WO2016039403A1 - 持続性hivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Definitions
- the present invention relates to a persistent HIV protease inhibitor. More specifically, the present invention relates to a compound having a protein affinity group as a partial structure and a medicament useful as an HIV protease inhibitor containing the compound.
- HIV human immunodeficiency virus
- AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
- anti-HIV drugs four types of inhibitors, reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors and CCR5 inhibitors, are used clinically.
- HIV protease inhibitors are very powerful drugs that inhibit HIV replication and prolong the life of individuals infected with HIV.
- Non-Patent Document 1 Darunavir was designed to target the 29th and 30th aspartic acid, the active center of protease, and was approved by the US FDA in 2006.
- Darunavir has the following chemical name: (3R, 3aS, 6aR) -hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl [(1S, 2R) -3- ⁇ [(4-aminophenyl) sulfonyl] ( 2-Methylpropyl) amino ⁇ -1-benzyl-2-hydroxypropyl] carbamate and chemical structure:
- Patent Document 1 discloses various compounds having darunavir and other protease inhibitory actions, but does not disclose a compound having a protein affinity group such as the compound of the present invention.
- HIV protease inhibitors With respect to HIV protease inhibitors, there are problems of low metabolic stability and large clearance. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a persistent HIV protease inhibitor.
- the present inventors have introduced a long-acting HIV protease in which clearance is improved by introducing a protein affinity group (Z) through a spacer (Y) into a compound having an inhibitory action on HIV protease without lowering the drug efficacy. It has been found that inhibitors can be provided.
- the present invention relates to the following.
- R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring Formula group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted Or unsubstit
- R 4 is a hydrogen atom, at least one of the substituents of Z is —COOH; The following compounds are excluded. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
- a formula group substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy Yes, R 2 and R
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z,
- the ring F group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-substituted aromatic group.
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, The ring F group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-substituted aromatic group.
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, The ring F group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-substituted aromatic group.
- R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, Ring F is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfon
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 15 and R 16 have the same meaning as (12) above, Each R 17 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstit
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 15 and R 16 are as defined above (12 ′), Each R 17 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alky
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, Ring D group and Ring E group are each independently substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group A group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbon
- Y is a single bond, a formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoal
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, Each R 12 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, nitro, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted
- R 10 R 11 , and b are as defined in (14) above, c is an integer from 0 to 4, d is an integer from 0 to 3, e is an integer from 0 to 10, f is an integer from 0 to 5, g is 0 or 1, h is an integer of 0 to 7. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Y is a single bond, a formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsub
- Y is a single bond, a formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoal
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 19 and R 20 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkeny
- Y is the formula: (In the formula, the bond LZ is bonded to Z, R 19 and R 20 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyl
- Z is a bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic carbocyclic group or a bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic heterocyclic group (20), (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to (20 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Z is a bicyclic non-aromatic carbocyclic group or bicyclic non-aromatic heterocyclic group, (2) to (8), (1 ′), (9 ′) , (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to (20 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- one of the substituents of the bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic carbocyclic group or the bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic heterocyclic group is -COOH or The compound according to (21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a biologically equivalent group thereof.
- Z is the formula: (Wherein W 1 , W 2 , W 3 , W 5 , W 6 , W 7 and W 8 are each independently C, CR 26 , O, S, N or NR 27 ; W 4 is C or N; Each R 26 independently represents —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl.
- Substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or Unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted imino, substituted Or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyloxy, substituted or
- Z is the formula: (Wherein W 1 , W 2 , W 3 , W 5 , W 6 , W 7 and W 8 are each independently C, CR 26 , O, S, N or NR 27 ; W 4 and W 9 are each independently C, CR 26 or N; R 26 represents —COOH or a biologically equivalent group thereof, hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy
- Z is the formula: Wherein W 10 is —S—, —O— or —NR 27 —, R 27 has the same meaning as (23) above.
- R 28 is —COOH or a biologically equivalent group thereof;
- R 30 and R 31 are each independently —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or non-substituted.
- R 29 bonded to non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a substituted or unsubstituted alkylene, and R 29 bonded to the same carbon atom is May be combined with a carbon atom to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, bonded to the same carbon atom And that R 29 may form oxo together, r is an integer from 0 to 8, s is an integer from 0 to 10, t is an integer from 0 to 12, u is an integer of 0-6.
- Z is the formula: Wherein W 10 are each independently S, O or NR 27 ; R 27 has the same meaning as (23 ′) above.
- R 28 is independently —COOH or a biologically equivalent group thereof;
- R 30 and R 31 are each independently —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, ureido, Amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or un
- each r is independently an integer from 0 to 8
- s is an integer from 0 to 10
- t is an integer from 0 to 12
- Each u is independently an integer of 0 to 6.
- Z is the formula: Wherein ring K is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R 32 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group. It is a cyclic group. ) Is a group represented by (1) to (20), (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), or (17 ′) to (20 ′). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Z is the formula: Wherein ring L is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group; R 32 has the same meaning as (25) above. ), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Z is the formula: (Wherein ring M is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group), (1) to (20) above , (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to (20 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Z is the formula: Wherein ring N and ring P are each independently a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
- a group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R 33 is —OH, —COOH or a biologically equivalent group thereof. Any of the above ((1) to (20), (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to (20 ′)) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Ring A group is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
- Ring B group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
- the ring C group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
- a formula group substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy Yes, R 2 ,
- Ring A group is of the formula: Wherein each R 5 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, Substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstit
- the ring Q group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or non-substituted group;
- a substituted non-aromatic heterocyclic group, Ring B group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
- the ring C group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
- a formula group substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy Yes, R 2 ,
- Substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or Unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted imino, substituted Or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyloxy, substituted or
- Z is the formula: Wherein W 10 is —S—, —O— or —NR 27 —, Ring S is a 5-membered non-aromatic heterocyclic ring having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and participates in the condensation among the ring-constituting atoms of the 5-membered ring to which S is attached.
- One of the atoms that is not is O, S or NR 27
- Ring T is a 6-membered non-aromatic heterocycle having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and is involved in the condensation among the ring-constituting atoms of the 6-membered ring to which T is attached.
- Ring U is a 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and participates in the condensation among the ring-constituting atoms of the 7-membered ring to which U is attached.
- R 28 is —COOH;
- Each R 29 is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or Unsubstituted imino, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkeny
- R 29 bonded to non-adjacent carbon atoms may be taken together to form a substituted or unsubstituted alkylene, and R 29 bonded to the same carbon atom is May be combined with a carbon atom to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, bonded to the same carbon atom And that R 29 may form oxo together, v is each independently an integer of 0 to 4, each w is independently an integer from 0 to 6, a compound represented by any one of the above (35),-(38), (35 '), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein x is independently a group represented by 0 to 8) salt.
- Z is the formula: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (41) Formula: Wherein the ring B group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group; R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring A formula group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsub
- any one of (1) to (42), (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to (24 ′), (35 ′) A method for the prophylaxis or treatment of HIV infection, which comprises administering the described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (52) For the treatment and / or prevention of HIV infection, the above (1) to (42), (1 ′), (9 ′), (11 ′) to (15 ′), (17 ′) to The compound according to any one of (24 ') and (35'), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for oral administration comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for oral administration comprising a compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for oral administration comprising a compound represented by the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pediatric or elderly pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for children or the elderly comprising the compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pediatric or elderly pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for children or the elderly comprising the compound represented by the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor, an integrase inhibitor or a CCR5 inhibitor.
- a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound represented by the formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, integrase inhibitor or CCR5 inhibitor.
- a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound represented by the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, integrase inhibitor or CCR5 inhibitor.
- a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound represented by the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, integrase inhibitor or CCR5 inhibitor.
- Each R 7 independently represents a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted
- R 36 is a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or a group represented by —C ( ⁇ O) —R 38 (wherein R 38 is a leaving group), and R 37 is a hydrogen atom.
- R 39 is a hydrogen atom, a halogen, a boronic acid, a boronic ester, or the formula: —OR 41 or —NH (R 42 ), R 41 is a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, or a nonafluorobutanesulfonyl group, R 42 is a hydrogen atom or an amino-protecting group, R 40 is a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group. ) However, the following compounds are excluded.
- R 43 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic Aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, or —C ( ⁇ O) —R 45 , or —SO 2 —R 46 , R 45 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstit
- each R 50 independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted Or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R 50 together with the adjacent carbon atom may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle; However, R 50 is not a hydrogen atom at the same time, R 51 is a hydroxyl-protecting group. However, the following compounds are excluded.
- the compound of the present invention has protease inhibitory activity and / or cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV and its resistant viruses. Therefore, it is useful for treatment and / or prevention of various diseases involving proteases and viral infections (eg, AIDS). More preferably, the compounds of the present invention are useful as long-acting HIV protease inhibitors with improved clearance. Furthermore, it is also excellent in terms of resistance profile such as difficulty in generating new HIV resistant viruses. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
- metabolic stability is good, induction of drug metabolizing enzymes is small, inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs is small, oral absorption is high, half-life is long, It includes strong enzyme activity, safety, cytotoxicity, and less concern about side effects (eg mutagenicity, extended ECG QT interval).
- Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom. In particular, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
- Alkyl includes straight or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
- alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. Further preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
- Alkenyl has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. These linear or branched hydrocarbon groups are included.
- alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, decenyl, tridecenyl, decenyl Etc.
- alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
- Alkynyl has 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. Includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, you may have a double bond in arbitrary positions. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. Preferred embodiments of “alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl.
- Alkylene is a straight or branched divalent hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. Includes groups. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
- alkenylene refers to a carbon number of 2 to 15, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6 and even more preferably 2 to 4 having one or more double bonds at an arbitrary position. And a linear or branched divalent hydrocarbon group.
- vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene and the like can be mentioned.
- Alkynylene refers to carbon atoms of 2 to 15, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6, more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more triple bonds at any position.
- a linear or branched divalent hydrocarbon group is included.
- the “aromatic carbocyclic group” means a cyclic aromatic hydrocarbon group having one or more rings.
- the aromatic carbocyclic group preferably has 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms.
- phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
- a preferred embodiment of the “aromatic carbocyclic group” includes phenyl.
- non-aromatic carbocyclic group means a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having one or more rings.
- the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing the ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups.
- the “non-aromatic carbocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
- the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
- Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
- the non-aromatic carbocyclic group having 2 or more rings preferably has 8 to 13 carbon atoms, more preferably 9 to 10 carbon atoms.
- Non-aromatic carbocycle means a ring derived from the non-aromatic carbocyclic group.
- a saturated hydrocarbon ring or a non-aromatic unsaturated hydrocarbon ring is meant.
- “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring To do.
- the aromatic heterocyclic group having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic group.
- the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
- Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
- the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8 to 18 members, more preferably 9 or 10 members.
- indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazoazolyl, benzoxadiazolyl, benzoisodiazolyl Ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc.
- the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 11 to 26 members, more preferably 13 or 14 members.
- Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
- Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic cyclic group having at least one hetero atom selected from O, S and N in the ring. Means group.
- the non-aromatic heterocyclic group having 2 or more rings is a monocyclic or 2 or more non-aromatic heterocyclic group, the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and Also included are those in which each ring in the “aromatic heterocyclic group” is condensed.
- the “non-aromatic heterocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
- the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
- the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 16 members.
- indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
- the non-aromatic heterocyclic ring means a ring derived from the non-aromatic heterocyclic group.
- “Hydroxyalkyl” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1,2-hydroxyethyl and the like. A preferred embodiment of “hydroxyalkyl” includes hydroxymethyl.
- Alkyloxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkyloxy” include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy.
- Alkenyloxy means a group in which the above “alkenyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octenyloxy and the like.
- Alkynyloxy means a group in which the above “alkynyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptynyloxy, 2-octynyloxy and the like.
- Haloalkyl means a group in which one or more of the “halogen” is bonded to the “alkyl”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like. Preferable embodiments of “haloalkyl” include trifluoromethyl and trichloromethyl.
- Haloalkyloxy means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include monofluoromethoxy, monofluoroethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoroethoxy, trichloroethoxy and the like. Preferable embodiments of “haloalkyloxy” include trifluoromethoxy and trichloromethoxy.
- Alkyloxyalkyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to the above “alkyl”. For example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl and the like can be mentioned.
- Alkyloxyalkyloxy means a group in which the “alkyloxy” is bonded to the “alkyloxy”. Examples thereof include methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy and the like.
- Alkylcarbonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyl” include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, and n-propylcarbonyl.
- Alkenylcarbonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group.
- alkenyl ethylenylcarbonyl, propenylcarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkynylcarbonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl and the like can be mentioned.
- “Monoalkylamino” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group. For example, methylamino, ethylamino, isopropylamino and the like can be mentioned. Preferable embodiments of “monoalkylamino” include methylamino and ethylamino.
- Dialkylamino means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkyl groups may be the same or different. Examples include dimethylamino, diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-ethylamino and the like. Preferred embodiments of “dialkylamino” include dimethylamino and diethylamino.
- Alkylsulfonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfonyl group.
- methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “alkylsulfonyl” include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
- Alkenylsulfonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfonyl group.
- alkenyl ethylenylsulfonyl, propenylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl and the like can be mentioned.
- “Monoalkylcarbonylamino” means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “monoalkylcarbonylamino” include methylcarbonylamino and ethylcarbonylamino.
- Dialkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkylcarbonyl groups may be the same or different. For example, dimethylcarbonylamino, diethylcarbonylamino, N, N-diisopropylcarbonylamino and the like can be mentioned. Preferred embodiments of “dialkylcarbonylamino” include dimethylcarbonylamino and diethylcarbonylamino.
- “Monoalkylsulfonylamino” means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “monoalkylsulfonylamino” include methylsulfonylamino and ethylsulfonylamino.
- Dialkylsulfonylamino means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkylsulfonyl groups may be the same or different. For example, dimethylsulfonylamino, diethylsulfonylamino, N, N-diisopropylsulfonylamino and the like can be mentioned. Preferred embodiments of “dialkylcarbonylamino” include dimethylsulfonylamino and diethylsulfonylamino.
- Alkylimino means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- methylimino, ethylimino, n-propylimino, isopropylimino and the like can be mentioned.
- Alkenylimino means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include ethylenylimino and propenylimino.
- Alkynylimino means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynylimino ethynylimino, propynylimino and the like can be mentioned.
- Alkylcarbonylimino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- methylcarbonylimino, ethylcarbonylimino, n-propylcarbonylimino, isopropylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkenylcarbonylimino means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkenylcarbonylimino ethylenylcarbonylimino, propenylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkynylcarbonylimino means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynylcarbonylimino ethynylcarbonylimino, propynylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkyloxyimino means a group in which the above “alkyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include methyloxyimino, ethyloxyimino, n-propyloxyimino, isopropyloxyimino and the like.
- Alkenyloxyimino means a group in which the above “alkenyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkenyloxyimino ethylenyloxyimino, propenyloxyimino and the like can be mentioned.
- Alkynyloxyimino means a group in which the above “alkynyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynyloxyimino ethynyloxyimino, propynyloxyimino and the like can be mentioned.
- Alkylcarbonyloxy means a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “alkylcarbonyloxy” include methylcarbonyloxy and ethylcarbonyloxy.
- Alkenylcarbonyloxy means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkenylcarbonyl ethylenylcarbonyloxy, propenylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- Alkynylcarbonyloxy means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkynylcarbonyloxy ethynylcarbonyloxy, propynylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- Alkyloxycarbonyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. It is done.
- Preferable embodiments of “alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl.
- Alkenyloxycarbonyl means a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkynyloxycarbonyl means a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkylsulfanyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Alkenylsulfanyl means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- alkenyl ethylenylsulfanyl, propenylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfanyl means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- alkynylsulfanyl ethynylsulfanyl, propynylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Alkylsulfinyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and the like.
- Alkenylsulfinyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfinyl group.
- alkenyl ethylenylsulfinyl, propenylsulfinyl and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfinyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfinyl group. For example, ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl and the like can be mentioned.
- “Monoalkylcarbamoyl” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl.
- Dialkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- Two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like.
- “Monoalkylsulfamoyl” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. For example, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, etc. are mentioned.
- Dialkylsulfamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group.
- Two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include dimethylsulfamoyl and diethylsulfamoyl.
- Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyls” are bonded to a silicon atom.
- the three alkyl groups may be the same or different.
- trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic carbocyclic alkyl” means an alkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, groups shown below Etc.
- aromatic carbocyclic alkyl Preferable embodiments of “aromatic carbocyclic alkyl” include benzyl, phenethyl and benzhydryl.
- Non-aromatic carbocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- the “non-aromatic carbocyclic alkyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, groups shown below Etc.
- “Aromatic heterocyclic alkyl” means alkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyl” also includes “aromatic heterocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. .
- pyridylmethyl furanylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, benzothiophenylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyrazolylmethyl, isopyrazolylmethyl, pyrrolidinylmethyl, benz Oxazolylmethyl, group shown below Etc.
- Non-aromatic heterocyclic alkyl means an alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl portion is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
- non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethyl, morpholinylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, naphthylmethyloxy, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- the “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyloxy” also includes “aromatic heterocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Include.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”. It also includes “non-aromatic heterocyclic alkyloxy”. For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- the “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
- the “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” is an “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Is also included.
- pyridylmethyloxycarbonyl furanylmethyloxycarbonyl, imidazolylmethyloxycarbonyl, indolylmethyloxycarbonyl, benzothiophenylmethyloxycarbonyl, oxazolylmethyloxycarbonyl, isoxazolylmethyloxycarbonyl, thiazolylmethyl Oxycarbonyl, isothiazolylmethyloxycarbonyl, pyrazolylmethyloxycarbonyl, isopyrazolylmethyloxycarbonyl, pyrrolidinylmethyloxycarbonyl, benzoxazolylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
- non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, phenylpropyloxymethyl, benzhydryloxymethyl, trityloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means “non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” in which the alkyl moiety to which the non-aromatic carbocycle is bonded is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Is also included. For example, cyclopropylmethyloxymethyl, cyclobutylmethyloxymethyl, cyclopentylmethyloxymethyl, cyclohexylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
- the “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” is obtained by replacing the alkyl moiety to which the aromatic heterocyclic ring is bonded with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Also included are “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl”.
- pyridylmethyloxymethyl furanylmethyloxymethyl, imidazolylmethyloxymethyl, indolylmethyloxymethyl, benzothiophenylmethyloxymethyl, oxazolylmethyloxymethyl, isoxazolylmethyloxymethyl, thiazolylmethyl Oxymethyl, isothiazolylmethyloxymethyl, pyrazolylmethyloxymethyl, isopyrazolylmethyloxymethyl, pyrrolidinylmethyloxymethyl, benzoxazolylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the “non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means that the alkyl moiety to which the non-aromatic heterocyclic ring is bonded is the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “ Also included are “non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” substituted with “aromatic heterocyclic group”. For example, tetrahydropyranylmethyloxymethyl, morpholinylethyloxymethyl, piperidinylmethyloxymethyl, piperazinylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include benzylamino, phenethylamino, phenylpropylamino, benzhydrylamino, tritylamino, naphthylmethylamino, dibenzylamino and the like.
- Non-aromatic carbocyclic alkylamino means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- cyclopropylmethylamino, cyclobutylmethylamino, cyclopentylmethylamino, cyclohexylmethylamino and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- aromatic heterocyclic alkyl For example, pyridylmethylamino, furanylmethylamino, imidazolylmethylamino, indolylmethylamino, benzothiophenylmethylamino, oxazolylmethylamino, isoxazolylmethylamino, thiazolylmethylamino, isothiazolylmethylamino , Pyrazolylmethylamino, isopyrazolylmethylamino, pyrrolidinylmethylamino, benzoxazolylmethylamino and the like.
- Non-aromatic heterocyclic alkylamino means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- tetrahydropyranylmethylamino, morpholinylethylamino, piperidinylmethylamino, piperazinylmethylamino and the like can be mentioned.
- aromatic carbocyclic oxy means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic carbocyclic carbonyl means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
- “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- “Aromatic carbocyclic sulfanyl” means a group in which an “aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include phenylsulfanyl and naphthylsulfanyl.
- “Aromatic carbocyclic sulfonyl” means a group in which “aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group.
- aromatic carbocycle for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic oxy “non-aromatic carbocyclic carbonyl”, “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl”, “non-aromatic carbocyclic sulfanyl”, and “non-aromatic carbocyclic sulfonyl”
- the “aromatic carbocyclic” moiety is the same as the above “non-aromatic carbocyclic group”.
- Non-aromatic carbocyclic oxy means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom. For example, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexenyloxy and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocycle carbonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
- cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl and the like can be mentioned.
