WO2016028122A1 - 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체 - Google Patents

음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체 Download PDF

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WO2016028122A1
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viscous composition
microstructure
hollow
negative pressure
viscous
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PCT/KR2015/008775
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정형일
양휘석
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연세대학교 산학협력단
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a microstructure using sound pressure and a microstructure manufactured therefrom.
  • Drugs are generally administered orally in tablet or capsule form, but a number of drugs cannot be effectively delivered by such a method of administration alone, for example, because many drugs are digested or absorbed in the gastrointestinal tract or lost by the mechanism of the liver. In addition, some drugs cannot effectively spread through the intestinal mucosa. In addition, the patient's abdominal pain is also a problem (for example, in critically ill patients who need to take medication at certain intervals or cannot take the medication).
  • Another common technique for drug delivery is the use of conventional needles. While this method is effective compared to oral administration, there is a problem of causing pain at the injection site and local damage of the skin, bleeding and disease infection at the injection site.
  • Microneedles developed to date have been used mainly for drug delivery, blood collection, and analyte detection in vivo.
  • Microneedle is Unlike painless skin penetration and no trauma, painless skin penetration is important for top diameter for minimal aggression.
  • microneedles must penetrate the stratum corneum of 10-20, which is the most powerful obstacle in the skin, so it is required to have sufficient physical hardness.
  • the proper length to increase the efficiency of drug delivery by reaching the capillaries should also be considered.
  • Silicone devices and methods of manufacture and use etc is 50-100 m in diameter and has a length of 500 / an By making silicone microneedle, it was impossible to realize painless skin penetration, and it was difficult to deliver drugs and cosmetic ingredients to the target site.
  • absorbent microneedles were proposed by Nano Devices and Systems (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005154321; and Takaya Miyano et al., “Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System ", Biomedical Microdevices, 7 (3): 185-188 (2005)). Such absorbent microneedles are intended for drug delivery or cosmetic use without removing microneedles inserted into the skin.
  • a microneedle was prepared by adding a maltose and a drug to a mold and then dropping it in.
  • the Japanese patent proposes a transdermal absorption of the drug by preparing the microneedle as an absorbent type, but the pain is caused when penetrating the skin.
  • due to the technical limitations of mold making it was not possible to produce microneedles with the appropriate top diameter with painlessness and the length required for effective drug delivery, i.e. more than 1 mm in length. .
  • Biodegradable microneedles produced by Professor Prausnitz and colleagues at the University of Georgia in 2008, are polyvinylpyrrolidone (PVP) and methacrylic in polydimethylsiloxane (PDMS) templates.
  • Acid Metal acid: MAA
  • MAA methacrylic acid
  • the microneedle was also prepared by adding carboxymethylcell to a pyramidal template (Lee JW et al., Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomater ials 29 (13): 2113-24 (2008)).
  • the method using the mold does not solve the limitation that it is difficult to manufacture by adjusting the diameter and length of the microneedle despite the advantages of quick and easy manufacturing.
  • the skin is composed of the stratum corneum ( ⁇ 20 ⁇ ), epidermis ( ⁇ 100 m), and dermis (300-2,500) from the epidermis. Therefore, in order to deliver drugs and skin care ingredients without pain to a specific skin layer, it is recommended to make the microneedle upper diameter within 30! M, effective length 200-2,000, and to have a sufficient hardness to penetrate the skin. Effective for the delivery of ingredients.
  • high heat treatment Processes that can destroy the activity of drugs or cosmetic ingredients, such as organic solvent treatment, should be excluded.
  • Microstructure manufacturing method using a conventional mold is the most commonly used manufacturing method.
  • a manufacturing method using a mold there is a limit that the loss occurs in the separation process with the mold. This is because damage to the fabricated microstructures occurs in the process of separating the microstructures from the mold by the contact force between the manufactured microstructures and the mold.
  • the manufacturing method of a microstructure using a mold has a limitation that it is not possible to produce a microstructure having a high aspect ratio. This is a limitation that arises because it is difficult to fill a viscous composition in a microlevel mold having a large aspect ratio.
  • a method of manufacturing a microstructure by extending a viscous composition fire through contact with a pillar or a substrate is a manufacturing method capable of manufacturing a structure having a relatively high aspect ratio.
  • this method also loses the structure.
  • the degree of flatness of the pillar or substrate determines the degree of contact of the viscous composition, which causes a limitation in the yield of the microstructure fabrication. That is, the uniformity and yield of the manufactured microstructures are lowered due to the difficulty of maintaining the flatness.
  • the present inventors have endeavored to develop a method for producing a hollow microstructure having a diameter, layered effective length and hardness of micro-units easily and quickly, and for producing a plurality of hollow microstructures simultaneously or continuously. It was. As a result, the inventors By applying negative pressure to the viscous composition, the viscous composition is simultaneously tensioned and cured, and the shape of the tensioned viscous composition does not have to be deformed through a separate curing process. By identifying that the structure can be produced, the present invention has been completed.
  • an object of the present invention is to provide a method of manufacturing a hollow microstructure using sound pressure.
  • Another object of the present invention is to provide a hollow microstructure manufactured using the above-described method.
  • Another object of the present invention to provide a method for producing a biodegradable microneedle patch using a negative pressure.
  • the present invention provides a method for producing a hollow microstructure comprising the following steps:
  • step (c) metal plating the surface of the solid microstructure of step (b);
  • the present inventors endeavored to develop a method for producing a hollow microstructure having a diameter in micro units, sufficient effective length and hardness, simply and quickly, and at the same time or continuously producing a plurality of hollow microstructures. .
  • the present inventors simultaneously make tension and curing of the viscous composition by applying a negative pressure to the prepared viscous composition, the shape of the tensioned viscous composition through a separate curing process There was no problem to be deformed, and it was confirmed that the hollow microstructures could be manufactured quickly and simply through an additional plating process.
  • the material used to prepare a solid microstructure, which is a mold of a hollow microstructure Viscous composition.
  • the term viscous composition refers to a composition having the ability to form a microstructure by being stretched in the negative pressure forming direction upon application of negative ive pressure used in the present invention.
  • Viscous materials used in the present invention include, but are not limited to, acrylic polymers, amide polymers, acetyl polymers, vinyl polymers, epoxy polymers, silicone polymers, sulfone resins, polycarbonate polymers or copolymers thereof. Any viscous material commonly used in the art can be used.
  • the viscous material used in the present invention is viscous when fluidized.
  • Such viscosity can be variously changed depending on the type, concentration and silver of the viscous material, the organic solvent, etc., can be adjusted to suit the purpose of the invention.
  • the viscous material of the present invention exhibits a viscosity of 200000 cSt (cent i stoke) or less when fluidized.
  • Viscosity of such a viscous composition can be variously changed according to the kind, concentration, temperature or addition of a thickener, etc. included in the composition, it can be adjusted to suit the purpose of the present invention.
  • the viscosity of the viscous composition can be controlled by the inherent viscosity of the viscous material, and can also be controlled by using an additional thickener (vi scosi ty modi fying agent) in the viscous composition.
