WO2016046164A1 - Substituierte oxopyridin-derivate - Google Patents

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WO2016046164A1
WO2016046164A1 PCT/EP2015/071656 EP2015071656W WO2016046164A1 WO 2016046164 A1 WO2016046164 A1 WO 2016046164A1 EP 2015071656 W EP2015071656 W EP 2015071656W WO 2016046164 A1 WO2016046164 A1 WO 2016046164A1
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methyl
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Susanne Roehrig
Eloisa JIMENEZ NUNEZ
Karl-Heinz Schlemmer
Adrian Tersteegen
Henrik Teller
Alexander Hillisch
Stefan Heitmeier
Martina Victoria Schmidt
Jan Stampfuss
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to substituted oxopyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic diseases and of edema, as well as of ophthalmological diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production in this first phase is small and limited by the occurrence of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is Factor XIa: Thrombin activates in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII, Factor XI to Factor XIa, Factor IXa converts Factor IXa, and Factor IXa so generated / Factor VIIIa complex the factor X activation and thus in turn, strongly stimulates thrombin generation, leading to severe thrombus growth and stabilizing the thrombus.
  • activation of the coagulation system can take place on, in particular, negatively charged surfaces, which include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • Activation of factor ⁇ (FXII) to factor Xüa first activates on the surface, activating cellI factor XI to factor XIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
  • factor Xlla also activates bound plasma pro-kallikrein to plasma kallikrein (PK) which, on the one hand, leads to further factor XII activation in a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade.
  • PK is an important bradikinin-releasing protease, which among other things leads to an increase in endothelial permeability.
  • Other substrates described include prorenin and prourokinase, whose activation may affect the regulatory processes of the renin-angiotensin system and fibrinolysis. Thus, the activation of PK is an important link between coagulative and inflammatory processes.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities.
  • systemic hypercoagulability can lead to system-wide thrombus formation and eventually to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications may also be found in extracorporeal blood circuits such. B. during hemodialysis, as well as in vascular or heart valve prostheses and stents occur.
  • thromboembolic diseases In the course of many cardiovascular and metabolic diseases systemic factors, such as hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, such as in atrial fibrillation, or due to pathological vascular wall changes, eg endothelial dysfunction or atherosclerosis, lead to an increased tendency of coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive activation of coagulation can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by formation of fibrin and platelet-rich thrombi. In this case, inflammatory processes may be involved. Thromboembolic diseases therefore still belong to Among the most common causes of morbidity and mortality in most industrialized countries.
  • the anticoagulants known in the art i.
  • Substances for inhibiting or preventing blood clotting have various disadvantages.
  • An efficient treatment method or prophylaxis of thrombotic / thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; however, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • heparins Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • the therapeutic range is of central importance: the distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at bleeding should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with minimal risk profile.
  • factor XIa inhibitors In various in vitro and in vivo models with, for example, antibodies as factor XIa inhibitors, but also in factor XIa knockout models, the anti-thrombotic effect was demonstrated with little prolongation of bleeding time or increase in blood volume. In clinical studies, increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, factor XI deficiency (hemophilia C) did not lead to spontaneous bleeding and was only noticeable during surgery and trauma, but showed protection against certain thromboembolic events.
  • factor XI deficiency hemophilia C
  • PK plasma kallikrein
  • diabetic retinopathy is based primarily on a microvascular weakness, resulting in a basal membrane thickening of the vessels and the loss of vascular sheathing pericytes, later vascular occlusion with retinal ischemia, which due to the induced retinal hypoxia to increased vascular permeability with subsequent training of a Macular edema and, due to all the processes involved, may lead to blindness of the patient.
  • HAE hereditary angioedema
  • Cl-esterase inhibitor In hereditary angioedema (HAE), reduced formation of the physiological kallikrein inhibitor Cl-esterase inhibitor leads to uncontrolled plasma kallikrein activation and thus inflammation with fulminant edema formation and severe pain. From animal experiments there is evidence that the inhibition of plasma kallikrein inhibits the increased vascular permeability and thus can prevent the formation of macular edema or diabetic retinopathy or improve the acute symptoms of HAE. Oral plasma kallikrein inhibitors could also be used to prevent HAE.
  • kinakines generated by plasma kallikrein play a major role. Their pro-inflammatory effect via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process.
  • Studies in Crohn's disease patients show a correlation between the kallikrein concentration in the intestinal epithelium and the degree of intestinal inflammation. Activation of the kallikrein-kinin system has also been observed in animal studies.
  • An inhibition of bradykinin synthesis by kallikrein inhibitors could therefore also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory bowel disease.
  • the combination of antithrombotic and antiinflammoric principles may also be particularly attractive for many diseases to prevent the mutual enhancement of coagulation and inflammation.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds for the treatment of cardiovascular diseases, in particular thrombotic or thromboembolic diseases, and / or edematous diseases, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, in humans and Animals that have a broad therapeutic range.
  • WO 2006/030032 describes inter alia substituted pyridinones as allosteric modulators of the mGluR2 receptor and WO 2008/079787 describes substituted pyridin-2-ones and their use as glucokinase activators.
  • WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 and WO 2015/063093 describe substituted pyridin-2-ones and their use as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 6 represents bromine, chlorine, fluorine, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 7 is bromine, chlorine, fluorine, cyano, nitro, hydroxy, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethynyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl-1-yl or cyclopropyl,
  • R 8 is hydrogen, chlorine or fluorine, hydrogen, bromine, chlorine, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, C 1 -C 3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylcarbonyl or cyclopropyl, is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl t-alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentadeuteroethyl, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxyprop-1-yl, 3,3,3-tri
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen, chlorine, fluorine or methoxy
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 11 is hydrogen or GC 4 alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorine hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • mineral acids for example salts of chlorine hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive but which are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • treatment or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition, the development, progression or progression of such conditions and / or the Symptoms of such conditions
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • Alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-l -yl, n-butyl, ieri-butyl and 2,2-dimethylprop-1-yl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri.-butoxy.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl in the definition of the radical R 3 is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is an oxygen atom, by way of example and preferably for oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydro-2H-pyranyl.
  • 4- to 6-membered thio-heterocyclyl in the definition of the radical R 3 is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is a sulfur atom, by way of example and preferably for thientanyl, tetrahydrothienyl and tetrahydro-2H-thiopyranyl.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 represents bromine, chlorine, fluorine, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 7 is bromine, chlorine, fluorine, cyano, nitro, hydroxy, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethynyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl-1-yl or cyclopropyl,
  • R 8 represents hydrogen, chlorine or fluorine; hydrogen, bromine, chlorine, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , C 1 -C 3 -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylcarbonyl or cyclopropyl, represents hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 -t Alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentadeuteroethyl, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxyprop-1-yl, 3,3,3-trifluor
  • R 4 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is fluorine, cyano, difluoromethyl or difluoromethoxy
  • R 8 is hydrogen, is chlorine, cyano, methoxy or difluoromethoxy, is methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl, where methyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl and pyridyl, wherein cyclobutyl and cyclohexyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and methoxy, and wherein oxazolyl may be substituted with a methyl substituent, and wherein ethyl, n-propyl and n-butyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy and trifluoromethoxy, is hydrogen, for a group of the formula
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 11 is hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is fluorine or cyano
  • R s is hydrogen
  • R 2 is chloro, methoxy or difluoromethoxy
  • R 3 is methyl or ethyl, wherein methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, oxazolyl and pyridyl, wherein oxazolyl may be substituted with a substituent Methyl, and where ethyl may be substituted by a methoxy substituent,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 11 is hydrogen or methyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is cyano
  • R 8 is hydrogen, is chlorine or methoxy, is methyl or ethyl, where methyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, oxazolyl and pyridyl, in which oxazolyl may be substituted by a substituent methyl, and wherein ethyl may be substituted with a methoxy substituent, is hydrogen, R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is fluorine
  • R 6 is chlorine
  • R 8 is hydrogen
  • R 3 is methyl or ethyl, wherein methyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, oxazolyl and pyridyl, wherein oxazolyl may be substituted with a methyl substituent, and wherein ethyl may be substituted with a methoxy substituent.
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is fluorine, is hydrogen or methyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, in the first stage with compounds of the formula in which
  • R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, are reacted in the presence of a dehydrating reagent, and optionally in a second stage by acid or basic ester cleavage to give compound of formula (I) are reacted, or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, and represents chlorine, bromine or iodine, with compounds of the formula R - Q (V), in which
  • R 1 has the meaning given above, and
  • Q is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , under Suzuki coupling conditions to give compounds of the formula (I).
  • the reaction of the first stage according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g.
  • V'./V'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate HATU
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • benzotriazol-1-yloxy-tris dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or ethyl-cyan (hydroxy-imino) acetate (oxyma), or (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylaminomorpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), or N - [(dimethylamino) (3i7- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate, or 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxid
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, eg triethylamine, / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or pyridine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine or pyridine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • the compounds of the formula ( ⁇ ) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction of the second stage according to process [A] is carried out in an acid ester cleavage generally in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably dichloromethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably dichloromethane.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is trifluoroacetic acid.
  • reaction of the second step according to process [A] is carried out in a basic ester cleavage generally in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, lithium hydroxide is preferred.
  • the reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium carbonate or aqueous potassium phosphate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide,
  • the compounds of formula (V) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and R 30 is tert-butyl, are reacted with an acid, or
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and R 30 is methyl or ethyl, are reacted with a base.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably dichloromethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably dichloromethane.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is trifluoroacetic acid.
  • the reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, lithium hydroxide is preferred.
  • alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, lithium hydroxide is preferred.
  • the compounds of formula (VI) are known or can be prepared by
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 3 has the meaning given above
  • R 30 is methyl, ethyl or tert-butyl
  • X 2 is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy, or [F] Compounds of the formula
  • R 2 and R 3 are as defined above, R 30 is methyl, ethyl or tert-butyl, and X 3 is chlorine, bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (V) under Suzuki coupling conditions.
  • reaction according to process [E] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium or sodium tert-butoxide, sodium hydride or a mixture of these bases or a mixture of sodium hydride and lithium bromide, is preferred Potassium carbonate or sodium hydride.
  • alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium or sodium tert-butoxide
  • sodium hydride or a mixture of these bases or a mixture of sodium hydride and lithium bromide is preferred Potassium carbonate or sodium hydride.
  • the compounds of formula (VIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, be reacted with pyridinium hydrochloride or pyridinium hydrobromide.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 80 ° C to 120 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • the compounds of the formula (X) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • R 2 has the meaning given above, and X 3 is chlorine, bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII). The reaction is carried out as described for method [E].
  • the compounds of the formula (XII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, and represents chlorine, bromine or iodine, with compounds of formula ( ⁇ ) in the presence of a dehydrating to.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, R 31 is tert-butyl, and X 1 is chlorine, bromine or iodine, are reacted with an acid, or
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 31 is methyl or ethyl
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, can be reacted with a base.
  • the reaction according to method [G] is carried out as described for method [C].
  • the reaction according to Verfaliren [H] is carried out as described for method [D].
  • the compounds of formula (XIV) are known or can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 2 have the abovementioned meaning
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 31 is methyl, ethyl or tert-butyl
  • X 5 is chloro, bromo, iodo, methanesulphonyloxy or trifluoromethanesulphonyloxy.
  • the compounds of formula (VI) can be prepared by reacting compounds of formula (VI).
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • R 30 is methyl, ethyl or tert-butyl, with compounds of the formula (XVIII), in which
  • R 3 has the meaning given above, and
  • X 6 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • bases are potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride, n-butyl lithium or bis (trimethylsilyl) lithium amide; bis (trimethylsilyl) lithium amide is preferred.
  • the compounds of formula (XVII) are known or may be prepared by the methods described above, e.g. Method [E] to synthesize from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XVIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by reacting compounds of formula in which
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 3 has the meaning given above, and X 7 is chlorine, bromine or iodine, are reacted.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C to 90 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxy
  • bases are potassium or sodium tert-butoxide, sodium hydride or bis (trimethylsilyl) -lithium amide or a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butylate, preference is given to a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide.
  • the compounds of the formula (XIX) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula ( ⁇ ) can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 2 have the abovementioned meaning
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 3 has the meaning given above, and X 8 is chlorine, bromine or iodine, are reacted.
  • reaction is carried out as described for the reaction of compounds of the formula (VII) with compounds of the formula (II).
  • the compounds of formula (XX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease factor XIa (FXIa) and / or the serine protease plasma kallikrein (PK).
  • FXIa serine protease factor XIa
  • PK serine protease plasma kallikrein
  • the compounds of the present invention inhibit FXIa and / or PK catalyzed enzymatic cleavage of substrates that play important roles in activating blood clotting, platelet aggregation via reduction of thrombin required for PAR-1 activation of platelets, and in inflammatory processes in particular, including an increase in vascular permeability.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular of diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, especially those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as the hereditary angioedema (HAE) or chronic inflammatory diseases, in particular of the intestine, such. Crohn's disease.
  • diseases in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular of diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, especially those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as the hereditary angioedema (HAE
  • Factor XIa is an important coagulation enzyme that can be activated by both thrombin and factor XIIa (FXIIa), and is thus involved in two major processes of coagulation: it is a central component of the transition from initiation to coagulation Amplification and propagation of coagulation: Thrombin activated in positive Feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, the factor ⁇ converts to Factor IXa and on the thus generated factor IXa / Factor VIIIa complex factor X activation and thus in turn strongly stimulates thrombin, resulting in strong thrombus growth leads and stabilizes the thrombus.
  • factor XIa is an important component of the intrinsic initiation of coagulation:
  • the activation of the coagulation system can also be carried out on particularly negatively charged surfaces, which include not only surface structures of foreign cells (eg bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • TF tissue factor
  • FXII factor ⁇
  • FXIIa factor XIIa
  • factor XIIa also activates plasma pro-kallikrein into plasma kallikrein (PK) as part of intrinsic activation, which among other things leads to further factor ⁇ activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade on surfaces.
  • PK plasma kallikrein
  • a PK-inhibiting activity of a compound according to the invention will therefore reduce the coagulation via surface activation and thus act anticoagulatory.
  • An advantage could be the combination of factor XIa and PK inhibitory activity, which allows a balanced antithrombotic effect.
  • thrombotic or thromboembolic diseases include diseases which occur both in the arterial and in the venous vascular bed and can be treated with the compounds according to the invention, in particular diseases in the coronary arteries of the heart, such as the acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenosis after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, as well Thrombotic or thromboembolic disorders in other vessels, which lead to peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thromboembolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombo
  • the stimulation of the coagulation system can be done by various causes or comorbidities.
  • the coagulation system can be greatly stimulated and there are thrombotic complications, especially venous thrombosis come.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for thrombosis prophylaxis in the context of surgical interventions in patients who have a cancer.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for thrombosis prophylaxis in patients with an activated coagulation system, for example under the stimulation situations described.
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias and by contact of the blood with extraneous surfaces within extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), left ventricular assist device (LVAD), and similar procedures.
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • LVAD left ventricular assist device
  • AV fistulas, vascular and heart valve prostheses are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which micro clots or fibrin deposits occur in brain vessels, which can lead to dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease.
  • the clot can contribute to the disease both via occlusions and via the binding of further disease-relevant factors.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which not only the procoagulant but also the proinflammatory component plays an essential role.
  • the mutual reinforcement of coagulation and inflammation can be prevented by the compounds according to the invention and therefore the probability of a thrombotic complication can be decisively reduced.
  • Both the factor XIa-inhibitory component (via inhibition of thrombin production) and the PK-inhibitory component can contribute to the anticoagulant and anti-inflammatory action (for example via bradikinin).
  • the treatment and / or prophylaxis in the context of atherosclerotic vascular diseases inflammation in the context of rheumatic diseases of the musculoskeletal system, inflammatory diseases of the lung, such as pulmonary fibrosis, inflammatory diseases of the kidney, such as glomerulonephritis, inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or diseases that may be present as part of a diabetic underlying disease, such as diabetic retinopathy or nephropathy into consideration.
  • kinins generated by plasma kallikrein play a major role. Their pro-inflammatory effect via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process.