- the “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- cyclopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include cyclopropylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cyclohexenylsulfanyl and the like.
- Non-aromatic carbocycle sulfonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, cyclopropylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexenylsulfonyl and the like can be mentioned.
- aromatic heterocycle part of “aromatic heterocycle oxy”, “aromatic heterocycle carbonyl”, “aromatic heterocycle oxycarbonyl”, “aromatic heterocycle sulfanyl”, and “aromatic heterocycle sulfonyl”
- Aromatic heterocycle oxy means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to an oxygen atom.
- pyridyloxy, oxazolyloxy and the like can be mentioned.
- Aromatic heterocycle carbonyl means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a carbonyl group.
- “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- “Aromatic heterocycle sulfanyl” means a group in which an “aromatic heterocycle” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- pyridylsulfanyl, oxazolylsulfanyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocycle sulfonyl” means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a sulfonyl group.
- aromatic heterocycle for example, pyridylsulfonyl, oxazolylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
- Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
- piperidinyloxy, tetrahydrofuryloxy and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic carbonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a carbonyl group.
- piperidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl and the like can be mentioned.
- the “non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- piperidinyloxycarbonyl, tetrahydrofuryloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic heterocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- piperidinylsulfanyl, tetrahydrofurylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a sulfonyl group.
- piperidinylsulfonyl, tetrahydrofurylsulfonyl and the like can be mentioned.
- the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
- substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso , Azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, trialkylsilyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, alkeny
- substituents on the ring of the “substituted or unsubstituted bicyclic non-aromatic heterocyclic group” include the following substituents.
- An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
- Substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso , Azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, trialkylsilyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, alkyloxyalkyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, Alkynylcarbonyl, monoalkylamino, dialkylamin
- R that may be substituted with the substituent group A includes that R may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A.
- R which may be substituted at 1 to 6 positions with the same or different substituents selected from substituent group A.
- Another embodiment includes R optionally substituted at 1 to 3 positions with the same or different substituents selected from substituent group A.
- substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” may be substituted with “oxo”. In this case, it means a group in which two hydrogen atoms on a carbon atom are substituted as follows.
- “Substituted or unsubstituted amino” includes amino optionally substituted with one or two groups selected from the following substituents. Substituents: hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, Haloalkenylcarbonyl, haloalkynylcarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group
- substituted or unsubstituted amino amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, methylsulfonylamino , Tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, morpholinylamino, piperidinylamino, piperazinylamino and the like.
- Different embodiments include amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, piperidinylamino and the like.
- the “substituted or unsubstituted imino” includes an imino optionally substituted with one group selected from the following substituents. Substituents: hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, haloalkylcarbonyl , Haloalkenylcarbonyl, haloalkynylcarbonyl, amino, alkylamino, haloalkylamino, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocycle Cy
- substituted or unsubstituted imino includes imino, methylimino, ethylimino, cyclopropylimino, cyclohexylimino, acetylimino, tetrahydropyranylimino, tetrahydrofuranylimino, morpholinoimino, morpholinylimino, piperidinylimino Mino, piperazinylimino and the like can be mentioned.
- “Substituted or unsubstituted carbamoyl” includes carbamoyl which may be substituted with one or two groups selected from the following substituents. Substituents: hydroxy, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, alkylamino, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle Group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle Alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted
- carbamoyl As one embodiment of “substituted or unsubstituted carbamoyl”, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, Nn-propylamino Carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-morpholinocarbamoyl, N-tetrahydrofuranylcarbamoyl, N-piperidylcarbamoyl, N-tetrahydropyranylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, N- (2, 2,2-trifluoroethyl) carbamoyl, N- (2-hydroxy-1-methylethyl) carbam
- carbamoyl N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, Nn-propylaminocarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-morpholinocarbamoyl, N-tetrahydrofuranylcarbamoyl, N-piperidylcarbamoyl, N-tetrahydro
- Examples include pyranylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl, N- (2-hydroxy-1-methylethyl) carbamoyl and the like.
- “Substituted or unsubstituted sulfamoyl” includes aminosulfonyl optionally substituted with one or two groups selected from the following substituents. Substituent: alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or Unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted Aromatic heterocyclic alkyl, and substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl
- substituted or unsubstituted sulfamoyl includes sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N-diethylsulfa Moyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranylsulfamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N- Examples include benzylsulfamoyl, N-acetylsulfamoyl, N-methylsulfonylsulfamoyl and the like.
- sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranyls Rufamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N-methylsulfonylsulfamoyl and the like can be mentioned.
- the “active active ingredient” means a compound having medical activity and having a pharmacokinetic half-life of 0 to 10 hours or a clearance of 1 to 100. Preferably, the compound has a half-life of 0 to 5 hours or a clearance of 10 to 100. “Introducing into an active ingredient” means introducing a substituent at a position that does not impair the activity of the active ingredient. According to the present invention, the half-life in the pharmacokinetics of the active ingredient can be increased and / or the clearance can be decreased. That is, the formula: (Wherein each symbol has the same meaning as in the above (35)), compared to before and after the introduction of the group, the half-life can be extended and / or the clearance can be lowered compared to before the introduction. .
- “Hydroxyl protecting group” means benzyl group, p-methoxyphenylbenzyl group, acetyl group, formyl group, benzoyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, methyl carbonate group, isobutyl carbonate group, benzyl carbonate group, vinyl carbonate group , Phenyl carbamate group, mesyl group, tosyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, propenyl group , A phenacyl group, a tetrahydropyranyl group, and the like.
- “Amino protecting group” means t-butyldimethylsilyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, allyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, p -Methoxybenzyl group, p-toluenesulfonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, benzhydryl group, trityl group and the like.
- Examples of the “carboxy-protecting group” include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyl, and the like.
- substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyl, and the like.
- methyl, ethyl, allyl, t-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl and the like can be mentioned.
- “Substituted or unsubstituted” in a ring B group means that the ring B group may be further substituted with a substituent other than R 2 .
- “Substituted or unsubstituted” in a ring C group means that the ring C group may be further substituted with a substituent other than R 3 .
- “Substituted or unsubstituted” in the ring D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P, and Q group means that each cyclic group is further substituted or substituted. It may be substituted with a group listed as a substituent of
- the following compounds are preferable.
- Ring A group is It is.
- Each R 4 is independently -YZ, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted monoalkylcarbonylamino Substituted or unsubstituted dialkylcarbonylamino, substituted or unsubstituted monoalkylsulfonylamino, substituted or unsubstituted dialkylsulfonylamino, substitute
- R 4 is -YZ, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Carbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyloxyalkyl, substituted Or an unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aro
- R 4 is preferably substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aminocarbonyloxyalkyl.
- substituents include halogen, hydroxy, amino, aromatic carbocyclic alkyl substituted with halogen, and the like. Can be mentioned. More preferably, it is alkyl.
- Each R 5 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substitute
- R 5 is hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted imin
- Each R 6 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino
- R 6 may be bonded to any bondable position on ring A.
- Another embodiment of R 6 is halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or Unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenyls
- A is each independently an integer of 0 to 7, preferably 0 to 3, and more preferably 0.
- the ring B group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
- the ring B group is preferably substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted pyridine, more preferably substituted or unsubstituted phenyl.
- substituent include halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy and the like.
- the ring C group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- Group heterocyclic group The ring C group is preferably a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted bicyclic aromatic heterocyclic group, and examples of the substituent include hydroxy, amino, alkyloxy, And haloalkyloxy, alkylamino and the like.
- R 1 is -YZ, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring
- a formula group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy is there.
- R 2 and R 3 are each independently —YZ or a hydrogen atom, wherein at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is —YZ. More preferably, R 2 is —YZ.
- Y is a single bond, —O—, —S—, —NR 7 —, —C ( ⁇ O) —, —SO—, —SO 2 —, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted Or unsubstituted alkynylene, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic diyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic diyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic diyl, and substituted or unsubstituted non-aromatic hetero It is a spacer composed of any combination selected from the group consisting of ring diyl.
- Y is a single bond or —O—, —S—, —NR 7 —, —C ( ⁇ O) —, —SO—, —SO 2 —, —NR 7 —C ( ⁇ O) —.
- Each R 7 independently represents a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted Or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted
- R 7 is independently a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy,
- R 7 is preferably each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbon.
- Ring alkyl substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl, substituted Or it is an unsubstituted aromatic heterocyclic sulfonyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic sulfonyl.
- R 7 is more preferably each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic A carbocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl.
- substituent include halogen, alkyloxy, haloalkyloxy and the like.
- R 7 is more preferably each independently a hydrogen atom, alkyl, or haloalkyl.
- Z is an aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group or non-aromatic heterocyclic group having an acidic group, and functions as a protein affinity group.
- Another aspect of Z is a substituted aromatic carbocyclic group, a substituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted aromatic heterocyclic group, or a substituted non-aromatic heterocyclic group. is there.
- R 1 is of the formula: —Y—Z
- Y is preferably (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 1 is of the formula: —Y—Z
- Y is more preferably (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 1 is of the formula: —Y—Z, particularly preferably as Y, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- Ring F groups are substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Group heterocyclic group is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Group heterocyclic group is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Preferred substituents include halogen, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkyloxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aromatic carbocyclic group , Non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic oxy, non-aromatic carbocyclic oxy, aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic heterocyclic oxy, etc. Is mentioned.
- R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted
- R 15 and R 16 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyny
- K is each independently an integer of 0 to 4, preferably an integer of 1 to 3.
- Each R 17 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alky
- R 17 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or Unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl,
- L are each independently an integer of 0-4.
- R 2 is of the formula: —Y—Z
- Y is preferably Single bond, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 2 is of the formula: —YZ
- Y is more preferably Single bond, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 2 is of the formula: —Y—Z
- Y is more preferably a single bond, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 2 is of the formula: —YZ
- Y is more preferably (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 2 is of the formula: —YZ
- Y is more preferably (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- Ring D group and Ring E group are each independently substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- Preferred substituents include halogen, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkyloxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aromatic carbocyclic group , Non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic oxy, non-aromatic carbocyclic oxy, aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic heterocyclic oxy, etc. Is mentioned.
- R 9 is —C ( ⁇ O) —NR 7 — or —NR 7 —C ( ⁇ O) —.
- Another embodiment of R 9 includes —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —NR 7 —, —NR 7 —C ( ⁇ O) —, —NR 7 —C ( ⁇ O) —NR 7. -, - NR 7 SO 2 - , - SO 2 NR 7 - a.
- R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted
- R 10 and R 11 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyny
- R 10 and R 11 are preferably each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, and R 10 and R 11 bonded to the same carbon atom are taken together with the carbon atom.
- a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring may be formed. Examples of the substituent include halogen.
- Each R 12 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alky
- R 12 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, nitro, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, Substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfon
- R 12 is preferably each independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted amino Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocycle A cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy.
- R 12 is more preferably each independently halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, dimethylamino, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic A carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- Substituents include halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkylamino and the like.
- Each R 13 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted monoalkylcarbonylamino, substituted or unsubstit
- R 13 is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Amino, substituted or unsubstituted imino, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyloxy,
- Each b is independently an integer of 0 to 4, preferably an integer of 0 to 2.
- b ′ is independently an integer of 0 to 4.
- c is an integer of 0 to 4, preferably an integer of 0 to 2.
- c ′ is independently an integer of 0 to 4.
- d is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2.
- d ′ is each independently an integer of 0 to 3.
- e is an integer of 0 to 10, preferably an integer of 0 to 3.
- Each e ′ is independently an integer of 0 to 10.
- f is an integer of 0 to 5, preferably an integer of 0 to 2.
- f ′ is independently an integer of 0 to 8.
- g is 0 or 1.
- g ′ is independently 0 or 1.
- h is an integer of 0 to 7, preferably an integer of 0 to 2.
- h ′ is independently an integer of 0 to 2.
- I ′ is an integer of 0 to 9 independently.
- J ′ is an integer of 0 to 7 independently.
- R 3 is of the formula: —Y—Z
- Y is preferably Single bond; (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 3 is of the formula: —Y—Z, more preferably as Y, Single bond, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- Ring H groups are substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Group heterocyclic group is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Group heterocyclic group is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted non-aromatic groups.
- Preferred substituents include halogen, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkyloxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aromatic carbocyclic group , Non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic oxy, non-aromatic carbocyclic oxy, aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic heterocyclic oxy, etc. Is mentioned.
- R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted
- R 23 and R 24 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyny
- Each R 25 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alky
- R 25 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or Unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl,
- P is each independently an integer of 0-4.
- Q is an integer of 0 to 4 independently.
- R 4 is of the formula: —Y—Z
- Y is preferably (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- R 4 is a formula: —YZ, more preferably as Y, (Here, the bond LZ is bonded to Z).
- the ring G group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- Group heterocyclic group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- Group heterocyclic group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- R 19 and R 20 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted
- R 19 and R 20 is each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, sulfanyl, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyn
- Each R 21 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted alky
- R 21 is independently halogen, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or Unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl,
- M is an integer from 0 to 4 independently.
- N are each independently an integer of 0-4.
- the “group” is preferably a cyclic group which is necessarily substituted with at least one acidic group or a neutral group such as a substituted or unsubstituted carbamoyl group and may be further substituted with another substituent. More preferably, it is a cyclic group which is necessarily substituted with at least one acidic group and may be further substituted with another substituent.
- An acidic group means a group that acts as a proton donor.
- the kind of acidic group is not particularly limited, and may be any of cyclic or acyclic groups or combinations thereof.
- R 36 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic An aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- the cyclic acidic group include the following cyclic groups having a 1,3-diketone structure: Or the following groups are mentioned.
- a preferred acidic group is —COOH or a biologically equivalent group thereof, more preferably —COOH.
- Z includes a bicyclic substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a bicyclic substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group having an acidic group.
- Another embodiment of Z includes a bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic carbocyclic group or a bicyclic or tricyclic substituted non-aromatic heterocyclic group.
- Z is preferably It is. More preferably as Z, It is.
- Z is preferably It is. More preferably as Z, It is.
- W 1 , W 2 , W 3 , W 5 , W 6 , W 7 and W 8 are each independently C, CR 26 , O, S, N or NR 27 .
- W 4 and W 9 are each independently C, CR 26 or N. Another embodiment of W 4 is C or N.
- R 26 represents —COOH or a biologically equivalent group thereof, hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted
- W 1 , W 2 , W 3 and W 4 is CR 26 and R 26 is —COOH or a biologically equivalent group thereof; At least one of W 5 , W 6 , W 7 , W 8 and W 9 is CR 26 , and R 26 is —COOH or a biologically equivalent group thereof.
- R 26 is each independently —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted Or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted al
- Each R 26 is preferably independently —COOH, a biologically equivalent group thereof, or a hydrogen atom; Provided that at least one of W 1 , W 2 and W 3 is CR 26 and at least one of R 26 is —COOH or a biologically equivalent group thereof; At least one of W 5 , W 6 , W 7 , and W 8 is CR 26 , and at least one of the R 26 is —COOH or a biologically equivalent group thereof.
- the biologically equivalent group of “—COOH” generally means a so-called bioisosteric group that one skilled in the art can substitute in the hope of bioequivalence instead of “—COOH”.
- the chemical structure is relatively close to that of “—COOH”, and a tendency similar to that of “—COOH” is expected in terms of physical properties such as acidity, water solubility, and / or pharmacokinetics, And a group having an acidic proton.
- the acidic proton moiety may form a salt (eg, alkali metal salt (eg, Na salt)).
- alkali metal salt eg, Na salt
- the structure adjacent to —NH— has a structure such as C ⁇ N, N ⁇ N, ⁇ O, and ⁇ S.
- the heterocyclic group is tetrazole, a derivative group thereof, or other heterocyclic group, and is exemplified below. These isomers are also within the scope of the present invention.
- Each R 27 is independently a hydrogen atom, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylimino, substituted or unsubstituted alkenyl Imino, substituted or unsubstituted alkynylimino, substituted or unsubstituted alkylcarbonylimino, substituted or unsub
- R 27 is independently a hydrogen atom, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfinyl, substituted or unsubstituted al
- Ring I and Ring J are each independently a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring.
- W 10 is —S—, —O— or —NR 27 —.
- Each R 28 is independently —COOH or a biologically equivalent group thereof, more preferably —COOH.
- R 30 and R 31 are each independently —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, sulfamoyl, cyano, ureido, Amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstit
- R 30 and R 31 each independently represents —COOH or a biologically equivalent group thereof, a hydrogen atom, a halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or Unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstit
- Each R 29 is independently halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, carbamoyl, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or Unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted monoalkylamino, substituted or unsubstituted dialkylamino, substituted or unsubstituted monoalkylcarbonylamino, substituted or unsubstit
- R 29 An unsubstituted spiro ring may be formed, and R 29 bonded to the same carbon atom may together form an oxo.
- R 29 is each independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, ureido, amidino, guanidino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted Amino, substituted or unsubstituted imino, substituted or unsubstituted alkylcarbony
- R 29 which may form a ring and are bonded to non-adjacent carbon atoms, may together form a substituted or unsubstituted alkylene, and are bonded to the same carbon atom R 29 may form a non-aromatic heterocyclic rings non-aromatic carbocyclic or substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted together with said carbon atom, the same charcoal R 29 bound to atoms may form oxo together.
- R 29 is preferably independently of each other halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, and R 29 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom.
- Z is represented by the formula: Wherein W 10 is —S—, —O— or —NR 27 —, Ring S is a 5-membered non-aromatic heterocyclic ring having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and participates in the condensation among the ring-constituting atoms of the 5-membered ring to which S is attached.
- Ring T is a 6-membered non-aromatic heterocycle having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and is involved in the condensation among the ring-constituting atoms of the 6-membered ring to which T is attached.
- One of the atoms that is not is O, S or NR 27 )
- Ring U is a 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having one heteroatom selected from O, S, or NR 27 , and participates in the condensation among the ring-constituting atoms of the 7-membered ring to which U is attached. It is also preferred if one of the non-acting atoms is O, S or NR 27 )).
- R 28 and R 29 are as defined above.
- R is an integer of 0 to 8 independently.
- S is an integer from 0 to 10.
- T is an integer from 0 to 12.
- U are each independently an integer of 0-6.
- Z preferably, It is. More preferably, It is.
- the ring K group is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- R 32 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group. It is a cyclic group.
- the ring L-type group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
- Z preferably, It is.
- the ring M group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
- Ring M is preferably a substituted or unsubstituted benzene ring.
- Z preferably, It is.
- the ring N group and the ring P group are each independently a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. Or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- R 33 is —OH, —COOH or a biologically equivalent group thereof.
- the ring A group is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- the ring A group is preferably a substituted or unsubstituted bicyclic non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted bicyclic non-aromatic heterocyclic group. is there.
- the ring A group is more preferably a substituted or unsubstituted bicyclic non-aromatic heterocyclic group.
- the ring A group is particularly preferably It is.
- R 34 represents —Y—Z or a hydrogen atom.
- R 1 , R 2 , R 3 and R 34 is —YZ.
- the ring Q group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- Group heterocyclic group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- Group heterocyclic group is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
- R 35 is —YZ or a hydrogen atom.
- R 1 , R 2 , R 3 and R 35 is —YZ.
- X is a residue of a compound having an HIV protease inhibitory action.
- Examples of X include residues of amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir or derivatives thereof.
- X is preferably a residue of atazanavir, darunavir or a derivative thereof.
- X is more preferably a residue of darunavir or a derivative thereof.
- the residue of a compound having an HIV protease inhibitory activity means a group formed by removing one hydrogen from a compound having an HIV protease inhibitory activity.
- R 36 is a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group, or a group represented by —C ( ⁇ O) —R 38 (wherein R 38 is a leaving group).
- R 37 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
- the “leaving group” in R 38 is halogen, mesylate, trifluoromethanesulfonate, nonafluorobutanesulfonate, Etc.
- R 39 is a hydrogen atom, a halogen, a boronic acid, a boronic ester, or the formula: —OR 41 or —NH (R 42 ).
- R 41 is a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, or a nonafluorobutanesulfonyl group.
- R 42 is a hydrogen atom or an amino-protecting group.
- R 40 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxy group.
- R 43 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group.
- R 45 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or substituted or unsubstituted non-substituted An aromatic heterocyclic group.
- R 46 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted unsubstituted An aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
- R 44 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxy group.
- Ring W is a 5- to 8-membered non-aromatic carbocycle.
- y is an integer of 0 to 6 when ring W is a 5-membered ring, an integer of 0 to 8 when ring W is a 6-membered ring, and an integer of 0 to 10 when ring W is a 7-membered ring And when the ring W is an 8-membered ring, it is an integer of 0 to 12.