  • thickeners commonly used in the art such as hyaluronic acid and its salts, polyvinylpyridone, cel lulose polymer, dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, Propylene glycol, povidone, carbomer, gum ghatt i, guar gum, glucomannan, glucosamine, dammer resin, rennetcasein casein, locust bean gum, microf ibri 1 lated eel lulose, psyl l ium seed gum, xanthan gum, arabino galactan, Arabia Gum, alginic acid, gelatin, gel lan gum, carrageenan, karaya gum, curdlan, chitosan, chitin, tara gum, tamarind gum, traga Viscosity agents such as tragacanth gum, furcel leran, pectin or pul hilan are added to compositions comprising the main components of
  • the viscous composition of step (a) of the present invention is a high molecular compound removed by an organic solvent.
  • the viscous composition of step (a) of the present invention is a material for drafting a solid microstructure that forms a mold for the production of hollow microstructures. Therefore, after performing a process of plating the formed solid microstructure, a process of removing the solid microstructure as a mold using a predetermined organic solvent is performed.
  • Organic solvents usable in the present invention preferably include benzene, toluene, xylene (xylene), nucleic acids, ethers, acetone, alcohols and amines, but are not limited thereto and are typically used for dissolving each polymer compound. Any polar or nonpolar solvent can be used. For example, when an epoxy polymer is used as the polymer compound, N-methyl pyrrol idine (NMP) may be used as a solvent.
  • NMP N-methyl pyrrol idine
  • the polymer compound to be removed by the organic solvent of the present invention is an acrylonitrile styrene (AS), polyamide, polyethylene, polyester, polyacryl, polyacetyl, styrene, teflon, polyvinyl chloride , Polyurethane, nylon, sulfone resin or epoxy polymer.
  • AS acrylonitrile styrene
  • polyamide polyethylene
  • polyester polyacryl
  • polyacetyl polyacetyl
  • styrene tyrene
  • teflon polyvinyl chloride
  • Polyurethane nylon, sulfone resin or epoxy polymer
  • "preparation" of the viscous composition is to place the viscous composition on the surface of the substrate in a state capable of applying a negative pressure using any of a variety of methods including, without limitation, discharge, immersion, or contact.
  • the shape of the prepared viscous composition is not particularly limited and may be prepared in various shapes according to the purpose, but preferably between the substrate and the viscous composition. It can be prepared to have a hemispherical shape that can be naturally formed by the attractive force to be formed and the surface tension of the viscous composition.
  • the viscous composition of the present invention is prepared as a filling on a substrate.
  • the viscous composition of the present invention can be prepared in various shapes in an amount for producing one microstructure, but it is also possible to prepare a large amount of viscous composition in layers on a substrate.
  • the viscous composition prepared in the layered manner is applied with a negative pressure at a desired position to enable the formation of a microstructure pad having a plurality of microstructure shapes formed on one viscous composition, which will be described in more detail below.
  • the present invention provides a viscous composition through application of negative pressure (negat ive pressure) As it induces a tension of, use suction means (suction part) for applying negative pressure.
  • the suction means in the present invention includes a suction port which is a portion where the negative pressure is substantially formed.
  • Inlet port can be used in various shapes and materials without particular limitation, the position and suction force of the inlet port, when a plurality of inlet port is formed, the distance between the inlet can also be appropriately adjusted according to the purpose.
  • a microstructure shape is formed a plurality of times at a desired position through one suction unit, or a negative pressure is simultaneously applied to various positions through a plurality of suction units arranged regularly or irregularly.
  • a negative pressure is simultaneously applied to various positions through a plurality of suction units arranged regularly or irregularly.
  • the continuous production of the viscous composition discharge part for preparing the viscous composition of step (a) of the present invention and the suction part for applying a negative pressure to the viscous composition of step (b) is formed adjacent
  • the preparation of the viscous composition by the discharge section and (ii) the application of the negative pressure of the suction section to the viscous composition prepared immediately before see Fig. 6
  • This enables the rapid and continuous manufacture of as many solid microstructures as desired.
  • the term "continuous manufacturing system" in the present specification is a term for referring to both the discharge portion and the suction portion of the viscous composition integrally at a predetermined interval. The operation of the continuous manufacturing system is shown in FIG. 6, while the discharge of the viscous composition and the suction of the viscous composition prepared immediately before are simultaneously performed, a plurality of microstructures can be formed quickly.
  • the plating of the solid microstructure herein may provide the basis of a hollow microstructure. According to the present invention, by controlling the thickness of the plating it is possible to control the various external elements, that is, the outer diameter and the hardness of the hollow microneedle finally produced. As the plating thickness is increased, the outer diameter and the hardness of the hollow microneedle are increased.
  • the plating thickness used in the present invention is preferably 5-100 m , more preferably
  • the plating material used in the present invention is not particularly limited, there is no toxicity or carcinogenicity as a bio-applicable metal, there is no resistance to human body rejection, good tensile strength and elasticity, good mechanical properties such as wear resistance, and withstand the corrosion environment in the human body Any metal known in the art may be used as the metal having corrosion resistance.
  • the manufacturing method of the present invention may further comprise the step of metal depositing the solid microstructure before performing step (C). This is to deposit the fabricated solid microstructure with metal (deposi- tion ion) so that the metal plating reaction for the subsequent hollow microstructure fabrication is better.
  • 'deposition' refers to the formation of a film by vaporizing or subliming a material to be coated in order to increase the mechanical strength of the material by physical or chemical methods to be deposited on the surface of the substrate in atomic or molecular units.
  • Deposition of the present invention may be used for all physical vapor deposition (Physical Vapor Deposition) and chemical vapor deposition (Chemical Vapor Deposit ion) commonly used in the art.
  • the deposition metal of the present invention is stainless steel, aluminum (A1), chromium (Cr), nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), titanium (Ti), cobalt (Co) or alloys thereof. More preferably, silver (Ag) is chemically deposited using a toll ens react ion. Compared to physical vapor deposition using sputtering, it is more advantageous for metal deposition on the target surface because heating, pressurization and separate cooling process are not required.
  • the plating metal of the present invention is stainless steel, aluminum (A1), crumb (Cr), nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), titanium ( Ti), cobalt (Co) or alloys thereof. More preferably, nickel (Ni) can be used.
  • the hollow microstructures may be prepared by removing the solid microstructures. Removal of the solid microstructures can be dissolved, burned, or physically removed using an appropriate organic solvent. Preferably it is removed using the appropriate organic solvent described above.
  • metal microneedles can be applied with a lubricant such as glycerin to facilitate the penetration of the skin, and anti-glare solution such as citrate or EDTA is applied to the hollow metal microneedles for the purpose of preventing blood leakage during blood collection.
  • a lubricant such as glycerin
  • anti-glare solution such as citrate or EDTA is applied to the hollow metal microneedles for the purpose of preventing blood leakage during blood collection.
  • the hollow microneedle of the present invention can provide an increase in the inner diameter and sharpness of the hollow microneedle by providing an upper tilt angle.
  • all the precision cutting methods commonly used in the art may be used, and preferably, laser cutting or a micro saw is used.
  • the adjustment of the inclination angle can provide various internal diameter cross sections and sharpness suitable for each application, and the inclination angle is preferably adjusted in the range of 0 ° -89 ° , most preferably 0 ° -60 ° .
  • the method of the present invention further comprises the following hollow forming step:
  • the cutting may be used for all precision cutting methods commonly used in the art, preferably laser cutting or microrop.