  • Studies in Crohn's disease patients show a correlation between the kallikrein concentration in the intestinal epithelium and the degree of intestinal inflammation. Activation of the kallikrein-kinin system has also been observed in animal studies.
  • An inhibition of bradykinin synthesis by kallikrein inhibitors could therefore also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory bowel disease.
  • the compounds of the invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, and to prevent and / or treat thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension in the context of the present invention includes pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous capillary involvement such as pulmonary-veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung Injury
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or cross-linked extravascular tissue.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • Compounds of the invention which inhibit plasma kallikrein alone or in combination with factor XIa are additionally contemplated for the treatment and / or prophylaxis of diseases in the course of which plasma kallikrein is involved.
  • plasma kallikrein is an important bradikinin-releasing protease, thus leading inter alia to an increase in endothelial permeability.
  • the compounds can thus be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with edema formation, such as, for example, ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, or hereditary angioedema.
  • ophthalmological diseases include in particular diseases such as diabetic retinopathy, diabetic macular edema (DME), macular edema, macular edema associated with retinal venous occlusion, age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (cystoid macula edema, CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid or vascular strips (angioid streaks, vascular streaks), retinal detachment, atrophic changes of the retinal pigment epithelium, hypertrophic changes of the retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, retinitis pigmentosa, Stargardt
  • the compounds of the invention for primary prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases and / or inflammatory diseases and / or diseases with increased vascular permeability in patients in question in which gene mutations lead to increased activity of the enzymes or increased levels of zymogens and these by appropriate tests / measurements of the Enzyme activity or zymogen concentrations are detected.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the protection of organs to be transplanted by Clot formation caused organ damage and to protect the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, to preserve blood and plasma products, to clean / pretreat catheters and other medical devices and devices, to coat artificial surfaces of in vivo or ex vivo medical Aids and equipment or biological samples that may contain factor XIa or plasma kallikrein.
  • Another object of the present invention is a method for the prevention of blood coagulation in vitro, in particular in blood or biological samples containing factor XIa or plasma kallikrein or both enzymes, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor) ;
  • Coronary / vasodilators in particular ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and Temisarta, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or di
  • Platelet adhesion inhibitors such as GPVI and / or GPIb antagonists such as Revacept or Caplacizumab;
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban; recombinant human activated protein C such as Xigris or recombinant thrombomodulin; as well as antiarrhythmics; Inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways such as aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH-902, pegaptanib, ramucirumab, squalamine or bevasiranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vande
  • Inhibitors of Angiopoietin-Tie signaling pathways such as AMG386;
  • Inhibitors of integrin signaling pathways such as volociximab, cilengitide, and ALG1001;
  • Inhibitors of PI3K Akt-mTor signaling pathways such as XL-147, perifosine, MK2206, sirolimus, temsirolimus and everolimus;
  • Corticosteroid such as anecortave, betamethasone, dexamethasone, triamcinolone, fluocinolone and fluocinolone acetonide;
  • inhibitors of the ALKl-Smadl / 5 signaling pathway such as ACE041
  • Cyclooxygenase inhibitors such as bromfenac and nepafenac; Inhibitors of the kallikrein-kinin system such as safotibant and ecallantide;
  • Inhibitors of sphingosine-1-phosphate signaling pathways such as sonepcizumab;
  • inhibitors of the complement C5a receptor such as eculizumab
  • Inhibitors of the 5HTla receptor such as tandospirone
  • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway; Inhibitor of MAPK signaling pathways; Inhibitors of FGF signaling pathways; Inhibitor of endothelial cell proliferation; Apoptosis-inducing agents;
  • Photodynamic therapy consisting of an active substance and the action of light, the active substance being, for example, verteporfin.
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or treatment of the same disease be used. It is also possible to combine two or more active ingredients with each other, so it is in each case to two or more combinations.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as eye drops, sprays and lotions (eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols), powder for eye drops, sprays and lotions (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), semisolid eye preparations (eg hydrogels, in-situ hydrogels, creams and ointments ), Eyeliners (solid and semi-solid preparations, eg bioadhesives, films / laundry, tablets, contact lenses).
  • eye drops eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols
  • powder for eye drops sprays and lotions
  • sprays and lotions eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance
  • semisolid eye preparations eg hydrogels, in-situ hydrogel
  • Intraocular administration includes, for example, intravitreal subretinal, subscleral, intrachoroidal, subconjunctival, retrobulbar and subtenal administration.
  • intraocular administration are according to the prior art functioning fast and / or modified or controlled release the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as injections and concentrates for injections (eg solutions , Suspensions, vesicular colloidal systems, emulsions, powders for injections (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active ingredient), gels for injections (semi-solid preparations, eg hydrogels, in-situ hydrogels) and implants (solid preparations, eg biodegradable and not bio-degradable implants, implantable pumps) Oral application or, in the case of ophthalmological diseases, extraocular and intraocular application are preferred.
  • injections and concentrates for injections e
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A-> 6.0 min 5% A-> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A-> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A-> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A-> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Met: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 8 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
  • Method 9 Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; et: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 10 Device Type MS: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • Method 11 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Column: Waters BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium formate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A-> 0.1 min 95% A-> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A ⁇ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the microwave reactor used was an Emrys TM Optimizer single mode device.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • the aqueous phase was acidified with aqueous hydrochloric acid (2M), usually precipitating, which was filtered, washed with water and dried.
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • reaction mixture was treated with dioxane (about 6 ml / mmol) and stirred at 110 ° C for several hours until substantially complete reaction.
  • the reaction mixture was then filtered through Celite, the filtrate concentrated in vacuo.
  • the residue was mixed with water. After addition of ethyl acetate and phase separation, the organic phase was washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the crude product was then optionally purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the resulting reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C and 1.5 h at RT.
  • the reaction mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate (0-100%) mixtures). Yield 2.0 g (90% purity, 62% of theory)
  • the resulting reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C and 1.5 h at RT.
  • the reaction mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate (0-100%) mixtures). Yield 2.0 g (87% purity, 62% of theory)
  • reaction mixture was mixed with 24.8 g (97.6 mmol, 1.3 eq.) Of iodine, stirred for 1 h at -78 ° C and then allowed to come to RT overnight.
  • the reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium thiosulfate solution, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. Yield: 25.1 g (82% purity, 82% of theory)
  • the resulting reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C and 1.5 h at RT.
  • the reaction mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and reduced Concentrated pressure.
  • the crude product was then purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate (0-70%) mixtures). Yield 1.04 g (82% of theory)
  • the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C. for 15 min and at RT for 45 min.
  • the reaction mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate (20-50%) mixtures). Yield 698 mg (56% of theory)
  • reaction mixture was cooled to -70 ° C. and admixed again with 5.4 ml (5.4 mmol, 0.4 eq.) Of IN lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF and after 15 min 0.72 ml (4.7 mmol, 0.35 eq.) 2- Methoxyethyl trifluoromethanesulfonate added, 15 min at -70 ° C and then stirred for 2 h at RT.
  • the reaction mixture was mixed with 40 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, 40 ml of water and 350 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated.
  • the reaction mixture was mixed with 15 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, 15 ml of water and 150 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried and concentrated.
  • the crude product was purified by Biotage Isolera (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-38%). Yield: 1.10 g (95% of theory).
  • the reaction mixture was mixed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, 10 ml of water and 80 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried and concentrated.
  • the crude product was purified by Biotage isolera (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-66%). Yield: 570 mg (71% of theory).
  • the reaction mixture was mixed with 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, 10 ml of water and 80 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried and concentrated.
  • the crude product was purified by Biotage Isolera (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-35%). Yield: 800 mg (87% of theory).
  • Example 37.1F Mixture of: 3- (bromomethyl) -4,5-dihydro-1,2-oxazole and 3- (chloromethyl) -4,5-dihydro-1,2-oxazole

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.

Description

Substituierte Oxopyridin-Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationskaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombinherstellung in dieser ersten Phase klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt.
Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Darüber hinaus ist in den Blickpunkt gerückt, dass neben der Stimulation über Tissue Faktor die Aktivierung des Gerinnungssystems an insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen kann, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor ΧΠ (FXII) zu Faktor Xüa statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen Faktor XI zu Faktor XIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade. Daneben aktiviert Faktor Xlla ebenfalls gebundenes Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das zum einen zu weiterer Faktor XII-Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade zur Folge hat. Zusätzlich stellt PK eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Als weitere Substrate wurden Prorenin und Prourokinase beschrieben, deren Aktivierung die regulatorischen Prozesse des Renin- Angiotensin-Systems und der Fibrinolyse beeinflussen kann. Damit stellt die Aktivierung von PK ein wichtiges Bindeglied zwischen koagulativen und inflammatorischen Prozessen dar.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zur systemweiten Bildung von Thromben und schließlich zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen können ferner in extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. während einer Hämodialyse, sowie in Gefäß- beziehungsweise Herzklappenprothesen und Stents auftreten.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Aktivierung der Gerinnung kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. Hierbei können auch entzündliche Prozesse involviert sein. Thromboembolische Erkrankungen gehören daher nach wie vor zu den häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen/thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz und haben ihre Wirksamkeit in verschiedenen Studien unter Beweis gestellt. Allerdings kann es auch unter der Einnahme dieser Arzneimittel insbesondere bei prädisponierten Patienten zu Blutungskomplikationen kommen. Daher ist bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vitro und in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf, zeigte aber eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Daneben ist Plasmakallikrein (PK) mit weiteren Erkrankungen assoziiert, die mit erhöhten Gefäßpermeabilitäten oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen einhergehen, wie es z.B. bei der diabetischen Retinopathie, dem Makulaödem und dem hereditären Angioödem beziehungsweise chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen der Fall ist. Der diabetischen Retinopathie liegt in erster Linie eine Mikrogefäßschwäche zu Grunde, in deren Folge es zu einer Basalmembran Verdickung der Gefäße und zum Verlust von gefäßummantelnden Perizyten, später zum Gefäßverschluss mit retinaler Ischämie kommt, welche aufgrund der hervorgerufenen retinalen Hypoxie zu verstärkter Gefäßpermeabilität mit nachfolgender Ausbildung eines Makulaödems und aufgrund aller vorliegender Prozesse zur Erblindung des Patienten führen kann. Beim Hereditären Angioödem (HAE) kommt es durch verminderte Bildung des physiologischen Kallikrein-Inhibitors Cl-Esterase-Inhibitors zur unkontrollierten Plasmakallikrein- Aktivierung und damit zu Entzündungen mit fulminanter Ödembildung und starken Schmerzen. Aus tierexperimentellen Ansätzen gibt es Hinweise, dass die Inhibition von Plasmakallikrein die erhöhte Gefäßpermeabilität inhibiert und somit die Ausbildung eines Makulaödems beziehungsweise der diabetischen Retinopathie verhindern beziehungsweise die akute Symptomatik des HAE verbessern kann. Orale Plasmakallikrein-Inhibitoren könnten ebenfalls zur Prophylaxe des HAE eingesetzt werden.
Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben vor allem die mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn-Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch Kallikrein-Inhibitoren könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin kann auch die Kombination von antithrombotischen und antiinflammtorischen Prinzipien für viele Erkrankungen besonders attraktiv sein, um die wechselseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation zu unterbinden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, und/oder ödematösen Erkrankungen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
WO 2006/030032 beschreibt unter anderem substituierte Pyridinone als allosterische Modulatoren des mGluR2 Rezeptors und WO 2008/079787 beschreibt substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Glucokinase Aktivatoren. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 und WO 2015/063093 beschreiben substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0002
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R7 für Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethinyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-in-l-yl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Ci-C3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2 -Trifluorethoxy, Methylcarbonyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1- Difluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentadeuteroethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxyprop-l-yl, 3,3,3- Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl, 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop- 1 -yl, Prop-2-in- 1 -yl, Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, C3-C6- Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Dihydro-oxazolyl, Phenyl, Pyridyl und C3-C6-Cycloalkyloxy, worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, und worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und worin Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Dihydro-oxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Cyclopropyl, und worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R11 für Wasserstoff oder G-C4-Alkyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, -Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, -Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Methyl-prop-l-yl, n-Butyl, ieri.-Butyl und 2,2-Dimethylprop- 1 -yl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri.-Butoxy. Cyclo alkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl in der Definition des Restes R3 steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Sauerstoffatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydro-2H-pyranyl.
4- bis 6-gliedriges Thio-Heterocyclyl in der Definition des Restes R3 steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Schwefelatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Thientanyl, Tetrahydrothienyl und Tetrahydro-2H-thiopyranyl.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R5 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R5 gebunden ist. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R7 für Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethinyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-in-l-yl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Ci-C3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylcarbonyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1- Difluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentadeuteroethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxyprop-l-yl, 3,3,3- Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl, 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop- 1 -yl, Prop-2-in- 1 -yl, Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Phenyl und Pyridyl, worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, und worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und worin Oxazolyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
R4 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0002
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für Fluor, Cyano, Difluormethyl oder Difluormethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht, für Chlor, Cyano, Methoxy oder Difluormethoxy steht, für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht, wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Cyclobutyl und Cyclohexyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy, und worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl, n-Propyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Trifluormethoxy, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R11 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für Fluor oder Cyano steht,
Rs für Wasserstoff steht,
R2 für Chlor, Methoxy oder Difluormethoxy steht, R3 für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für Cyano steht,
R8 für Wasserstoff steht, für Chlor oder Methoxy steht, für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das .Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Fluor steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0002
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
für Cyano steht,
R8 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Chlor oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Fluor steht, für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, welche die Formel (Ia) aufweisen
Figure imgf000018_0002
worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden, und gegebenfalls in einer zweiten Stufe durch saure oder basische Esterspaltung zu Verbindung Formel (I) umgesetzt werden, oder
[B] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0003
in welcher R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel R— Q (V), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, /V,/V'-Dipropyl-, /V,/V'-Diisopropyl-, A^/V'-Dicyclohexylcarbodiimid, /V-(3-Dimethylamino- isopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), -Cyclohexylcarbodiimid- '-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y -A^ /V'./V'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-A'. /V'./V'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3i7- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit T3P durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (ΙΠ) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt bei einer sauren Esterspaltung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt bei einer basischen Esterspaltung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [ 1 , l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Präkatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Präkatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)]. Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumcarbonat oder wässrige Kaliumphosphat-Lösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[C] Verbindungen der Formel
(Via),
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R30 für tert-Butyl steht, mit einer Säure umgesetzt werden, oder
[D] Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R30 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (Via) und (VIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (VI).
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[E] Verbindungen der Formel
Figure imgf000024_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000024_0002
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
R30 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und X2 für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden, oder [F] Verbindungen der Formel
Figure imgf000025_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R30 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und X3 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (V) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- oder Natrium- tert-butylat, Natriumhydrid oder eine Mischung aus diesen Basen oder eine Mischung aus Natriumhydrid und Lithiumbromid, bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000026_0002
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X4 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (V) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X3 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [E] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0002
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (ΙΠ) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes um werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [G] Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R31 für tert-Butyl steht, und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Säure umgesetzt werden, oder
[H] Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0002
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R31 für Methyl oder Ethyl steht, und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Base umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln (XlVa) und (XlVb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (XIV).
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Umsetzung nach Verfaliren [H] erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0001
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung habt, und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
R31 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und
X5 für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [E] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
(XVH),
Figure imgf000029_0003
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R30 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0001
(XVIII), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X6 für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder para- Toluolsulfonyloxy steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid, N-Butyllithium oder Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, bevorzugt ist Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid.
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach den oben beschriebenen Verfahren, z.B. Verfahren [E], aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0002
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und X7 für Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 90°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid oder Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid oder ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert- butylat, bevorzugt ist ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert-butylat.
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000032_0001
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung habt, und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000032_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und X8 für Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel (ΧΓΧ) beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1:
Figure imgf000033_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Faktor XIa (FXIa) und/oder der Serinprotease Plasmakallikrein (PK) beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die von FXIa und/oder PK katalysierte enzymatische Spaltung von Substraten, die wesentliche Rollen in der Aktivierung der Blutgerinnung, in der Aggregation von Blutplättchen via Reduktion des für die PAR-1 -Aktivierung der Plättchen notwendigen Thrombins, und in inflammatorischen Prozessen einnehmen, die insbesondere eine Steigerung der Gefäßpermeabilität miteinschließen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, und/oder entzündlichen Erkrankungen, insbesondere diejenigen, die mit übermäßiger Plasmakallikrein- Aktivität in Zusammenhang stehen, wie z.B. das hereditäre Angioödem (HAE) oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, insbesondere des Darms, wie z. B. Morbus Crohn.