- R 47 is halogen, boronic acid, boronic ester, or the formula: —OR 49 .
- R 49 is a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, or a nonafluorobutanesulfonyl group.
- R 48 is a protecting group for a carboxy group.
- R 50 each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Together with adjacent carbon atoms, it may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle.
- R 50 is not a hydrogen atom at the same time. Examples of the substituent include halogen, alkyl, haloalkyl and the like.
- R 51 is a protecting group for a carboxy group.
- the compounds of formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) are not limited to specific isomers, but all possible isomers (eg keto-enol isomers) , Imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
- One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) are hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively. It can be substituted with an isotope. Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
- the compounds of formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) also encompass compounds substituted with such isotopes.
- the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV).
- a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled substance” is also encompassed in the present invention, and the “radiolabeled substance” is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a research in a binding assay, and / or a diagnostic tool. It is.
- Radiolabeled compounds of the compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) can be prepared by methods well known in the art.
- the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that.
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- a compound represented by the formula (I) and an alkali metal for example, Lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine) , Diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, iodide) Hydrogen acids, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, pro On acid, trifluoro
- the compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are solvates (for example, hydrates), cocrystals And / or may form crystalline polymorphs, and the present invention also encompasses such various solvates, co-crystals and crystalline polymorphs.
- the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
- solvent molecules for example, water molecules
- a crystal polymorph may be formed by recrystallizing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- “Co-crystal” means that the compound or salt represented by formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IV) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and any number It may be formed with the counter molecule.
- the intermediates used in the present invention include not only compounds but also salts thereof.
- the salt described above is used as the salt. These compounds or salts also include solvates thereof.
- a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
- a prodrug is hydrolyzed by a compound converted to the compound represented by the formula (I) by enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing, etc. under physiological conditions in vivo, gastric acid, etc.
- the compound etc. which are converted into the compound shown by these are included.
- a method for selecting and producing an appropriate prodrug derivative is described in, for example, “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”. Prodrugs may themselves have activity.
- the compound represented by the formula (I), the formula (II), the formula (III) and the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl
- acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting halides, suitable acid anhydrides, suitable sulfonyl chlorides, suitable sulfonyl anhydrides and mixed anhydrides, or by reacting with condensing agents.
- Prodrugs are exemplified.
- the compounds of the present invention can be synthesized with reference to techniques known in the art. Preferably, it can be produced by, for example, the general synthesis method shown below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
- First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-2) by reacting a compound represented by the formula (A-1) with dimethoxypropane and tosylic acid.
- tosylic acid pyridinium p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid or the like may be used.
- Reaction solvents include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether).
- Dioxane 1,2-dimethoxyethane, etc.
- esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane
- 1,2-dimethoxyethane, etc. and the like can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
- the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 2 to 12 hours.
- LG means a leaving group. Examples of LG include halogen, hydroxy group, mesylate, etc.
- Second Step A compound represented by the formula (A-3) is produced by reacting a compound represented by the formula (A-2) with a compound represented by the formula: LG-YZ in the presence of a base, if desired. It is a process to do.
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) , Ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, , Acetonit
- N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxy
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- water etc.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, carbonate) Sodium, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, carbonate
- the base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonate (eg, Sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 -Lutidine, etc.), pyridine and the like.
- the reaction temperature is -78 to 150 ° C, preferably 0 to 130 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- Step 3 The reaction can be performed using reaction conditions known as reductive amination reaction.
- a condensing agent the compound represented by the formula (A-5) and the amine (A-4) are condensed under the conditions of a reductive amination reaction, and reduced with a reducing agent to give the formula (A-4).
- a compound represented by A-6) can be obtained.
- the condensing agent include 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, anhydrous magnesium sulfate, tetraisopropyl orthotitanate, titanium tetrachloride, molecular sieve and the like.
- the compound represented by the formula (A-5) 1 to 10 molar equivalents can be used.
- the amine (A-4) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (A-5).
- the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane and its complex, lithium borohydride, potassium borohydride, diisobutylaluminum hydride, and the like (A The compound represented by ⁇ 5) can be used at 1 to 10 molar equivalents.
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 to 25 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 6 hours.
- the fourth step can be carried out using reaction conditions known as Mitsunobu reaction.
- Mitsunobu reaction By reacting the compound represented by the formula (A-7) with the compound represented by the formula (A-8) in the presence of triphenylphosphine and a condensing agent, the compound represented by the formula (A-9) is reacted.
- the condensing agent include DEAD and DIAD.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 60 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
- the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.2 to 6 hours.
- R 2 is —Y—Z and Y is substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted alkynylene, substituted or unsubstituted aromatic Any combination selected from the group consisting of aromatic carbocyclic diyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic diyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic diyl, and substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic diyl It is a spacer consisting of ) Can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above. “LG” means a leaving group.
- LG examples include halogen, trifluoromethanesulfonate, nonafluorobutanesulfonate, etc.
- Benzyl group benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, benzyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc.
- Step 5 The reaction can be performed using reaction conditions known as cross-coupling reactions.
- a compound represented by the formula (A-11) is obtained by coupling a compound represented by the formula (A-10) and YZ under the conditions of the cross-coupling reaction in the presence of a metal catalyst and a ligand. Can do.
- Metal catalysts include palladium acetate, dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetylacetonate, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride , [1,1′-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] palladium dichloride, RuPhos Pd G2 and the like. 5 molar equivalents can be used.
- Examples of the ligand include triphenylphosphine, dppf, XPhos, DavePhos, RuPhos, BrettPhos, PEPPSI and the like, and 0.05 to 0.5 molar equivalent is used with respect to the compound represented by the formula (A-10). It can. YZ can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (A-10).
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) , Ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, , Acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, etc., can be used alone or in combination.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene,
- N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, , Tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- water etc.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, carbonate) Sodium, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, carbonate
- the base is preferably a metal hydride (eg, sodium hydride), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonate (eg, Sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine), pyridine and the like.
- the reaction temperature is -78 to 150 ° C, preferably 0 to 130 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- Step 6 The compound represented by the formula (I) -1 is obtained by deprotecting the compound represented by the formula (A-3), preferably in the presence of an acid, and then preferably carbamateing in the presence of a base.
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichlor
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- the acid include TFA, hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfonic acid and the like.
- TFA and hydrochloric acid can be used.
- the base include metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate), metal alkoxide.
- reaction temperature is 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
- reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- Step 7 As reaction solvents, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane) , Chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol and the like), water and the like, and can be used alone or in combination.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane
- Chloroform 1,2-d
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, And dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- water etc.
- metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide
- metal carbonates eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
- sodium bicarbonate organic amines (eg, Triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.), pyridine and the like.
- metal carbonates eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- sodium hydrogen carbonate organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.), pyridine and the like can be mentioned.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- Eighth step A eighth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-14) from a compound represented by the formula (A-13).
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) , Ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, , Acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol,
- N, N-dimethylformamide, ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t -Butanol etc.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, carbonate) Sodium, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, carbonate
- metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide,
- Preferred bases include, for example, metal carbonates (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), sodium hydrogen carbonate, organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.), pyridine, etc. Is mentioned.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
- the ninth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-15) from a compound represented by the formula (A-14). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 1st process.
- the tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-16) from a compound represented by the formula (A-15).
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) , Ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, etc.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichlor
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohol Eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- water etc.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane
- 1,2-dimethoxyethane, etc. can be used alone or in combination.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine) Etc.), pyridine and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, sodium carbonate
- Calcium carbonate calcium carbonate
- cesium carbonate cesium carbonate
- metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide,
- Preferred bases include, for example, metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxides. (Eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium hydrogen carbonate and the like.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 2 to 12 hours.
- Eleventh step is a step of producing a compound represented by formula (I) -3 from a compound represented by formula (A-16). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 5th process.
- the compound according to the present invention has a protease inhibitory action, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for viral infection (for example, AIDS).
- the compound of the present invention has not only a protease inhibitory action but also a usefulness as a pharmaceutical, and has any or all of the following excellent characteristics. a) The inhibitory effect on CYP enzymes (for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.) is weak. b) Good pharmacokinetics such as low clearance. c) High metabolic stability and long half-life.
- d) Does not show irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein.
- e) Not mutagenic.
- f) Low cardiovascular risk.
- a side chain having an acidic group represented by -YZ to known HIV protease inhibitors, protein binding, preferably albumin binding, is improved, and anti-HIV activity is significantly reduced.
- the effect of b) and / or c) was able to be achieved without making it. As a result, the sustained effect of the drug as an injection was improved.
- composition of the present invention can be administered either orally or parenterally.
- parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
- solid preparations for internal use eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
- liquids for internal use eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups
- the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and the powders and granules are dry syrups.
- the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
- injections, drops, external preparations eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coating agents, mouthwashes, enemas
- Any commonly used dosage form such as an ointment, a plaster, a jelly, a cream, a patch, a patch, a powder for external use, a suppository and the like can be suitably administered.
- the injection may be an emulsion such as O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type.
- Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
- the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years.
- the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
- the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
- the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
- parenteral administration although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once a day to once a month.
- parenteral administration 3 to 10 mg / kg / month is preferably administered.
- the compound of the present invention is a reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, integrase inhibitor, CCR5 inhibitor, etc. (hereinafter referred to as a concomitant drug) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound. ).
- a concomitant drug for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
- the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
- the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two or more kinds of preparations containing the respective active ingredients, or may be administered as a single preparation containing the respective active ingredients.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
- the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
- Process 2 [Seed culture] 11.2g / L M9 Minimal salts 5x, 10g / L Casamino acids, 4g / L D-glucose, 0.02g / L Thymine, 0.02g / L CaCl 2 ⁇ 2H 2 O, 0.5g / L MgSO 4 ⁇ 7H 2 O, An aqueous solution containing 0.1 g / L Carbenicillin was prepared, sterilized by filtration (pore size 0.2 ⁇ m), and then sterilized 0.1 g / ml FeSO 4 .7H 2 O was added at 280 ⁇ l / L to obtain a seed mother medium.
- An expression vector (pET-CYP107D homolog-camA-camB) into which the CYP107D homolog gene (SEQ ID NO: 1) was inserted was introduced into tolC-deficient E. coli BL21 (DE3) (WOA12008105513) to obtain a transformant.
- the transformant was inoculated into a seed medium and cultured at 25 ° C. for 24 hours on a 300 rpm reciprocating machine to obtain a seed mother.
- Process 3 A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.54 mL, 7.07 mmol) was added to a methanol (20 mL) solution of compound i-5 (623 mg, 2.35 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding 2 mol / L hydrochloric acid to the solvent, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound i-6 (377 mg, 99%).
- Reference example 3 Lithium aluminum hydride (980 mg, 25.8 mmol) was added to THF (80 ml) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. A solution of compound i-7 (4.68 g, 12.91 mmol) in THF (40 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Under ice cooling, the reaction solution was diluted with THF, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The precipitate was filtered and the solvent was distilled off to obtain a residue.
- reaction solution was diluted with THF, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The precipitate was filtered and the solvent was distilled off to obtain a residue.
- Dichloromethane (10 ml) and methanol (2.5 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. in an ozone atmosphere for 30 minutes. After replacing the reaction solution with nitrogen, dimethyl sulfide (98 mg, 1.58 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a compound (7.88 g) mixed with isomers.
- a hexane solution of 2.6 mol / L n-butyllithium (13.03 mL, 33.9 mmol) was added to a THF (78 mL) solution of the obtained compound while cooling to ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes. Thereafter, methyl chloroformate (3.49 mL, 45.2 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1.5 hours.
- Reference Example 28 Process 1 Compound iii-74 (876 mg, 2.24 mmol) to 1,4-dioxane (15 mL), compound iii-3 (773 mg, 2.24 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium complex (1.29 g, 1.12 mmol), and Potassium phosphate (1.43 g, 6.72 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 125 ° C. for 1 hour using a microwave apparatus. Saturated saline was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 1 Process 1 To a solution of compound ii-2 (263 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added 2-iodobenzyl bromide (208 mg, 0.70 mmol) and cesium carbonate ( 228 mg, 0.70 mmol) was added and refluxed for 2 hours. After allowing to cool, ethyl acetate was added to the reaction solution, the precipitated solid was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 1 (348 mg, yield 95%).
- Example 2 Under a nitrogen atmosphere, a solution of compound 1 (1.2 g, 1.54 mmol) in DMF (12 mL) was added potassium acetate (454 mg, 4.62 mmol), bispinacolate diboron (978 mg, 3.85 mmol) and PdCl 2 (dppf ) CH 2 Cl 2 (113 mg, 0.154 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with ethyl acetate and water, and filtered through celite.
- potassium acetate 454 mg, 4.62 mmol
- bispinacolate diboron 978 mg, 3.85 mmol
- PdCl 2 (dppf ) CH 2 Cl 2 113 mg, 0.154 mmol
- Example 3 Process 1 Ethyl 2-phenylthiazole-4-carboxylate (150 mg, 0.642 mmol) in DMF (5.0 mL), compound 1 (250 mg, 0.321 mmol), cesium carbonate (314 mg, 0.963 mmol), 2-dicyclohexylphosphino -2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl (30.0 mg, 0.064 mmol) and Pd (OAc) 2 (7.21 mg, 0.032 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 140 ° C. for 30 minutes using a microwave apparatus. did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 4 Process 1 To a solution of compound 8 (100 mg, 0.174 mmol) in THF (0.5 ml) -methanol (1 ml) was added NaBH 4 (6.58 mg, 0.174 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 9 as a crude product.
- Example 5 Carbon tetrachloride (1 mL), NBS (44 mg, 0.247 mmol) and AIBN (3.98 mg, 0.024 mmol) were added to compound 11 (50 mg, 0.242 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours. After the reaction solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 12 as a crude product.
- Process 2 Compound 13 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound 1.
- Process 3 Compound I-5 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound I-2. Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 783 (M + 1)
- Example 6 Process 1 To a solution of compound 14 (500 mg, 5.74 mmol) in isopropanol (6 mL), 1-bromo-2-iodobenzene (1786 mg, 6.31 mmol), sodium hydroxide (459 mg, 11.5 mmol), copper iodide (I) (32.8 mg, 0.172 mmol) was added and heated at 80 ° C. for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 7 Process 1 To a solution of compound ii-2 (400 mg, 0.711 mmol) in DMF (4 mL) was added methyl 2-bromo-2-methylpropanoate (257 mg, 1.422 mmol) and cesium carbonate (347 mg, 1.067 mmol). And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 17 (446 mg, yield 95%).
- Example 8 Process 1 Compound 19 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound 1. LC / MS (ESI): 590 (M + 1) Process 2 To a THF (5 mL) solution of Compound 19 (564 mg, 0.82 mmol), morpholine (143 mg, 1.64 mmol) and Pd (Ph 3 P) 4 (95 mg, 0.08 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 9 Under a nitrogen atmosphere, a solution of compound 23 (230 mg, 0.934 mmol) in dioxane (4 mL) was mixed with water (0.4 mL), compound iii-4 (290 mg, 0.934 mmol), sodium carbonate (198 mg, 1.868 mmol), And Pd (PPh 3 ) 4 (108 mg, 0.093 mmol) were added and stirred at 90 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- DMF 1 mL
- compound ii-2 116 mg, 0.207 mmol
- cesium carbonate 88 mg, 0.269 mmol
- Example 11 Under a nitrogen atmosphere, a solution of compound iii-3 (104 mg, 0.301 mmol) in DMF (1 mL) was added to triethylamine (91 mg, 0.904 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (10.6 mg, 0.015 mmol), iodine. Copper chloride (5.74 mg, 0.030 mmol) and ethynyltrimethylsilane (89 mg, 0.904 mmol) were added, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 12 Process 1 To a solution of compound 32 (87 mg, 0.104 mmol) in methanol (1 mL) -THF (0.2 ml) was added palladium hydroxide (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 33 as a crude product. LC / MS (ESI): 856 (M + 18) Process 2 Compound I-12 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound I-1. Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 813 (M + 1)
- Example 13 Process 1 Compound 34 (91 mg, 0.154 mmol) was added to 2- (3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) ethan-1-amine hydrochloride. (97 mg, 0.308 mmol), DMF (1 ml), triethylamine (78 mg, 0.770 mmol), WSCD HCl (38.4 mg, 0.200 mmol), HOBt (29.1 mg, 0.216 mmol) were added at 70 ° C. Stir for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 14 Under a nitrogen atmosphere, a hexane solution (1.5 M, 0.7 mL, 1.13 mmol) of n-butyllithium was added to a THF (6 mL) solution of compound iii-3 (293 mg, 0.85 mmol) under cooling at ⁇ 70 ° C. The solution was added dropwise over 10 minutes and stirred at -70 ° C for 1 hour. Subsequently, DMF (0.13 mL, 1.70 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 15 Step 1-2 Compounds 39 and 40 were obtained in the same manner as the synthesis of compounds 29 and 33.
- Process 3 To a solution of compound 40 (115 mg, 0.17 mmol) in dichloromethane (1 mL), triethylamine (0.03 mL, 0.24 mmol), 2- (methylthio) benzo [d] thiazole-6-sulfonyl chloride (56.0 mg, 0. 20 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours.
- Example 16 Step 1-2 Compounds 45 and 46 were obtained in the same manner as the synthesis of compounds 2 and 28.
- triethylamine 0.074 mL, 0.535 mmol
- 3-bromo-4-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride 121 mg, 0.402 mmol.
- the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Step 6 To a solution of compound 49 (213 mg, 0.213 mmol) in DMF (2.1 mL), triethylamine (0.118 mL, 0.850 mmol), ammonium chloride (34.1 mg, 0.638 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) And stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 17 To a solution of compound I-16 (30 mg, 0.032 mmol) in THF (3.0 mL), 10% Pd / C (containing 50% water) (3.38 mg) was added, and 1.5 atmospheres at room temperature under an atmosphere of hydrogen at 1 atmosphere. Stir for hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-17 (19.8 mg, 66% yield). Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 948 (M + 1)
- Example 18 Process 1 To a solution of compound 52 (100 mg, 0.17 mmol) in DMF (1 mL) was added cesium carbonate (110 mg, 0.34 mmol) and compound iii-50 (116 mg, 0.34 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 53 (134 mg, 93% yield). LC / MS (ESI): 872 (M + 23) Step 2-3 Compound I-18 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound I-2. Measurement conditions: B, LC / MS (ESI): 864 (M-1)
- Example 19 Step 1-2 Compound 56 was synthesized by the method described in WO2005064008 using compound 55, and then compound I-19 was obtained by the same method as the synthesis of compound I-1. Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 897 (M + 1)
- Example 20 To a solution of compound I-1 (36.5 mg, 0.041 mmol) in DMF (0.5 mL), triethylamine (0.17 mL, 1.21 mmol), ammonium chloride (4.38 mg, 0.082 mmol), HATU (18. 7 mg, 0.049 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-20 (28 mg, yield 77%). Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 890 (M + 1)
- Example 21 Process 1 To a solution of compound 57 (150 mg, 0.190 mmol) in ethanol (3 mL) was added 50% aqueous hydroxylamine solution (125 mg, 1.90 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 38 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 58 as a crude product.
- Example 22 Under a nitrogen atmosphere, NaN 3 (54.3 mg, 0.836 mmol) and ammonium chloride (44.7 mg, 0.836 mmol) were added to a solution of compound 57 (66 mg, 0.084 mmol) in DMA (2.4 mL). Stir at 8 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction mixture, acidified with 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 60 (46 mg, 66% yield).
- Example 23 Process 1 In a DMF (2 mL) solution of compound 61 (100 mg, 0.124 mmol), cyanamide (20.8 mg, 0.494 mmol) and BOP (65.6 mg, 0.148 mmol) under a nitrogen atmosphere, .742 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, acidified with 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 62 (96 mg, yield 93%).
- Example 24 Under a nitrogen atmosphere, p-toluenesulfonic acid monohydrate (2 mg, 10.5 ⁇ mol) was added to a solution of compound 63 (50 mg, 0.091 mmol) and compound 36 (29.5 mg, 0.100 mmol) in toluene (6 mL). And stirred for 7 hours under reflux. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and THF (1 mL) was added to the obtained residue, followed by addition of NaBH 4 (8.62 mg, 0.228 mmol) and methanol (0.5 mL) at 0 ° C. for 30 minutes. Stir.
- Example 25 Process 1 To a solution of compound 65 (100 mg, 0.154 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added metachloroperbenzoic acid (39.8 mg, 0.231 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 66 (100 mg, yield 98%).