  • the step (b) of the present invention it is possible to obtain the curved hollow microstructure by adjusting the direction and position of the negative pressure formation (see FIG. 9).
  • the substrate of the present invention is a syringe needle
  • a viscous composition can be prepared on the upper end of the syringe needle.
  • This embodiment enables the manufacture of a single type hollow microneedle in the form of being connected to a hollow syringe top (see FIGS. 1 and 2).
  • the term "hollow syringe” means a hollow syringe with no inclination angle that is conventionally used in the art for delivery of drugs or withdrawal of fluid samples.
  • One end portion in which the hollow is formed is cut perpendicular to the hollow direction of the needle, which means that a hollow cylindrical shape is formed.
  • preparing the viscous composition of the present invention at the upper end of the syringe needle is prepared by pushing the viscous composition prepared in advance in the cylinder of the syringe to the upper end of the needle using the piston of the syringe. It is.
  • the viscous composition is prepared on the upper end of the syringe needle by contacting the viscous composition using the syringe needle as a frame, the viscous composition is attached to the side of the syringe needle as well as the upper plane of the upper surface of the hollow of the syringe needle.
  • the viscous composition may be prepared in advance in the cylinder of the syringe, and the viscous composition may be placed on the top of the syringe needle by applying pressure to the syringe piston to push the viscous composition to the outside through the hollow of the syringe. This can prevent the viscous composition from adhering to the side of the syringe needle, and finally obtain a hollow microstructure of good shape.
  • the method of the present invention provides a method for preparing a viscous composition on a substrate in step (a) of the present invention or applying a negative pressure to the viscous composition in step (b) of the present invention.
  • the viscous composition Before, further comprising the step of heating the viscous composition to 50 ° C to 150 ° C. More specifically, it can be heated to 70 ° C to 150 ° C, even more specifically 90T to 150 ° C, even more specifically 110 ° C to 140 ° C.
  • the temperature to be heated may be appropriately adjusted to obtain the desired tensile length and shape of the microstructure, taking into account the kind of the viscous composition used and the tensile properties.
  • the viscous composition is heated prior to inducing tension by inducing a negative pressure to the viscous composition, evaporation and / or viscosity characteristics of the viscous composition appear to be able to induce a longer tension.
  • step (b) of the present invention may apply a voltage between the suction unit and the substrate used to apply the negative pressure while applying the negative pressure.
  • a schedule for implementing electrospinning during the suction process High voltages in the range are applied, with specific voltages ranging from 1-30 kV, more specifically 5-20 kV, and most specifically 9-15 kV.
  • the present invention provides a hollow microstructure manufactured by the hollow microstructure manufacturing method described above.
  • Microstructures are used in a variety of applications because of their physical properties and advantages such as high integration.
  • the hollow microstructure of the present invention can be used as microneedles to maximize the efficacy of drug delivery.
  • the term "top" means one end of a microstructure having a minimum diameter.
  • the outer diameter and the inner diameter of the hollow microstructure manufactured by the manufacturing method of the present invention, the inner diameter of the lower end, the thickness, the length, the sharpness, the aspect ratio, the degree of warpage, and the position of the warpage can be freely deformed according to the purpose.
  • the hollow microstructure of the present invention has a hardness of 0.1-5 N (newton), and the hardness value that can penetrate the skin is about 0.06 N.
  • the hollow microstructure of the present invention has a much larger hardness value than that of the body. Any skin film can be easily penetrated to administer drugs and the like.
  • the hollow microstructures of the present invention can be used for insulin delivery, real time blood glucose measurement, treatment of various hormone drugs and arthritis. As shown in FIG. 10, the present invention can be used for one-time drug administration to the body, and can be removed together with a hollow microstructure by removing the patch after prolonged drug injection by attaching it to the skin in a patch form.
  • the hollow microstructures of the present invention may additionally include an additional drug supply that communicates with the vaporizing portion to enable continuous drug supply (see FIG. 11), and a body fluid collected using the hollow microstructures.
  • a real-time body fizid analysis system can be constructed that includes a variety of sensors connected to or in communication with the hollow of the hollow microstructure for real-time analysis. : Figure 12). It is also possible to send data analyzed by various sensors to the outside for real-time diagnosis.
  • the present invention provides a method for producing a biodegradable microneedle patch, comprising the following steps:
  • the viscous composition is a biodegradable polymer composition containing a drug (drug), and
  • the biodegradable microneedle patch of the present invention can be applied in the form of attaching it to the skin of an object (subj ect) after the microneedle patch is manufactured by using an adhesive patch pad.
  • the preparation of the viscous composition of step (a) is carried out on a surface having a tacky property of the tacky patch pad.
  • Drugs that can be used in the present invention are not particularly limited.
  • the drug includes a chemical drug, a protein drug, a peptide drug, a nucleic acid molecule and nanoparticles for gene therapy, and the like.
  • Drugs that can be used in the present invention are, for example, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-arthritis agents, antispasmodic antidepressants, antipsychotics, neurostabilizers, anti-anxiety drugs, antagonists, anti-Parkin's disease drugs, cholinergic agonists, anticancer drugs, anti Antiangiogenic, immunosuppressive, antiviral, antibiotic, appetite suppressant, analgesic, anticholinergic, antihistamine, antimigraine, hormone, coronary, cerebrovascular or peripheral vasodilator, contraceptive, antithrombotic, diuretic, antihypertensive , Cardiovascular disease treatment agents, cosmetic ingredients (eg, wrinkle improvers, skin aging inhibitors and skin lightening agents) and
  • the manufacturing process of the biodegradable microneedle patch according to the present invention is carried out by the application of negative pressure, it is carried out under non-heating treatment. Therefore, even if the drug used in the present invention is a drug that is heat sensitive, such as a protein drug, a peptide drug, a nucleic acid molecule for gene therapy, or the like, according to the present invention, it is possible to manufacture a microneedle patch including the drug.
  • Protein / peptide medications contained in the microneedle patch by the method of the present invention are not particularly limited, and hormones, hormone analogs, enzymes, inhibitors, signaling proteins or portions thereof, antibodies or portions thereof, single chain antibodies, binding proteins Or binding domains, antigens, adhesion proteins, structural proteins, regulatory proteins, toxin proteins, cytokines, transcriptional regulators, hematological factors, and vaccines.
  • the protein / peptide medicament is insulin, IGF-1 (insulin—like growth factor 1), growth hormone, erythropoietin, G-CSFs (granulocytecolony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte / macrophage— colony stimulating factors, interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, interleukin-1 alpha and beta, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-2, epidermal growth factors (calcitonin) , Adrenocorticotropic hormone (ACTH), tumor necrosis factor (TNF), atobisban, buserel in, cetrorelix, deslorelin, desmopressin ( desmopressin, dynorphin A (1-13), elcatonin, eleidosin, eptifibatide, GHRH- II (growth hormone releasing hormone— II), kona Gonadorelin, goserelin, heat
  • biodegradable polymer composition refers to a polymer composition that can be degraded by body fluids or microorganisms in a living body, and in particular, a material that is not toxic to the human body, chemically inert, and has no immunogenicity may be preferably used.