Faktor XIa (FXIa) ist ein wichtiges Enzym im Rahmen der Koagulation, das sowohl durch Thrombin als auch Faktor Xlla (FXIIa) aktiviert werden kann und somit in zwei wesentlichen Prozessen der Koagulation involviert ist: Es ist ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor ΓΧ zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X- Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. Darüber hinaus ist Faktor XIa wichtiger Bestandteil der intrinsischen Initiation der Gerinnung: Neben der Stimulation über Gewebefaktor (tissue factor, TF) kann die Aktivierung des Gerinnungssystems auch auf insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor ΧΠ (FXII) zu Faktor Xlla (FXIIa) statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen FXI zu FXIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade.
Dagegen bleibt die Thrombingenerierung in der Initiationsphase über TF/Faktor Vlla und Faktor X-Aktivierung und letztlich Thrombinbildung, die physiologische Reaktion auf Gefäßverletzungen, unbeeinflußt. Dies könnte erklären, warum keine Verlängerungen der Blutungszeiten in FXIa-Knock- out-Mäusen, wie auch in Kaninchen und anderen Spezies unter FXIa-Inhibitor-Gabe gefunden wurde. Diese niedrige durch die Substanz hervorgerufene Blutungsneigung ist für die Anwendung am Menschen insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko von großem Vorteil. Daneben aktiviert Faktor Xlla im Rahmen der intrinsischen Aktivierung ebenfalls Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das unter anderem zu weiterer Faktor ΧΠ- Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade an Oberflächen zur Folge hat. Eine PK -hemmende Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung wird also die Gerinnung via Oberflächenaktivierung reduzieren und somit antikoagulatorisch wirken. Ein Vorteil könnte in der Kombination von Faktor XIa- und PK-inhibitorischer Aktivität liegen, die eine balancierte antithrombotische Wirkung zuläßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Komplikationen, die durch Gerinnselbildung entstehen können. Zu den„thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen Erkrankungen, die sowohl im arteriellen als auch im venösen Gefäßbett auftreten und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere Erkrankungen in den Koronararterien des Herzens, wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non- STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, aber auch thrombotische beziehungsweise thromboembolische Erkrankungen in weiteren Gefäßen, die zu peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag führen.
Die Stimulation des Gerinnungssystems kann durch verschiedene Ursachen beziehungsweise Begleiterkrankungen erfolgen. Unter anderem kann im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, Immobilität, Bettlägerigkeit, Infektionen, Inflammation oder einer Krebserkrankung beziehungsweise Krebstherapie das Gerinnungssystem stark angeregt sein und es zu thrombotischen Komplikationen, insbesondere venösen Thrombosen, kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Thromboseprophylaxe in Patienten mit aktiviertem Gerinnungssystem, beispielsweise unter den beschriebenen Stimulationssituationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien und durch Kontakt des Blutes mit körperfremden Oberflächen im Rahmen von extrakorporalen Blutkreisläufen, wie zum Beispiel Hämodialyse, ECMO ("extracorporal membrane oxygenation"), LVAD ("left ventricular assist device") und ähnlichen Verfahren, AV- Fisteln, Gefäß- sowie Herzklappenprothesen. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen Mikrogerinnselbildungen beziehungsweise Fibrinablagerungen in Gehirngefäßen auftreten, die zu Demenzerkrankungen, wie beispielsweise vaskulärer Demenz oder Morbus Alzheimer führen können. Hierbei kann das Gerinnsel sowohl über Okklusionen als auch über die Bindung weiterer krankheitsrelevanter Faktoren zur Erkrankung beitragen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen neben der prokoagulanten auch die proinflammatorische Komponente eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die gegenseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen unterbunden und daher die Wahrscheinlichkeit für eine thrombotische Komplikation entscheidend gesenkt werden. Dabei können sowohl die Faktor XIa-inhibitorische Komponente (über Hemmung der Thrombinproduktion) als auch die PK-inhibitorische Komponente zur antikoagulanten und antiinflammatorischen Wirkung (z.B. via Bradikinin) beitragen. Daher kommen unter anderem die Behandlung und/oder Prophylaxe im Rahmen von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, Entzündungen im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündlichen Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Lungenfibrosen, entzündliche Erkrankungen der Niere, wie beispielsweise Glomerulonephritiden, entzündliche Erkrankungen des Darms, wie beispielsweise Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder Erkrankungen, die im Rahmen einer diabetischen Grunderkrankung vorliegen können, wie beispielsweise diabetische Retinopathie beziehungsweise Nephropathie in Betracht.
Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben unter anderem mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn-Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch Kallikrein-Inhibitoren könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.
Der Begriff „pulmonale Hypertonie" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal -kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder vernetztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können. Erfindungsgemäße Verbindungen, die Plasmakallikrein alleine oder in Kombination mit Faktor XIa hemmen, kommen zusätzlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, in deren Verlauf Plasmakallikrein involviert ist. Zusätzlich zur antikoagulanten Aktivität stellt Plasmakallikrein eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Die Verbindungen können somit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit Ödembildungen einhergehen, wie zum Beispiel ophthalmologische Erkrankungen, insbesondere die diabetische Retinopathie oder das Makulaödem, oder das hereditäre Angioödem.
Zu den„ophthalmologischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie diabetische Retinopathie, diabetisches Makulaödem (diabetic macular edema, DME), Makulaödem, Makulaödem assoziiert mit retinalem Venenverschluss, altersbedingte Makula-Degeneration (AMD), choroidale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makulaödem (cystoid macula edema, CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-assoziierte choroidale Neovaskularisierung, angioide beziehungsweise vaskuläre Streifen (angioid streaks, vascular streaks), Retina-Ablösung, atrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, retinaler Venenverschluss, choroidaler retinaler Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien wie z.B. Myopie, Hyperopie oder Astigmatismus und Keratokonus, Erkrankungen des vorderen Auges wie z.B. korneale Angiogenese als Folge von z.B. Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Keratoplastie, korneale Angiogenese als Folge von Hypoxie (z.B. durch zu langes Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subkorneales Ödem und intrakorneales Ödem. Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Primärprophylaxe thrombotischer oder thromboembolischer Erkrankungen und/oder inflammatorischer Erkrankungen und/oder Erkrankungen mit erhöhter Gefäßpermeabilität in Patienten in Frage, in denen Genmutationen zu verstärkter Aktivität der Enzyme oder erhöhten Spiegeln der Zymogene führen und diese durch entsprechende Tests/Messungen der Enzymaktivität bzw. Zymogenkonzentrationen festgestellt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zum Schutz von zu transplantierenden Organen vor durch Gerinnselbildung verursachten Organschäden und zum Schutz des Organ-Empfängers vor Thromboemboli aus dem transplantierten Organ, zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa oder Plasmakallikrein enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa oder Plasmakallikrein oder beide Enzyme enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-
Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA, beispielsweise Actilyse®), Streptokinase, Reteplase und Urokinase oder Plasminogen-modulierende Substanzen, die zu verstärkter Plasmin-Bildung führen; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT-986 und prodrug BIßT- 1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIßT- 1011), Idraparinux und Fondaparinux, plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), P2Y12-Antagonisten wie beispielsweise Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, PAR-1 -Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4 Antagonisten, EP3- Antagonisten wie beispielsweise DG041;
Plättchenadhäsionshemmern wie GPVI- und/oder GPIb-Antagonisten wie beispielsweise Revacept oder Caplacizumab;
Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-iib/IHa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; rekombinantes humanes aktiviertes Protein C wie beispielsweise Xigris oder rekombinantes Thrombomodulin; sowie Antiarrhythmika; • Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF Signalwege wie beispielsweise Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab, KH-902, Pegaptanib, Ramucirumab, Squalamin oder Bevasiranib, Apatinib, Axitinib, Brivanib, Cediranib, Dovitinib, Lenvatinib, Linifanib, Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef und E- 10030;
• Hemmer der Angiopoietin-Tie Signalwege wie beispielsweise AMG386;
• Inhibitoren der Tie2 Rezeptortyrosinkinase;
• Hemmer der Integrin-Signalwege wie beispielsweise Volociximab, Cilengitid und ALG1001;
• Hemmer der PI3K-Akt-mTor Signalwege wie beispielsweise XL- 147, Perifosin, MK2206, Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus;
• Corticosteroid wie beispielsweise Anecortave, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, Fluocinolon und Fluocinolonacetonid;
• Inhibitoren des ALKl-Smadl/5 Signalweges wie beispielsweise ACE041;
• Cyclooxygenaseinhibitoren wie beispielsweise Bromfenac und Nepafenac; · Hemmer des Kallikrein-Kinin-Systems wie beispielsweise Safotibant und Ecallantid;
• Inhibitoren der Sphingosin-l-phosphat-Signalwege wie beispielsweise Sonepcizumab;
• Inhibitoren des Komplement-C5a Rezeptors wie beispielsweise Eculizumab;
• Inhibitoren des 5HTla Rezeptors wie beispielsweise Tandospiron;
• Hemmer des Ras-Raf-Mek-Erk Signalwegs; Hemmer der MAPK Signalwege; Hemmer der FGF-Signalwege; Hemmer der Endothelzellproliferation; Apoptose-induzierende Wirkstoffe;
• Photodynamische Therapie, bestehend aus einem Wirkstoff und der Einwirkung von Licht, wobei der Wirkstoff beispielsweise Verteporfin ist.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die extraoculare (topische) Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Aerosole), Pulver für Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), halbfeste Augenzubereitungen (z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele, Cremes und Salben), Augeninserte (feste und halbfeste Zubereitungen, z.B. Bioadhesives, Filme/W afer, Tabletten, Kontaktlinsen). Die intraoculare Applikation umfasst z.B. die intravitreale subretinale, subsclerale, intrachoroidale, subconjunctivale, retrobulbäre und subtenone Applikation. Für die intraoculare Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Injektionen und Konzentrate für Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre kolloidale Systeme, Emulsionen, Pulver für Injektionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), Gele für Injektionen (halbfeste Zubereitungen, z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele) und Implantate (feste Zubereitungen, z.B. bioabbaubare und nicht-bio abbaubare Implantate, implantierbare Pumpen). Bevorzugt ist die orale Applikation beziehungsweise bei ophthalmologischen Erkrankungen die extraokulare und die intraokulare Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert. -Butyloxycarbonyl
Bsp. Beispiel
ca. circa
d Tag(e), Dublett (bei NMR)
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCM Dichlormethan
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Doppeltes Dublett (bei NMR)
DIC N, '-Diisopropylcarbodiimid
DIEA -Diisopropylethylamin
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N, -Dimethylf ormamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HV Hochvakuum
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
m Multiplett (bei NMR)
min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Oxima Hydroxyiminocyanoessigsaeureethylester
q Quartett oder Quadruple« (bei NMR)
quant. quantitativ
quin Quintett (bei NMR)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
sxt Sextett (bei NMR)
SFC superkritische Flüssigkeitschromatographie (mit überkritischem
Kohlendioxid als mobile Phase)
t Triplett (bei NMR)
THF Tetrahydrofuran
TFA Trifluoressigsäure
T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
XPhos [(2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4',6'-
Präkatalysator triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132,
14073-14075
HPLC-. LC/MS- und GC-Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A— > 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4: Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).
Methode 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205- 305 nm.
Methode 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; et: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).
Methode 10: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 11 : Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A— > 0.1 min 95% A— > 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A^ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys™ Optimizer verwendet. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungsweise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Ausgangsverbindungen
Allgemeine Methode 1A: Darstellung einer Boronsäure
Eine Lösung des entsprechenden Pyridinderivates in Tetrahydrofuran (ca. 3 ml/mmol) wurde bei -78°C mit Lithiumdiisopropylamid (2M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol) versetzt, 2 bis 4 h gerührt und anschließend zügig mit Triisopropylborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 bis 3 h bei -78°C gehalten und anschließend langsam über Nacht auf RT aufgetaut. Nach Zugabe von Wasser wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit wässriger Salzsäure (2M) angesäuert, wobei in der Regel ein Niederschlag ausfiel, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 2A: Suzuki-Kupplung
In einem ausgeheizten, mit Argon gespülten Kolben wurden 1.0 eq. der entsprechenden Boronsäuren, 1.0 eq. des Arylbromides oder Aryliodides, 3.0 eq. Kaliumcarbonat und 0.1 eq. [1,1- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Der Kolben wurde anschließend dreimal evakuiert und immer wieder mit Argon belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dioxan (ca. 6 ml/mmol) versetzt und für mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 3A: Methoxypyridin Spaltung
Eine Lösung des entsprechenden Methoxypyridins in Dimethylformamid (10-12.5 ml/mmol) wurde mit 20 eq. Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt und bei 100°C für mehrere Stunden bis Tage gerührt, eventuell mit weiterem Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt, bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Allgemeine Methode 4A: N-Alkylierung von 2-Pyridinon-Derivaten mit den entsprechenden 2-Brom- oder 2-Chlorpropansäureesterderivaten in Gegenwart von Kaliumcarbonat Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden 2-Pyridinon-Derivates in Dimethylformamid (5-10 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit 1.2 eq. des entsprechenden 2-Brom- oder 2- Chlorpropansäureesterderivates und 1.5 eq. Kaliumcarbonat versetzt und bei 100°C gerührt. Nach Entfernen des Dimethylformamids und Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan- Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt. Allgemeine Methode 5A: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethylformamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit /V,/V-Diisopropylefhylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 5B: Amid-Kupplung mit T3P/Pyridin
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure oder Carbonsäurehydrochlorid (1 eq.) und des entsprechenden Amins oder Aminhydrochlorid (1.1-1.9 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5-15 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf 50 bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und entweder direkt mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt, oder mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer-Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6A: Verseifung eines tert. -Butylesters oder eines Boc-geschützten Amins mittels TFA
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden ieri.-Butylesterderivates in Dichlormethan (ca. 5-10 ml/mmol) wurde bei RT mit 20 eq. TFA versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan und Toluol coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6B: Verseifung eines tert. -Butylesters mittels Chlorwasserstoff in Dioxan
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden ieri.-Butylesterderivates in 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (Konzentration des tert. -Butylesterderivates ca. 0.1M) wurde entweder bei RT für 2 bis 48 h gerührt oder in ein Ultraschallbad für 2 bis 5 h behandelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Tetrahydrofuran coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Allgemeine Methode 6C: Verseifung eines tert. -Butylesters mit Lithiumhydroxid
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesters in Tetrahydrofuran/Ethanol (1 :2, 15- 50 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt, anschließend mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
All gemeine Methode 7A: Darstellung von Triflaten
Eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 eq.) wurde in Dichlormethan (0.1M) vorgelegt und bei -20°C nacheinander mit Lutidin (1.1-1.5 eq.) oder Triethylamin (1.1-1.5 eq.) und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1.05-1.5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei -20°C nachgerührt und anschließend mit der dreifachen Menge (bezogen aufs Reaktionsvolumen) Methyl-ieri. -butylether verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 3: 1-Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung/IN Salzsäure und abschließend mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
Allgemeine Methode 8A: Alkylierung von Essigsäureestern mit Triflaten
Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters (1 eq.) in Tetrahydrofuran (0.1-0.2M) wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 1.1- 1.3 eq.) versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Alkyltriflat (1.5- 2.0 eq.) als Reinsubstanz oder Lösung in THF hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 8B: Alkylierung von Essigsäureestern mit Halogeniden Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters in THF (ca. 10 ml/mmol) wurde unter Argon bei -78°C mit 1.1 eq. Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF) versetzt und 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung des entsprechenden Iodids/Bromids/Chlorids in THF versetzt, 10 min bei -78°C und weiter im Eisbad gerührt und anschließend mit Wasser gequencht. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 9A: Nitro-Reduktion mit Eisen Die entsprechende Nitroverbindung wurde in einem Efhanol/Wasser-Gemisch (5: 1) gelöst (ca. 2- 3M) und mit konzentrierter Salzsäure (0.5-1 eq.) und Eisenpulver (3-8 eq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80 bis 100°C erhitzt bis zur vollständigen Umsetzung (ca. 1 bis 6 h). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Beispiel 1.1A
2-Fluor-4-nitrobenzamid
Figure imgf000054_0001
Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 5.00 g (27 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 2-5%) aufgereinigt. Ausbeute: 2.65 g (53% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.86 (dd, 1H).