- Example 26 Potassium carbonate (6 mg, 0.04 mmol) was added to a methanol (5 mL) solution of compound I-28 (38 mg, 0.04 mmol) synthesized by a method similar to the synthesis of compound I-1, and reacted at room temperature for 1 hour. . A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give Compound I-29 (35 mg, yield 97%).
- Example 27 Under a nitrogen atmosphere, TFA (0.5 mL) was added to a dichloromethane (1 mL) solution of compound 1 (82 mg, 0.10 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, the resulting residue was dissolved in DMA (1 mL), and Compound 67 (51 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.18 mL, 0.18 mmol) and HATU (60 mg, 0.16 mmol) were added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 28 Under a nitrogen stream, imidazole (7.75 g, 114 mmol), 1 mol / L TBDPSCl—CH 2 Cl 2 solution (114 mL, 114 mmol) was added to a solution of compound 70 (11.5 g, 114 mmol) in THF (300 mL), and the mixture was brought to room temperature. And stirred for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 71 (15.9 g, 16%). Obtained.
- Example 29 Process 1 Compound 78 (50 mg, 0.075 mmol) synthesized in the same manner as Compound 74, dichloromethane (1 mL), pyridine (11.81 mg, 0.149 mmol) and 4-nitrophenyl carbonochloridate (30 mg, 0. 149 mmol) and stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 79 (50 mg, yield 80%).
- Example 30 To a solution of compound 75 (100 mg, 0.16 mmol) in DMA (5 mL), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol) and compound iii-81 (67 mg, 0.18 mmol) were added and stirred at 80 ° C. for 18 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 82 (95 mg, yield 65%). LC / MS (ESI): 912 (M + 1) Process 2 Compound I-33 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound I-31. Measurement conditions: A, LC / MS (ESI): 815 (M + 1)
- Example 31 Process 1 Triethylamine (0.32 mL, 2.27 mmol) and isobutylchlorocarbonate (248 mg, 1.82 mmol) were added to a solution of compound iii-79 (510 mg, 1.52 mmol) in THF (15 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours. . Thereafter, methanol (5 mL) was added to the reaction solution, NaBH 4 (115 mg, 3.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 32 Process 1 To a solution of compound 78 (80 mg, 0.12 mmol) in dichloromethane (1.6 mL) was added pyridine (0.058 mL, 0.716 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.048 mL, 0.286 mmol) under ice cooling. And stirred at 0 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 86 (29 mg, yield 30%).
- Example 33 Process 1 To a solution of compound 89 (2.0 g, 7.13 mmol) in dichloromethane (40 mL) was added pyridine (734 mg, 9.27 mmol) and benzo [d] -thiazole-6-sulfonyl chloride (2.17 g, 9.27 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 90 (931 mg, yield 27%).
- Example 34 To a solution of compound 92 (80.0 mg, 0.115 mmol) in THF (1.6 mL) under ice-cooling, 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine (0.046 mL, 0.344 mmol) And stirred for 1 hour under ice-cooling.
- Compound iii-2 (97.0 mg, 0.344 mmol) and pyridine (0.056 mL, 0.689 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 35 A suspension of compound iii-2 (10.0 g, 35.5 mmol) and phthalic anhydride (5.26 g, 35.5 mmol) in dichloromethane (100 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added N, N, N ′, N′-tetramethyl-O- (benzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophosphate (16.2 g, 42.6 mmol) and triethylamine (7.39 mL, 53.53). 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
- Example 36 Process 1 To a solution of compound iii-2 (70.0 mg, 0.249 mmol) in chloroform (1.4 mL) was added chloroacetyl chloride (0.040 mL, 0.497 mmol), and the mixture was stirred for 2 hours under heating to reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 97 (29.0 mg, yield 33%).
- Example 37 Process 1 To a solution of compound 99 (900 mg, 2.15 mmol) in methanol (4.5 mL) -THF (4.5 mL), acetic acid (2.25 mL) and 10% palladium hydroxide (400 mg, 0.285 mmol) were added, and a hydrogen atmosphere Under stirring (5 atm), the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. Insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 100 (408 mg, yield 45%).
- Process 2 Compound 101 was obtained by a method similar to the synthesis of compound iii-90.
- Process 3 Compound 102 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound 37.
- Example 38 Process 1 To a THF (50 mL) solution of Compound 103 (5.23 g, 41.4 mmol) was added 1 mol / L lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (41.4 mL, 41.4 mmol) at ⁇ 78 ° C. in a nitrogen atmosphere. , And stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes. A solution of di-tert-butyl oxalate (8.38 g, 41.4 mmol) in THF (20 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2.5 hours while warming to room temperature.
- Example 39 Process 1 Compound 110 was obtained in the same manner as in the synthesis of Compound 79. LC / MS (ESI): 447 (M + 1) Process 2 To a solution of compound ii-5 (68.2 mg, 0.121 mmol) and compound 110 (88.4 mg, 81.0 mg, 0.182 mmol) in THF (1.5 mL) was added triethylamine (0.050 mL, 0.364 mmol). In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 40 To a solution of compound ii-5 (200 mg, 0.356 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added pyridine (0.034 mL, 0.427 mmol) and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (87.0 mg, 0.392 mmol) under ice cooling. And stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Test Example 1 Evaluation Method for Enzyme Inhibitory Activity of HIV Protease The enzyme inhibitory activity was measured by using HIV-1 protease FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) substrate (AnaSpec, Inc., Fremont, Calif.) As a substrate. It utilizes the principle that the fluorescence signal is attenuated by cleaving the peptide sequence of the substrate by HIV protease.
- FRET Fluorescence Resonance Energy Transfer
- Reaction buffer containing compound solution diluted with DMSO and 3.2 nM HIV-1 protease (0.1 M sodium acetate, 0.5 M sodium chloride, 1.0 mM EDTA, 1.0 mM DTT and 0.05% (v / v )
- a prepared buffer solution containing Tween 20 and having a pH of 5.2 was mixed and reacted at 37 ° C. for 20 minutes.
- 4 ⁇ M substrate solution diluted with reaction buffer was added and allowed to react at room temperature.
- the fluorescence signal at excitation wavelength / fluorescence wavelength 490/520 nM between 30 minutes and 90 minutes after the start of the reaction was detected and evaluated.
- the 50% enzyme inhibitory activity (IC 50 ) was calculated from a 4-parameter logistic model of the following formula.
- Test Example 2 Protein binding test The serum protein non-binding rate (: rat fu (%)) of the inventive compound was measured using various sera.
- the reaction conditions are as follows: evaluation method, equilibrium dialysis method; reaction time, 24 hours; reaction temperature, 37 ° C .; inventive compound concentration, 2 ⁇ g / mL. Test solutions were added to various sera and stirred to prepare serum samples having the above compound concentrations. A serum sample was added to one of the equilibrium dialysis cells, and phosphate buffered saline (PBS) was added to the other, followed by equilibrium dialysis at 37 ° C. for 24 hours. The amount of compound in the sample collected from each cell was measured by LC / MS / MS.
- PBS phosphate buffered saline
- the plasma concentration-time curve area (AUC) is calculated using the non-linear least squares program WinNonlin (Registered Trademark) for the plasma concentration of the compound of the present invention, and the present invention is calculated from the dose and AUC.
- the systemic clearance of the compound (: rat CLt (mL / min / kg)) was calculated.
- Test Example 4 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), respectively.
- the degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
- reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) .
- resorufin CYP1A2 metabolite
- CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified with a fluorescent multi-label counter
- tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
- mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
- Dextrorphan CYP2D6 metabolite
- terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
- the residual activity (%) at each concentration of the compound of the present invention added to the solvent was calculated by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the concentration and inhibition rate were calculated.
- the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
- Test Example 5 Metabolic stability test Hepatocytes were reacted with the compound of the present invention for a certain period of time, and the residual ratio was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver.
- CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compound of the present invention by metabolic reaction.
- 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
- CYP3A4 inhibition was evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
- reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
- the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in the K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition.
- a part of the solution was transferred so as to be diluted by 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction).
- NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction exists).
- the plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
- the reaction was started by shifting the part.
- a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
- the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
- Test Example 6-2 CYP3A4 (MDZ) MBI Test This test evaluates the mechanism based inhibition (MBI) ability from the enhancement by metabolic reaction regarding CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention. Pooled human liver microsomes were used to evaluate CYP3A4 inhibition using midazolam (MDZ) 1-hydroxylation as an indicator.
- MBI mechanism based inhibition
- reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsome, pre-reaction 0.5 mg / mL, reaction time 0.05 mg / mL (when diluted 10-fold); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
- a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when the compound of the present invention was added at each concentration was calculated.
- IC was calculated by inverse estimation using a logistic model. “IC value at the start of pre-reaction / IC value 30 minutes after the start of pre-reaction” is the Shifted IC value, when the Shifted IC is 1.5 or more (+), and when the Shifted IC is 1.0 or less (-). *
- Test Example 7 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which has been cryopreserved, is inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
- Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.
- MicroF containing 110 mL Exposure medium Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
- the TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
- Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
- Test Example 8 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, HEK293 cells expressing a human ether-a-go-go related gene (hERG) channel are used in the ventricular repolarization process.
- a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
- a +40 mV depolarization stimulus was applied for 2 seconds, followed by a ⁇ 50 mV repolarization.
- the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
- Test Example 10 Powder Solubility Test An appropriate amount of the compound of the present invention is put in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, water is added to 7.0 mL of hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution 200 mL of 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution was added to TCA 1.08 g to make 100 mL) Added in increments. When the entire amount was dissolved after adding the test solution, the compound of the present invention was appropriately added. The mixture was sealed and shaken at 37 ° C.
- the compound of the present invention was quantified using HPLC by an absolute calibration curve method.
- Formulation examples are shown below. The following formulation examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
- Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
- Formulation Example 2 Capsule The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
- Formulation Example 3 Granules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
- Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed and tableted after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
- Formulation Example 5 Dry syrup The compound of the present invention and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
- Formulation Example 6 Injection The compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an injection.
- Formulation Example 7 Instillation A compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an instillation.
- Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to make an inhalant.
- Formulation Example 9 Ointment The compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
- Formulation Example 10 Patch A compound of the present invention and a base such as an adhesive plaster are mixed to obtain a patch.
- the compound of the present invention has protease inhibitory activity and / or cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV and its resistant viruses. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases and viral infections (eg, AIDS) in which protease is involved, and particularly as a pharmaceutically active ingredient of a sustained injection. Useful.
- diseases and viral infections eg, AIDS
Landscapes
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Abstract
Description
(Human Immunodeficiency Virus、以下、HIVと略す。)は、後天性免疫不全症候群(Acquired immunodeficiency syndrome、以下、エイズ(AIDS)と略す。)の原因となることが知られている。
そのエイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗HIV薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及びCCR5阻害剤の4種が臨床で使用されている。
中でもHIVプロテアーゼ阻害剤は、HIVの複製を阻害し、HIV感染した個体の寿命を延長する非常に強力な薬剤である。
現在、HIVプロテアーゼ阻害剤に関しては、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル及びチプラナビルなどが知られている。(非特許文献1)
ダルナビルはプロテアーゼの活性中心である29番目、30番目のアスパラギン酸を標的として設計され、2006年にアメリカFDAで承認された。ダルナビルは次の化学名:(3R,3aS,6aR)-ヘキサハイドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル[(1S,2R)-3-{[(4-アミノフェニル)スルホニル](2-メチルプロピル)アミノ}-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート及び化学構造:
を有する。
従って、本発明の目的は、持続性HIVプロテアーゼ阻害剤を提供することにある。
例えば、式(I):
(式中、環A式基は
である。)で示される化合物のR1、R2、R3またはR4の少なくともいずれか1つにY-Z基を導入することにより持続性が改善することを見出した。
さらに、R4に水素以外の基を導入することにより、代謝安定性を向上させることに成功した。
本発明は、以下に関する。
(1)式(I):
(式中、環A式基は
であり、
R4は-Y-Z、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノカルボニルオキシアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のスルファモイルであり、
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、該R6は環A上の結合可能な任意の位置に結合していてもよく、
aは、0~7の整数であり、
環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
環C式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、-Y-Z、または水素原子であり、
ここで、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
Yは単結合または-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
但しYは、-O-、-S-および-NR7-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、および
-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-および-NR7-SO2-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Zは、置換された芳香族炭素環式基、置換された非芳香族炭素環式基、置換された芳香族複素環式基、または置換された非芳香族複素環式基である。
ただし、R4が水素原子の時、Zの置換基のうち少なくとも1つは-COOHであり、
以下の化合物を除く。
)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(1’)式(I):
(式中、環A式基は
であり、
R4はそれぞれ独立して、-Y-Z、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイルであり、
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、該R6は環A上の結合可能な任意の位置に結合していてもよく、
aは、0~7の整数であり、
環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
環C式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、-Y-Z、または水素原子であり、
ここで、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
Yは単結合、-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)R2が式:-Y-Zである、上記(1)若しくは(1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)R3が式:-Y-Zである、上記(1)若しくは(1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)R4が式:-Y-Zである、上記(1)若しくは(1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)R4が置換若しくは非置換のアルキルである、上記(2)~(4)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)環B式基が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記(1)~(6)、(1’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)環B式基が置換若しくは非置換のフェニルである、上記(7)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)環C式基が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の二環性の芳香族複素環式基である、上記(1)~(8)、(1’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9’)環C式基が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記(1)~(8)、(1’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)環C式基が置換若しくは非置換の二環性の芳香族複素環式基である、上記(1)~(8)、(1’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
環F式基は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R14は-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR14は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7は上記(1)または(1’)と同意義である。)で示される基である、上記(2)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11’)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
環F式基は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R14は-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
R7は上記(1’)と同意義である。)で示される基である、上記(2)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
環F式基は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
kは、0~4の整数である。)で示される基である、上記(11)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12’)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
環Fは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
kはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、上記(11’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
R15およびR16は上記(12)と同意義であり、
R17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
kは、上記(12)と同意義であり、
lは、0~4の整数である。)で示される基である、上記(12)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13’)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R15およびR16は上記(12’)と同意義であり、
R17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
kは、上記(12’)と同意義であり、
lはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、上記(12’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
R8はそれぞれ独立して、-O-;-S-;-NR7-;-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR8は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
環D式基および環E式基はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R9は-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-、-NR7-C(=O)-NR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-であり、
R7は上記(1)と同意義である。)で示される基である、上記(3)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14’)Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R8はそれぞれ独立して、-O-;-NR7-;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
環D式基および環E式基はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R9は-C(=O)-NR7-、または-NR7-C(=O)-であり、
R7は上記(1’)と同意義である。)で示される基である、上記(3)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
環D式基および環E式基はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、同一の炭素原子に結合しているR10およびR11は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接する炭素原子に結合している2個のR10および/またはR11は、一緒になって結合を形成していてもよく、
R7は上記(1)または(1’)と同意義であり、
bはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、上記(14)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15’)Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、同一の炭素原子に結合しているR10およびR11は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換のイミノを形成していてもよく、
R12はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
隣接する環構成炭素原子に結合する2つのR12が一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、
R7は上記(1’)と同意義であり、
b’はそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
c’はそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
d’はそれぞれ独立して、0~3の整数であり、
e’はそれぞれ独立して、0~10の整数であり、
f’はそれぞれ独立して、0~8の整数であり、
g’はそれぞれ独立して、0または1であり、
h’はそれぞれ独立して、0~2の整数であり、
i’はそれぞれ独立して、0~9の整数であり、
j’はそれぞれ独立して、0~7の整数である。)で示される基である、上記(14’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R12はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
隣接する環構成炭素原子に結合する2つのR12が一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接していない炭素原子に結合しているR13は、一緒になってアルキレンを形成していてもよく、
R7は上記(1)と同意義であり、
R10R11、およびbは、上記(14)と同意義であり、
cは、0~4の整数であり、
dは、0~3の整数であり、
eは、0~10の整数であり、
fは、0~5の整数であり、
gは、0または1であり、
hは、0~7の整数である。)で示される基である、上記(15)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
R22はそれぞれ独立して、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR22は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7は上記(1)または(1’)と同意義であり、
環H式基は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17’)Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R22はそれぞれ独立して、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
R7は上記(1’)と同意義であり、
環Hは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R23およびR24はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R7は上記(1)または(1’)と同意義であり、
R25はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
pは、0~4の整数であり、
qは、0~4の整数である。)で示される基である、上記(17)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18’)Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R23およびR24はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R7は上記(1’)と同意義であり、
R25はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
pはそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
qはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、上記(17’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
R18は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR18は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7は上記(1)または(1’)と同意義であり、
環G式基は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(5)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(19’)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R18はそれぞれ独立して、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
R7は上記(1’)と同意義であり、
環Gは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(5)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、結合手LZはZに結合し、
R19およびR20はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R7は上記(1)または(1’)と同意義であり、
R21はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
mは、0~4の整数であり、
nは、0~4の整数である。)で示される基である、上記(18)または(18’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(20’)Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R19およびR20はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R7は上記(1’)と同意義であり、
R21はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
mはそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
nはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、上記(18’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21’)Zが二環性の非芳香族炭素環式基または二環性の非芳香族複素環式基である、上記(2)~(8)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(20’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(22)二環性若しくは三環性の置換された非芳香族炭素環式基または二環性若しくは三環性の置換された非芳香族複素環式基の置換基の1つが、-COOHまたはその生物学的に等価な基である、上記(21)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(22’)酸性基が-COOHまたはその生物学的に等価な基である、上記(21’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、W1、W2、W3、W5、W6、W7およびW8はそれぞれ独立して、C、CR26、O、S、NまたはNR27であり、
W4は、C、またはNであり、
R26はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R27はそれぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
環Iおよび環Jはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、W1、W2、W3及びW4を環構成原子に含む環は芳香環であり、W5、W6、W7およびW8を環構成原子に含む環は芳香環である。)で示される基である、上記(22)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(23’)Zが、式:
(式中、W1、W2、W3、W5、W6、W7およびW8はそれぞれ独立して、C、CR26、O、S、NまたはNR27であり、
W4およびW9はそれぞれ独立して、C、CR26またはNであり、
R26は-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、W3およびW4の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26が-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、W8およびW9の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26が-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R27は水素原子、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
環Iおよび環Jはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、W1、W2、W3及びW4を環構成原子に含む環は芳香環であり、W5、W6、W7およびW8を環構成原子に含む環は芳香環である。)で示される基である、上記(22’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、W10は、-S-、-O-または-NR27-であり、
R27は上記(23)と同意義であり、
R28は、-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R30およびR31はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、R30およびR31の少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R29はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンを形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよく、
rは、0~8の整数であり、
sは、0~10の整数であり、
tは、0~12の整数であり、
uは、0~6の整数である。)で示される基である、上記(1)~(23)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(23’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(24’)Zが、式:
(式中、W10はそれぞれ独立して、S、OまたはNR27であり、
R27は上記(23’)と同意義であり、
