pour charger le tronçon 9 de dérivation en éluant et par ensuite un positionnement de la première vanne 8 dans sa deuxième position d'élution.
Cette nouvelle élution sera ensuite suivie d'une nouvelle étape de purge et de séchage.

Le générateur selon un troisième mode de réalisation (figure 3) comprend en outre un pressostat 15' relié à l'extrémité libre 15 du deuxième conduit ou bien à l'extrémité de fin 9' de tronçon 9.
Dans ce troisième mode de réalisation du générateur selon l'invention, le pressostat 15' permet de surveiller le débit d'élution du volume suffisant d'éluant tout comme un débit de purge, c'est-à-dire un débit de pompage de l'éluant, et un débit de séchage, c'est-à-dire un débit de pompage de l'air à travers la colonne, et de déterminer d'éventuelles anomalies de fonctionnement du générateur.
Pour chacun des modes de réalisation du générateur décrit ci-dessus, le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par le profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés physico-chimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que par le couple de radio-isotopes mères et filles employé.
Faisant référence aux figures 1 et 2, la présente invention porte aussi sur un procédé d'élution d'une colonne 3 chromatographique d'un générateur 1 de radio-isotopes comprenant un réservoir 2 d'éluant et relié à une colonne 3 chromatographique par un premier conduit d'éluant 4, laquelle colonne 3 chromatographique présente une phase stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon 9 de prélèvement d'un deuxième conduit 7 d'éluant relié à une partie amont 4' du premier conduit d'éluant 4 et à une partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4 par une vanne 8, lequel tronçon de prélèvement 9 est défini directement entre la vanne 8 et une extrémité de fin de tronçon 9'. Le prélèvement est réalisé lorsque la vanne 8 est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec la partie amont 4' du premier conduit d'éluant; et - une étape d'élution, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, du volume prédéterminé d'éluant depuis le tronçon 9 de prélèvement vers la colonne 3 chromatographique lorsque la vanne 8 est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec ladite partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4.
Le procédé comprend en outre une étape de séchage de la colonne par pompage d'air ambiant depuis l'extrémité de fin 9' de tronçon 9 ou depuis une extrémité libre 15 du deuxième conduit 17 vers la sortie d'éluat 12.
L'air ambiant est stérilisé en passant à travers le filtre stérile 17 présent sur le deuxième conduit 7.
Une étape de purge peut être réalisée avant l'étape de séchage. Cette étape de purge est effectuée lorsque la vanne 8 est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne 3 chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste en un pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant présente dans la colonne 3.
Dans ce procédé, le volume prédéterminé d'éluant est un volume suffisant pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse la colonne 3 chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0%
par rapport à une activité en radio-isotopes filles de l'éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon 9'.

L'étape de blocage est assurée par la présence d'un filtre stérile 17 de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de laisser passer l'air dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le passage de l'éluant dans un sen défini depuis l'extrémité 7' de partie liée du deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir de manière préférentielle une activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Avantageusement, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 10% par rapport à
l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par .. rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière avantageuse, l'activité en radio-isotopes mère est égale à 0,0 mCi.
Les résultats relatifs au fonctionnement du générateur selon la présente invention sont décrits ci-dessous à des fins d'illustration et ne sont en aucun cas à considérer comme limitatives..
Ces résultats sont relatifs à des essais de chargements et délutions du générateur selon l'invention pour différents couples de radio-isotopes mère/fille et différentes phases stationnaires.
Mode opératoire Chargement du 9énérateur L'essai 1 porte sur le couple 99M0/99mTc (mère/fille) sur une première phase stationnaire à base de titane d'un premier générateur selon l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée 5 sur la phase stationnaire était de 27,9 mCi au temps de chargement To.
L'essai 2 porte sur le couple 99M0/99mTc sur une deuxième phase stationnaire à base d'aluminium d'un deuxième générateur selon l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée sur la phase stationnaire était de 57,8 mCi au temps de chargement To.
10 Test d'élution Pour les essais 1 et 2, le réservoir consiste à une poche de solution saline de NaCl concentrée à 0,9% en volume.
Les deux générateurs ont été élués quotidiennement pendant une période déterminée afin de suivre les rendements d'élution et 15 les taux de relargage en 99Mo dans chacun des éluats prélevés quotidiennement ( breakthrough ).
Résultats Le rendement Y (en %) d'élution s'entend dans le cadre de la présente invention comme le rapport de l'activité du 99mTc [A(99mTc)el en 20 mCi] dans l'éluat et de l'activité du 99mTc [A(99mTc)cd en mCi] qui est présent sur la colonne au moment de l'élution et est calculé selon la formule suivante :
Y(en %) = 100 X [A(99mTc)e' / A(99mTc)c]
25 Les taux de relargage en 99Mo sont donnés en % et correspondent au rapport suivant :
R = 100 X [A(99Mo)el / A(99mTc)ei1, où A(99M0)ei représente l'activité en 99Mo dans l'éluat.
Les résultats relatifs aux essais 1 et 2 sont reportés aux tableaux 1 et 2 ci-dessous :