Beispiel 1.1B
4-Amino-2-fluorbenzamid
Figure imgf000055_0001
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 2.65 g (14.4 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 1.64 g (74% d. Th.)
LC/MS [Methode 5] : Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 155 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H).
Beispiel 1.1C
2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid
Figure imgf000055_0002
Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 1.00 g (5.40 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.07 g (94% Reinheit, 94% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.58 (bs, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H). Beispiel 1.1D
4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid
Figure imgf000056_0001
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 1.07 g (5.07 mmol) 2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 624 mg (72% d. Th.) LC/MS [Methode 5] : Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (bs, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).
Beispiel 1.2A
2-Fluor-4-nitrobenzoesäure-ieri.-butylester
Figure imgf000056_0002
Eine Lösung von 500 mg (2.7 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 1.03 g (5.4 mmol, 2.0 eq.) para-Toluolsulfonsäurechlorid in 5.4 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) ieri.-Butanol versetzt, 60 min gerührt und mit weiteren 0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) ieri.-Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h nachgerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 14-20% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 524 mg (75% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 226 (M-CH3)\
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.21 (dd, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 1.56 (s, 9H). Beispiel 1.2B
4-Amino-2-fluorbenzoesäure-feri.-butylester
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 1.109 g (20.73 mmol, 10 eq.) Ammoniumchlorid in 6.25 ml Ethanol und 3.125 ml Wasser wurde auf 95°C erhitzt und mit 500 mg (2.07 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure- ieri.-butylester versetzt. 347 mg (6.22 mmol, 3 eq.) Eisenpulver wurden in kleinen Portionen über 1 h dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min bei 95°C gerührt und heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum von Ethanol befreit. Die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 30-50% Gemische) auf gereinigt. Ausbeute: 280 mg (51 % d. Th.).
LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 210 (M-H)\
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.49 (t, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.15 (s, 1.48 (s, 9H).
Beispiel 1.3A
4-Amino-2-chlor-N-methylbenzamid
Figure imgf000057_0002
250 mg (1.46 mmol) 4-Amino-2-chlorbenzoesäure und 2.19 ml (4.37 mmol, 3eq.) 2N Methanamin in THF wurden in 5.0 ml DMF vorgelegt, mit 685 μΐ (3.93 mmol, 2.7 eq.) N,N- Diisopropylethylamin und 776 mg (2.04 mmol, 1.4 eq.) HATU versetzt und über 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 5- 10%) gereinigt. Ausbeute: 227 mg (84% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.32 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.69 (d, 3H).
Beispiel 1.4A
Methyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoat
Figure imgf000058_0001
In einem Mikro wellen- Vial wurden 900 mg (3.59 mmol) Methyl-4-brom-2,6-difluorbenzoat, 1680 mg (14.34 mmol, 4 eq.) tert-Butylcarbamat, 40 mg (0.18 mmol, 0.05 eq.) Palladium(II)acetat, 207 mg (0.36 mmol, 0.10 eq.) Xantphos und 5841 mg (17.93 mmol, 5 eq.) Caesiumcarbonat vorgelegt, mit Argon belüftet und anschließend mit 36 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Die abgekühlte Suspension wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die wässrige Phase noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser, anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 1.67 g (60% Reinheit, 97% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.09 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). Beispiel 1.4B
4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino] -2,6-difluorbenzoesäure
Figure imgf000059_0001
1.67 g (3.49 mmol, 80% Reinheit) Methyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoat wurden in 36 ml Methanol gelöst, mit 2.27 g (6.98 mmol, 1.5 eq.) Caesiumcarbonat und 9 ml Wasser versetzt und 4 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vom Methanol entfernt, der wässrige Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit IN wässriger Chlorwasserstoff- Lösung auf pH 3 gestellt, 10 min verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 380 mg (39% d. Th.).
LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 272 (M-H)\ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.43 (bs, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 1.48 (s, 9H).
Beispiel 1.4C tert-Butyl-(4-carbamoyl-3,5-difluorphenyl)carbamat
Figure imgf000059_0002
280 mg (1.03 mmol) 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoesäure und 274 mg (5.12 mmol, 5eq.) Ammoniumchlorid wurden in 8.4 ml DMF gelöst und mit 482 μΐ (2.77 mmol, 2.7 eq.) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurden 545 mg (1.44 mmol, 1.4 eq.) HATU unter Eisbadkühlung hinzugegeben, 10 min gerührt und dann auf RT kommend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und halbgesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.15% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 110 mg (39% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 1.48 (s, 9H).
Beispiel 1.4D
4-Amino-2,6-difluorbenzamid-Hydrochlorid
Figure imgf000060_0001
110 mg (0.404 mmol) tert-Butyl-(4-carbamoyl-3,5-difluorphenyl)carbamat wurden mit 5 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Acetonitril/W asser 1: 1 gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 85 mg (quant.).
LC/MS [Methode 11]: Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 173 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.17 (d, 2H).
Beispiel 1.5A 2-Methoxy-4-nitrobenzamid
Figure imgf000060_0002
1.50 g (7.61 mmol) 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure und 1.22 g (22.83 mmol, 3 eq.) Ammoniumchlorid wurden in 26 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 7.23 ml (30.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Essigsäureethylester und 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Anschließend wurden Essigsäureethylester und Pyridin am Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Suspension wurde filtriert und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser, Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.15 g (74% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 197 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90-7.84 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.98 (s, H).
Beispiel 1.5B
4-Amino-2-methoxybenzamid
Figure imgf000061_0001
Eine Lösung aus 1.15 g (5.86 mmol) 2-Methoxy-4-nitrobenzamid in 17 ml Ethanol und 2.5 ml Wasser wurde mit 0.241 ml (2.93 mmol, 0.5 eq.) konzentrierter Salzsäure versetzt und auf 80°C erhitzt. In einem Zeitraum von einer Stunde wurden 2.13 g (38.11 mmol, 6.5 eq.) Eisenpulver in 4 Portionen hinzugegeben und 2 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß über Kieselgel abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Ausbeute: 520 mg (53% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 167 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.62 (d, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Beispiel 2.1A
2,5-Dimethoxypyridin-4-ylboronsäure
Figure imgf000062_0001
Nach der allgemeinen Methode 1A wurden 11.53 g (82.9 mmol) 2,5-Dimethoxypyridin umgesetzt. Nach Ansäuern der wässrigen Phase fiel das gewünschte Produkt als Niederschlag aus. Ausbeute: 9.53 g (61% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+
Beispiel 2.1B
4-Chlor-2-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000062_0002
Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 7.87 g (95% Reinheit, 40.86 mmol) 2,5- Dimethoxypyridin-4-ylboronsäure mit 8.85 g (40.86 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzonitril in Gegenwart von [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan- Monoaddukt umgesetzt. Ausbeute: 6.23 g (92% Reinheit, 51% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
Beispiel 2.1C 4-Chlor-2-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000062_0003
Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 7.23 g (92% Reinheit, 24.21 mmol) 4-Chlor-2-(2,5- dimethoxypyridin-4-yl)benzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 6.66 g (91% Reinheit, 96% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.45 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29 (br. s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.64 (s, 3H). Beispiel 2.2A
2-Brom-4-chlor- 1 -(difluormethyl)benzol
Figure imgf000063_0001
1.50 g (6.84 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzaldehyd wurden in 18 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C mit 1.36 ml (10.25 mmol, 1.5 eq.) N-Ethyl-N-(trifluor-lambda4-sulfanyl)ethanamin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 80 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogen- carbonat-Lösung hinzugetropft und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.6 g (92% Reinheit, 89% d. Th.).
LC/MS [Methode 9] : Rt = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.95 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)
Beispiel 2.2B
4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-2,5-dimethoxypyridin
Figure imgf000063_0002
1.36 g (5.08 mmol) Diisopropyl-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)borat, 2.11 g (15.24 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat und 0.415 g (0.508 mmol, 0.1 eq.) [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Addukt wurden in einem Kolben vorgelegt, anschließend dreimal evakuiert und mit Argon belüftet. Es wurden 1.60 g (6.10 mmol, 1.2 eq) 2-Brom-4-chlor-l- (difluormethyl)benzol und 37 ml Dioxan hinzugegeben, 2 min Argon durchgeleitet und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-17%) gereinigt. Ausbeute: 1.06 g (68% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (m, 3H).
Beispiel 2.2C 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxypyridin-2( 1 H)-on
Figure imgf000064_0001
1.06 g (3.47 mmol) 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-2,5-dimethoxypyridin und 4.44 g (27.73 mmol, 8 eq.) Pyridinhydrobromid wurden mit 38 ml DMF versetzt und 5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingeengt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Ausbeute insgesamt: 790 mg (79% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.32 (bs, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.58 (s, 3H). Beispiel 2.3A
2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methylbenzonitril
Figure imgf000065_0001
2.50 g (9.36 mmol) Diisopropyl-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)borat, 3.88 g (28.08 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat und 0.764 g (0.936 mmol, 0.1 eq.) [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Addukt wurden in einem Kolben vorgelegt, anschließend dreimal evakuiert und mit Argon belüftet. Es wurden 2.27 g (11.23 mmol, 1.2 eq) 2-Brom-4- methylbenzonitril und 68 ml Dioxan hinzugegeben, 2 min Argon durchgeleitet und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-40%) gereinigt. Ausbeute: 1.72 g (71% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Beispiel 2.3B
2-(5-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-methylbenzonitril
Figure imgf000065_0002
1.72 g (6.63 mmol) 2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methylbenzonitril und 8.49 g (53.03 mmol, 8 eq.) Pyridinhydrobromid wurden mit 72 ml DMF versetzt und 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Rückstand zweimal in Acetonitril aufgeschlämmt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute insgesamt: 1.35 g (90% Reinheit, 76% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (bs, 6.35 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Beispiel 3.1A
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000066_0001
Eine Lösung von 5.0 g (13.3 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 14.0 ml (1.0M in THF, 14.0 mmol, 1.05 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurden tropfenweise 2.6 g (14.7 mmol, 1.1 eq.) Ethyltrifluormethansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Methyl-ieri. -butylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Flash-Chromatographie (340 g Kieselgel, Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische 8: 1, 4: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in der Wärme in Methyl-ieri.- butylether gelöst, die Lösung offen stehen gelassen, wobei nach 10 min das Gemisch fast vollständig durchkristallisierte. Der Kristallisat wurde filtriert und zweimal mit Methyl-ieri.- butylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wie beschrieben nochmals auskristallisiert. Beide Kristallisate wurden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4.2 g (78% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.85 (t, 3H).
Beispiel 3.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure (Racemat)
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 4.1 g (10.2 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 40 ml Dichlormethan wurde unter Argon bei RT mit 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt, 1 h bei RT gerührt, mit weiteren 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt, l h bei RT gerührt, mit weiteren 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt und l h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand jeweils dreimal mit Dichlormethan und einmal mit Toluol coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mehrfach mit einer stark verdünnten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (wobei der pH-Wert des Waschwassers pH 3-4 nicht überschreiten sollte, da das Produkt ansonsten gut in Wasser löslich ist). Die organische Phase wurde anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methyl-ieri.-butylether verrührt, filtriert, zweimal mit Methyl- ieri.-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.9 g (83% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.97 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.09 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Beispiel 3.1C
4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl]butanoyl } amino)-2- fluorbenzoesäure-ieri. -butylester (Racemat)
Figure imgf000068_0001
Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 150 mg (0.43 mmol, 1.0 eq.) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]butansäure (Racemat) und 152 mg (0.65 mmol, 1.5 eq.) 2-Fluor-4-aminophenylcarbonsäure-ieri.-butylester umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 20-50% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 250 mg (93% Reinheit, 99% d. Th.)
LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 538 (M-H)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.95 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.75- 7.66 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 3.1D
4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl]butanoyl } amino)-2- fluorbenzoesäure (Racemat)
Figure imgf000068_0002
Nach der allgemeinen Methode 2 wurden 249 mg (0.43 mmol) 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)- 5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorbenzoesäure-ieri.-butylester (Racemat) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Wasser-Acetonitril- 0.1% Ameisensäure-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 145 mg (65% d. Th.)
LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.99 (br. s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, II 7.86 (t, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26-2.11 (m, 2H), 0. (t, 3H),
19F-NMR (376.54 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -107.7.
Beispiel 4.1A
[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridiri-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester
Figure imgf000069_0001
Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 516 mg (91 % Reinheit, 1.8 mmol) 4-Chlor-2-(5- methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri. -butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 464 mg (68% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
Beispiel 5.1A
5 -(Brommethyl) - 1 ,3 -oxazol
Figure imgf000069_0002
Eine Lösung von 1.83 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin und 1.0 g (10.09 mmol, 1 eq.) 1,3- Oxazol-5-ylmethanol in 14 ml /V,/V-Dimethylformamid wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit 1.02 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.45 g (28.26 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid zugegeben, und diese Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan) aufgereinigt. Ausbeute 1.23 g (80% Reinheit, 60% d. Th.) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.93 (s, 2H). Beispiel 5.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000070_0001
Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 1.5 g (4.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 1.78 g (51 % Reinheit, 5.60 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 1.89 g (60% Reinheit, 62% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+.
Beispiel 5.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000070_0002
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.89 g (60% Reinheit, 2.48 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 28 ml Dichlormethan mit 14 ml (435 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 597 mg (80% Reinheit, 48% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.77- 7.66 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H). Beispiel 6.1A
4-(Brommethyl)-l,3-oxazol
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung von 1.91 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin und 1.05 g (10.56 mmol) 1,3-Oxazol- 4-ylmethanol in 15 ml /V,/V-Dimethylformamid wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit 1.06 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.57 g (29.56 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt. Ausbeute 1.97 g (50% Reinheit, 58% d. Th.)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.59 (s, 2H). Beispiel 6.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000071_0002
Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 813 mg (2.17 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 983.8 mg (50% Reinheit, 3.04 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 655 mg (65% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 6.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000072_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 655 mg (1.41 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 14 ml Dichlormethan mit 7 ml (90.86 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 403 mg (70% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.14 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H).
Beispiel 7.1A
Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 4.00 g (36.65 mmol) Pyridin-2-ylmethanol und 11.24 ml (80.64 mmol, 2.2 eq.) Triethylamin in 122 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2.84 ml (36.65 mmol, 1 eq.) Methansulfonsäurechlorid in 24 ml Tetrahydrofuran versetzt und 3 h gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde anschließend in Dichlormethan gelöst und die resultierende Mischung mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (20-50%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 4.72 g (68% d. Th.)
LC/MS [Methode 3] : Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67-8.48 (m, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.28 (s, 3H).
Beispiel 7.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000073_0002
Eine Lösung von 1.50 g (4.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-feri.-butylester in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 4.60 ml (1.0M in THF, 1.15 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 1.06 g (5.6 mmol, 1.4 eq.) Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan-Methanol (2-5%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.99 g (93% Reinheit, 99% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.