R28はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R30およびR31はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、R30およびR31の少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R29はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換の架橋構造を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換のスピロ環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよく、
rはそれぞれ独立して、0~8の整数であり、
sは、0~10の整数であり、
tは、0~12の整数であり、
uはそれぞれ独立して、0~6の整数である。)で示される基である、上記(2)~(8)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(23’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Kは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R32は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(1)~(20)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(20’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Lは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R32は上記(25)と同意義である。)で示される基である、上記(25)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Mは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。)で示される基である、上記(1)~(20)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(20’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Nおよび環Pはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R33は-OH、-COOHまたはその生物学的に等価な基である。)で示される基である、上記((1)~(20)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(20’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環A式基は置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
環C式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
R2、R3およびR34はそれぞれ独立して、-Y-Z、または水素原子であり、
ここで、R1、R2、R3およびR34の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
Yは単結合、-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。)で示される基で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、R5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイルであり、
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、該R6は環A上の結合可能な任意の位置に結合していてもよく、
aはそれぞれ独立して、0~7の整数である。)で示される基である、上記(30)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Q式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
環C式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
R2、R3およびR35はそれぞれ独立して、-Y-Z、または水素原子であり、
ここで、R1、R2、R3およびR35の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
Yは単結合、-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、Xは有効活性成分の化合物残基であり、
Yは単結合または-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
但しYは、-O-、-S-および-NR7-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、および
-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-および-NR7-SO2-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Zは、式:
(式中、W1、W2、W3、W5、W6、W7およびW8はそれぞれ独立して、C、CR26、O、S、NまたはNR27であり、
W4は、C、またはNであり、
R26はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R27はそれぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
環Iおよび環Jはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である。)で示される基である。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(35’)式(IV):
X-Y-Z
(式中、
XはHIVプロテアーゼ阻害作用を有する化合物の残基であり、
Yは単結合、-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(36)XがHIVプロテアーゼ阻害作用を有する化合物の残基である、上記(35)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、W10は、-S-、-O-または-NR27-であり、
環Sは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する5員の非芳香族複素環であり、(上記Sが付された5員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Tは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する6員の非芳香族複素環であり、(上記Tが付された6員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Uは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する7員の非芳香族複素環であり、(上記Uが付された7員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
R28は、-COOHであり、
R29はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンを形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよく、
vはそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
wそれぞれ独立して、0~6の整数であり、
xそれぞれ独立して、0~8の整数である)で示される基である、上記(35)、~(38)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(40)Zが、式:
で示される基である、上記(35)、~(39)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(41)式:
(式中、環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
R2は-Y-Zまたは水素原子であり、
ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
YおよびZは上記(35’)と同意義である。)で示される化合物である、上記(38)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(35)と同意義である)
で示される基を、有効活性成分に導入し、有効活性成分の薬物動態における半減期を延ばすおよび/またはクリアランスを下げる方法。
(44)式:
(式中、各記号は上記(35)と同意義である)
で示される基が、式:
(式中、各記号は上記(39)と同意義である)で示される基である、上記(43)記載の方法。
(45)式:
(式中、各記号は上記(35)と同意義である)
で示される基が、式:
で示される基である、上記(43)記載の方法。
(46)上記(1)~(42)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(24’)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(47)HIVプロテアーゼ阻害作用を有する、上記(46)記載の医薬組成物。
(48)HIV感染症の治療および/または予防のための、前記(46)または(47)記載の医薬組成物。
(49)持続性注射剤である、上記(46)~(48)のいずれかに記載の医薬組成物。
(50)投与間隔が1ヶ月以上に1回である、上記(46)~(49)のいずれかに記載の医薬組成物。
(51)前記(1)~(42)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(24’)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の予防または治療方法。
(52)HIV感染症の治療および/または予防のための、前記(1)~(42)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(24’)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(54)前記式(II)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(55)前記式(III)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(56)前記式(IV)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(58)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(57)記載の医薬組成物。
(60)前記式(II)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(61)前記式(III)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(62)前記式(IV)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(64)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(63)記載の医薬組成物。
(66)前記式(II)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(67)前記式(III)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(68)前記式(IV)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(70)前記式(II)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との組み合わせからなる医薬組成物。
(71)前記式(III)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との組み合わせからなる医薬組成物。
(72)前記式(IV)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との組み合わせからなる医薬組成物。
(74)前記式(II)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との併用療法のための医薬組成物。
(75)前記式(III)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との併用療法のための医薬組成物。
(76)前記式(IV)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤またはCCR5阻害剤との併用療法のための医薬組成物。
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、たは非芳香族複素環式基である。)で示される基を導入することによって、同阻害薬の持続性注射剤を製造するための方法。
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキニルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、
Zは酸性基を有する、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。)で示される基を導入することによって、体内動態を改善する方法。
(80)HIV感染症の治療および/または予防するための、上記(1)~(42)、(1’)、(9’)、(11’)~(15’)、(17’)~(24’)、(35’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(式中、R36は、水素原子、水酸基の保護基または-C(=O)-R38(式中、R38は、脱離基)で示される基であり、R37は、水素原子または水酸基の保護基である。)
(82)以下の式で示される化合物、または塩。
R41は、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、またはノナフルオロブタンスルホニル基であり、
R42は、水素原子またはアミノ基の保護基であり、
R40は、水素原子または水酸基の保護基である。)
ただし、以下の化合物を除く。
(式中、R43は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または式:-C(=O)-R45、若しくは―SO2-R46であり、
R45は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R46は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R44は、水素原子または水酸基の保護基である。)
ただし、以下の化合物を除く。
(84)以下の式で示される化合物、または塩。
(式中、環Wは、5~8員の非芳香族炭素環であり、
R29は、上記(24)と同意義であり、
yは、環Wが5員環の時0~6の整数であり、環Wが6員環の時、0~8の整数であり、環Wが7員環の時、0~10の整数であり、環Wが8員環の時、0~12の整数であり、
R47は、ハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、または式:-OR49であり、
R49は、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、またはノナフルオロブタンスルホニル基であり、
R48は、水酸基の保護基である。
ただし、以下の化合物を除く。
(85)以下の式で示される化合物、または塩。
(式中、R50は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R50は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく、
ただし、R50は同時に水素原子でなく、
R51は、水酸基の保護基である。
ただし、以下の化合物を除く。
その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい、薬物代謝酵素の誘導が少ない、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい、経口吸収性が高い、半減期が長い、酵素活性が強い、安全性または細胞毒性や副作用(例変異原性、心電図QT間隔延長)の懸念が少ない、などが含まれる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8~13が好ましく、より好ましくは炭素数9~10である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
非芳香族炭素環は、上記非芳香族炭素環式基から誘導される環を意味する。飽和炭化水素環または非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~18員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、11~26員が好ましく、より好ましくは13または14員である。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~16員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
非芳香族複素環は、上記非芳香族複素環式基から誘導される環を意味する。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシが挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、2-ヘプチニルオキシ、2-オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニルが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基置換もしくは非置換の、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、および置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル。
「置換基群Aで置換されてもよいR」とは、Rが置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1以上置換されていてもよいことを包含する。一つの態様として、置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1~6箇所置換されていてもよいRを包含する。別の態様として、置換基群Aから選択される同一または異なる置換基で1~3箇所置換されていてもよいRを包含する。
置換基:ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル。
「置換若しくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ等が挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノ等が挙げられる。
置換基:ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基。
「置換若しくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノ等が挙げられる。
置換基:ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル。
「置換若しくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-n-プロピルアミノカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-モルホリノカルバモイル、N-テトラヒドロフラニルカルバモイル、N-ピペリジルカルバモイル、N-テトラヒドロピラニルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N-アセチルカルバモイル、N-メチルスルホニルカルバモイル、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル、N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-n-プロピルアミノカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-モルホリノカルバモイル、N-テトラヒドロフラニルカルバモイル、N-ピペリジルカルバモイル、N-テトラヒドロピラニルカルバモイル、N-メチルスルホニルカルバモイル、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル、N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)カルバモイル等が挙げられる。
置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル。
「置換若しくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、N-メチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-n-プロピルアミノスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-モルホリノスルファモイル、N-テトラヒドロフラニルスルファモイル、N-ピペリジルスルファモイル、N-テトラヒドロピラニルスルファモイル、N-ベンジルスルファモイル、N-アセチルスルファモイル、N-メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、N-メチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-n-プロピルアミノスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-モルホリノスルファモイル、N-テトラヒドロフラニルスルファモイル、N-ピペリジルスルファモイル、N-テトラヒドロピラニルスルファモイル、N-メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。
「有効活性成分に導入し」とは、有効活性成分の活性を損なわない位置に置換基を導入することを意味する。
本発明により、有効活性成分の薬物動態における半減期を延ばすおよび/またはクリアランスを下げることができる。すなわち、式:
(式中、各記号は上記(35)と同意義である)で示される基を導入する前と導入した後で比較して、導入前よりも半減期を延ばすおよびまたはクリアランスを下げることができる。
「アミノ基の保護基」とは、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アリル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-トルエンスルホニル基、2-ニトロベンゼンスルホニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンズヒドリル基およびトリチル基等が挙げられる。
「カルボキシ基の保護基」とは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。例えば、メチル、エチル、アリル、t-ブチル、ベンジルおよびp-メトキシベンジル等が挙げられる。
環C式基における「置換若しくは非置換の」とは、環C式基がR3以外の置換基でさらに置換されてもよいことを意味する。
環D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P、Q式基における「置換若しくは非置換の」とは、それぞれの環式基がさらに置換若しくは置換基の置換基として挙げている基で置換されてもよい。
R4の別の態様は、-Y-Z、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノカルボニルオキシアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。
R4は、好ましくは、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアミノカルボニルオキシアルキルであり、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンで置換された芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。さらに好ましくは、アルキルである。
R5の別の態様は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のスルファモイルである。
R5は、好ましくは水素原子、またはヒドロキシである。
R6は環A上の結合可能な任意の位置に結合していてもよい。
R6の別の態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R6は、好ましくはヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
環B式基は、好ましくは置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のピリジンであり、より好ましくは置換若しくは非置換のフェニルである。置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
環C式基は、好ましくは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の二環性の芳香族複素環式基であり、置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ等が挙げられる。
より好ましくは、R2が-Y-Zである。
Yの別の態様は、単結合または-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーである。
但しYは、-O-、-S-、-NR7-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、および
-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-および-NR7-SO2-から選択される基が隣接して結合している場合を除く。
R7の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R7は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R7は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルである。置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
R7は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキルである。
Zの別の態様は、置換された芳香族炭素環式基、置換された非芳香族炭素環式基、置換された芳香族複素環式基、または置換された非芳香族複素環式基である。
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R1が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R1が式:-Y-Zである場合、Yとして特に好ましくは、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンである。
但しR14は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く。
R15およびR16の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R15およびR16は、好ましくは、水素原子である。
R17の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R17は、好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルであり、より好ましくはアルキルまたはハロアルキルである。
単結合、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R2が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
単結合、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R2が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R2が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンである。
R8の別の態様は、それぞれ独立して、-O-;-S-;-NR7-;-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR8は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く。
R9の別の態様は、-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-、-NR7-C(=O)-NR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-である。
R10およびR11の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、同一の炭素原子に結合しているR10およびR11は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接する炭素原子に結合している2個のR10および/またはR11は、一緒になって結合を形成していてもよい。
R10およびR11は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルであり、同一の炭素原子に結合しているR10およびR11は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい。置換基としては、ハロゲン等が挙げられる。
隣接する環構成炭素原子に結合する2つのR12が一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を形成していてもよい。
R12の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
隣接する環構成炭素原子に結合する2つのR12が一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を形成していてもよい。
R12は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシである。
R12は、より好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ジメチルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。置換基としては、ハロゲン、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ等が挙げられる。
R13の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接していない炭素原子に結合しているR13は、一緒になってアルキレンを形成していてもよい。
R13は、好ましくは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、アルキルまたはハロアルキルである。
b’はそれぞれ独立して、0~4の整数である。
c’はそれぞれ独立して、0~4の整数である。
d’はそれぞれ独立して、0~3の整数である。
e’はそれぞれ独立して、0~10の整数である。
f’はそれぞれ独立して、0~8の整数である。
g’はそれぞれ独立して、0または1である。
h’はそれぞれ独立して、0~2の整数である。
単結合;
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R3が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
単結合、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンである。
但しR22は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く。
R23およびR24の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R23およびR24は、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子である。
R25の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R25は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、より好ましくはハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
R4が式:-Y-Zである場合、Yとしてさらに好ましくは、
(ここで、結合手LZはZに結合する。)である。
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または、
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンである。
但しR18は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く。
R19およびR20の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R19およびR20は、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子である。
R21の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。
R21は、好ましくはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルであり、より好ましくはアルキルまたはハロアルキルである。
ここで、R36は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を表わす。
環状の酸性基としては、例えば、以下のような1,3-ジケトン構造を有する環式基
または、以下の様な基が挙げられる。
好ましい酸性基は、-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、より好ましくは-COOHである。
Zの別の態様は、二環性若しくは三環性の置換された非芳香族炭素環式基または二環性若しくは三環性の置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。
Zとして好ましくは、
である。
Zとしてさらに好ましくは、
である。
W4の別の態様は、C、またはNである。
但し、W1、W2、W3およびW4の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26が-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、W8およびW9の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26が-COOHまたはその生物学的に等価な基である。 R26の別の態様は、それぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基である。
R26は、好ましくはそれぞれ独立して、-COOH、その生物学的に等価な基、または水素原子であり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基である。
R27の別の態様は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R27は、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキである。
但し、R30およびR31の少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基である。
R30およびR31の別の態様は、それぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、R30およびR31の少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基である。
R30およびR31は、好ましくは少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、他方が水素原子である。
R29の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンを形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよい。
R29は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよい。さらに好ましくは、アルキルまたはハロアルキルである。
また、別の態様として、Zが、式:
(式中、W10は、-S-、-O-または-NR27-であり、
環Sは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する5員の非芳香族複素環であり、(上記Sが付された5員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Tは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する6員の非芳香族複素環であり、(上記Tが付された6員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Uは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する7員の非芳香族複素環であり、(上記Uが付された7員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である))場合も好ましい。R28、R29は前記と同意義である。
環Mとして好ましくは、置換若しくは非置換のベンゼン環である。
上記式(II)中、環A式基として好ましくは、置換若しくは非置換の二環性の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の二環性の非芳香族複素環式基である。
上記式(II)中、環A式基としてさらに好ましくは、置換若しくは非置換の二環性の非芳香族複素環式基である。
上記式(II)中、環A式基として特に好ましくは、
である。
ここで、上記式(II)中、R1、R2、R3およびR34の少なくとも1つは、-Y-Zである。
ここで、上記式(III)中、R1、R2、R3およびR35の少なくとも1つは、-Y-Zである。
Xとしては、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルまたはそれらの誘導体の残基が挙げられる。
Xとして好ましくは、アタザナビル、ダルナビルまたはそれらの誘導体の残基である。
Xとしてさらに好ましくは、ダルナビルまたはそれらの誘導体の残基である。
R37は、水素原子または水酸基の保護基である。
R38における「脱離基」とは、ハロゲン、メシラート、トリフルオロメタンスルホナート、ノナフルオロブタンスルホナート、
等が挙げられる。
R41は、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、またはノナフルオロブタンスルホニル基である。
R42は、水素原子またはアミノ基の保護基である。
R40は、水素原子またはカルボキシ基の保護基である。
R45は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。
R46は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。
R44は、水素原子またはカルボキシ基の保護基である。
yは、環Wが5員環の時0~6の整数であり、環Wが6員環の時、0~8の整数であり、環Wが7員環の時、0~10の整数であり、環Wが8員環の時、0~12の整数である。
R47は、ハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、または式:-OR49である。
R49は、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、またはノナフルオロブタンスルホニル基である。
R48は、カルボキシ基の保護基である。
隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい。ただし、R50は同時に水素原子でない。置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル等が挙げられる。
R51は、カルボキシ基の保護基である。
本発明において使用される中間体(例えば、上記(81)~(85)に記載の化合物等)は、化合物のみならず、その塩も含まれる。塩としては、上記に記載の塩が用いられる。それら化合物または塩は、その溶媒和物も含む。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。好ましくは、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Pro」は保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。)
式(A-1)で示される化合物にジメトキシプロパンとトシル酸を反応させることにより、式(A-2)で示される化合物を製造する工程である。
トシル酸の代わりにパラトルエンスルホン酸ピリジニウム、カンファスルホン酸等を用いてもよい。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは2時間~12時間である。
式(A-2)で示される化合物に式:LG-Y-Zで示される化合物を、所望により塩基存在下で反応させることにより、式(A-3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、-78~150℃、好ましくは0~130℃である。
反応時間は、0.5~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
(式中、各記号は前記と同意義である。)
還元的アミノ化反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
縮合剤の存在下または非存在下、式(A-5)で示される化合物とアミン(A-4)を還元的アミノ化反応の条件下、縮合し、還元剤により還元することにより、式(A-6)で示される化合物を得ることができる。
縮合剤としては、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、式(A-5)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
アミン(A-4)は、式(A-5)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、式(A-5)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度、好ましくは0~25℃である。
反応時間は、0.5~48時間、好ましくは1時間~6時間である。
光延反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
式(A-7)で示される化合物に、トリフェニルホスフィン、および縮合剤の存在下、式(A-8)で示される化合物を反応させることにより、式(A-9)で示される化合物を得ることができる。
縮合剤としては、DEAD、DIAD等が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
(式中、各記号は前記と同意義である。「LG」は脱離基を意味する。LGとしては、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート、ノナフルオロブタンスルホナート基等が挙げられる。Proとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。)
クロスカップリング反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。金属触媒およびリガンドの存在下、式(A-10)で示される化合物とY-Zをクロスカップリング反応の条件下、カップリングすることにより、式(A-11)で示される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム ジクロリド、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド、RuPhos Pd G2 等が挙げられ、式(A-10)で示される化合物に対して、0.05~0.5モル当量用いることができる。リガンドとしては、トリフェニルホスフィン、dppf、XPhos, DavePhos, RuPhos, BrettPhos、PEPPSI等が挙げられ、式(A-10)で示される化合物に対して、0.05~0.5モル当量用いることができる。Y-Zは、式(A-10)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、-78~150℃、好ましくは0~130℃である。
反応時間は、0.5~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
式(A-3)で示される化合物を好ましくは酸の存在下、脱保護した後、好ましくは塩基の存在下、カーバメート化することにより式(I)-1で示される化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸としては、TFA、塩酸、硫酸、スルホン酸等が挙げられる。好ましくは、TFA、塩酸を用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃である。
反応時間は、0.5時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
式(I)で示される化合物のうち、R3が-Y-Zであり、-Y-が-NR7-Y2-である化合物(ここで、Y1からの結合手はZと結合し、-Y2-は単結合、-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーである。)は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義である。)
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ塩基としては、例えば金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは室温~150℃である。
反応時間は、0.5時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
式(A-13)で示される化合物から、式(A-14)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
式(A-14)で示される化合物から、式(A-15)で示される化合物を製造する工程である。
上記第1工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-15)で示される化合物から、式(A-16)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度、好ましくは40℃~溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは2時間~12時間である。
式(A-16)で示される化合物から、式(I)-3で示される化合物を製造する工程である。
上記第5工程と同様に反応を行えばよい。
本発明化合物は、プロテアーゼ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)低クリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い、半減期が長い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
特に公知のHIVプロテアーゼ阻害剤に対して、-Y-Zで示される酸性基を有する側鎖を導入することによって、タンパク結合、好ましくはアルブミン結合性を向上させ、かつ、抗HIV作用を著しく低下させることなく、上記b)及び/又はc)の効果を達成することができた。
その結果、特に注射薬としての薬効持続性が向上した。
Ac: アセチル
AIBN: アゾビスイソブチロニトリル
BINAP: 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩
CDI: カルボニルジイミダゾール
DAST: N,N-ジエチルアミノスルファトリフロリド
DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMEAD: ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:
MsCl: メタンスルホニルクロリド
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
NaN3: アジ化ナトリウム
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NCS: N-クロロスクシンイミド
NIS: N-ヨードスクシンイミド
Pd/C: パラジウム炭素
PdCl2(dppf): 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体
PdCl2(PPh3)2:
Pd(OH)2: 水酸化パラジウム(II)
Pd(OAc)2:: 酢酸パラジウム(II)
RT: 保持時間
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl: t-ブチルジフェニルシリルクロリド
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
WSCD: 水溶性カルボジイミド
LC/MSおよびHPLCは以下の条件で測定した。
(1)測定条件A
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(2)測定条件B
カラム:Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(3)測定条件C
カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3.0 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(4)測定条件D
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。(5)測定条件E
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
工程1-2
化合物i-1を用い、Organic Process Research & Development 2007, 11, 972-980に記載の手法により、化合物i-2を合成した後、J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829に記載の手法により、化合物i-3を合成した。
化合物i-2;
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53 (s, 3H), 1.82 (s, br), 1.90-1.98 (1, m), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.46(m, 1H).
化合物i-3;
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52 (s, 3H), 2.03-2.14(m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.86(s, 4H), 3.95-4.03(m, 3H), 4.13-4.17 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H).
工程1
窒素雰囲気下、化合物i-2(2.73g、18.9mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(7.87mL,56.8mmol)および塩化ベンゾイル(4.40mL、37.9mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物i-4(3.7g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, s), 1.93-2.18 (2H, m), 2.89 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.95-4.08 (3H, m), 4.23 (1H, t, J = 8.6 Hz), 5.35-5.66 (0H, m), 5.51 (1H, q, J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.4 Hz).