Tableau 1.- Couple 99Mo/Tc sur T102¨ essai 1 Temps T Y (en %) R eyor To 99 < 1,4 104) To + 1 jour 91 <1,6 le To+ 2 jours 93 <2,0 10 To + 8 jours 95 <1,9 le To+ 9 jours 95 < 3,2 10-' To + 10 jours 95 <1,4 1e To + 11 jours 97 <1,6 1 e = + 13 jours 94 <6,4 le To+ 14 jours 96 < 6,9 1e To + 15 jours 98 < 6,8 10-b T0+ 16 jours 98 <7,1 10-b To+ 17 jours 95 '<9,0 10 To + 21 jours 94 < 3,0 1e T0+ 22 jours 94 <2,1 10-b * Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission Eur.Phar. 0124 et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 ) prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %.
Tableau 2.- Couple 99Mo/99mTc sur A1203¨ essai 2 Temps T Y (en /0) R (en %)*
To 92 < 4,4 le To+ jour 100 <3,1 10-4 To + 2 jours 100 < 2,3 10-4 To +3 jours 100 <1,2 10'4 To + 6 jours 100 < 3,3 10-4 il 101 To + 7 jours <4,5 1e To + 9 jours 99 To + 10 jours 101 < 6,3 10-5 To + 13 jours 99 < 5,0 10-5 T0+ 14 jours 99 <2,7 10:6 * Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission Eur.Phar. 0124 et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 ) prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 /0.
Sur bases des essais 1 et 2 et d'un essai de référence, les valeurs illustrées au Tableau 3 sont retenues :
Tableau 3.-Couple // phase Y (en /0) R (en %)*
stationnaire e' Ge/ Ga// TiO2 >70%s" 10-4 - 1 0"n 9'4Morn'To // TiO2n- ¨95%
Mo/"Tc // A1203 ¨100% 10-4 - 10-b : Valeurs mesurées au temps T = To Valeurs moyennes : Y (en `)/0) = 100 X [A(68Ga)el / A(68Ge)i]
: R = 100 X [A(68Ge)& / A(Ga)l, où A(Ge) el représente l'activité en 66Ge dans l'éluat.
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission Eur.Phar. 0124 ; Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 et Monographies de solution de Gallium (68Ga) (Chlorure de) pour radiomarquage Eur Phar 2464 ) prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %.