Beispiel 7.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000074_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.99 g (93% Reinheit, 3.98 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 40 ml Dichlormethan mit 20 ml (259.6 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 220 mg (93% Reinheit, 13% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.08 (br. s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). Beispiel 8.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-3- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von 2.40 g (6.40 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 16.01 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.27 g (8.96 mmol, 1.4 eq.) 3-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester (0-100%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 2.0 g (90% Reinheit, 62% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = ppm 8.43 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.54-3.38 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 8.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-3-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000076_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 2.0 g (3.86 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-3-yl)propanoat (Racemat) und 39 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.8 g (88% Reinheit, 92% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.89 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H). Beispiel 9.1A ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000076_0002
Eine Lösung von 2.25 g (6.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 15.01 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.13 g (8.40 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester (0-100%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 2.0 g (87% Reinheit, 62% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.46-8.37 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.36 (t, 1H), 3.53-3.40 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 9.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000077_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 2.1 g (3.97 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoat (Racemat) und 40 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.9 g (93% Reinheit, 100% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.78 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). Beispiel 10.1A
6-Methoxypyridin-3-ol
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 46.0 g (392 mmol) /V-Mefhylmorpholin-/V-oxid in 500 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 50 g (327 mmol) 6-Methoxypyridin-3-ylboronsäure versetzt und 14 h bei 50°C gerührt. Es wurde noch zusätzliches /V-Mefhylmorpholin-/V-oxid bis zur vollständigen Umsetzung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 32.9 g (80% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.37 min; MS (ESIpos): m/z = 126 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.27 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
Beispiel 10.1B
2-Methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin
Figure imgf000078_0002
Eine Lösung von 10.0 g (79.9 mmol) 6-Methoxypyridin-3-ol in 150 ml Dichlormethan wurde mit 10.1 g (119.9 mmol, 1.5 eq.) 3,4-Dihydro-2#-pyran und 1.4 g (8.0 mmol, 0.1 eq.) 4- Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 17.3 g (100% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 210 (M+H)+. Beispiel 10.1C
4-Iod-2-methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung von 16.2 g (75.1 mmol) 2-Mefhoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin in 250 ml THF wurde bei -78°C mit 13.6 ml (90.1 mmol, 1.2 eq.) l,2-Bis(dimethylamino)ethan und 54.0 ml (86.4 mmol, 1.15 eq.) n-Butyllithium versetzt und l h bei -78°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 24.8 g (97.6 mmol, 1.3 eq.) Iod versetzt, 1 h bei -78°C gerührt und dann über Nacht auf RT kommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 25.1 g (82% Reinheit, 82% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+.
Beispiel 10.1D
4-Iod-6-methoxypyridin-3-ol
Figure imgf000079_0002
Eine Lösung von 25.1 g (82% Reinheit, 61.3 mmol) 4-Iod-2-methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2- yloxy)pyridin in 50 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde mit 50 ml (3 molar, 150 mmol) Salzsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Niederschlag mit Wasser nachgewachsen und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 13.5 g (93% Reinheit, 81% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+,
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.74 (s, 3H). Beispiel 10.1E
5-(Difluormethoxy)-4-iod-2-methoxypyridin
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 600 mg (93% Reinheit, 2.22 mmol) 4-Iod-6-methoxypyridin-3-ol in 4.8 ml Acetonitril wurde mit 4.8 ml wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (6M) versetzt, im Eisbad gekühlt und unter starkem Rühren mit 863 μΐ (75% Reinheit, 3.56 mmol, 1.6 eq.) Difluormethyltrifluormethansulfonat [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 min gerührt und mit 33 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Petrolether-Essigsäureethylester (12-20%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 407 mg (90% Reinheit, 55% d.Th.)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.1 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 3.84 (s, 3H). Beispiel 10.1F
4-Chlor-2-[5-(difluormethoxy)-2-methoxypyridin-4-yl]benzonitril
Figure imgf000080_0002
Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 460 mg (90% Reinheit, 1.38 mmol) 5- (Difluormethoxy)-4-iod-2-methoxypyridin mit 299 mg (1.65 mmol, 1.2 eq.) 5-Chlor-2- cyanophenylboronsäure in Gegenwart von [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Petrolether-Essigsäureethylester (10-15%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 230 mg (80% Reinheit, 43% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.09 (s, lH), 7.06 (t, 1H), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 10.1G
4-Chlor-2-[5-(difluormethoxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]benzonitril
Figure imgf000081_0001
Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 230 mg (80% Reinheit, 0.59 mmol) 4-Chlor-2-[5- (difluormethoxy)-2-methoxypyridin-4-yl]benzonitril mit Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan-Methanol (3-25%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 167 mg (95% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.88 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.56 (s, 1H).
Beispiel 11.1A
[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester
Figure imgf000082_0001
Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 1.19 g (92% Reinheit, 3.69 mmol) 4-Chlor-2-[5- (difluormethoxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.- butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 1.30 g (95% Reinheit, 81% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.09-7.97 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
Beispiel 11.1B ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000082_0002
Eine Lösung von 800 mg (1.85 mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 2.13 ml (1.0M in THF, 1.15 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 533 mg (91 % Reinheit, 2.59 mmol, 1.4 eq.) Pyridin-2-ylmethyl- methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-75%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 250 mg (95% Reinheit, 26% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.85 (s, IH), 7.75 (dd, IH), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.68 (t, IH), 6.55 (s, IH), 5.63 (t, IH), 3.65-3.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 11.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propansäure-Trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000083_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 250 mg (0.47 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat) in 8 ml Dichlormethan mit 4 ml TFA umgesetzt. Ausbeute: 300 mg (86% Reinheit, 97% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.65 (d, IH), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.70 (t, IH), 6.57 (s, IH), 5.57 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.68 (dd, IH). Beispiel 12.1A
4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,5-dimethoxypyridin
Figure imgf000084_0001
Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 200 mg (1.09 mmol) (2,5-Dimethoxypyridin-4- yl)borsäure mit 274 mg (1.31 mmol) 2-Brom-4-chlor-l-fluorbenzol in Gegenwart von [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-0-20% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 150 mg (50% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) Beispiel 12.1B
4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxypyridin-2(lH)-on
Figure imgf000084_0002
Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 4.45 g (16.46 mmol) 4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,5- dimethoxypyridin mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 4.00 g (80% Reinheit, 77% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.32 (bs, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.61 (s, 3H).
Beispiel 12.1C tert. -Butyl- [4-(5 -chlor-2-fluorphenyl) -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H) -yl] acetat
Figure imgf000085_0001
Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 4.0 g (80% Reinheit, 12.62 mmol) 4-(5-Chlor-2- fluorphenyl)-5-methoxypyridin-2(lH)-on mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 3.85 g (83% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.96 min, MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 87.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H).
Beispiel 12.1D ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000085_0002
Eine Lösung von 1.00 g (2.72 mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 6.80 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 963 mg (3.81 mmol, 1.4 eq.) 2-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-70%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.04 g (82% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (dd, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29-7.12 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 12.1E
2-[4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000086_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 1.04 g (2.22 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoat (Racemat) und 22.4 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.15 g (75% Reinheit, 88% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.78 (d, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 7.92-7.74 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H). Beispiel 13.1A
(5-Chlor-2-methoxypyridin-4-yl)boronsäure
Figure imgf000087_0001
Nach der allgemeinen Methode 1A wurden 10.0 g (69.65 mmol) 5-Chlor-2-methoxypyridin umgesetzt. Das gewünschte Produkt fiel als Niederschlag beim Ansäuern mit Salzsäure (2N) aus. Ausbeute: 10.44 g (91% Reinheit, 73% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 13.1B
4-Chlor-2-(5-chlor-2-methoxypyridin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000087_0002
Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 5.36 g (91% Reinheit, 26.03 mmol) 5-Chlor-2- methoxypyridin-4-ylboronsäure mit 5.12 g (23.66 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzonitril in Gegenwart von [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 4.11 g (91% Reinheit, 52% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+. Beispiel 13.1C
4-Chlor-2-(5-chlor-2-oxo- 1 ,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000088_0001
Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 6.34 g (93% Reinheit, 21.12 mmol) 4-Chlor-2-(5-chlor- 2-methoxypyridin-4-yl)benzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 4.23 g (76% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 265 (M+H)+. Beispiel 13.1D
[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester
Figure imgf000088_0002
Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 3.1 g (11.46 mmol) 4-Chlor-2-(5-chlor-2-oxo-l,2- dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 3.65 g (84% d. Th.)
LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.34 min, MS (ESIneg): m/z = 377 (M-H)\
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.20 (s, 1H), 8.09-8.20 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). Beispiel 13.1E ieri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 1.00 g (2.34mmol) ieri.-Butyl-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-2-oxopyridin- l(2H)-yl]acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.56 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 568 mg (3.03 mmol, 1.15 eq.) Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 45 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (20-50%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 698 mg (56% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.69-5.55 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
Beispiel 13.1F
2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000090_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 698 mg (1.48 mmol) ieri. -Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat) in 24 ml Dichlormethan mit 6 ml (78 mmol) TFA umgesetzt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Wasser-Acetonitril-0.1% Ameisensäure-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 298 mg (49% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.30 (bs, 1H), 8.52-8.41 (m, 1H), 8.15-7.93 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2 H), 7.67 (td, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.79-5.50 (m, 1H), 3.63 (d, 2H). Beispiel 14.1A
2-[(Benzyloxy)mefhyl]tetrahydro-2i7-pyran (Racemat)
Figure imgf000090_0002
Zu einer Suspension von 9.47 g (237 mmol, 60% in Mineralöl) Natriumhydrid in 500 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung von 25.0 g (215 mmol) Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmefhanol (Racemat) in 500 ml THF langsam zugetropft und nach vollständiger Zugabe 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden 25.7 ml (215 mmol) Benzylbromid zugegeben und für 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 200 ml Methyl-ieri. -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Essigsäureethylester- Cyclohexan-Gradient, 340 g Silica Kartusche, Fluss: 100 ml/min) und die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 41.9 g (94% d. Th.)
LC/MS [Methode 3] : Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, IH), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, IH), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, IH). Beispiel 14.1B
(R)-2- [(Benzyloxy)methyl] tetrahydro-2i7-pyran
Figure imgf000091_0001
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.12A ergab 16.7 g der Titelverbindung Beispiel 3.12B (Enantiomer 1): Chirale HPLC: Rt = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit.
Drehwert: [a]58920 0 = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, Chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Beispiel 14.1C
(S)-2- [(Benzyloxy)methyl] tetrahydro-2i7-pyran
Figure imgf000091_0002
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.12A ergab 17.0 g der Titelverbindung Beispiel 3.12C (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 7.36 min; 96% ee, 96% Reinheit.
Drehwert: [a]58920 0 = -13.9° (c 0.61 g/100 cm3, Chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Beispiel 14.1D (2S)-Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmefhanol
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung 17.0 g (82.4 mmol) (S)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2i7-pyran (96% ee, 96% Reinheit) in 120 ml Ethanol wurde 3.51 g (3.30 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.75 g (1.65 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Silica, Dichlormethan/Methanol- Gradient) gereinigt und die Produktfraktionen bei < 25°C und > 50 mbar vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 8.23 g (86% d. Th.) Drehwert: [a] 58920 0 = + 9.1° (c 0.36 g/100 cm3, Chloroform), vgl. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 2011, 13, 1330-1333.
GC/MS [Methode 7]: Rt = 1.82 min; MS: m/z = 116 (M)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Beispiel 14.1E
(2S)-Tetrahydro-2/i-pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat
Figure imgf000092_0002
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 330 mg (2.84 mmol) (2S)-Tetrahydro-2i7-pyran-2- ylmethanol mit 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H). Beispiel 14.1F teri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000093_0001
Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 2.13 g (5.60 mmol) ieri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2- cyanphenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat, 1.70 g (90% Reinheit, 6.16 mmol) (2^-Tetrahydro-2/i-pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat und 5.56 ml (5.56 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) in 90 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (15-40%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.61 g (95 % Reinheit, 57% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 477 (M-15)+.
Beispiel 14.1G
2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000094_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.61 g (95% Reinheit, 3.20 mmol) feri.-Butyl-2-[5-chlor- 4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 64 ml Dichlormethan mit 12.8 ml TFA umgesetzt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Wasser- Acetonitril-0.1 % Ameisensäure -Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 1.05 g (78% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.09 (bs, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 6.67-6.56 (m, 1H), 5.39-5.13 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.27-2.74 (m, 2H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.64-1.09 (m, 5H).
Beispiel 15.1A
2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000094_0002
Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 600 mg (1.58 mmol) [5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2//)-yl]essigsäure-ieri. -butylester mit 717.6 mg (50% Reinheit, 2.22 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 530 mg (73% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.29 (s, IH), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.87-7.69 (m, 3H), 6.62 (s, IH), 5.45-5.25 (m, IH), 3.55-3.38 (m, IH), 3.38-3.25 (m, IH), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 15.1B 2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000095_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 530 mg (1.15 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 12 ml Dichlormethan mit 6 ml (77.9 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 359 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.36 (br. s, IH), 8.26 (s, IH), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.87- 7.67 (m, 3H), 6.59 (s, IH), 5.42 (dd, IH), 3.59-3.41 (m, IH), 3.38-3.28 (m, 1 H).
Beispiel 16.1A 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2ii)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat)
Figure imgf000096_0001
Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 600 mg (1.39 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- (difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 421mg (80% Reinheit, 2.08 mmol, 1.5 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 320 mg (47% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.86 (s, IH), 7.82-7.71 (m, 2H), 6.90 (s, IH), 6.72 (t, IH), 6.62 (s, IH), 5.35 (dd, IH), 3.68-3.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 16.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2ii)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000096_0002
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 320 mg (0.65 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- (difluormethoxy)-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -3-( 1 ,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester
(Racemat) in 10 ml Dichlormethan mit 5 ml (64.9 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 290 mg (quant.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+,
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.42 (br. s, IH), 8.15 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 3.64 (dd, 2H), 3.53 (dd, 1H).
Beispiel 17.1A
2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000097_0001
Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 610 mg (1.61 mmol) [5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester mit 1.57 g (23% Reinheit, 2.25 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 468 mg (83% Reinheit, 52% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+. Beispiel 17.1B
2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000097_0002
Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 468 mg (83% Reinheit, 0.84 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5- chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -3-(l ,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 9 ml Dichlormethan mit 4.5 ml (58.4 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 290 mg (85% Reinheit, 72% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.48 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.39 (br. s, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H).
Beispiel 18.1A
2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000098_0001
Man legte 16.3 g (57.8 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 20 ml Dichlormethan bei -78°C vor und tropfte eine Lösung von 4.00 g (52.6 mmol) 2-Methoxyethanol und 5.85 g (57.8 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan so langsam hinzu, dass die interne Temperatur -50°C nicht überstieg. Man ließ 15 min bei -78°C nachrühren und erwärmte dann auf RT. Man verdünnte mit 100 ml Methyl- tert. -b ty lether und wusch dreimal mit je 50 ml einer 3: 1-Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung und IN Salzsäure. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei RT eingeengt. Man erhielt 13 g des Rohproduktes, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 18.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-methoxybutansäure-ieri.- butylester (Racemat)
Figure imgf000098_0002
8.09 g (21.6 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.- butylester wurden in 180 ml THF vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Tropfenweise wurden 23.7 ml Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) zugegeben, und man ließ 15 min weiter rühren. Dann tropfte man 8.99 g (43.2 mmol) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat zu und ließ 15 min bei -78°C und weitere 45 min bei RT rühren. Man fügte dann gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahierte mehrfach mit Essigsäureethylester. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-50, Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gradient). Ausbeute: 7.87 g (95% Reinheit, 80% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.39- 2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 18.1C 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)
Figure imgf000099_0001
7.87 g (95% Reinheit, 17.3 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)- yl]-4-methoxybutansäure-ieri. -butylester (Racemat) wurden in 175 ml Dichlormethan vorgelegt. Man setzte 42 ml (545 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und ließ 3 h bei RT rühren. Man engte die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nahm den Rückstand mehrmals in Dichlormethan auf und engte wieder ein. Zweimal wurde dann Toluol hinzugefügt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und abgesaugt. Ausbeute 5.81 g (95% Reinheit, 84% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+,
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.40-12.67 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dt, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H).
Beispiel 19.1A ter -Butyl-2-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl- oxazol-5-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000100_0001
Eine Lösung von 900 mg (2.45mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.06 ml (1.0M in THF, 1.25 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurden 635 mg (3.43 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-3-methyl-l,2-oxazol hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 90 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-38%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 1.00 g (88% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.35 (dd, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (m, 9H).