  • the biodegradable polymer composition is hyaluronic acid and its salt, polyvinylpyridone, cellulose polymer, cellulose, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, Propylene glycol, povidone, carbomer, gum ghatti, guar gum, glucomannan, glucosamine, dame er resin, rennet casein, locust bean gum, miso Microf ibr i 1 lated eel lulose, psyllium seed gum, xanthan gum, arabino gal actan, gum arabic, alginic acid, gelatin, gellan gum, carrageenan, karaya gum, curdlan, chitosan, chitin, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, perselane ( furcelleran, pectin and pul lulan It comprises a viscous substance selected from the group consisting of
  • the biodegradable microneedle patch of the present invention has a difference in the method of manufacturing the hollow microstructure, which does not include the step of depositing the metal, plating the metal, and removing the solid microstructure.
  • an adhesive patch pad as a substrate and a biocompatible and biodegradable polymer material additionally including a drug.
  • basic procedures such as preparing a viscous composition on a substrate and applying a negative pressure are common, and overlapping contents are omitted in order to avoid excessive complexity of the description of the present specification. This can be done with reference to the contents.
  • the present invention provides a method for producing a hollow microstructure using sound pressure.
  • the present invention provides a hollow microstructure manufactured using the above-described method.
  • 78 The present invention provides a method for producing a biodegradable microneedle patch using sound pressure.
  • the present invention provides a method for producing a hollow microstructure using sound pressure.
  • the present invention provides a hollow microstructure manufactured using the above-described method.
  • the present invention provides a method for producing a biodegradable microneedle patch using a negative pressure.
  • FIG. 1 illustrates a process of placing a viscous composition on the upper end of a syringe needle using a syringe needle as a substrate and manufacturing a hollow microstructure using a negative pressure. The method of cutting the upper end after plating to form the hollow was used.
  • FIG. 2 illustrates a process of manufacturing a hollow microstructure using the same method as in FIG. 1 in addition to forming a hollow through the process of protecting the upper end of the solid microstructure with an unplated material before plating.
  • FIG 3 shows a process for manufacturing a hollow microstructure using sound pressure on a planar substrate.
  • FIG. 4 illustrates a process of manufacturing a plurality of hollow microstructures simultaneously on a planar substrate.
  • FIG. 5 illustrates a process of preparing a biodegradable microneedle patch by using a pressure-sensitive adhesive patch as a substrate, preparing a biodegradable polymer composition containing a drug on the pressure-sensitive adhesive surface, and applying a negative pressure thereto.
  • step 6 is a desired number through a continuous manufacturing system in which the viscous composition discharge part for preparing the viscous composition of step (a) of the present invention and the suction part for applying negative pressure to the viscous composition of step (b) are formed adjacent to each other. It shows a manufacturing method that allows the rapid production of as many solid microstructures continuously.
  • FIG. 7 illustrates a method for forming a plurality of microstructures through one inlet comprising a plurality of inlets.
  • FIG. 8 shows a manufacturing process of a hollow microstructure using a viscous composition layered.
  • FIG. 9 illustrates a process of manufacturing a hollow microstructure having a curved shape by adjusting a position and an angle of an intake port.
  • FIG. 10 shows a process for injecting a drug into the skin of a subject using a hollow microstructure made by the methods of the present invention.
  • Figure 11 shows connected with a separate drug supply device capable of continuously supplying drugs to the hollow microstructure of the present invention.
  • Figure 12 shows a schematic diagram connected to a sensor capable of real-time analysis of the body fluid collected through the hollow microstructure of the present invention, the data analyzed by the sensor can be transmitted to the outside for real-time diagnosis.
  • FIG. 13 illustrates a result of manufacturing a solid microstructure that is a mold of a hollow microstructure by applying a negative pressure to a viscous composition prepared on a substrate.
  • FIG. 14 illustrates a result of preparing a solid microstructure on the top of a syringe needle by placing the viscous composition on a syringe needle by applying a syringe needle to the viscous composition and applying a negative pressure thereto. Therefore, the plating process may be further performed to manufacture a single type hollow microstructure connected to the upper portion of the hollow syringe.
  • FIG. 15 illustrates a result of attaching a viscous composition on a syringe needle through a method of contacting the viscous composition to a viscous composition and attaching the viscous composition to the viscous composition, where a viscous composition is attached to the side of the syringe needle.
  • FIG. 16 illustrates a solid microstructure prepared by injecting a viscous composition into a syringe cylinder in advance and then pushing the syringe piston to position the viscous composition on the upper end of the syringe and applying a negative pressure thereto.
  • a viscous composition is not attached to the side of the syringe needle, and when plated, a hollow microstructure of good shape can be obtained.
  • FIG. 17 shows that heating the viscous composition before inducing tension by applying negative pressure to the viscous composition can lead to further increased tensile length.
  • FIG. 18 shows a schematic diagram of a manufacturing process of a hollow microstructure by sound pressure introducing an electrospinning method.
  • FIG. 19 and 20 show hyaluronic acid solid microstructures prepared using suction tubes.
  • the hollow microstructure can be obtained by plating and removing the solid microstructure.
  • 21A and 21B show SU-8 solid microstructures fabricated using suction tubes.
  • the hollow microstructure can be obtained by plating and removing the solid microstructure.
  • 22A and 22B show polystyrene solid microstructures made using suction tubes.
  • the hollow microstructure can be obtained by plating and removing the solid microstructure.
  • FIG. 1 A method of manufacturing a hollow microstructure using negative pressure is shown in FIG. 1.
  • a viscous solution was prepared at the upper end of the syringe, and a negative ion was applied to the prepared viscous composition to apply tensile ions to induce tension.
  • the solid microstructures formed on the syringe needle were then plated and hollowed out by cutting at the top.
  • Example 2 Hollow Formation Through Protection of Upper Part Before Plating of Solid Microstructure Hollow is formed by protecting the upper part before plating of the solid microstructure formed on the syringe needle during the manufacture of the hollow microstructure by the non-plated material.
  • Example 4 Simultaneous Fabrication of Multiple Hollow Microstructures
  • a plurality of hollow microstructures were simultaneously prepared by preparing a plurality of viscous compositions on a substrate and simultaneously applying a negative pressure to the plurality of viscous compositions through a suction unit for forming a plurality of negative pressures (see FIG. 4).
  • Example 5 Preparation of Biodegradable Microneedle Patches
  • Example 4 the substrate was replaced with an adhesive patch pad and a biodegradable microneedle patch containing the drug was prepared using the biodegradable polymer composition containing the drug as a viscous composition (see FIG. 5).
  • Example 6 Construction of Continuous Production System of Hollow Microstructures
  • the process of applying a negative pressure to the composition was also made in succession to build a system capable of continuously manufacturing a plurality of hollow microstructures (see FIG. 6).
  • the distance between the discharge part and the suction part was adjusted to be the same as that of the continuously prepared viscous composition, and this gap was adjusted appropriately according to the desired purpose.
  • Example 7 Simultaneous preparation of a plurality of hollow microstructures using a suction unit comprising a plurality of suction ports
  • Example 8 Preparation of Hollow Microstructures through Layered Coating of Viscous Compositions
  • a large amount of viscous composition is applied onto a substrate, rather than a method of dropping the viscous composition independently by an amount capable of producing one hollow microstructure.
  • the viscous composition was prepared by a method of layering.