工程2
[種母培養]
11.2g/L M9 Minimal salts 5x、10g/L Casamino acids、4g/L D-glucose、0.02g/L Thymine、0.02g/L CaCl2・2H2O、0.5g/L MgSO4・7H2O、0.1g/L Carbenicillinを含む水溶液を作製し、濾過滅菌(孔径0.2μm)後、滅菌した0.1g/ml FeSO4・7H2Oを280μl/L添加し種母培地とした。CYP107Dホモログ遺伝子(配列番号:1)が挿入された発現ベクター(pET-CYP107Dホモログ-camA-camB)をtolC欠損大腸菌BL21(DE3)(WOA12008105513)に導入し形質転換体を得た。該形質転換体を種母培地に植菌し、300rpmの往復しんとう機で25℃、24時間培養し、種母とした。
[本培養]
11.2g/L M9 Minimal salts 5x、10g/L Casamino acids、10ml/L Glycerol、0.02g/L Thymine、0.08g/L 5-aminolevulinic acid、0.1g/L Carbenicillinを含む水溶液に,メルク社製のovernight auto induction system(SolutionI 20ml/L、SolutionII 50ml/L、SolutionIII 1ml/L)を加え濾過滅菌(孔径0.2μm)後、滅菌した100mg/ml FeSO4・7H2Oを280μl/L添加し本培養用培地とした。250mlの本培養培地が入った2L広口三角フラスコ4本にそれぞれ種母を2.5ml植菌し、200rpmの回転しんとう機で25℃、24時間培養した。
[生育菌体反応]
250mlの培養液4本にそれぞれ滅菌した80% glycerolを3.1ml、基質として20mg/mlの化合物i-4 DMSO液250μlを添加し、200rpmの回転しんとう機で30℃、24時間反応させた。途中サンプリングを実施し、等量のエタノールを添加後、遠心した上清を逆相UPLCで分析することで変換率を計算した。24時間の時点で化合物i-5が50.3%生成した。
[抽出・精製]
培養液1Lを遠心し上清と菌体に分離し、上清には1Lの酢酸エチルを添加し分液した。菌体は500ml エタノールで懸濁後、遠心上清を溶媒留去し酢酸エチルを加え分液した。両酢酸エチル層をまとめ留去後、1ml DMSO溶液とし、waters社製Symmetryprepカラム(C18 7μm 19x150mm)を用いて、アセトニトリル(含0.1%ギ酸)20-55%グラジエント条件にて分取した。目的物を含む画分をまとめ凍結乾燥を行い、化合物i-5(87.6mg)を得た(収率43.8%,純度99.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.51 (3H, s), 1.91-1.98 (1H, m), 2.36-2.42 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.25 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.5 Hz).
工程3
化合物i-5(623mg、2.35mmol)のメタノール(20mL)溶液に、氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.54mL,7.07mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物i-6(377mg、99%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.54 (3H, s), 2.03-2.15 (1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 4.02-4.21 (3H, m), 4.38-4.48 (1H, m).
工程1
窒素雰囲気下、0℃でTHF(80ml)にリチウムアルミニウムヒドリド(980mg、25.8mmol)を加えた。反応液に化合物i-7(4.68g、12.91mmol)のTHF(40ml)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で5時間撹拌した。沈殿物をろ過し、溶媒を留去し残渣を得た。DMF(10ml)、水(1.5ml)、塩化パラジウム(II)(74mg、0.417mmol)、および塩化銅(I)(620mg、6.26mmol)を加え、酸素雰囲気下、室温で1時間撹拌し、先ほどの得られた残渣を加え、さらに室温で16時間撹拌した。2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物i-8(890mg、収率66%)を得た。
LC/MS (ESI):326(M+1)
工程2
化合物i-8(50mg、0.162mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(2.79mg、0.016mmol)およびメタノール(0.2ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物i-9(33mg、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):251(M+1)
工程1
化合物i-10(1.70g、6.24mmol)のTHF(17mL)溶液に、化合物i-11(2.87g、9.36mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(230mg、0.624mmol)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(2.24g、12.48mmol)を加え、0℃で撹拌した。反応液に水素化ナトリウム(299mg、7.49mmol)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物i-12(1.40g、収率55%)を得た。
LC/MS (ESI):429(M+23)
工程2
窒素雰囲気下、化合物i-12(130mg、0.320mmol)のTHF溶液に、0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(24.3mg、0.640mmol)のTHF(1ml)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で5時間撹拌した。沈殿物をろ過し、溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣にジクロロメタン(10ml)、メタノール(2.5ml)を加え、-78℃でオゾン雰囲気下、30分撹拌した。反応液を窒素で置換した後、ジメチルスルフィド(98mg、1.58mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去し、ジクロロメタン(10ml)、メタノール(2.5ml)および4-メチルベンゼンスルホン酸(5.99mg、0.032mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物i-13(44mg、60%)を得た。
LC/MS (ESI):303(M+23)
工程1
化合物ii-1(2.5g、4.78mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(2.49g、23.9mmol)、トシル酸水和物(0.09g、0.47mmol)を加え、5時間還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物ii-2(2.2g、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):563(M+1)
工程2
氷冷下、化合物ii-2(604mg、1.073mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ピリジン(170mg、2.147mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(454mg、1.610mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。化合物ii-3(727mg、収率98%)を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI):695(M+1)
工程3
窒素雰囲気下、化合物ii-3(103.3mg、0.149mmol)のTHF(2mL)溶液に、ベンゾフェノンイミン(40.4mg、0.223mmol)、Pd(OAc)2(3.4mg、0.015mmol)、BINAP(18.5mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(97mg、0.297mmol)を加え、24時間還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加えて析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
工程4
化合物ii-4(108mg、0.149mmol)のメタノール(4mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(94mg、1.49mmol)、10%Pd/C(50mg)を加え、5時間還流した。反応液を放冷後、ジクロロメタンを加えて析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物ii-5(39.7mg、収率48%)を得た。
LC/MS (ESI):562(M+1)
窒素雰囲気下、化合物ii-6(928mg、1.62mmol)のTHF(30mL)溶液に、-20℃冷却下、DIBAL-H(1mol/Lヘキサン溶液、16.2mL、16.2mmol)を滴下し、4.5時間攪拌した。反応液に水、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温にて2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチルからクロロホルム-メタノール)により精製し、化合物ii-7(180mg、19%)を得た。
LC/MS (ESI):576(M+1)
工程1-2
化合物iii-1を用い、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(19), 5753-5756に記載の手法により、化合物iii-2を合成した後、Tetrahedron Letters, 2012, 53(52), 7135-7139に記載の手法により、化合物iii-3を合成した。
化合物iii-2;LC/MS (ESI):282(M+1)
化合物iii-3;LC/MS (ESI):345(M+1)
工程3
窒素雰囲気下、化合物iii-3(8.5g、24.6mmol)のTHF(70mL)溶液に、-70℃に冷却下ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.7mol/L,11.9mL,32.02mmol)を20分かけて滴下した。続いて、反応液にトリイソプロピルボレート(17.1mL,73.8mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、1時間室温で撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-4(6.13g、80%)を得た。
LC/MS (ESI):311(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-4(214.0mg、0.690mmol)のTHF(4mL)溶液に、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(293mg、1.035mmol)、PdCl2(dppf)(25.2mg、0.034mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.035mL、2.07mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い130℃で30分反応した。反応液に水を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-5(182.9mg、収率62%)を得た。
LC/MS (ESI):421(M+1)
工程2
化合物iii-5(182.9mg、0.434mmol)のDMF(2mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(331mg、1.302mmol)、PdCl2(dppf) CH2Cl2(35.4mg、0.043mmol)、酢酸カリウム(128mg、1.302mmol)を加え110℃で4時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-6(156.2mg、収率76%)を得た。
LC/MS (ESI):469(M+1)
工程1
化合物iii-8(5.26g、29.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃に冷却下、NBS(5.58g、31.3mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液に水を加え、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して異性体混ざりの化合物iii-8(6.26g)を得た。
LC/MS (ESI):255(M+1)
工程2
化合物iii-8(5.7g、22.34mmol)のDMF(57mL)溶液に、炭酸カリウム(6.17g、44.7mmol)、ベンジルブロマイド(5.31mL、44.7mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して異性体混ざりの化合物(7.88g)を得た。
得られた化合物のTHF(78mL)溶液に、-78℃に冷却下、2.6mol/L n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(13.03mL、33.9mmol)を加えて10分攪拌した。その後、反応液にクロロギ酸メチル(3.49mL、45.2mmol)を加えて-78℃で1.5時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して異性体混ざりの化合物iii-9(4.4g)を得た。
LC/MS (ESI):325(M+1)
工程3
化合物iii-9(4.4g、13.56mmol)のメタノール(44mL)溶液に、10%Pd/C(440mg)を加えて水素雰囲気下2時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-10(1.8g、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):235(M+1)
工程4
窒素雰囲気下、化合物iii-10(500mg、2.134mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷浴で冷却下、ピリジン(0.259mL、3.2mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.43mL、2.56mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-11(800mg、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(s, 6H), 1.57(t, J=6.7, 2H), 2.54(s, 2H), 2.83(t, J=6.7,2H), 3.95(s, 3H), 7.07(d, J=8.8, 1H), 7.23(d, J=8.8, 1H)
工程5
窒素雰囲気下、化合物iii-11(300mg、0.819mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、酢酸カリウム(241mg、2.457mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(312mg、1.228mmol)、PdCl2(dppf)(59.9mg、0.082mmol)を加え、加熱還流下3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-12(170mg、収率60%)を得た。
LC/MS (ESI):367(M+1)
工程1
化合物iii-13(5g、22.03mmol)の無水酢酸(15.61mL、165mmol)溶液に、2-(4-フルオロフェニル)酢酸(3.39g、22.03mmol)を加え100℃で30分攪拌した。続いてトリエチルアミンン(9.16mL、66.1mmol)を加え100℃で30分攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-14(3.5g、収率50%)を得た。
LC/MS (ESI):319(M+1)
工程2
化合物iii-14(500mg、1.567mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、酢酸カリウム(461mg、4.7mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(597mg、2.35mmol)、PdCl2(dppf)(115mg、0.157mmol)を加え加熱還流下1.5時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-15(330mg、収率58%)を得た。
LC/MS (ESI):364(M-1)
窒素雰囲気下、化合物iii-16(300mg、1.33mmol)のDMSO(6mL)溶液に、シクロヘキサノン(0.145mL、1.40mmol)、L-プロリン(30.7mg、0.267mmol)及び2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル(338mg、1.33mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1mol/L塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-17(294mg、72%)を得た。
LC/MS (ESI):305(M-1)
工程1
窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム(5.82g、146mmol)の水(20mL)溶液に、氷浴で冷却下、化合物iii-18(6.8g、48.5mmol)、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸(9.72g、58.2mmol)を加え、80℃で4.5時間攪拌した。続いて濃塩酸(16.17mL、194mmol)を加え70℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して異性体混ざりの化合物iii-19(4.9g)を得た。
LC/MS (ESI):209(M+1)
工程2
化合物iii-19(5.7g、27.4mmol)のDMF(17mL)溶液に、炭酸カリウム(7.57g、54.8mmol)、ヨウ化メチル(3.42mL、54.8mmol)を加え室温で40分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製しての異性体混ざりの化合物iii-20(2.97g)を得た。
LC/MS (ESI):223(M+1)
工程3
化合物iii-20(2.9g、13.05mmol)のメタノール(30mL)溶液に、氷浴で冷却下、NaBH4(494mg、13.05mmol)を加え室温で20分攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-21(790mg、3工程収率6%)を得た。
LC/MS (ESI):207(M-17)
工程4
窒素雰囲気下、化合物iii-21(726mg、3.24mmol)およびトリエチルシラン(5.17mL、32.4mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、氷冷下TFA(0.748mL、9.71mmol)を加え0℃で30分攪拌した後、室温で5時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-22(528mg、収率78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.0(s, 6H), 1.56-1.59(m, 2H), 2.44(s, 2H), 2.57(t, J=6.3, 2H), 3.80(s, 3H), 7.85(s, 1H)
工程5
化合物iii-22(528mg、2.54mmol)のメタノール(12mL)-THF(2mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.80mL、7.61mmol)を加え45℃で8時間撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して化合物iii-23(470mg、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):195(M+H)
工程6
化合物iii-23(447mg、2.30mmol)のTHF(20mL)溶液に、-78℃冷却下、2.6mol/L n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.51mL、11.73mmol)を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。続いてヨウ素(1.81g、7.13mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-24(420mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):321(M+H)
工程7
窒素雰囲気下、化合物iii-24(447mg、2.30mmol)のDMF(6mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(352mg、2.55mmol)、ヨウ化メチル(0.239mL、3.82mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-25(417mg、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):335(M+H)
工程1
化合物iii-26(200mg、1.11mmol)のDMF(2mL)溶液に、氷浴で冷却下、NIS(377mg、1.67mmol)を加え、0℃で20分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-27(300mg、収率88%)を得た。
LC/MS (ESI):306(M+1)
工程2
化合物iii-27(100mg、0.328mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸カリウム(136mg、0.983mmol)、ヨウ化メチル(0.061mL、0.983mmol)を加え室温で40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-28(27mg、収率26%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.83(m, 4H), 2.55(t, J=6.0Hz, 2H), 2.72(t, J=6.0Hz 2H), 3.51(s,3H), 3.81(s, 3H)
工程1
化合物iii-29(700mg、2.02mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(1mL)を加え、室温で18時間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-30(500mg、収率82%)を得た。
LC/MS (ESI):303(M+1)
工程2
化合物iii-30(250mg、0.83mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、-78℃にてDAST(0.33mL、2.47mmol)を加え、-78℃で1時間、室温で1時間反応した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-31(61mg、収率23%)を得た。
LC/MS (ESI):325(M+1)
工程1
化合物iii-32(4.96g、21.7mmol)に、トリエチルアミン(6.03mL、43.5mmol)、およびHATU(9.92g、26.1mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-33(5.76g、収率60%)を得た。
LC/MS (ESI):440(M+1)
工程2
化合物iii-33(5.76g、13.1mmol)のTHF(115mL)溶液に、1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラザン THF溶液(41.9mL、41.9mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液にメタノール(30mL)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に1mol/L塩酸(45mL)を加え、酸性にした。析出した白色固体をろ過した後、ジエチルエーテルで洗浄し、化合物iii-34(4.53g、収率85%)を得た。
LC/MS (ESI):408(M+1)
化合物iii-35(1.00g、3.24mmol)のDMA(15mL)溶液に、1、4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.57g、9.73mmol)、およびDIPEA(0.850mL、4.86mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い140℃で30分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―クロロホルム)により精製し、化合物iii-36(1.12g、収率70%)を得た。
LC/MS (ESI):491(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-37(240mg、1.08mmol)、2-ヨードベンジルアルコール(303mg、1.30mmol)、ヨウ化銅(I)(41.1mg、0.216mmol)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(60.3mg、0.432mmol)、炭酸カリウム(448mg、3.24mmol)をDMSO(4mL)に溶解し、マイクロ波照射下、150℃で45分間攪拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-38(202mg、純度70%)及び化合物iii-39(80mg、26%)を得た。
化合物iii-38; LC/MS (ESI):329(M+1)
化合物iii-39; LC/MS (ESI):283(M+1)
工程2
窒素雰囲気下、化合物iii-39(270mg、0.956mmol)のメタノール(10mL)溶液に、濃硫酸(0.153mL、2.87mmol)を加え、加熱還流下27時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解し、MsCl(0.112mL、1.43mmol)を加えた後、トリエチルアミン(0.212mL、1.53mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-40(165mg、44%)を得た。
LC/MS (ESI):393(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、20%ナトリウムエトキシド(エタノール溶液、9.52mL、22.7mmol)のエタノール(44mL)溶液に、化合物iii-41(1.15g、7.55mmol)のエタノール溶液(11mL)を0℃で滴下した。しゅう酸ジエチル(1.24mL,9.06mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮した後、0.1mol/l塩酸/氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-42(727mg、収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 15.17 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.50-1.36 (m, 7H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物iii-42(725mg、2.87mmol)のエタノール(15mL)溶液に、0℃に冷却下、ヒドラジン1水和物(0.154mL、3.16mmol)を滴下した後、1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-43(685mg、収率96%)を得た。
LC/MS (ESI):249(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-44(500mg、1.89mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷浴で冷却下、ピリジン(0.23mL、2.84mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38mL、2.27mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-45(725mg、収率97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.98(s, 3H), 6.93-7.03(m, 2H), 7.37-7.46(m,2H), 7.75(dt, J=8.7Hz, 2.0Hz, 1H), 8.19-8.20(m, 1H)
工程2
窒素雰囲気下、化合物iii-45(300mg、0.757mmol)のTHF(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.315mL、2.27mmol)、ヨウ化銅(14.4mg、0.076mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.323mL、2.27mmol)を加え、60℃で3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-46の粗精製物を得た。
工程3
化合物iii-46の粗精製物のメタノール(3mL)溶液に、炭酸カリウム(740mg、5.36mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-47(230mg、2工程収率79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.45(s, 1H), 3.95(s, 3H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.40-7.46(m,1H), 7.61-7.7(m, 2H), 8.07-8.10(m, 1H)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-48(5.2g、22.7mmol)のDMF(50mL)溶液に、2mol/L炭酸カリウム水溶液(22.7mL、45.4mmol)、2,4-ジフルオロベンゼンボロン酸(7.17g、45.4mmol)、Pd(PPh3)4を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-49(5.6g、収率94%)を得た。
LC/MS (ESI):263(M+1)
工程2
窒素雰囲気下、化合物iii-49(1g、3.81mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に、NBS(0.71g、4.0mmol)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-50(1.03g、収率79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.40-7.66(m, 3H), 8.11(s, 1H)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-51(300mg、1.22mmol)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(290mg、1.84mmol)、PdCl2(dppf)(90mg、0.12mmol)、リン酸カリウム(780mg、3.67mmol)をトルエン(12mL)に溶解し、マイクロ波照射下、140℃で30分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-52(304mg、収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09-8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
工程2
窒素雰囲気下、化合物iii-52(303mg、1.09mmol)のトリエチルアミン(0.226mL、1.63mmol)-ジクロロメタン(6mL)溶液に、氷冷下、MsCl(0.102mL、1.31mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-53(350mg、収率90%)を得た。
LC/MS (ESI):379(M+23)
工程1
オルトトリルボロン酸(465mg、3.42mmol)のTHF(16mL)溶液に、化合物iii-54(800mg、3.11mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(254mg、0.331mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(6.22mL、12.5mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い130℃で30分間加熱撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-55(674mg、収率81%)を得た。
測定条件A、HPLC:RT=2.92min
工程2
化合物iii-55(465mg、3.42mmol)の四塩化炭素(6.6mL)溶液に、NBS(415mg、2.53mmol)、AIBN(4.0mg、0.025mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-56(822mg、収率96%)を得た。
測定条件A、HPLC:RT=2.91min
工程1
化合物iii-57(1.00g、4.24mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、フェノール(518mg、5.51mmol)、炭酸セシウム(2.76g、8.47mmol)を加え、45℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、化合物iii-58(775mg、収率73%)を得た。
LC/MS (ESI):250(M+1)
工程2
化合物iii-58(785mg、3.15mmol)の四塩化炭素(8.85mL)溶液に、NBS(589mg、3.31mmol)、ベンゾイルパーオキサイド(15.3mg、0.062mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い100℃で30分間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-59(930mg、収率90%)を得た。
LC/MS (ESI):328(M+1)
工程1
化合物iii-60(6.00g、22.4mmol)のTHF(90mL)溶液に、トリエチルアミン(4.67mL、33.7mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(137mg、1.12mmol)を加え、氷冷下、塩化アセチル(1.92mL、26.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-61(3.2g、収率46%)を得た。
LC/MS (ESI):311(M+1)
工程2
化合物iii-61(3.2g、10.3mmol)の1、4-ジオキサン(64mL)溶液に、2、3-ジクロロ-5、6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(5.64g、24.8mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別した。ろ液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和重層水を加えて攪拌した後、2mol/L塩酸を加えて酸性にした。溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え析出した固体をろ過し、化合物iii-62(2.48g、収率79%)を得た。
LC/MS (ESI):306(M+1)
工程3
化合物iii-62(2.48g、8.12mmol)のトルエン(124mL)溶液に、ピロリジン(6.72mL、81.0mmol)を加え、100℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―クロロホルム)により精製し、化合物iii-63(1.09g、収率51%)を得た。
LC/MS (ESI):264(M+1)
工程4-6
上記参考例に記載の化合物の合成と同様の手法で、化合物iii-66を得た。
LC/MS (ESI):421(M+1)
工程1
化合物iii-67(800mg、2.45mmol)のTHF(16mL)溶液に、2-(4、4-ジメチルシクロヘクス-1-エン-1-イル)-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン(1738mg、7.36mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(400mg、0.490mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(9.80mL、19.6mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い120~130℃で1時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-68(872mg、収率100%)を得た。
LC/MS (ESI):356(M+1)
工程2
化合物iii-68(1.06g、2.98mmol)の酢酸エチル(21mL)溶液に、10%Pd/C(50%含水)(31.7mg)を加え、水素1気圧雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-69(623mg、収率58%)を得た。
LC/MS (ESI):358(M+1)
工程3
化合物iii-69(594mg、1.66mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液に、NBS(296mg、1.66mmol)、およびベンゾイルパーオキサイド(4.02mg、0.017mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製した。
さらに得られた化合物(318mg、0.729mmol)の四塩化炭素(16mL)溶液に、NBS(130mg、0.729mmol)、およびベンゾイルパーオキサイド(1.76mg、0.007mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-70(221mg、2工程収率49%)を得た。
LC/MS (ESI):514(M+1)
ジシクロヘキシルアミン(1844mg、10.16mmol)に1、4-ジオキサン(20mL)、化合物iii-71(1.00g、4.24mmol)、炭酸セシウム(8.28g、25.4mmol)、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシビフェニル(592mg、1.27mmol)およびPd(OAc)2(190mg、0.848mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い120~130℃で1時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-72(290mg、収率20%)を得た。
LC/MS (ESI):337(M+1)
化合物iii-1(8.0g、63.4mmol)、マロノニトリル(6.28g、95mmol)、ジエチルアミン(3.31mL、31.7mmol)のエタノール(40mL)溶液に、硫黄(2.03g、63.4mmol)を加え、室温で終夜撹拌した後、50℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-73(4.55g、収率35%)を得た。
LC/MS (ESI):207(M+1)
工程1
化合物iii-74(876mg、2.24mmol)に1,4-ジオキサン(15mL)、化合物iii-3(773mg、2.24mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(1.29g、1.12mmol)、およびリン酸カリウム(1.43g、6.72mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い125℃で1時間加熱撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-75(448mg、収率38%)を得た。
測定条件A、HPLC:RT=3.45min
工程2
化合物iii-75(488mg、0.921mmol)に4mol/L塩酸ジオキサン溶液(4.6mL、18.4mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物iii-76(376mg、収率99.5%)を得た。
測定条件A、HPLC:RT=1.84min
工程1
化合物iii-3(2.00g、5.79mmol)のTHF(15mL)溶液に、化合物iii-77(1.31g、5.79mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(424mg、0.58mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(11.6mL、23.2mmol)、を加え、窒素気流下で5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物iii-78(1.82g、収率86%)を得た。
LC/MS (ESI):382(M+18)
工程2
化合物iii-78(1.82g、4.99mmol)のメタノール(10mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL、9.99mmol)を加え、水素気流下室温で3時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-79(1.53g、収率91%)を得た。
LC/MS (ESI):354(M+18)
工程1
化合物36(400mg、1.36mmol)のメタノール(10mL)溶液に、NaBH4(51mg、1.36mmol)を加え、0℃にて10分、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-80(375mg、収率93%)を得た。
LC/MS (ESI):297(M+1)
工程2
化合物iii-80(350mg、1.18mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、2.36mmol)、MsCl(203mg、1.77mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物iii-81を得た。
LC/MS (ESI):375(M+1)
工程3
化合物iii-81をDMF(10mL)に溶解し、NaN3(230mg、3.54mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、Pd(OH)2(38mg、10%wt)を加え、水素気流下室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-82(317mg、収率91%)を得た。
LC/MS (ESI):296(M+1)
工程1
化合物36(5.00g、17.0mmol)の1,4-ジオキサン(75mL)懸濁液に、2-メチル-2-ブテン(15mL)および亜塩素酸ナトリウム(4.61g、50.9mmol)-リン酸二水素ナトリウム(4.69g、39.1mmol)水溶液(20mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-83(4.37g、収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (s, 6H), 1.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.55 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 14.28 (s, 1H).