Beispiel 19.1B
2-[4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000101_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 1.06 g (3.20 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5-yl)propanoat (Racemat) und 23 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 0.98 g (90% Reinheit, 95% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (bs, IH), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 2H), 6.41 (s, IH), 6.11 (s, IH), 5.39 (dd, IH), 3.72-3.63 (m, IH), 3.63-3.56 (m, IH), 3.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). Beispiel 20.1A
2-Ethoxyethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000101_0002
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.00 g (11.10 mmol) 2-Ethoxyethanol bei 0-5°C mit 2.80 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 2.90 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
GC/MS [Methode 9] : Rt = 1.67 min; MS (EI): m/z = 177 (M-OEt)+,
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 4.62 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 1.22 (s, 3H). Beispiel 20.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-efhoxybutansäure-ieri. - butylester (Racemat)
Figure imgf000102_0001
Nach der allgemeinen Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester in Gegenwart von 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) mit 362 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.) 2- Ethoxyethyltrifluormethansulfonat umgesetzt. Ausbeute: 500 mg (83% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+. Beispiel 20.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-ethoxybutansäure
Figure imgf000102_0002
Nach der allgemeinen Methode 6C wurden 499 mg (1.12 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-ethoxybutansäure-ieri. -butylester (Racemat) mit Lithiumhydroxid in Ethanol/Tetrahydrofuran verseift. Ausbeute: 436 mg (99% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+. Beispiel 21.1A
2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000103_0001
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.8 mmol) 2-Isopropoxyethanol bei 0°C mit 1.2 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.84 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.) 2,6-Dimethylpyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 4.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 1.18 (d, 6H). Beispiel 21.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-isopropoxybutansäure-ieri.- butylester (Racemat)
Figure imgf000103_0002
Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 1.00 g (2.67 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 1.13 g (4.80 mmol, 1.8 eq.) 2- Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat und 3.47 ml (3.47 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 27 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 784 mg (64% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). Beispiel 21.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-isopropoxybutansäure (Racemat)
Figure imgf000104_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 784 mg (1.70 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-isopropoxybutansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 50 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 204 mg (8.50 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 681 mg (99% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
Beispiel 22.1A 2-(Cyclobutyloxy)ethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000104_0002
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.3 mmol) 2-(Cyclobutyloxy)ethanol bei 0°C mit 1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylefhylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ή-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] = 4.60 (t, 2H), 4.01-3.93 (m, IH), 3.65 (t, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). Beispiel 22.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(cyclobutyloxy)butansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000105_0001
Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 405 mg (90% Reinheit, 1.47 mmol, 1.1 eq.) 2-(Cyclobutyloxy)ethyl-trifluormethansulfonat und 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 493 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (d, IH), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.38 (s, IH), 6.49 (s, IH), 5.14 (dd, IH), 3.86-3.77 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, IH, neben DMSO), 3.15-3.08 (m, IH), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, IH), 1.48-1.4 (m, IH), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 22.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(cyclobutyloxy)butansäure (Racemat)
Figure imgf000106_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 491 mg (1.04 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(cyclobutyloxy)butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 28 ml Ethanol und 14 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 124 mg (5.19 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 510 mg (quant.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
Beispiel 23.1A
2-ieri. -Butoxyethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000106_0002
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.2 mmol) 2-tert. -Butoxyethanol bei 0°C mit 1.1 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.74 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 4.58 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 1.21 (s, 9H). Beispiel 23.1B
4-ieri. -Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure-ieri.- butylester (Racemat)
Figure imgf000107_0001
Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 953 mg (2.54 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 1.06 g (4.22 mmol, 1.7 eq.) 1-tert.- Butoxyethyl-trifluormethansulfonat und 3.31 ml (3.31 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 900 mg (75% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.98 (d, IH), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.37 (s, IH), 6.48 (s, IH), 5.15 (dd, IH), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, IH), 3.19-3.10 (m, IH), 2.42-2.31 (m, IH), 2.31- 2.20 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.08 (s, 9H).
Beispiel 23.1C
4-ieri. -Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure (Racemat)
Figure imgf000107_0002
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 900 mg (1.90 mmol) 4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 50 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 227 mg (9.47 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 609 mg (74% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
Beispiel 24.1A
2-(2,2-Difluorethoxy)ethyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000108_0001
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.2 mmol) 2-(2,2-Difluorethoxy)ethanol bei 0°C mit 1.0 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.04 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.) 2,6-Dimethylpyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 5.88 (tt, 1H), 4.63 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.75 (td, 2H). Beispiel 24.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)butansäure- ieri.-butylester (Racemat)
Figure imgf000108_0002
Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 474 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.) 2-(2,2- Difluorethoxy)ethyl-trifluormethansulfonat und 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 550 mg (84% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (d, IH), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 6.49 (s, IH), 6.11 (tt, IH), 5.11 (t, IH), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, IH), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 24.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(2,2-difluorethoxy)butansäure (Racemat)
Figure imgf000109_0001
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 547 mg (1.13 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-(2,2-difluorefhoxy)butansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 31 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 136 mg (5.66 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 294 mg (60% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+.
Beispiel 25.1A
2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methoxybenzonitril
Figure imgf000109_0002
Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 984 mg (5.38 mmol) 5-Chlor-2-methoxypyridin-4- ylboronsäure mit 950 mg (4.48 mmol) 2-Brom-4-methoxybenzonitril in Gegenwart von [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einem vorherigen Testansatz über 50 mg (0.24 mmol) 2-Brom-4-methoxybenzonitril vereinigt und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, der ausfallende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.18 g (86% Reinheit, 80% d. Th.)
Die vereinigten Mutterlaugen wurden anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 195 mg (15% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+.
Beispiel 25.1B
4-Methoxy-2-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000110_0001
Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 1.18 g (86% Reinheit, 3.76 mmol) 2-(2,5- Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methoxybenzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.33 g (78% Reinheit, quant.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+. Beispiel 25.1C
[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester
Figure imgf000110_0002
Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 1.55 g (78% Reinheit, 4.77 mmol) 4-Mefhoxy-2-(5- methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester in Gegenwart von 1.5 eq. Kaliumcarbonat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische) auf gereinigt. Ausbeute: 849 mg (48% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
Beispiel 25.1D
2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-mefhoxybutansäure-ieri. - butylester (Racemat)
Figure imgf000111_0001
Nach der allgemeinen Methode 8A wurden 849 mg (2.29 mmol) [4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester in Gegenwart von 2.98 ml (2.98 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) mit 716 mg (3.44 mmol, 1.5 eq.) 2- Methoxyethyltrifluormethansulfonat umgesetzt. Ausbeute: 709 mg (94% Reinheit, 68% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
Beispiel 25.1E
2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-methoxybutansäure (Racemat)
Figure imgf000112_0001
Nach der allgemeinen Methode 6A wurden 709 mg (94% Reinheit, 1.56 mmol) 2-[4-(2-Cyano- methoxyphenyl)-5-mefhoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl] -4-mefhoxybutansäure-ieri.-butylester (Racemat) mit TFA verseift, welche als Rohprodukt weiter umgesetzt wurden. Ausbeute: 743 mg
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+.
Beispiel 26.1A tert-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)acetat
Figure imgf000112_0002
2.97 g (14.6 mmol) 4-Brom-5-methoxypyridin-2(lH)-on und 3.02 g (21.8 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 66 ml DMF vorgelegt, mit 2.63 ml (17.5 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl- bromacetat versetzt und 70 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser versetzt, 5 min verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril aufgeschlämmt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage- Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-8%) gereinigt. Ausbeute: 3.70 g (80% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Beispiel 26.1B tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat)
Figure imgf000113_0001
Eine Lösung von 4.26 g (13.4 mmol) tert-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)acetat in 170 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 18.1 ml (18.1 mmol, 1.35 eq.) IN Lithium- bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.37 ml (15.4 mmol, 1.15 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugegeben, 15 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70°C gekühlt und erneut mit 5.4 ml (5.4 mmol, 0.4 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und nach 15 min wurden 0.72 ml (4.7 mmol, 0.35 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugegeben, 15 min bei -70°C und anschließend 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 40 ml Wasser und 350 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-60%) gereinigt. Ausbeute: 3.65 g (70% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 26.1C tert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat)
Figure imgf000114_0001
3.05 g (8.1 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat), 2.26 g (8.9 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 2.39 g (24.3 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 84 ml Dioxan vorgelegt, mit 199 mg (0.24 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester/THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, zweimal mit THF versetzt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dieethylether gelöst, erneut eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 4.60 g (70% Reinheit, 94% d. Th.). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
Beispiel 27.1A
2-Brom-4-chlor-5-fluorbenzonitril
Figure imgf000114_0002
1.0 g (2.98 mmol) l-Brom-5-chlor-4-fluor-2-iodbenzol wurden in 17.5 ml DMF gelöst und mit 185 mg (1.58 mmol, 0.53 eq.) Zinkcyanid versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 286 mg (0.25 mmol, 0.08 eq.) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) hinzugegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde auf 90°C erwärmt und über Nacht bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-10%) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, anschließend filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 0.34 g (89% Reinheit, 43% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H). Beispiel 27.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxy- butanoat (Racemat)
Figure imgf000115_0001
500 mg (0.65 mmol, 55% Reinheit) tert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2H)-yl]butanoat (Racemat), 171 mg (0.65 mmol, 89% Reinheit) 2-Brom-4-chlor-5-fluorbenzonitril und 269 mg (1.95 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 6.6 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 16 mg (0.02 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und über 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 280 mg (60% Reinheit, 57% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+,
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.22 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
Beispiel 27.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)
Figure imgf000116_0001
280 mg (0.37 mmol, 60% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat wurden mit 3.64 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit THF versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 260 mg (56% Reinheit, 99% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+,
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.98 (bs, IH), 8.22 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.42 (s, IH), 6.48 (s, IH), 5.20-5.07 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, IH), 2.41-2.29 (m, 2H).
Beispiel 28.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol- 5-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000116_0002
Eine Lösung von 900 mg (2.4 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 623 mg (3.4 mmol, 1.4 eq.) 5 -(Brommethyl) -3 -methyl-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-38%) gereinigt. Ausbeute: 1.10 g (95% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.03-7.93 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.72-3.51 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
Beispiel 28.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000117_0001
1.10 g (2.27 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (3-methyl-l,2-oxazol-5-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 23 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1.05 g (89% Reinheit, 99% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.28 (bs, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 4H), 2.13 (s, 3H) Beispiel 29.1A
Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol und 3-(Chlormefhyl)-5-mefhyl-l,2,4- oxadiazol l
Figure imgf000118_0001
Unter Argon wurden 0.95 g (7.91 mmol, 95% Reinheit) (5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol und 1.43 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 11 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.796 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.92 g (22.14 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurden mit 60 ml Wasser und 15 g Natriumchlorid versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 20: 1) gereinigt. Ausbeute: 610 mg (43% d. Th.)
LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.80 min; MS (ESIneg): m/z = 175 (M-H)\ LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 133 (M+H)+.
Beispiel 29.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2,4- oxadiazol-3-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000118_0002
Eine Lösung von 900 mg (2.40 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 607 mg (3.36 mmol, 1.4 eq.) eines Gemisches aus 3-(Brommefhyl)-5-mefhyl-l,2,4- oxadiazol und 3-(Chlormethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde zweimal mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 560 mg (49% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.97 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.67-3.46 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 29.1C 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000119_0001
560 mg (1.17 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 11.7 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 415 mg (86% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (bs, H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.67-3.52 (m, 5H), 2.53 (s, 3H).
Beispiel 30.1A tert-Butyl- { 4- [5 -chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H) -yl } acetat
Figure imgf000120_0001
0.790 g (2.71 mmol) 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(lH)-on, 0.490 ml (3.25 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl-bromacetat und 0.532 g (4.07 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 16 ml DMF versetzt und 90 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und die wässrige Phase noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 790 mg (73% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.77-7.61 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
Beispiel 30.1B tert-Butyl-2- { 4- [5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000121_0001
Eine Lösung von 790 mg (1.98 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-mefhoxy- 2-oxopyridin-l(2H)-yl}acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 4.94 ml (4.94 mmol, 2.50 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 15 min gerührt. Anschließend wurden 700 mg (2.77 mmol, 1.4 eq.) 2-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 70 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 760 mg (77% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (d, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.83-6.34 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.68-5.45 (m, 1H), 3.70-3.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 30.1C
2- { 4- [5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3-(pyridin-2- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000122_0001
760 mg (1.52 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl}-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 15.7 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 800 mg (85% Reinheit, 95% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.90-8.70 (m, IH), 8.50-8.35 (m, IH), 8.00-7.78 (m, 2H), 7.77-7.57 (m, 2H), 7.57-7.34 (m, 2H), 6.90-6.50 (m, IH), 6.40-6.19 (m, IH), 5.84-5.40 (m, IH), 4.09-3.92 (m, IH), 3.82-3.68 (m, IH), 3.63-3.53 (m, 3H).
Beispiel 31.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000122_0002
Eine Lösung von 750 mg (2.00 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 273 μΐ (2.66 mmol, 1.33 eq.) 2-(Chlormethyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und auf RT kommend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-75%) gereinigt. Ausbeute: 448 mg (47% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.98 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
Beispiel 31.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000123_0001
448 mg (0.93 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 9.0 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (85% Reinheit, 33% d. Th.).
LC/MS [Methode 2] : Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.30 (bs, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) Beispiel 32.1A
2-(Brommethyl)-l,3-oxazol r
Figure imgf000124_0001
Unter Argon wurden 0.50 g (5.05 mmol) l,3-Oxazol-2-ylmethanol und 0.91 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 7.0 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.508 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.23 g (14.13 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 450 mg (90% Reinheit, 50% d. Th.)
LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.21 min; MS (ESIneg): m/z = 162 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 7.68 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
Beispiel 32.1B tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 ,3-oxazol-2- yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000124_0002
Eine Lösung von 642 mg (1.71 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 13 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.14 ml (2.14 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 410 mg (2.28 mmol, 90% Reinheit, 1.33 eq.) 2-(Brommethyl)-l,3-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0- 66%) gereinigt. Ausbeute: 570 mg (71% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01-7.95 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)
Beispiel 32.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-2-yl)propansäure
(Racemat)
Figure imgf000125_0001
570 mg (1.21 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (l,3-oxazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 12 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wurden nochmal 10 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und über 3 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit THF versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 400 mg (81% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.21 (bs, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H) Beispiel 33.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl^
3-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000126_0001
Eine Lösung von 737 mg (1.97 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.46 ml (2.46 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 500 mg (2.76 mmol, 1.40 eq.) 3-(Brommethyl)-5-methyl-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-35%) gereinigt. Ausbeute: 800 mg (87% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01-7.93 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05-7.98 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) Beispiel 33.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000127_0001
800 mg (1.70 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,2-oxazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 17 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal mit THF versetzt und eingeengt. Ausbeute: 780 mg (88% Reinheit, 97% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (bs, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.59-3.40 (m, 5H), 2.31 (s, 3H).
Beispiel 34.1A tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 -methyl- 1H- pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000127_0002
Eine Lösung von 750 mg (2.00 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 725 mg (1.91 mmol, 0.95 eq., 46% Reinheit) 3-(Brommethyl)-l-methyl-lH- pyrazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-10%) gereinigt. Ausbeute: 1.01 g (85% Reinheit, 92% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.97 (d, IH), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, IH), 7.30 (s, IH), 6.44 (s, IH), 5.96 (d, IH), 5.29 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.37 (m, IH), 3.36- 3.27 (m, IH), 1.41 (s, 9H)
Beispiel 34.1B
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000128_0001
1.02 g (1.85 mmol, 85% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 18 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 620 mg (81% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.05 (bs, IH), 8.02-7.92 (m, IH), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, IH), 7.32 (s, IH), 6.42 (s, IH), 5.91 (d, IH), 5.30 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H)
Beispiel 35.1A
2-(Brommethyl)-5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol
Figure imgf000129_0001
Unter Argon wurden 1.0 g (7.14 mmol) (5-Cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methanol und 1.29 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 9.9 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.72 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.74 g (19.98 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Wasser und 15 g Natriumchlorid versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 470 mg (90% Reinheit, 29% d. Th.)
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 4.64 (s, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H). Beispiel 35.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-cyclopropyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000129_0002
Eine Lösung von 587 mg (1.57 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 12 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 1.96 ml (1.96 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 470 mg (2.08 mmol, 1.33 eq., 90% Reinheit) 2-(Brommethyl)-5- cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid- Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-66%) gereinigt. Ausbeute: 530 mg (66% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.98 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H).