  • a negative pressure was applied to a position to form the hollow microstructure with respect to the applied viscous composition to prepare a unitary hollow microstructure having a single or a plurality of tensile sites. At this time, the method used in Example 1 and Example 2 was used as it is to form the upper hollow (see Fig. 8).
  • Example 9 Preparation of Curved, Enhanced Microstructures
  • a hollow microstructure having a curved shape was prepared by the same method as in Example 1 except that the suction part was not vertically positioned at the upper end of the viscous composition and the negative pressure was applied by adjusting the lift and position of the inlet port (see FIG. 9).
  • Example 10 Injecting Drugs In-Body Using Hollow Microstructures
  • a hollow microstructure in which a plurality of hollow microstructures were integrally coupled was manufactured by the above-described method, and an experiment was performed to inject a drug into the body of a subject using the same (see FIG. 10).
  • the hollow microstructure was attached to the skin and pressure was applied to the inside of the microstructure so that the drug could be injected into the body, and the drug was injected through the hollow of the upper end of the hollow microstructure inserted into the body.
  • Example 11 Drug Injection Using an Enhanced Microstructure Connected to a Drug Delivery Device
  • a separate drug supply device was connected to the rear surface of the hollow microstructure manufactured by the above-described method, so that drugs could be continuously injected (see FIG. 11).
  • a real-time body fizid analysis system was constructed comprising a variety of sensors in communication with or in communication with the hollow portion of the hollow microstructure manufactured by the method described above. See, Figure 12). Having described the specific part of the present invention in detail, it is apparent to those skilled in the art that this specific technology is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereto. Accordingly, the substantial scope of the invention will be defined by the appended claims and equivalents thereof.
  • Example 13 Preparation of Viscous Composition and Discharge Microstructure by Discharge
  • the syringe nozzle was contacted with PVP 50% (w / v) solution to form a drop.
  • a negative pressure was applied to the viscous composition prepared at the upper end of the syringe nozzle to form a solid microstructure which becomes a mold for manufacturing the hollow microstructure (see FIG. 14).
  • a hollow microstructure in particular, a hollow microneedle may be manufactured.
  • Example 15 Preparation of Viscous Compositions Using Injection of Syringe Nozzles and Segments of Hollow Microstructures
  • a 23 gauge syringe nozzle was contacted with the SU-8 solution to form a SU-8 drop on top of the syringe nozzle and then a negative pressure was applied to produce a solid microstructure (see FIG. 15).
  • a negative pressure was applied to produce a solid microstructure.
  • the nozzle was coupled to the syringe injecting SU-8 into the cylinder, and the piston was pushed to place the SU-8 droplet on the nozzle.
  • a negative pressure was then applied to form a solid microstructure.
  • a solid microstructure was fabricated without SU-8 on the side surfaces. It is possible to produce hollow microneedles of good shape (see FIG.
  • Example 16 Preparation of Viscous Compositions and Preparation of Hollow Microstructures Using Injection of Syringe Nozzles
  • a suction pipe connected with a vacuum pump (GS0V-550, Kaesong Co., Ltd.) was used.
  • Hyaluronic acid (Soyaluronic acid, Sol iance) was used as a viscous composition to prepare a microstructure. 10 g of hyaluronic acid (molecular weight: 29 kDa) was dissolved in 20 ml of tertiary distilled water to give a solution of 503 ⁇ 4> (w / v). A viscous solution drop of 50% hyaluronic acid was formed on the glass substrate. Drop the formed viscous solution on the heating plate (MSH-10H, DAIHAN
  • the suction inlet of the suction tube was placed directly above the viscous solution chamber and heated with a negative pressure (20, 000 Pa) while heating to 70 ° C. on a scient if ic).
  • a negative pressure (20, 000 Pa)
  • the suction tube is raised at a rate of 5 mm / sec from the height of 2.5 mm at the top of the viscous solution to release the viscous solution drop.
  • the shape of the solid microneedle was molded by stretching (see FIG. 19).
  • the shape of the microneedle was formed by raising the suction tube at a rate of 5 mm / sec at a height of 1.5 mm at the top of the viscous solution to tension the viscous solution droplets (see FIG. 20). Further metal plating and solid microstructure removal process resulted in a hollow microstructure.
  • Example 19 Preparation of SU-8 Microstructures Using Suction Tubes
  • a suction pipe connected to a vacuum pump As a negative pressure supply device, a suction pipe connected to a vacuum pump (GS0V-550, Kaesong Co., Ltd.) was used.
  • a viscous composition for preparing the microstructure As a viscous composition for preparing the microstructure, SU-8 (Sigma Aldrich) was used. A SU-8 viscous solution drop was formed on a metal lamp of diameter 200. The suction port of the suction tube was placed directly above the viscous solution drop and applied with a negative pressure (20,000 Pa). As soon as the viscous solution droplets were changed in shape by negative pressure, the suction tube was raised at a rate of 5 mm / sec at a height of 2.5 mm from the top of the viscous solution to tension the viscous solution chamber to shape the shape of the solid microstructure (see FIG. 21A and FIG. 21A and FIG. 21b). Further metal plating and solid microstructure removal process resulted in a hollow microstructure.
  • Example 20 Preparation
  • a suction pipe connected to a vacuum pump (GS0V-550, Kaesong Co., Ltd.) was used.
  • Polystyrene PolystyreneKSigma Aldrich
  • a viscous composition to prepare the microstructure. 1 g of polystyrene is heated on a heating plate (MSH-10H, DAIHAN Scient if ic) to 19 CTC to form a viscous solution, and at the same time, the suction port of the suction tube is placed directly above the viscous solution chamber and a negative pressure (20,000 Pa) is applied ( apply).
  • the suction tube was raised at a rate of 5 mm / sec at a height of 2.5 mm from the top of the viscous solution to tension the viscous solution droplets to form the shape of the solid microstructure (see FIG. 22A). And 22b). Further metal plating and solid microstructure removal process resulted in a hollow microstructure.

Abstract

본 발명은 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로구조체의 제조방법을 사용함으로써 원하는 형상의 마이크로구조체를 손쉽게 제조하는 것이 가능하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체
.
【기술분야】
본 특허출원은 2014 년 8 월 21 일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014-0109193 호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명은 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.
【배경기술】
약물을 신체내로 전달하기 위하여는 피부, 구강 점막 및 뇌 -혈관 장벽 등의 다양한 생물학적 장벽 (biologi cal barr ier)의 통과 및 약물 전달 효율 개선 등의 문제가 있다.
약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가， 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순웅도 역시 문제가 된다 (예를 들어， 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나， 약을 복용할수 없는 중환자의 경우 등) .
약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘 (needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에， 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로니들 (microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발 되었다. 현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈， 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다. 마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며， 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부 (top) 직경이 중요하다. 또한， 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로， 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한， 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.
종래에 In- lane 타입의 마이크로니들 (Lin Liwei et al . , "Silicon- processed Microneedles", Journal of mi cr oe 1 ect r omechani ca 1 systems ： a joint IEEE and ASME publication on microstructures, microactuators, microsensors, and microsystems 8(1)： 78-84(1999))이 제안 된 후， 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들 (미국특허출원 공개 제 2002138049 호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100 m 직경, 500 /an의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하여， 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.