工程2
化合物iii-83(1.00g、3.22mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、氷冷下、HOBt(479mg、3.54mmol)およびWSCD塩酸塩(741mg、3.87mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-84(864mg、収率63%)を得た。
LC/MS (ESI):428(M+1)
工程3
化合物iii-84(222mg、0.518mmol)のDMA(2mL)溶液に、(2-アミノフェニル)メタノール(79.8mg、0.648mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-85(215mg、収率69%)を得た。
LC/MS (ESI):416(M+1)
工程4
化合物iii-85(120mg、17.0mml)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン(159mg、0.375mmol)を加え、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-86(106mg、収率89%)を得た。
LC/MS (ESI):414(M+1)
工程1
化合物iii-78の合成と同様の手法で、化合物iii-88を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00-2.07 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
工程2
化合物iii-88(422mg、0.099mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下、1.02mmol/LDIBAL-Hヘキサン溶液(2.64mL、2.70mmol)を加え、0℃で1時間30分間撹拌した。反応液にL-(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-89(303mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.97-2.05 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
工程3
化合物iii-89(150mg、0.340mml)のジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷下、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン(187mg、0.442mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-90(85.4mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00-2.07 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.39 (m, 4H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
工程1
(2-ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(990mg、1.93mmol)のTHF(5mL)懸濁液に、60%水素化ナトリウム(77.0mg、1.93mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に化合物iii-91(350mg、1.76mmol)を加え、加熱還流下で17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物iii-92(337mg、収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 2.28 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
工程2
化合物iii-78の合成と同様の手法で、化合物iii-93を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.28 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.16-7.31 (m, 4H).
工程3
化合物iii-93(135mg、0.251mmol)のメタノール(1mL)-THF(1mL)溶液に、10%パラジウム炭素(40.0mg、0.018mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧留去し、化合物iii-94(143mg)を得た。
LC/MS (ESI):540(M+1)
工程1
化合物ii-2(263mg、0.46mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、2-ヨードベンジルブロミド(208mg、0.70mmol)および炭酸セシウム(
228mg、0.70mmol)を加え2時間還流した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物1(348mg、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):779(M+1)
工程2
窒素雰囲気下、化合物1(130mg、0.16mmol)のTHF(4mL)溶液に、化合物iii-4(51mg、0.16mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(13mg、0.017mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.33mL、0.67mmol)、を加え、マイクロウエーブ装置を用い130℃で30分反応した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物2(117mg、収率76%)を得た。
LC/MS (ESI):934(M+18)
工程3
化合物2(117mg、0.13mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で4時間反応した。反応液の溶媒を留去した後、得られた残渣に、ジクロロメタン(2mL)、トリエチルアミン(0.177mL,1.27mmol)および化合物i-3(43mg、0.15mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物I-1(93mg、収率81%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):908(M+18)
工程1
窒素雰囲気下、化合物1(1.2g、1.54mmol)のDMF(12mL)溶液に、酢酸カリウム(454mg、4.62mmol)、ビスピナコレートジボロン(978mg、3.85mmol)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(113mg、0.154mmol)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルと水で希釈し、セライトでろ過をした。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物3(1.18g、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):779(M+1)
工程2
化合物3(92mg、0.118mmol)のTHF(1mL)溶液に、化合物4(39.4mg、0.130mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(9.65mg、0.012mmol)、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.236mL、0.473mmol)、を加え、マイクロウエーブ装置を用い130℃で30分反応した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物5(77mg、収率75%)を得た。
LC/MS (ESI):875(M+1)
工程3
化合物iii-23の合成と同様の手法で、化合物6を得た。
LC/MS (ESI):847(M+1)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-2を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):877(M+1)
工程1
エチル 2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(150mg、0.642mmol)にDMF(5.0mL)、化合物1(250mg、0.321mmol)、炭酸セシウム(314mg、0.963mmol)、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシビフェニル(30.0mg、0.064mmol)およびPd(OAc)2(7.21mg、0.032mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い140℃で30分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、化合物7(132mg、収率47%)を得た。
LC/MS (ESI):885(M+1)
工程2
化合物I-2の合成と同様の方法で、化合物I-3を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):872(M+1)
工程1
化合物8(100mg、0.174mmol)のTHF(0.5ml)-メタノール(1ml)溶液に、0℃でNaBH4(6.58mg、0.174mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し粗生成物として化合物9を得た。
LC/MS (ESI):577(M+1)
工程2
化合物9(105mg、0.182mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(25.8mg、0.255mmol)を加え、0℃で撹拌した。反応液にMsCl(25.0mg、0.218mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた粗製生物(53mg、0.081mmol)のDMF(1ml)溶液に、2-ブロモフェノール(14mg、0.081mmol)および炭酸セシウム(31.6mg、0.097mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物10(37mg、収率63%)を得た。
LC/MS (ESI):731(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-4を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):891(M+1)
工程1
化合物11(50mg、0.242mmol)に四塩化炭素(1mL)、NBS(44mg、0.247mmol)およびAIBN(3.98mg、0.024mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応液をろ過した後、溶媒を減圧留去し、化合物12を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI):285(M+18)
工程2
化合物1の合成と同様の手法で、化合物13を得た。
LC/MS (ESI):767(M+1)
工程3
化合物I-2の合成と同様の手法で、化合物I-5を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):783(M+1)
工程1
化合物14(500mg、5.74mmol)のイソプロパノール(6mL)溶液に、1-ブロモ―2-ヨードベンゼン(1786mg、6.31mmol)、水酸化ナトリウム(459mg、11.5mmol)、ヨウ化銅(I)(32.8mg、0.172mmol)加え12時間80℃で加熱した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物15(390mg、収率28%)を得た。
LC/MS (ESI):242(M+1)
工程2
化合物ii-2(150mg、0.267mmol)、化合物15(77mg、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(105mg、0.40mmol)のTHF(2mL)溶液に、0℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.078mL、0.40mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物16(133mg、収率64%)を得た。
LC/MS (ESI):786(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-6を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):946(M+1)
工程1
化合物ii-2(400mg、0.711mmol)のDMF(4mL)溶液に、メチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(257mg、1.422mmol)、および炭酸セシウム(347mg、1.067mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物17(446mg、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):685(M+23)
工程2
化合物17(445mg、0.671mmol)のTHF(4.5mL)-メタノール(2.5ml)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.68ml、3.36mmol)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣(84mg、0.129mmol)にDMF(2ml)、化合物iii-2(47.4mg、0.168mmol)、DIPEA(26.8mg、0.207mmol)、HATU(73.8mg、0.194mmol)、および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、90℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物18(27mg、収率23%)を得た。
LC/MS (ESI):912(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-7を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):903(M+18)
工程1
化合物1の合成と同様の手法で、化合物19を得た。
LC/MS (ESI):590(M+1)
工程2
化合物19(564mg、0.82mmol)のTHF(5mL)溶液に、モルフォリン(143mg、1.64mmol)、Pd(Ph3P)4(95mg、0.08mmol)加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物20(440mg、収率89%)を得た。
LC/MS (ESI):606(M+1)
工程3
化合物21(100mg、0.17mmol)のトルエン(10mL)溶液に、化合物20(78mg、0.17mmol)および酢酸(0.01mL、0.17mmol)を加え、6時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物226(110mg、収率63%)を得た。
LC/MS (ESI):1026(M+1)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-8を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):966(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物23(230mg、0.934mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、水(0.4mL)、化合物iii-4(290mg、0.934mmol)、炭酸ナトリウム(198mg、1.868mmol)、およびPd(PPh3)4(108mg、0.093mmol)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物24(151mg、収率45%)を得た。
LC/MS (ESI):385(M+23)
工程2
化合物24(75mg、0.207mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(31.4mg、0.310mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(1.98mg、0.021mmol)およびp-トルエンスルフォニルクロリド(47.3mg、0.248mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にDMF(1mL)、化合物ii-2(116mg、0.207mmol)、および炭酸セシウム(88mg、0.269mmol)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物25(91mg、収率49%)を得た。
LC/MS (ESI):929(M+23)
工程3
化合物25(89mg、0.098mmol)のメタノール(0.8mL)-THF(0.8ml)溶液に、水酸化パラジウム(30mg)を加え、室温で水素雰囲気下1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物26(72mg、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):931(M+23)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物27を得た。
LC/MS (ESI):900(M+18)
工程5 SFCによる光学分割
(分析)
<日本分光製 分析SFC>
カラム:CHIRALPAK IF/SFC (5μm、i.d.250x4.6mm) (DAICEL)
流速:2.0 mL/分
UV検出波長:220nm
分析条件:MeOH/CO2=40/60の組成比を維持して、15分間送液した。
溶出時間:前ピーク9.1分 化合物I-9-1,後ピーク11.3分 化合物I-9-2
(分取)
<Waters製 SFC30システム>
カラム:CHIRALPAK IF/SFC (5μm、i.d.250x20mm) (DAICEL)
流速:30 mL/分
UV検出波長:241nm
分析条件:MeOH/CO2=55/45の組成比を維持して、15分間送液した。
溶出時間:前ピーク8.2分 化合物I-9-1,後ピーク10.0分 化合物I-9-2
化合物28;LC/MS (ESI):915(M+18)
SFCによる光学分割
(分析)
<日本分光製 分析SFC>
カラム:CHIRALPAK IC-3/SFC (3μm、i.d.250x4.6mm) (DAICEL)
流速:2.0 mL/分
UV検出波長:250nm
分析条件:MeOH/CO2=30/70の組成比を維持して、15分間送液した。
溶出時間:前ピーク12.2分 化合物I-10-1,後ピーク13.1分 化合物I-10-2
(分取)
<日本分光製 セミ分取SFC>
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm) (DAICEL)を2本直列で使用
流速:40 mL/分
UV検出波長:250nm
分析条件:MeOH/CO2=30/70の組成比を維持して、21分間送液した。
溶出時間:前ピーク16.7分 化合物I-10-1,後ピーク18.1分 化合物I-10-2
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-3(104mg、0.301mmol)のDMF(1mL)溶液に、トリエチルアミン(91mg、0.904mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.6mg、0.015mmol)、ヨウ化銅(5.74mg、0.030mmol)およびエチニルトリメチルシラン(89mg、0.904mmol)を加え、100℃で1時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物29(108mg、収率99%)を得た。
LC/MS (ESI):363(M+1)
工程2
化合物29(300mg、0.827mmol)のメタノール(3mL)溶液に、炭酸カリウム(120mg、0.869mmol)を加え、0℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物30を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI):291(M+1)
工程3
化合物29の合成と同様の手法で、化合物31を得た。
LC/MS (ESI):835(M+1)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、I-11を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):809(M+1)
工程1
化合物32(87mg、0.104mmol)のメタノール(1mL)-THF(0.2ml)溶液に、水酸化パラジウム(30mg)を加え、室温で水素雰囲気下1.5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去し、化合物33を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI):856(M+18)
工程2
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-12を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):813(M+1)
工程1
化合物34(91mg、0.154mmol)に2-(3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)ethan-1-amine hydrochloride(97mg、0.308mmol)、DMF(1ml)、トリエチルアミン(78mg、0.770mmol)、WSCD HCl(38.4mg、0.200mmol)、HOBt(29.1mg、0.216mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物35(51mg、収率39%)を得た。
LC/MS (ESI):850(M+1)
工程2
化合物5および化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-13を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):948(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物iii-3(293mg、0.85mmol)のTHF(6mL)溶液に、-70℃冷却下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M,0.7mL,1.13mmol)を10分かけて滴下し、-70℃で1時間撹拌した。続いてDMF(0.13mL,1.70mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物36(250mg、100%)を得た。
LC/MS (ESI):295(M+1)
工程2
化合物ii-5(39.7mg、0.071mmol)のメタノール(2mL)溶液に、酢酸(0.1mL)、化合物36(25.0mg、0.085mmol)、ピコリンボラン(11.3mg、0.106mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物37(59.4mg、収率100%)を得た。
LC/MS (ESI):840(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の方法で、化合物I-14を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):814(M+1)
工程1-2
化合物29および33の合成と同様の手法で、化合物39および40を得た。
化合物39; LC/MS (ESI):816(M+18)
化合物40; LC/MS (ESI):669(M+1)
工程3
化合物40(115mg、0.17mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.03mL,0.24mmol)、2-(methylthio)benzo[d]thiazole-6-sulfonyl chloride(56.0mg、0.20mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物41(106mg、67%)を得た。
LC/MS (ESI):912(M+1)
工程4
氷冷下で化合物41(103mg、0.113mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(45mg、0.169mmol)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物42を粗生成物として得た。
工程5
化合物42(92mg、0.099mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、2mol/Lアンモニアエタノール溶液(0.496ml、0.991mmol)を加え、80℃で19時間加熱撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物43(76mg、収率87%)を得た。
LC/MS (ESI):881(M+1)
工程6
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-15を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):855(M+1)
工程1-2
化合物2および28の合成と同様の手法で、化合物45および46を得た。
化合物56; LC/MS (ESI):747(M+1)
工程3
化合物46(200mg、0.268mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.074mL、0.535mmol)、3-ブロモ-4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(121mg、0.402mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物47(271mg、収率100%)を得た。
工程4
化合物47(271mg、0.268mmol)のTHF(5.6mL)溶液に、エチル(E)-3-(4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(125mg、0.554mmol)、PdCl2(dppf) CH2Cl2(22.6mg、0.028mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.554mL、1.11mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い130℃で30分間加熱撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物48(244mg、収率88%)を得た。
工程5
化合物48(220mg、0.214mmol)のメタノール(4.4mL)-水(2.2mL)-THF(4.4mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.07mL、2.14mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物49(213mg、収率99.5%)を得た。
工程6
化合物49(213mg、0.213mmol)のDMF(2.1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)、塩化アンモニウム(34.1mg、0.638mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物50(173mg、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):1002(M+1)
工程7
化合物I-1と同様の手法で、化合物51を得た。
LC/MS (ESI):975(M+1)
工程8
化合物51(95mg、0.097mmol)のエタノール(0.95mL)-水(0.32mL)溶液に、塩化アンモニウム(52.1mg、0.974mmol)、鉄粉(27.2mg、0.487mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物I-16(32mg、収率35%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):946(M+1)
化合物I-16(30mg、0.032mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、10%Pd/C(50%含水)(3.38mg)を加え、水素1気圧雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物I-17(19.8mg、収率66%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):948(M+1)
工程1
化合物52(100mg、0.17mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸セシウム(110mg、0.34mmol)、化合物iii-50(116mg、0.34mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物53(134mg、収率93%)を得た。
LC/MS (ESI):872(M+23)
工程2-3
化合物I-2の合成と同様の手法で、化合物I-18を得た。
測定条件:B、LC/MS (ESI):864(M-1)
工程1-2
化合物55を用い、WO2005064008に記載の手法により、化合物56を合成した後、化合物I-1の合成と同様の手法で化合物I-19を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):897(M+1)
化合物I-1(36.5mg、0.041mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.17mL、1.21mmol)、塩化アンモニウム(4.38mg、0.082mmol)、HATU(18.7mg、0.049mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物I-20(28mg、収率77%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):890(M+1)
工程1
化合物57(150mg、0.190mmol)のエタノール(3mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(125mg、1.90mmol)を加え、室温で38時間攪拌した。反応液を濃縮した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物58を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI):823(M+1)
工程2
窒素雰囲気下、化合物58(149mg、0.181mmol)のTHF(6mL)溶液に、CDI(44mg、0.272mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、85℃にて8時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物59(94mg、収率61%)を得た。
LC/MS (ESI):847(M-1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-21を得た。
測定条件:B、LC/MS (ESI):877(M-1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物57(66mg、0.084mmol)のDMA(2.4mL)溶液に、NaN3(54.3mg、0.836mmol)、塩化アンモニウム(44.7mg、0.836mmol)を加え、140℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物60(46mg、収率66%)を得た。
LC/MS (ESI):831(M-1)
工程2
化合物60(57mg、0.068mmol)、アニソール(0.149mL、1.37mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジクロロメタン(2.5mL)及びトリエチルアミン(0.142mL、1.03mmol)を加えた後、化合物i-3(20mg、0.068mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10%クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相HPLCにより精製し、化合物I-22(23mg、収率39%)及び化合物I-23(7mg、収率11%)を得た。
化合物I-22; 測定条件:B、LC/MS (ESI):861(M-1)
化合物I-23; 測定条件:B、LC/MS (ESI):941(M+23)
工程1
窒素雰囲気下、化合物61(100mg、0.124mmol)、シアナミド(20.8mg、0.494mmol)及びBOP(65.6mg、0.148mmol)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(0.130mL、0.742mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物62(96mg、収率93%)を得た。
LC/MS (ESI):831(M-1)
工程2
化合物I-22、化合物I-23の合成と同様の手法で、化合物I-24、化合物I-25を得た。
化合物I-24; 測定条件:B、LC/MS (ESI):879(M-1)
化合物I-25; 測定条件:B、LC/MS (ESI):935(M-1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物63(50mg、0.091mmol)と化合物36(29.5mg、0.100mmol)のトルエン(6mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸・1水和物(2mg、10.5μmol)を加え、加熱還流下7時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣にTHF(1mL)を加え、続けてNaBH4(8.62mg、0.228mmol)とメタノール(0.5mL)を0℃で加え、30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物64(60mg、収率80%)を得た。
LC/MS (ESI):825(M-1)
工程2
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-26を得た。
測定条件:B、LC/MS (ESI):841(M+1)
工程1
化合物65(100mg、0.154mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(39.8mg、0.231mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物66(100mg、収率98%)を得た。
LC/MS (ESI):666(M+1)
工程2
化合物66(100mg、0.150mmol)のDMA(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.214mL、1.54mmol)、化合物iii-76(190mg、0.231mmol)を加え、マイクロウエーブ装置を用い95℃で20分間加熱撹拌した。反応液に水、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をHPLC(0.1%ギ酸含有アセトニトリル―水)により精製し、化合物I-27(44mg、収率30%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):976(M+1)
化合物I-1の合成と同様の手法で合成した化合物I-28(38mg、0.04mmol)のメタノール(5mL)溶液に、炭酸カリウム(6mg、0.04mmol)を加え、室温で1時間反応した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物I-29(35mg、収率97%)を得た。
化合物I-28; 測定条件:A、LC/MS (ESI):933(M+1)
化合物I-29; 測定条件:A、LC/MS (ESI):891(M+1)
工程1
窒素雰囲気下、化合物1(82mg、0.10mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣をDMA(1mL)に溶解し、化合物67(51mg、0.16mmol)、DIPEA(0.18mL,0.18mmol)およびHATU(60mg、0.16mmol)を加え、室温で3日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物68(40mg、41%)を得た。
LC/MS (ESI):908(M+1)
工程2
化合物2の合成と同様の手法で、化合物69を得た。
LC/MS (ESI):1046(M+1)
工程3
窒素雰囲気下、化合物69(24mg、0.02mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣を飽和重曹水でpHを5付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物I-30(22mg、96%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):990(M+1)
工程1
窒素気流下、化合物70(11.5g、114mmol)のTHF(300mL)溶液に、イミダゾール(7.75g、114mmol)、1mol/L TBDPSCl-CH2Cl2溶液(114mL、114mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物71(15.9g、16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(s, 9H), 2.61(t, 2H, J=2.1 Hz), 4.18(s, 2H), 4.33(t, 2H, J=2.1 Hz), 4.89(s, 1H), 7.05-7.90(m, 10H).