Beispiel 35.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)propansäure (Racemat)
Figure imgf000130_0001
530 mg (1.04 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 10 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 8 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in THF gelöst und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 310 mg (80% Reinheit, 54% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+,
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.33 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (dd, H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 2H).
Beispiel 36.1A
Gemisch aus: 4-(Brommethyl)-2-methyl-l,3-oxazol und 4-(Chlormethyl)-2-methyl-l,3-oxazol
Figure imgf000131_0001
Unter Argon wurden 1.00 g (8.84 mmol) (2-Methyl-l,3-oxazol-4-yl)methanol und 1.60 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 12.5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.890 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.15 g (24.75 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 3.00 g (38% Reinheit, 73% d. Th.) LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+,
LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 133 (M+H)+.
Beispiel 36.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol- 4-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000131_0002
Eine Lösung von 1.00 g (2.67 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 26 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.09 mg (2.35 mmol, 0.9 eq., 38% Reinheit) von dem Gemisch aus 4- (Brommethyl)-2-methyl-l,3-oxazol und 4-(Chlormethyl)-2-methyl-l,3-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 1.11 g (99% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.97 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.31 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 36.1C
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000132_0001
1.11 g (2.34 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 25 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute: 893 mg (94% Reinheit, 79% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.02-7.93 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 37.1A
4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy }but-2-in- 1 -ol
Figure imgf000133_0001
5.00 g (58.08 mmol) But-2-in-l,4-diol wurden in 62.5 ml DMF vorgelegt, mit 2.97 g (43.56 mmol, 0.75 eq.) IH-Imidazol und 5.25 g (34.85 mmol, 0.6 eq.) tert-Butyl(chlor)dimethylsilan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Methanol und 60 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 1-10%) gereinigt. Ausbeute: 4.30 g (36% d. Th.)
LC/MS [Methode 9] : Rt = 3.74 min; MS (ESIpos): m/z = 143 (M-C4H9)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.14 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.08 (dt, 2H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.11-0.06 (m, 6H).
Beispiel 37.1B
2-[(4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl] oxy }but-2-in- 1 -yl)oxy] - 1 H-isoindol- 1 ,3(2H)-dion
Figure imgf000133_0002
Eine Lösung von 4.30 g (20.82 mmol, ) 4-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}but-2-in-l-ol, 4.08 g (24.98 mmol. 1.2 eq.) 2-Hydroxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion und 8.19 g (31.23 mmol, 1.5 eq.) Triphenylphosphin in 40 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt, mit 6.13 ml (31.23 mmol, 1.5 eq.) Diisopropyl-(E)-diazen-l,2-dicarboxylat versetzt, 30 min bei 0°C gerührt und anschließend auf RT kommend 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 25-50%) gereinigt. Ausbeute: 7.67 g (82% Reinheit, 88% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (s, 4H), 4.94 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
Beispiel 37.1C
{ [4-( Aminooxy)but-2-in- 1 -yl] oxy } (tert-butyl)dimethylsilan
Figure imgf000134_0001
Eine Lösung von 7.67 g (18.21 mmol, 82% Reinheit) 2-[(4-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}but-2- in-l-yl)oxy]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion in 90 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt, mit 8.05 ml (91.03 mmol, 5 eq., 55% Reinheit) Hydrazinhydrat versetzt und 10 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend mit 90 ml einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonat-Lösung verdünnt und dreimal mit je 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-35%) gereinigt. Ausbeute: 3.59 g (81% Reinheit, 74% d. Th.). LC/MS [Methode 9] : Rt = 4.24 min; MS (ESIpos): m/z = 158 (M-C4H9)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.10 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 0.88-0.86 (m, 9H), 0.10-0.08 (m, 6H).
Beispiel 37.1D
3 -( { [tert-Butyl(dimethyl) silyl] oxy } methyl) -4,5 -dihydro- 1 ,2-oxazol
Figure imgf000135_0001
2.00 g (7.52 mmol, 81% Reinheit) { [4-(Aminooxy)but-2-in-l-yl]oxy}(tert-butyl)dimethylsilan wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst, mit 116 mg (0.15 mmol, 0.02 eq.) [(2-Biphenyl)di-ieri.- butylphosphin]gold(I)-Hexafluorantimonat-Acetonitril-Monoaddukt versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 1.05 ml (7.52 mmol, 1 eq.) Triethylamin hinzugegeben, das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0- 10%) gereinigt. Ausbeute: 1.36 g (89% Reinheit, 75% d. Th.).
LC/MS [Methode 9] : Rt = 4.19 min; MS (ESIpos): m/z = 158 (M-C4H9)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.09-0.07 (m, 6H).
Beispiel 37.1E
4,5-Dihydro-l,2-oxazol-3-ylmethanol
Figure imgf000135_0002
1.36 g (5.62 mmol, 89% Reinheit) 3-({ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydro-l,2- oxazol wurden in 125 ml THF vorgelegt, mit 8.43 ml (8.43 mmol, 1.5 eq.) IN Tetra-n- butylammoniumfluorid in THF versetzt und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6.3 g Kieselgel versetzt, eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, isokratischer Lauf: 50% Essigsäureethylester, dann 30%
Essigsäureethylester; anschließend Dichlormethan/Methanol: 25%) gereinigt. Ausbeute: 598 (81% Reinheit, 85% d. Th.).
LC/MS [Methode 9] : Rt = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 101 (M)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.24 (t, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 2.98 (t, 2H).
Beispiel 37.1F Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol und 3-(Chlormethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol
Figure imgf000136_0001
Unter Argon wurden 598 mg (4.79 mmol, 81% Reinheit) 4,5-Dihydro-l,2-oxazol-3-ylmethanol und 868 μΐ (6.23 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 8.5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 482 μΐ (6.23 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.17 g (13.41 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 631 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 9] : Rt = 3.26 min; MS (ESIneg): m/z = 162 (M-H)\
LC/MS [Methode 9] : Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 121 (M+H)+.
Beispiel 37.1G tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-(4,5-dihydro- 1 ,2- oxazol-3-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000136_0002
Eine Lösung von 1.00 g (2.67 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 26 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 638 mg (3.74 mmol, 1.4 eq.) von dem Gemisch aus 3-(Brommethyl)-4,5- dihydro-l,2-oxazol und 3-(Chlormethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 20 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 875 mg (70% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.03-7.95 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 37.1H
2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(4,5-dihydro-l,2-oxazol-3- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000137_0001
875 mg (1.87 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- (4,5-dihydro-l,2-oxazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 20 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute: 743 mg (94% Reinheit, 85% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.20 (bs, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.06- 2.93 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H). Beispiel 38.1A tert-Butyl-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]acetat
Figure imgf000138_0001
1.35 g (5.06 mmol, 90% Reinheit) 2-(5-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-methyl- benzonitril, 0.914 ml (6.07 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl-bromacetat und 1.05 g (7.59 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 31 ml DMF versetzt und 90 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst und mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-70%) gereinigt. Ausbeute: 1.29 g (72% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.81 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Beispiel 38.1B tert-Butyl-2- [4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 -methyl- 1H- pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat)
Figure imgf000138_0002
Eine Lösung von 0.90 g (2.54 mmol) tert-Butyl-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 19 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.17 ml (3.17 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 543 mg (3.56 mmol, 1.4 eq.) von dem Gemisch aus 3-(Brommefhyl)-l- methyl-lH-pyrazol und 3-(Chlormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 640 mg (58% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.79 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 3 H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). Beispiel 38.1C
2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) H, 3
Figure imgf000139_0001
640 mg (1.33 mmol) tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 13 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde zweimal mit THF versetzt und erneut eingeengt. Ausbeute: 700 mg (80% Reinheit, 98% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.79 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.35 (s, IH), 7.29 (s, IH), 6.32 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.31 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, IH), 3.39-3.28 (m, IH), 2.41 (s, 3H).
Beispiel 39.1A tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat (Racemat)
Figure imgf000140_0001
0.545 g (2.70 mmol) 2-Brom-4-methylbenzonitril, 1.87 g (2.70 mmol, 1 eq., 61% Reinheit) tert- Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat) und 1.12 g (8.08 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden unter Argon in 27 ml Dioxan vorgelegt, mit 66 mg (0.08 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-70%) gereinigt. Ausbeute: 1.04 g (85% Reinheit, 80% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.80 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (s, IH), 6.38 (s, IH), 5.15-5.05 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, IH), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). Beispiel 39.1B
2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)
Figure imgf000141_0001
1.04 g (2.14 mmol, 85% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat (Racemat) wurden mit 20.4 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF gelöst, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 890 mg (99% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.37 (s, IH), 5.18-5.09 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H).
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Methode 1: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethylformamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit /V,/V-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 2: Amid-Kupplung mit T3P/Pyridin
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure oder Carbonsäurehydrochlorid (1 eq.) und des entsprechenden Amins oder Aminhydrochlorid (1.1-1.9 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5-15 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf 50 bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und entweder direkt mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt, oder mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer-Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt. ie folgenden Beispiele 1 bis 8 wurden gemäß der allgemeinen Methode 1 hergestellt.
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
ie folgenden Beispiele 9 bis 17 wurden gemäß der allgemeinen Methode 2 hergestellt.
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Bsp. IUPAC-Name / Struktur Ausbeute Analytik
1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 3 H), 1.32-1.16 (m, 1H).
4-({2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxo- 48 mg MS (ESI): m/z = 571
15 pyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- 70% d. Th. [M+H]+
yl]propanoyl } amino)-2-fluor-N-methylbenzamid LC/MS (Methode 1): (Diastereomerengemisch) Rt = 1.06 min.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10.83 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13-7.98 (m, 2H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.72-7.53 (m, 2H), 7.49-7.33
Hergestellt aus: 50 mg (0.12 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5- (m, 1H), 6.66 (s, chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)- 1H), 5.90-5.65 (m, tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure 1H), 3.88-3.74 (m, (Diastereomerengemisch), 30 mg (0.18 mmol) 4- 1H), 3.27-3.10 (m, Amino-2-fluor-N-methylbenzamid und äquimolaren 1H), 3.10-3.00 (m, Mengen der übrigen Reagenzien 1H), 2.77 (d, 3H),
2.47-2.12 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.32-1.16 (m, 1H).
Figure imgf000151_0001
Beispiel 18
4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2//)-yl] -4-ethoxybutanoyl } amino)-2- fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000152_0001
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 50 mg (0.13 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-ethoxybutansäure (Racemat) und 30 mg (0.19 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid in 2 ml Pyridin bei 80°C mit 0.30 ml (0.51 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 40 mg (59% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.74 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, IH), 3.42-3.36 (m, IH), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
Beispiel 19
4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-isopropoxybutanoyl } - amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000153_0001
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 80 mg (0.20 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 46 mg (0.30 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 3 ml Pyridin bei 80°C mit 0.46 ml (0.79 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 11 mg (11% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 541 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.75 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.3-3.25 (m, IH), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
Beispiel 20
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(cyclobutyloxy)- butanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000153_0002
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 60 mg (0.14 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- mefhoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-(cyclobutyloxy)butansäure (Racemat) und 32 mg (0.21 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 2 ml Pyridin bei 80°C mit 0.32 ml (0.55 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1 % Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 27 mg (36% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 5.75 (t, IH), 3.87-3.77 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.3 (m, IH), 3.26-3.17 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.82-1.63 (m 2H), 1.61-1.50 (m, IH), 1.46-1.33 (m, IH).
Beispiel 21
4-({4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000154_0001
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 80 mg (0.19 mmol) 4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure (Racemat) und 43 mg (0.28 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 3 ml Pyridin bei 80°C mit 0.43 ml (0.74 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C 18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.05% Ameisensäure-Gradient (0 bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 43 mg (41% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.57-7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.3-3.23 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 22 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)- butanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000155_0001
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 50 mg (0.12 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)butansäure (Racemat) und 27 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 1.8 ml Pyridin bei 80°C mit 0.27 ml (0.47 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (0 bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 15 mg (22% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.58- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (tt, 1H), 5.73 (dd, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.5-2.40 (m, 2H).
Beispiel 23 4-({2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-methoxybutanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000156_0001
Analog allgemeiner Methode 2 wurden 47 mg (80% angenommene Reinheit entsprechend theoretischer Ausbeute, 0.10 mmol) 2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-mefhoxy-2-oxopyridin- l(2//)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat), 23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in Gegenwart von 4.5 eq. T3P (50%ig in Dimethylformamid) bei RT in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 22 mg (42% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.52 (br. m, 2H), 7.47 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 6.46 (s, IH), 5.72 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, IH), 3.3-3.25 (m, IH), 3.21 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H).
Beispiel 24
4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl] -4-methoxybutanoyl } - amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 1)
Figure imgf000156_0002
Enantiomerentrennung von 115 mg 4-({2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 30 mg der Titelverbindung Beispiel 24 (Enantiomer 1), chirale HPLC: Rt = 7.25 min, 100% ee., und 29 mg Enantiomer 2 (Chirale HPLC: Rt = 11.10 min).
Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak IC 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 65% / Isopropanol 35%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Chiralpak IC 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 65% Kohlendioxid, 35% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.29- 3.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 5H) Beispiel 25
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000157_0001
65 mg (0.092 mmol, 56% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 21 mg (0.138 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin bei RT vorgelegt, mit 87 μΐ (0.368 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 48 mg (97% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 531 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.76-5.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H) Beispiel 26
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]butanoyl}amino)-N- methylbenzamid (Racemat)
Figure imgf000158_0001
50 mg (0.137 mmol, 95% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]butansäure (Racemat) und 31 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-N-methylbenzamid wurden in 1.2 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 130 μΐ (0.548 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 30 min bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger Pufferlösung (pH = 5) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 65 mg (96% d. Th.). LC/MS [Methode 8] : Rt = 1.12 min; MS (ESIneg) : m/z = 477 (M-H)\
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (s, IH), 8.37-8.29 (m, IH), 8.03-7.96 (m, IH), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 4H), 7.50 (s, IH), 6.54 (s, IH), 5.64 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
Beispiel 27
2-Chlor-4-( { 2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]butanoyl } amino) methylbenzamid (Racemat)
Figure imgf000159_0001
50 mg (0.137 mmol, 95% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]butansäure (Racemat) und 39 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-chlor-N-methylbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 130 μΐ (0.548 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 30 min bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger Pufferlösung (pH = 5) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 58 mg (82% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 28
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 1)
Figure imgf000159_0002
Enantiomerentrennung von 1400 mg 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 556 mg der Titelverbindung Beispiel 28 (Enantiomer 1), chirale HPLC: Rt = 6.30 min, 100% ee., und 565 mg Enantiomer 2 (Chirale HPLC: Rt = 9.25 min).
Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak IC 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 65% / Isopropanol 35%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Chiralpak IC-3 3μιη 50 mm x 4.6 mm; Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm. LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.92 (s, IH), 8.49 (d, IH), 7.96 (d, IH), 7.74-7.63 (m, 5H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 6.42 (s, IH), 6.10 (dd, IH), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 3H)
Beispiel 29 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 2)
Figure imgf000160_0001
Enantiomerentrennung von 130 mg 44-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 24 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 17.3 min) und 26 mg der Titelverbindung Beispiel 29 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 36.25 min; 100% ee.
Trennmethode: Säule: Chiralcel OX-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75% / Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 100 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel OX-3 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol Gradient 5- 60%; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74- 7.63 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H)
Beispiel 30
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}- amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)
Figure imgf000161_0001
75 mg (0.168 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 43 mg (0.252 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N- methylbenzamid wurden in 1.5 ml Pyridin vorgelegt, mit 159 μΐ (0.672 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mittels Hydrogencarbonat-Kartusche filtriert. Ausbeute: 23 mg (25% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74-7.61 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.77 (d, 3H).