한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz)는 유라를 에칭하거나 포토리소그래피 (photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다 (Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery", Journal of Control led Release 104(1) :51一 66(2005)). 또한， 2006년에는 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로니들을 제작하는 방법이 제안되었다 (Park JH et al . , "Polymer Microneedles for Cont r o 11 ed-Re 1 ease Drug Delivery", Pharmaceutical Research 23(5)： 1008- 19(2006)). 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.
2005 년에는 흡수형 마이크로니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다 (일본특허출원공개 제 2005154321 호; 및 Takaya Miyano et al., "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System" , Biomedical Microdevices, 7(3)： 185-188(2005)) . 이와 같은， 흡수형 마이크로니들은 피부내로 삽입된 마이크로니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는， 주형에 말토오스 (maltose)와 약물을 흔합한 조성물을 가하고 이를 웅고시켜 마이크로니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나， 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해， 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서， 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉， 1 腿 이상의 길이를 지닌 마이크로니들을 제작하는 것이 불가능하였다.
2008 년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz) 교수 및 연구진이 제작한 생분해성 마이크로니들은 폴리다이메틸사일록세인 (Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이를리돈 (Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드 (Methacrylic acid: MAA)를 흔합한 물질을 사용하여 제작되었다 (Sean P Sullivan et al . , "Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles" , Advanced Materials 20(5)： 933- 938(2008)). 또한 카르복시메틸셀를로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로니들을 제작하기도 하였다 (Lee JW et al. , Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomater ials 29(13) :2113- 24(2008)). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.
피부는 표피로부터 각질층 (< 20 μπι), 외피 (epidermis) (< 100 m) , 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 )로 구성되어 있다. 따라서， 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단부 직경을 30 !M 이내， 유효길이는 200 - 2,000 , 피부 관통을 위한 층분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한， 생분해성 솔리드 마이크로니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.
종래의 금형을 이용한 마이크로구조체 제조방법은 가장 보편적으로 사용하는 제조방법이다. 하지만 금형을 이용한 제조법의 경우， 금형과의 분리과정에서 손실이 발생하는 한계점을 갖는다. 이는 금형 내에 제조된 마이크로구조체와 금형 사이의 접촉력에 의하여 마이크로구조체를 금형으로부터 분리하는 과정에서 제작된 마이크로구조체에 손상이 발생하기 때문이다. 또한， 금형을 이용한 마이크로구조체의 제조법은 종횡비가 큰 마이크로구조체를 제작할 수 없다는 한계를 갖는다. 이는 큰 종횡비를 갖는 마이크로수준의 금형에 점성조성물을 채우는 것이 어렵기 때문에 발생하는 한계이다.
또한， 필라 또는 기판과의 접촉을 통해 점성조성불을 연장하여 마이크로구조체를 제조하는 방법은 비교적 높은 종횡비의 구조체를 제작할 수 있는 제작법이다. 하지만 이러한 방법 역시 구조체의 분리과정에서 손실이 발생한다. 또한， 필라나 기판의 평판도는 점성조성물의 접촉정도를 결정하는데 이로 인하여 마이크로구조체 제작수율에 한계가 발생한다. 즉， 평판도 유지의 어려움으로 인하여 제작되는 마이크로구조체의 균일성 및 수율이 낮아진다.
본 발명자들은 본 발명의 완성을 통해 종래 기술의 문제점을 극복하고자 하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 내용】
【해결하고자 하는 과제】
본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 층분한 유효 길이 및 경도를 갖는 중공형 마이크로구조체를 간편하면서도 신속하게 제조할 수 있고， 동시에 또는 연속적으로 복수의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 준비된 점성조성물에 음압을 인가하는 방법을 통해 점성조성물의 인장과 경화가 동시에 이루어져， 인장된 점성조성물의 형상이 별도의 경화과정을 통해 변형될 문제가 없고， 추가적인 도금 과정을 통해 신속하고 간편하게 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 규명함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. 【과제 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:
(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;
(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)의 솔리드 마이크로구조체 표면을 금속 도금하는 단계;
(d) 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 .
본 발명자들은 마이크로 단위의 직경， 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 중공형 마이크로구조체를 간편하면서도 신속하게 제조할 수 있고, 동시에 또는 연속적으로 복수의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 준비된 점성조성물에 음압을 인가하는 방법을 통해 점성조성물의 인장과 경화가 동시에 이루어져, 인장된 점성조성물의 형상이 별도의 경화과정을 통해 변형될 문제가 없고， 추가적인 도금 과정을 통해 신속하고 간편하게 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있음을 확인하였다.
본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다: 단계 (a) : 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계 중공형 마이크로구조체의 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제조하기 위하여 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 점성조성물은 본 발명에서 이용되는 음압 (negat ive pressure) 인가 (apply)시 음압 형성 방향으로 인장 (extension)되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다. 본 발명에서 이용되는 점성물질에는 아크릴계 중합체, 아마이드계 중합체， 아세틸계 중합체, 비닐계 중합체, 에폭시계 중합체， 실리콘계 중합체， 설폰 수지， 폴리카보네이트계 중합체 또는 이들의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는모든 점성물질이 사용될 수 있다.
바람직하게는， 본 발명에서 이용되는 점성물질은 유체화된 경우에 점성을 갖는다. 이러한 점성은 점성물질의 종류， 농도 및 은도, 유기용매 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며， 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는， 본 발명의 점성물질은 유체화된 경우 200000 cSt (cent i stoke) 이하의 점성을 나타낸다.
이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류， 농도， 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며， 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제 (vi scosi ty modi fying agent )를 사용하여 조절할 수도 있다. 예를 들어， 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제， 예컨대 히알루론산과 그의 염， 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cel lulose polymer) , 덱스트란， 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜， 포비돈， 카보머 (carbomer) , 가티검 (gum ghatt i ) , 구아검, 글루코만난， 글루코사민, 담마검 (dammer resin) , 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microf ibri 1 lated eel lulose)， 사일리움씨드검 (psyl l ium seed gum) , 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino galactan) , 아라비아검， 알긴산， 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum) , 카라기난， 카라야검 (karaya gum) , 커드란 (curdlan)， 키토산， 키틴, 타라검 (tara gum) , 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼셀레란 (furcel leran) , 펙틴 (pect in) 또는 풀루란 (pul hilan)과 같은 증점제를 솔리드 마이크로구조체의 주성분， 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물은 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물이다. 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물은 중공형 마이크로구조체의 제조를 위한 몰드를 형성하는 솔리드 마이크로구조체를 제도하기 위한 재료가 된다. 따라서, 형성된 솔리드 마이크로구조체를 도금하는 공정을 실시한 후 소정의 유기용매를 이용하여 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을 거치게 된다. 본 발명에서 이용할 수 있는 유기용매는 바람직하게는 벤젠， 를루엔， 크실렌 (자일렌)， 핵산， 에테르， 아세톤， 알코을 및 아민을 포함하나， 이에 제한되지 않고 통상적으로 각각의 고분자 화합물의 용해에 이용되는 모든 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 고분자 화합물로서 에폭시 폴리머가 사용될 경우， NMP(N-methyl pyrrol idine)를 용매로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서， 본 발명의 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물은 AS(acrylonitri le styrene) , 폴리 아마이드， 폴리에틸렌， 폴리에스테르， 폴리아크릴， 폴리아세틸, 스틸론， 테프론， 폴리염화비닐， 폴리우레탄， 나일론， 설폰 수지 또는 에폭시 폴리머이다.