工程2
化合物(I-1)の合成と同様な手法で、化合物72を得た。
LC/MS (ESI):831(M+1)
工程3
化合物72(3.0g、3.61mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、ピリジン(0.29mL、3.61mmol)、無水酢酸(0.34mL、3.61mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物73(2.99g、収率95%)を得た。
LC/MS (ESI):873(M+1)
工程4
化合物73(2.99g、3.42mmol)のTHF(30mL)溶液に、酢酸(0.15mL、3.42mmol)、1mol/L TBAF-THF溶液(17.1mL、17.1mmol)、を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物74(1.30g、収率60%)を得た。
LC/MS (ESI):635(M+1)
工程5
化合物74(1.30g、2.05mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ピリジン(0.20mL、2.46mmol)、無水トリフロロメタンスルホン酸(0.69g、2.46mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去た。
得られた残渣をDMF(10mL)に溶解し、NaN3(0.40g、6.14mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、Pd(OH)2(135mg、10%wt)を加え、水素気流下室温で3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物75(1.10g、3工程収率85%)を得た。
LC/MS (ESI):634(M+1)
工程6
化合物75(27mg、0.08mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(15.9mg、0.16mmol)、化合物iii-79(50mg、0.08mmol)、WSCD・HCl(18.2mg、0.10mmol)、およびHOBt(12.8mg、0.10mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物76(42mg、収率59%)を得た。
LC/MS (ESI):953(M+1)
工程7
化合物76(42mg、0.04mmol)のメタノール(5mL)溶液に、炭酸カリウム(11.1mg、0.08mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物77(35mg、収率96%)を得た。
LC/MS (ESI):911(M+1)
工程8
化合物77(35mg、0.04mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(0.2mL)を加え、室温で24時間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物I-31(32mg、収率94%)を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):855(M+1)
工程1
化合物74と同様の手法にて合成した化合物78(50mg、0.075mmol)の、ジクロロメタン(1mL)、ピリジン(11.81mg、0.149mmol)および4-ニトロフェニル カルボノクロリデート(30mg、0.149mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物79(50mg、収率80%)を得た。
LC/MS (ESI):835(M+1)
工程2
化合物79(20mg、0.054mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、DIPEA(10.44mg、0.081mmol)、化合物80(49.4mg、0.059mmol)のTHF(1ml)溶液を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物81(33mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):1067(M+1)
工程3
化合物I-31の合成と同様の手法で、化合物I-32を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):969(M+1)
工程1
化合物75(100mg、0.16mmol)のDMA(5mL)溶液に、DIPEA(103mg、0.80mmol)、化合物iii-81(67mg、0.18mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物82(95mg、収率65%)を得た。
LC/MS (ESI):912(M+1)
工程2
化合物I-31の合成と同様の手法で、化合物I-33を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):815(M+1)
工程1
化合物iii-79(510mg、1.52mmol)のTHF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(0.32mL、2.27mmol)、イソブチルクロロカーボネート(248mg、1.82mmol)を加え、0℃で5時間撹拌した。その後、反応液にメタノール(5mL)を加え、NaBH4(115mg、3.03mmol)を加え、0℃で10分、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物83(280mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):323(M+1)
工程2
化合物83(400mg、1.24mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、Pd(OH)2(87mg、0.12mmol)を加え、水素気流下室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物84(403mg、収率100%)を得た。
LC/MS (ESI):325(M+1)
工程3
化合物79の合成と同様の手法で、化合物85を得た。
LC/MS (ESI):490(M+1)
工程4
化合物I-32の合成と同様の手法で、化合物I-34を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):886(M+1)
工程1
化合物78(80mg、0.12mmol)のジクロロメタン(1.6mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.058mL、0.716mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.048mL、0.286mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物86(29mg、収率30%)を得た。
LC/MS (ESI):802(M+1)
工程2
化合物87(15.6mg、0.043mmol)のDMF(0.87mL)溶液に、水素化ナトリウム(5.78mg、0.144mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に化合物86(29mg、0.036mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物88(15.8mg、収率43%)を得た。
LC/MS (ESI):1010(M+1)
工程3
化合物I-31の合成と同様の手法で、化合物I-35を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):912(M+1)
工程1
化合物89(2.0g、7.13mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ピリジン(734mg、9.27mmol)、およびベンゾ[d]-チアゾール-6-スルホニルクロライド(2.17g、9.27mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム―メタノール)により精製し、化合物90(931mg、収率27%)を得た。
LC/MS (ESI):478(M+1)
工程2
化合物90(100mg、0.209mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、1-ブロモ-3-(3-ブロモプロピル)ベンゼン(69.8mg、0.251mmol)、および炭酸カリウム(43.4mg、0.314mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルでろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)により精製し、化合物91(106mg、収率75%)を得た。
LC/MS (ESI):674(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-36を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):874(M+1)
工程1
化合物92(80.0mg、0.115mmol)のTHF(1.6mL)溶液に、氷冷下、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.046mL、0.344mmol)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に化合物iii-2(97.0mg、0.344mmol)およびピリジン(0.056mL、0.689mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物93(75.0mg、収率68%)を得た。
LC/MS (ESI):961(M+1)
工程2
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-268を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):934(M+1)
工程1
化合物iii-2(10.0g、35.5mmol)およびフタル酸無水物(5.26g、35.5mmol)のジクロロメタン(100mL)懸濁液を、室温で2時間撹拌した。反応液にN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(16.2g、42.6mmol)およびトリエチルアミン(7.39mL、53.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。不溶物をろ去し、有機層を水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、化合物94(13.2g、収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
工程2
化合物94(13.2g、32.1mmol)のメタノール(66mL)-THF(132mL)溶液に、-40℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.82g、48.2mmol)を加え、-25℃に昇温しつつ80分間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸酢酸エチル溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物95(13.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
工程3
化合物ii-5(3.00g、5.34mmol)および化合物95(2.21g、5.34mmol)のメタノール(45mL)-ジクロロメタン(15mL)-酢酸(3mL)溶液を、窒素雰囲気下、室温で5分間撹拌した。反応液に2-ピコリンボラン(857mg、8.01mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物96(3.62g、収率71%)を得た。
LC/MS (ESI):959 (M+1)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-396を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):934(M+1)
工程1
化合物iii-2(70.0mg、0.249mmol)のクロロホルム(1.4mL)溶液に、クロロアセチルクロリド(0.040mL、0.497mmol)を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物97(29.0mg、収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), 2.53 (s, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 12.13 (s, 1H).
工程2
化合物ii-5(45.5mg、0.081mmol)および化合物97(29.0mg、0.081mmol)のDMA(0.58mL)溶液を、120℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物98(38.0mg、収率53%)を得た。
LC/MS (ESI):883(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-593を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):857(M+1)
工程1
化合物99(900mg、2.15mmol)のメタノール(4.5mL)-THF(4.5mL)溶液に、酢酸(2.25mL)および10%水酸化パラジウム(400mg、0.285mmol)を加え、水素雰囲気下(5気圧)、60℃で6時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物100(408mg、収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.54 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 24.0, 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 4.2, 4.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.5, 4.2, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
工程2
化合物iii-90の合成と同様の手法で、化合物101を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.39-1.65 (m, 15H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.8, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H).
工程3
化合物37の合成と同様の手法で、化合物102を得た。
LC/MS (ESI):922(M+1)
工程4
化合物I-9-1および化合物I-9-2の合成と同様の手法で、化合物I-246および化合物I-247を得た。
化合物I-246; 測定条件:A、LC/MS (ESI):896(M+1)
化合物I-247; 測定条件:A、LC/MS (ESI):896(M+1)
工程1
化合物103(5.23g、41.4mmol)のTHF(50mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃で1mol/Lリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(41.4mL、41.4mmol)を加え、-78℃で30分間撹拌した。反応液にシュウ酸ジtert-ブチル(8.38g、41.4mmol)のTHF(20mL)溶液を加え、室温に昇温しつつ2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物104(7.45g、収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 14.97 (s, 1H).
工程2
化合物104(4.17g、16.4mmol)のエタノール(70.2mL)溶液に、氷冷下、[2-(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン(3.51g、16.4mmol)エタノール溶液(30mL)を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した後、80℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物105(3.6g、収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.33 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
工程3
化合物105(3.60g、8.32mmol)のエタノール(144mL)溶液に、10%水酸化パラジウム(350mg、0.250mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物106(2.89g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
工程4
化合物16の合成と同様の手法で、化合物107を得た。
LC/MS (ESI):512(M+1)
工程5
化合物107(120mg、0.235mmol)をアセトニトリル(1.2mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸水和物(223mg、1.17mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物108(97.0mg、収率74%)を得た。
LC/MS (ESI):412(M+1)
工程6
化合物ii-3(120mg、0.173mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、化合物108(71.0mg、0.173mmol)、炭酸セシウム(112mg、0.345mmol)、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(8.05mg、0.017mmol)および第二世代RuPhos前触媒(13.4mg、0.017mmol)を加え、110℃で17時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物109(150mg、収率91%)を得た。
LC/MS (ESI):956(M+1)
工程7
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-596を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):931(M+1)
工程1
化合物79の合成と同様の手法で、化合物110を得た。
LC/MS (ESI):447(M+1)
工程2
化合物ii-5(68.2mg、0.121mmol)および化合物110(88.4mg、81.0mg、0.182mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.050mL、0.364mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物111(76.9mg、収率73%)を得た。
LC/MS (ESI):869(M+1)
工程3
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-192を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):843(M+1)
工程1
化合物ii-5(200mg、0.356mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.034mL、0.427mmol)および2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(87.0mg、0.392mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物112(216mg、収率81%)を得た。
LC/MS (ESI):747(M+1)
工程2
化合物16の合成と同様の手法で、化合物113を得た。
LC/MS (ESI):956,958(M+1)
工程3
化合物2の合成と同様の手法で、合成した。
得られた化合物(148mg、0.130mmol)、ドデカン-1-チオール(0.154mL、0.648mmol)および炭酸セシウム(254mg、0.778mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液を、50℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物114(108mg、2工程収率70%)を得た。
LC/MS (ESI):958(M+1)
工程4
化合物I-1の合成と同様の手法で、化合物I-228を得た。
測定条件:A、LC/MS (ESI):931(M+1)
表中、「No.」は化合物番号、「Structure」は化学構造式、「method」は上記LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)の測定条件、「RT」はリテンションタイム(分)を表す。
酵素阻害活性の測定はHIV-1 protease FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) substrate (AnaSpec, Inc., Fremont, CA)を基質として用いることにより行った。HIVプロテアーゼによって基質のペプチド配列が切断されることよって、蛍光シグナルが減弱する原理を利用している。DMSOで希釈された化合物溶液と3.2 nM HIV-1プロテアーゼを含んだ反応緩衝液(0.1M 酢酸ナトリウム, 0.5M 塩化ナトリウム, 1.0mM EDTA, 1.0 mM DTT and 0.05%(v/v) Tween20を含みpH5.2の調製された緩衝液)を混合して37℃で20分間反応させた。その後、反応緩衝液で希釈された4 μM 基質溶液を添加して室温で反応させた。反応開始30分後から90分後の間における励起波長/蛍光波長=490/520nMにおける蛍光シグナルを検出して評価した。50%酵素阻害活性(IC50)は以下の数式の4パラメーター・ロジスティック・モデルから算出された。y = A+((B-A)/(1+((C/x)D))). A; 最大漸近線,B; 最小漸近線,C; 変曲点, D; ヒル係数, x; 化合物濃度, y; 阻害率(%)
各種血清を用いて、発明化合物の血清蛋白非結合率(:rat fu(%))を測定した。
反応条件は以下のとおり:評価法、平衡透析法;反応時間、24時間;反応温度、37℃;発明化合物濃度、2 μg/mL。
各種血清に検液を添加、攪拌し、上記化合物濃度の血清試料を調製した。平衡透析セルの一方に血清試料を、もう一方にリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)を加え、37℃で24時間平衡透析した。各セルから採取した試料中化合物量をLC/MS/MSで測定した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:SDラットを使用した。
(2)飼育条件:SDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量:静脈内投与を所定の投与量により投与した。
(化合物ごとで投与量は変更有)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:化合物を可溶化して投与した。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、投与量とAUCから本発明化合物の全身クリアランス(:rat CLt(mL/min/kg))を算出した。
酵素阻害活性:1.05nM
血清蛋白非結合率:9.71%
全身クリアランス:35.5mL/min/kg
以上の結果から、本発明化合物はダルナビルに比べ、薬効が大幅に低下することなく、血中で優れた持続性を有していることが分かる。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
肝細胞と本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7-BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7-HFC)が生じる。7-HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1-水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6 μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (34)
- 式(I):
(式中、環A式基は
であり、
R4は-Y-Z、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノカルボニルオキシアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のスルファモイルであり、
R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルホ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、該R6は環A上の結合可能な任意の位置に結合していてもよく、
aは、0~7の整数であり、
環B式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
環C式基は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R1は-Y-Z、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、-Y-Z、または水素原子であり、
ここで、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、-Y-Zであり、
Yは単結合または-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
但しYは、-O-、-S-および-NR7-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、および
-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-および-NR7-SO2-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Zは、置換された芳香族炭素環式基、置換された非芳香族炭素環式基、置換された芳香族複素環式基、または置換された非芳香族複素環式基である。
ただし、R4が水素原子の時、Zの置換基のうち少なくとも1つは-COOHであり、
以下の化合物を除く。
)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - R2が式:-Y-Zである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項1または2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 環B式基が置換若しくは非置換のフェニルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 環C式基が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の二環性の芳香族複素環式基である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが、単結合、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R8はそれぞれ独立して、-O-;-S-;-NR7-;-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレン;
-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルケニレン;または-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-からなる群から選択される1以上の基が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
但しR8は、-O-、-NR7-、-C(=O)-NR7-、および-NR7-C(=O)-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
環D式基および環E式基はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R9は-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-、-NR7-C(=O)-NR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-であり、
R7は請求項1と同意義である。)で示される基である、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
環D式基および環E式基はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、同一の炭素原子に結合しているR10およびR11は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接する炭素原子に結合している2個のR10および/またはR11は、一緒になって結合を形成していてもよく、
R7は請求項1と同意義であり、
bはそれぞれ独立して、0~4の整数である。)で示される基である、請求項6記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Yが、式:
(式中、結合手LZはZに結合し、
R12はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
隣接する環構成炭素原子に結合する2つのR12が一緒になって置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接していない炭素原子に結合しているR13は、一緒になってアルキレンを形成していてもよく、
R7は請求項1と同意義であり、
R10R11、およびbは、請求項7と同意義であり、
cは、0~4の整数であり、
dは、0~3の整数であり、
eは、0~10の整数であり、
fは、0~5の整数であり、
gは、0または1であり、
hは、0~7の整数である。)で示される基である、請求項6記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Zが二環性若しくは三環性の置換された非芳香族炭素環式基または二環性若しくは三環性の置換された非芳香族複素環式基である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 二環性若しくは三環性の置換された非芳香族炭素環式基または二環性若しくは三環性の置換された非芳香族複素環式基の置換基の1つが、-COOHまたはその生物学的に等価な基である、請求項9記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが、式:
(式中、W1、W2、W3、W5、W6、W7およびW8はそれぞれ独立して、C、CR26、O、S、NまたはNR27であり、
W4は、C、またはNであり、
R26はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R27はそれぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
環Iおよび環Jはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である。)で示される基である、請求項10記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Zが、式:
(式中、W10は、-S-、-O-または-NR27-であり、
R27は請求項11と同意義であり、
R28は、-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R30およびR31はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、R30およびR31の少なくとも1つは-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R29はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンを形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよく、
rは、0~8の整数であり、
sは、0~10の整数であり、
tは、0~12の整数であり、
uは、0~6の整数である。)で示される基である、請求項11記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - 式(IV):
X-Y-Z
(式中、Xは有効活性成分の化合物残基であり、
Yは単結合または-O-、-S-、-NR7-、-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環ジイル、および置換若しくは非置換の非芳香族複素環ジイルからなる群から選択される任意の組み合わせからなるスペーサーであり、
但しYは、-O-、-S-、-NR7-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、および
-C(=O)-、-SO-、-SO2-、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-NR7-、-NR7-C(=O)-O-、-SO2-NR7-および-NR7-SO2-から選択される基が隣接して結合している場合を除く、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Zは、式:
(式中、W1、W2、W3、W5、W6、W7およびW8はそれぞれ独立して、C、CR26、O、S、NまたはNR27であり、
W4は、C、またはNであり、
R26はそれぞれ独立して、-COOHまたはその生物学的に等価な基、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
但し、W1、W2、およびW3の少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
W5、W6、W7、およびW8少なくとも1つはCR26であり、かつ、該R26の少なくとも1つが-COOHまたはその生物学的に等価な基であり、
R27はそれぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
環Iおよび環Jはそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、W1、W2、W3及びW4を環構成原子に含む環は芳香環であり、W5、W6、W7およびW8を環構成原子に含む環は芳香環である。)で示される基である。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - XがHIVプロテアーゼ阻害作用を有する化合物の残基である、請求項13記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Xがアンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルまたはそれらの誘導体の残基である、請求項14記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Xがダルナビル誘導体またはアタザナビル誘導体の残基である、請求項15記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが、式:
(式中、W10は、-S-、-O-または-NR27-であり、
環Sは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する5員の非芳香族複素環であり、(上記Sが付された5員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Tは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する6員の非芳香族複素環であり、(上記Tが付された6員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
環Uは、O、SまたはNR27から選択される1つのヘテロ原子を有する7員の非芳香族複素環であり、(上記Uが付された7員環の環構成原子のうち縮合に関与しない原子の一つがO、SまたはNR27である)
R28は、-COOHであり、
R29はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり、隣接する炭素原子に結合している2個のR29は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、隣接していない炭素原子に結合しているR29は一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンを形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく、同一の炭素原子に結合しているR29は一緒になってオキソを形成していてもよく、
vはそれぞれ独立して、0~4の整数であり、
wはそれぞれ独立して、0~6の整数であり、
xはそれぞれ独立して、0~8の整数である)で示される基である、請求項13~16のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1~19のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- HIVプロテアーゼ阻害作用を有する、請求項23記載の医薬組成物。
- HIV感染症の治療および/または予防のための、請求項23または24記載の医薬組成物。
- 持続性注射剤である、請求項23~25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 投与間隔が1ヶ月以上に1回である、請求項23~26のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1~19のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療および/または予防方法。
- HIV感染症の治療および/または予防するための、請求項1~19のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 以下の式で示される化合物、または塩。
(式中、R43は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または式:-C(=O)-R45、若しくは―SO2-R46であり、
R45は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R46は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R44は、水素原子またはカルボキシ基の保護基である。
ただし、以下の化合物を除く。
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