28 Comme le montrent les résultats présentés ci-dessus, l'activité en radio-istopes mère détectée dans l'éluat est en moyenne inférieure d'un facteur 10-6 - 10-8 par rapport à l'activité en radio-isotopes fille dans le même éluat, ce qui signifie une activité en radio-isotopes mère inférieure à 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles de l'éluat, ce qui est tout à fait remarquable.
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Par exemple, le générateur selon la présente invention peut être utilisé dans d'autres applications que celles qui entrent dans le cadre d'une utilisation à des fins pharmaceutiques ou médicales.
En outre, si la description divulgue un générateur comprenant une vanne, il est entendu que la présente invention n'est pas limitée à un générateur ne comprenant qu'une seule vanne mais couvre aussi d'autres mode de réalisation dans lesquels plusieurs vannes connectent de manière fluidique le tronçon de prélèvement au réservoir et à la colonne.
A titre illustratif, un quatrième mode de réalisation dans lequel le générateur comprend une première vanne reliant le tronçon de prélèvement au réservoir et une deuxième vanne reliant le même tronçon à la colonne chromatographique peut tout à fait être envisagé comme une mise en oeuvre équivalente du générateur selon l'invention.

Claims (27)

REVENDICATIONS

1. Un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, ledit générateur étant caractérisé
en ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie amont du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit d'éluant, et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier conduit d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre ladite vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat, ledit générateur comprenant en outre un moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit tronçon de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.

2. Le générateur selon la revendication 1, dans lequel ledit réservoir se situe au-dessus de ladite colonne chromatographique, ladite extrémité de fin de tronçon étant disposée à une hauteur suffisante, mesurée à partir d'une extrém ité apicale de la colonne chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un écoulement dudit volume d'éluant au travers du tronçon.

3. Le générateur selon la revendication 2, dans lequel au moins une partie de tronçon de dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à un plan horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.

4. Le générateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ladite extrémité de fin de tronçon correspond à une extrémité libre du deuxième conduit.

5. Le générateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ladite extrémité de fin de tronçon est directement connectée à un premier filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier filtre stérile étant ledit moyen de blocage de l'éluant.

6. Le générateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel ladite extrémité libre est reliée à un deuxième filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant.

7. Le générateur selon la revendication 5 ou 6, comprenant un moyen de pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à
une sortie d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant pompé depuis ladite extrémité libre ou ladite extrémité de tronçon dudit deuxième conduit.

8. Le générateur selon la revendication 7, dans lequel ledit moyen de pompage est un récipient sous vide.

9. Le générateur selon la revendication 7, dans lequel le moyen de pompage est un actionneur comprenant un piston monté dans un cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité
communiquant avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston étant prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice présent sur une deuxième extrémité
de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre, lequel piston présente une première position de repos et une position de pompage du fluide, lequel piston, lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos et ladite position de pompage, génère une force de pompage du fluide.

10. Le générateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, disposé dans un coffrage blindé.

11. Le générateur selon la revendication 10, dans lequel ledit coffrage est réalisé au moins en partie en un matériau dense.

12. Le générateur selon la revendication 11, dans lequel ledit matériau dense est en tungstène ou en plomb.

13. Le générateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

14. Le générateur selon la revendication 13, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

15. Le générateur selon la revendication 14, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

16. Le générateur selon la revendication 15, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

17. Le générateur selon la revendication 16, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

18. Le générateur selon la revendication 17, dans lequel l'activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.

19. Un procédé d'élution d'une colonne chromatographique d'un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et relié à une colonne chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase stationnaire et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes :
- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie amont du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini directement entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le prélèvement étant réalisé lorsque la vanne est dans une première position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant ; et - une élution, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la vanne est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant, et un séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité
libre du deuxième conduit vers la sortie d'éluat, ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

20. Le procédé selon la revendication 19, comprenant une étape de blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.

21. Le procédé selon la revendication 19 ou 20, comprenant une étape de purge, antérieure à l'étape de séchage, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, consistant en un pompage d'une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente dans la colonne vers un récipient de purge préalablement connecté à une sortie de colonne.

22. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

23. Le procédé selon la revendication 22, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

24. Le procédé selon la revendication 23, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

25. Le procédé selon la revendication 24, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

26. Le Procédé selon la revendication 25, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.

27. Le procédé selon la revendication 26, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est égale à 0,0 mCi.