Beispiel 31
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}amino)- 2-fluorberizamid (Racemat)
Figure imgf000162_0001
50 mg (0.121 mmol, 91% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 115 μΐ (0.485 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 46 mg (74% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (s, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.76-5.69 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H)
Beispiel 32
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000162_0002
60 mg (0.129 mmol, 89% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat) und 30 mg (0.194 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 123 μΐ (0.516 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 63 mg (88% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.71-3.60 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)
Beispiel 33
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000163_0001
50 mg (0.121 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 28 mg (0.181 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 114 μΐ (0.482 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 61 mg (91% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.57- 7.49 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95 (dd, 1H), 3.78-3.61 (m, 5H), 2.53 (s, 3H) Beispiel 34
4-{ [2-{4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5^
yl)propanoyl] amino } -2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000164_0001
70 mg (0.126 mmol, 85% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(pyridin-2-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 29 mg (0.189 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 120 μΐ (0.505 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig AcetonitrilA asser 1 : 1 gelöst, über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gereinigt und die Lösung lypophilisiert. Ausbeute: 19 mg (95% Reinheit, 25% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.75-7.61 (m, 5H), 7.57- 7.31 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.90-6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 3.75- 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H).
Beispiel 35 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000165_0001
50 mg (0.102 mmol, 85% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 24 mg (0.154 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 97 μΐ (0.410 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt, 60 min bei 50°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt, anschließend abgesaugt, mit Wasser und dreimal mit 2 ml Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 31 mg (53% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.76-7.60 (m, 4H), 7.59- 7.49 (m, 3H), 7.40 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 5.99-5.90 (m, IH), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Beispiel 36
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-2- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000165_0002
40 mg (0.098 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l,3- oxazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 23 mg (0.147 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 0.81 ml Pyridin vorgelegt, mit 93 μΐ (0.392 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, 500 μΐ Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen. Ausbeute: 43 mg (82% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.83 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 4H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H).
Beispiel 37
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000166_0001
50 mg (0.106 mmol, 88% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 25 mg (0.159 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 101 μΐ (0.425 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, dreimal mit 2 ml Acetonitril gewaschen und anschließend lyophilisiert. Ausbeute: 56 mg (95% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.58- 7.50 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.50 (s, IH), 5.98 (s, IH), 5.93 (dd, IH), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.57-3.49 (m, IH), 2.33 (s, 3H).
Beispiel 38
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000167_0001
50 mg (0.121 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 115 μΐ (0.484 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 47 mg (71% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.58 (s, IH), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.46 (s, IH), 5.98 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H).
Beispiel 39
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(5-cyclopropyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000168_0001
55 mg (0.10 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 95 μΐ (0.40 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen. Ausbeute: 41 mg (70% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 3.84- 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
Beispiel 40
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)- propanoyl}amino)-2,6-difluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000168_0002
30 mg (0.06 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat) und 19 mg (0.09 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2,6- difluorbenzamid-Hydrochlorid wurden in 0.6 ml Pyridin vorgelegt, mit 57 μΐ (0.24 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 15 mg (45% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.80- 7.68 (m, 3H), 7.53 (s, IH), 7.38 (d, 2H), 6.90 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.87 (dd, IH), 3.80-3.70 (m, IH), 3.69-3.58 (m, 4H).
Beispiel 41
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000169_0001
50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 24 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 99 μΐ (0.42 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 4 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 53 mg (92% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.75-7.61 (m, 5H), 7.58- 7.48 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.47 (s, IH), 5.89 (dd, IH), 3.67 (s, 3H), 3.47 (dd, IH), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). Beispiel 42
4-({2 4-(5-CMor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxo
yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000170_0001
50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(4,5-dihydro-l,2-oxazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 102 μΐ (0.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (68% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.96 (t, 2H).
Beispiel 43
4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-( 1 -methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)
CH,
Figure imgf000171_0001
50 mg (0.09 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 22 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 86 μΐ (0.37 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (81% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 529 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.57- 7.49 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 6.35 (s, IH), 5.99 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). Beispiel 44
4-({2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)
Figure imgf000172_0001
50 mg (0.09 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 24 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 89 μΐ (0.37 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (79% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71- 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.41 (s, 3H).
Beispiel 45
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 2)
Figure imgf000172_0002
Enantiomerentrennung von 80 mg 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 35 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.75 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 45 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 7.45 min; 100% ee. Trennmethode: Säule: Chiralcel OD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75% / Methanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel Chiralpak OD 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Methanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.86 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.41 (dd, IH), 6.90 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.93 (dd, IH), 3.82-3.71 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, IH).
Beispiel 46
4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-methoxybenzamid (Racemat)
Figure imgf000173_0001
45 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 26 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino- 2-methoxybenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 97 μΐ (0.41 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 45 mg (79% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.84 (d, IH), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55 (bs, IH), 7.52 (d, IH), 7.43 (bs, IH), 7.25 (dd, IH), 6.45 (s, IH), 5.99 (d, IH), 5.90 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H).
Beispiel 47 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propanoyl }amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)
Figure imgf000174_0001
50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 26 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 99 μΐ (0.42 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (68% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 8.13-8.02 (m, IH), 7.98 (d, IH), 7.75- 7.57 (m, 5H), 7.54 (s, IH), 7.42 (dd, IH), 6.47 (s, IH), 5.89 (dd, IH), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, IH), 3.36-3.25 (m, IH), 2.76 (d, 3H), 2.33 (s, 3H).
Beispiel 48 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}amino)- 2-methoxybenzamid (Racemat)
Figure imgf000175_0001
40 mg (0.097 mmol, 91% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 24 mg (0.145 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- methoxybenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 92 μΐ (0.386 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 32 mg (60% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.67 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77- 7.69 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H).
Beispiel 49
4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl] -4-methoxybutanoyl } amino)- 2-fluorbenzamid (Racemat)
Figure imgf000175_0002
40 mg (0.11 mmol) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- methoxybutansäure (Racemat) und 25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 102 μΐ (0.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 41 mg (76% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57- 7.49 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 5H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro ) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM Natriumchlorid; 5 mM Calciumchlorid; 0,1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr« ICso [nM]
1 240 2 190
3 43 4 52
5 14 6 47
7 25 8 12
9 11 10 9
11 160 12 11
13 63 14 25
15 28 16 200
17 290 18 14
19 12.5 20 7.4
21 7.4 22 21
23 170 24 27
25 310 26 20
27 50 28 6.6
29 5.1 30 9.7
31 10 32 13
33 15 34 42
35 12 36 13
37 12 38 6.2
39 70 40 34 Beispiel-Nr, IC» [n ] Beispiel-Nr, IC» [nM]
41 28 42 51
43 12 44 19
45 6.4 46 8.9
47 32 48 15
49 28
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüf Substanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μιηοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 5 50 μιηοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüf Substanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM Calciumchlorid die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 50%ige Verlängerung beziehungsweise ein Verdoppelung der APTT bewirkt. a.5) Bestimmung der Plasma-Kallikrein Aktivität
Zur Bestimmung der Plasma Kallikrein-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasma Kallikrein-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasma Kallikrein benutzt wird. Dabei spaltet Plasma Kallikrein von dem peptischen Plasma Kallikrein-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7,4; 100 mM Natriumchlorid-Lösung; 5 mM Calciumchlorid-Lösung; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasma-Kallikrein der Firma Kordia (0.6 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Substrates H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontroll ans ätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet.
Tabelle B
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr« ICso [nM]
1 490 2 260
3 33 4 140
5 14 6 110
7 36 8 30
9 6 10 7
11 490 12 10
13 110 14 210
15 260 16 350
17 230 18 11 Beispiel-Nr, IC» [n ] Beispiel-Nr, IC» [nM]
19 7.4 20 6.1
21 6.8 22 12
23 310 24 25
25 160 26 20
27 71 28 4.8
29 2.7 30 8.2
31 9.7 32 11
33 10 34 53
35 7.3 36 11
37 6.2 38 3.6
39 38 40 27
41 21 42 38
43 8.3 44 12
45 4.0 46 2.4
47 24 48 7.7
49 27
a.6) Bestimmung der Endothel Integrität
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels eines in-vitro Permeabilitäts- Assays auf„human umbilical venous cells" (HUVEC) charakterisiert. Mittels des EOS Apparatus (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) können Unterschiede des transendothelialen elektrischen Widerstandes (TEER) über einer endothelialen Zell-Monoschicht, die über Gold-Elektroden plattiert wurde, kontinuierlich gemessen werden. HUVECs werden auf einer 96-well sensor Elektrodenplatte (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried) ausgesäht. Eine Hyperpermeabilität der entstandenen konfluenten Zell-Monoschicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor ΧΠ (je 100 nM) induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentrationen der Verbindungen sind 1 x 10"10 bis 1 x 10"6 M. a.7) Bestimmung der in-vitro Permeabilität von Endothelzellen
In einem weiteren Hyperpermeabilitäts-Modell wird die Aktivität der Substanzen auf die Modulation der makromolekularen Permeabilität bestimmt. HUVECs werden auf einer Fibronektin-überzogenen Transwell Filter Membran (24-well plates, 6.5 mm-Einsatz mit 0.4 μΜ Polykarbonat Membran; Costar #3413) ausgesäht. Die Filtermembran trennt den oberen von dem unteren Zellkulturraum mit der konfluenten Endothelzellschicht auf dem Boden des oberen Zellkulturraumes. Dem Medium des oberen Raumes wird 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextan (Invi trogen, Dl 844) zugesetzt. Die Hyperpermeabilität der Monolayer-Schicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Medium Proben werden alle 30 min aus der unteren Kammer entnommen und die relative Fluoreszenz, als Parameter für die Veränderungen der makromolekularen Permeabilität in Abhängigkeit von der Zeit, mit einem Fluorimeter bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentationen der Verbindungen sind 1 x 10"10 bis 1 x 10"6 M. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΕ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der Wirkung auf die Extravasation/Ödembildung und/oder Neovaskularisierung im Auge ( in vivo) c.l) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierungs-Modell
Diese Studie dient dem Zweck, die Wirksamkeit einer Testsubstanz auf die Reduktion der Extravasation/Ödembildung und/oder der choroidalen Neovaskularisierung im Rattenmodell der Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierung zu untersuchen.
Dafür werden pigmentierte Ratten vom Stamm Brown-Norway, die keine Anzeichen ophthalmologischer Erkrankungen aufweisen, ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen zugeordnet. Am Tag 0 werden die Tiere mittels intraperitonealer Injektion narkotisiert (15 mg/kg Xylazin und 80 mg/kg Ketamin). Nach Instillation eines Tropfens einer 0.5%igen Tropicamid-Lösung zur Weitstellung der Pupillen wird die choroidale Neovaskularisierung mittels eines 532 nm Argon Laser Photokoagulators an sechs definierten Stellen um den Nervus opticus herum ausgelöst (50-75 μηι Durchmesser, 150 mW Intensität, 100 ms Dauer). Die Testsubstanz und das entsprechende Vehikel (z.B. PBS, isotone Kochsalzlösung) werden entweder systemisch oral beziehungsweise intraperitonal appliziert oder lokal am Auge durch mehrfache Gabe als Augentropfen beziehungsweise intravitreale Injektion verabreicht. Das Körpergewicht aller Tiere wird vor Beginn der Studie, und anschließend täglich während der Studie bestimmt.
An Tag 21 wird eine Angiographie mittels einer Fluoreszenz-Funduskammera ( z.B. Kowe, HRA) durchgeführt. In Narkose und nach erneuter Pupillenerweiterung wird ein 10%iger Natrium- Fluorescein-Farbstoff subkutan (s.c.) injiziert. 2-10 min später werden Bilder des Augenhintergrundes aufgenommen. Die Stärke der Extravasation/des Ödems, dargestellt durch die Leckage von Fluorescein, wird von zwei bis drei verbündeten Beobachtern beurteilt und in Schweregrade von 0 (keine Extravasation) bis 3 (starke Einfärbung über die eigentliche Läsion hinaus) eingeteilt.
Nach Abtöten der Tiere an Tag 23 werden die Augen entnommen und in 4%iger Paraformaldehyd- Lösung für eine Stunde bei Raumtemperatur fixiert. Nach einem Waschdurchgang wird die Retina vorsichtig herausgeschält, und der Sklera-Choroidea-Komplex wird mit einem FITC-Isolektin B4 Antikörper angefärbt und anschließend flach auf einen Objetträger aufgebracht. Die so erhaltenen Präparate werden mittels eines Fluoreszenz-Mikroskops (Apotom, Zeiss) bei einer Anregungs- Wellenlänge von 488 nm ausgewertet. Die Fläche beziehungsweise das Volumen der choroidalen Neovaskularisierung (in μιη2 bzw. μιη3) wird durch morphometrische Analyse mittels Axiovision 4.6 Software berechnet. c.2) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Sauerstoff-induzierten Retinopathie Modell
Es wurde gezeigt, dass eine durch Sauerstoff induzierte Retinopathie ein wertvolles Tiermodell für die Untersuchung der pathologischen retinalen Angiogenese darstellt. Dieses Modell basiert auf der Beobachtung, dass eine Hyperoxie während der frühen postnatalen Entwicklung in der Retina zum Anhalten oder zur Verlangsamung des Wachstums von normalen retinalen Blutgefäßen führt. Sobald die Tiere nach einer 7-tägigen Hyperoxiephase zur normoxischen Raumluft zurückkehren, ist dieses gleichbedeutend einer relativen Hypoxie, da in der Retina die normalen Gefäße fehlen, welche erforderlich sind, um eine ausreichende Versorgung des neuralen Gewebes unter normoxischen Bedingungen zu gewährleisten. Die dadurch erzeugte ischämische Situation führt zur abnormen Neovaskularisation, die einige Ähnlichkeiten mit der pathophysiologischen Neovaskularisation in Augenerkrankungen wie der feuchten AMD aufzeigt. Darüber hinaus ist die hervorgerufene Neovaskularisierung sehr reproduzierbar, quantifizierbar und ein wichtiger Parameter für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen und möglichen Behandlungen für verschiedenste Formen von Netzhauterkrankungen.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von täglich systemisch verabreichten Dosen der Test Verbindung auf das Wachstum der retinalen Gefäße im Sauerstoff-induzierten Retinopathie- Modell zu untersuchen. Neugeborene von C57B1 / 6 Mäusen und ihre Mütter werden am postnatalen Tag 7 (PD7) einer Hyperoxie (70% Sauerstoff) für 5 Tage ausgesetzt. Ab PD12, werden die Mäuse unter normoxischen Bedingungen (Raumluft, 21% Sauerstoff) bis zum PD17 gehalten. Von Tag 12 bis Tag 17 werden die Mäuse täglich mit der Testsubstanz oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Am Tag 17 werden alle Mäuse mit Isofluran narkotisiert und anschließend durch Genickbruch abgetötet. Die Augen werden entnommen und in 4% Formalin fixiert. Nach dem Waschen in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung wird die Netzhaut präpariert, ein Flachpräperat davon erzeugt und dieses mit Isolectin B4 Antikörper gefärbt. Die Quantifizierung der neugewachsenen Gefäße wird unter Verwendung eines Zeiss ApoTome durchgeführt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen):
Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen): Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000187_0001
in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000187_0002
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R7 für Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethinyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-in-l-yl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
R2 für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, C1-C3- Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy,
2.2.2- Trifluorethoxy, Methylcarbonyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1- Difluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentadeuteroethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxyprop-l-yl,
3.3.3- Trifluor-2-methoxyprop-l-yl, 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop-l-yl, Prop-2-in-l- yl, Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyl, 1,4- Dioxanyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Dihydro-oxazolyl, Phenyl, Pyridyl und Cs-Cö-Cycloalkyloxy, worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, und worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und worin Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Dihydro-oxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Cyclopropyl, und worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000189_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Ci-C t-Alkyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000189_0002
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für Fluor, Cyano, Difluormethyl oder Difluormethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R2 für Chlor, Cyano, Methoxy oder Difluormethoxy steht,
R3 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht, wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Tetrahydro-2H- pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Cyclobutyl und Cyclohexyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy, und worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl, n-Propyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Trifluormethoxy,
R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000190_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000191_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für Cyano steht,
R8 für Wasserstoff steht, für Chlor oder Methoxy steht, für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000191_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Fluor steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000192_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Ff
I
HI\ (ΙΠ), in welcher
R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt wird, und gegebenfalls in einer zweiten Stufe durch saure oder basische Esterspaltung zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000193_0001
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Verbindung der Formel
R— Q (V), in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
Q für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder - BF3 K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen.
Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen oder ophthalmologischen Erkrankungen oder hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 10 oder eines nach Anspruch 6, 7, 8 oder 9 erhaltenen Arzneimittels.
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