본 발명의 단겨 Ka)에 있어서， 점성 조성물의 "준비' '는 기판 표면에 점성 조성물을 토출, 담금， 또는 접촉을 포함하는 다양한 방법을 제한없이 이용하여 음압을 인가시킬 수 있는 상태로 위치시키는 것을 의미한다. 준비된 점성 조성물의 형상에는 특별한 제한이 없으며， 목적에 따라 다양한 형상으로 준비가 가능하지만， 바람직하게는 기판과 점성 조성물 사이에 형성되는 인력 및 점성 조성물의 표면 장력에 의해 자연스럽게 형성될 수 있는 반구 형상이 되도록 준비할수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 점성조성물은 기판 상에 충상으로 준비 ( l ayered)된다. 본 발명의 점성조성물은 상술한 바와 같이 하나의 마이크로구조체를 제조하기 위한 양을 다양한 형상으로 준비하는 것이 가능하지만， 많은 양의 점성조성물을 기판 상에 층상으로 준비하는 것도 가능하다. 이와 같이 층상으로 준비된 점성조성물에 대하여는 원하는 위치에 음압을 인가하여， 복수개의 마이크로구조체 형상이 하나의 점성조성물 상에 제조된 마이크로구조체 패드 형성이 가능하도록 하기 위함이며， 이는 하기에 더욱 자세히 설명하였다.
(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계 본 발명은 음압 (negat ive pressure)의 인가를 통해 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하므로， 음압 인가를 위한 흡입 .수단 (흡입부)을 사용한다. 본 발명에서의 흡입 수단은 음압이 실질적으로 형성되는 부위인 흡입구를 포함한다. 흡입구는 다양한 형상 및 재질을 특별한 제한없이 사용가능하며， 흡입구의 위치 및 흡입력， 복수의 흡입구가 형성되어 있는 경우에는 흡입구 간의 간격 또한 목적에 따라 적절하게 조정이 가능하다.
단계 (a)에서 점성조성물을 층상으로 준비한 경우에는 하나의 흡입부를 통하여 원하는 위치마다 마이크로구조체 형상을 복수회 형성시키거나， 규칙적으로 또는 불규칙적으로 배열된 복수개의 흡입부를 통해 여러 위치에 동시에 음압을 인가시킴으로서， 하나의 점성 조성물 층상에 복수개의 마이크로구조체 형상이 형성된 마이크로구조체 패드를 제조할 수 있다. 또한， 복수개의 흡입구를 포함하는 하나의 흡입부를 이용하여 동시에 복수개의 마이크로구조체를 성형하는 것도 가능하다 (참조: 도 7) . 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물을 준비하기 위한 점성조성물 토출부와 단계 (b)의 점성조성물에 음압을 인가시키기 위한 흡입부가 인접하여 형성되어 있는 연속 제조 시스템을 통해, ( i )토출부에 의한 점성조성물의 준비와 ( ii )직전에 준비된 점성조성물에 대한 흡입부의 음압 인가가 동시에 이루어진다 (참조: 도 6) . 이를 통해 원하는 개수만큼의 솔리드 마이크로구조체를 연속적으로 신속하게 제조할 수 있게 된다. 본 명세서 상의 용어 "연속 제조 시스템 "은 소정의 간격으로 일체를 이루고 있는 점성조성물의 토출부와 흡입부를 함께 지칭하기 위한 용어이다. 연속 제조 시스템의 작동에 대하여는 도 6 에 나타내었으며, 점성 조성물의 토출 및 직전에 준비된 점성조성물에 대한 흡입이 동시에 이루어지면서， 신속하게 복수의 마이크로구조체 형성이 가능하다.
(c) 단계 (b)의 솔리드 마이크로구조체 표면을 금속 도금하는 단계 본 명세서에서 솔리드 마이크로구조체에 도금을 함으로서 중공형 마이크로구조체의 기반을 제공할 수 있다. 본 발명에 따르면， 도금 두께를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 외경 및 경도를 조절할 수 있다. 도금 두께를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 외경 및 경도가 증가하게 된다. 본 발명에서 이용되는 도금 두께는 바람직하게는 5-100 m , 보다 바람직하게는
10-50 m 이다. 본 발명에서 이용되는 도금 재료는 특별한 제한이 없고， 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며， 인체 거부반웅이 없고， 인장강도와 탄성를， 내마모성 등 기계적 성질이 양호하며， 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든금속이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 제조방법은 단계 (C )를 실시하기 전에 솔리드 마이크로구조체를 금속 증착하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이는 제작된 솔리드 마이크로구조체를 금속으로 증착 (deposi t ion)시킴으로서 이후의 중공형 마이크로구조체 제작을 위한 금속도금 반웅이 더 잘 일어나도록 하기 위함이다. 본 명세서에서 용어' '증착 (deposition)"이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시키고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화학적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 웅고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착 (Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착 (Chemical Vapor Deposit ion)이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 증착용 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크롬 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는， 은거울반웅 (toll ens react ion)을 이용하여 화학적으로 은 (Ag)을 증착시킨다. 은거을 반웅은 스퍼터 (Sputter) 등을 이용한 물리적 증착에 비해 가열, 가압 및 별도의 냉각과정이 필요없어 대상 표면에 대한금속증착에 더 유리하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 도금 금속은스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크름 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는 니켈 (Ni)을 이용할 수 있다.
(d) 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 도금처리 후, 솔리드 마이크로구조체를 제거함으로써 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 솔리드 마이크로구조체의 제거는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나， 연소시키거나， 흑은 물리적으로 제거할 수 있다. 바람직하게는 상술한 적절한 유기용매를 사용하여 제거한다.
한편， 금속마이크로니들은 피부 관통의 용이함을위해서 글리세린과 같은 윤활제를 도포할 수 있으며， 혈액 채취시 혈액웅고를 방지할 목적으로 중공형 금속 마이크로니들에 구연산 (citrate)이나 EDTA 등의 항웅고 용액을 코팅할수 있다. 본 발명의 중공형 마이크로니들은 상단부 경사각을 제공함으로서 중공형 마이크로니들의 내경 및 날카로움의 증가를 제공할 수 있다. 본 발명의 경사각조절 방법은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며， 바람직하게는 레이저 절삭 (Laser) 또는 마이크로 톱 (Dicing saw)을 이용한다. 경사각의 조절을 통해 각각의 용도에 적합한 다양한 내경 단면적 및 날카로움을 제공할 수 있으며， 경사각은 바람직하게는 0° -89° , 가장바람직하게는 0° -60° 의 범위에서 조절된다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 제조방법은 다음의 중공형성 단계를 추가적으로 더 포함한다:
( i ) 금속 도금 전 솔리드 마이크로구조체의 상단부를 도금되지 않도록보호하는 단계 ; 또는
( ii ) 금속도금후 중공형 마이크로구조체의 상단부를 절단하는 단계. 본 발명의 솔리드 마이크로구조체 상단부를 도금되지 않도록 보호하는 단계는 도금되지 않는 소재를 이용한 솔리드 마이크로구조체 상단부 처리를 통해 가능하며， 구체적으로 예를 들면 에나멜 또는 SU-8 2050 으로 솔리드 마이크로구조체를 보호함으로써， 도금 처리 후에 별도의 상단부 절삭과정 없이 중공을 형성하도록 하기 위함이다 (참조: 도 2) .
한편, 별도의 상단부 보호 단계를 거치지 않더라도， 도금 된 마이크로구조체의 상단부를 절삭함으로써 중공을 형성하도록 할 수 있다. 상기 절삭은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며， 바람직하게는 레이저 절삭또는마이크로 롭을 이용할수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (b)에서 음압 형성 방향 및 위치를 조절하여 휘어진 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있다 (참조: 도 9) .
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 기판은 주사기 바늘이며, 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비할 수 있다. 본 구현예를 통하여 중공형 주사기 상단부와 연결된 형태의 싱글 타입 중공형 마이크로니들의 제조가 가능하다 (참조: 도 1 및 도 2) . 본 명세서의 용어"중공형 주사기' '는 당업계에서 약물의 전달 또는 유체 시료의 채취에 통상적으로 사용되는 경사각이 없는 중공형의 주사기를 의미한다. 본 명세서 상에서 중공형 주사기의 경사각이 없다는 것은 중공형 주사기의 중공이 형성된 일 말단부가 바늘의 중공 방향에 수직하게 절단되어 있어， 가운데가 비어있는 원통 형상을 하고 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비하는 것은， 상기 주사기의 실린더 내부에 미리 준비된 점성 조성물을 상기 주사기의 피스톤을 이용하여 바늘의 상단부로 밀어을림으로서 준비하는 것이다. 주사기 바늘을 프레임으로 이용하여 점성조성물과 접촉을 통해 주사기 바늘 상단부에 점성조성물을 준비하는 경우， 주사기 바늘의 중공이 형성된 상단부 평면 뿐만 아니라， 주사기 바늘의 측면에도 점성조성물이 부착된다. 이 경우 도금을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 형성하기 위하여 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정에서 불량한 상태의 중공형 마이크로구조체를 수득하게 된다. 이를 해결하기 위하여 주사기의 실린더 내부에 점성조성물을 미리 준비하고， 주사기의 피스톤에 압력을 가하여 내부의 점성조성물을 주사기의 중공을 통해 외부로 밀어올려 점성조성물을 주사기 바늘 상단에 위치시킬 수 있다. 이를 통해 주사기 바늘의 측면에 점성조성물이 부착되는 것을 방지할 수 있고, 양호한 형태의 중공형 마이크로구조체를 최종적으로 수득하게 된다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 제조방법은 본 발명의 단계 (a)에서의 기판 상에 점성조성물을 준비하기 전 또는 본 발명의 단계 (b)에서의 점성조성물에 음압을 인가시키기 전에, 점성조성물을 50°C 내지 150°C로 가열하는 단계를 추가적으로 더 포함한다. 더욱 구체적으로 70 °C 내지 150°C , 더욱 더 구체적으로 90T 내지 150°C , 더욱 더 구체적으로 110°C 내지 140°C로 가열할 수 있다. 가열하는 온도는 사용되는 점성조성물의 종류 및 인장 특성 등을 고려하여, 원하는 마이크로구조체의 인장 길이 및 형상을 얻기 위해 적절하게 조절될 수 있다. 점성조성물에 음압을 인사하여 인장을 유도하기 전에, 점성 조성물을 가열하는 경우， 점성조성물의 증발 및 /또는 점도 특성 등에 변화가 생겨 더욱 긴 인장을 유도할 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 단계 (b)는 음압을 인가시키는 동안 상기 음압을 인가시키기 위하여 이용되는 흡입부와 상기 기판 사이에 전압을 가해줄 수 있다. 점성조성물이 준비된 기판과 음압의 인가를 위한 흡입구 사이에는 흡입과정에서 전기방사를 구현하기 위한 일정 범위의 고전압이 인가 (apply)되며, 구체적인 전압의 범위는 1-30 kV, 보다 구제척으로는 5-20 kV, 가장구체적으로는 9-15 kV이다.
본 발명의 다른 일 양태에 의하면， 본 발명은 상술한 중공형 마이크로구조체 제조방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체를 제공한다. 마이크로구조체는 그들이 갖는 물리적 특성과 높은 집적도와 같은 장점으로 인해 다양한 분야에 활용된다. 특히 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 약물전달의 효을성을 극대화하기 위한마이크로니들로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 용어"상단부 "는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 중공형 마이크로구조체의 상단부 외경 및 내경， 하단부 내경， 두께， 길이， 날카로움， 종횡비, 휘어짐의 정도 및 휘어짐의 위치는 목적에 따라 자유롭게 변형이 가능하다. 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 경도가 0.1-5 N(newton)이고， 피부를 관통할 수 있는 경도 값은 약 0.06 N 으로， 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 이보다 훨씬 큰 경도 값을 가져 신체의 어느 피부막도 쉬게 관통하여 약물 등을 투여할 수 있다.
본 발명의 중공형 마이크로구조체는 인슐린 전달， 실시간 혈당측정， 각종 호르몬제 튜약 및 관절염 치료 등에 사용할 수 있다. 도 10 에 나타낸 바와 같이 신체에 대하여 일회성 약물 투여 등에 사용할 수 있고， 패치형으로 피부에 부착하여 장기간 약물 주입 후, 패치를 제거함으로써 중공형 마이크로구조체로 함께 제거가 가능하다.
본 발명의 중공형 마이크로구조체는 증공부에 연통되어 지속적인 약물 공급을 가능케하는 추가적인 약물 공급부를 추가적으로 포함할 수 있으며 (참조: 도 11) , 중공형 마이크로구조체를 이용하여 채취한 신체 유체 (body f luid)를 실시간 분석할 수 있도록 중공형 마이크로구조체의 중공부에 연통되어 있거나， 필요에 따라 연통시킬 수 있도록 결합된 다양한 센서를 포함하는 실시간 신체 유체 (body f luid) 분석 시스템을 구축할 수 있다 (참조: 도 12) . 다양한 센서에 의해 분석된 데이터들을 외부로 발송하여 실시간 진단을 내리는 것도 가능하다.
또한, 하나의 중공형 마이크로구조체를 통해 혈액채취 및 약물 전달을 동시에 수행할 수도 있으며， 이를 이용하여 자가 혈액채취-진단- 치료가 가능한 제품에 적용이 가능하다. 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다:
(a) 기판으로서의 점착성 패치 패드 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 상기 점성조성물은 약물 (drug)을 함유한 생분해성 고분자 조성물이고， 및
(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 생분해성 마이크로니들 패치를 제조하는 단계 .
본 발명의 생분해성 마이크로니들 패치는 점착성 패치 패드를 이용함으로써, 마이크로니들 패치 제조 완료 후， 이를 객체 (subj ect )의 피부에 부착하는 형식으로 적용이 가능하다. 이를 위해 상기 단계 (a)의 점성조성물의 준비는 점착성 패치 패드의 점착성질을 갖는 표면 상에서 이루어 진다.
본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물， 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다. 본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제， 진통제， 항관절염제， 진경제 항우울증제， 항정신병약물， 신경안정제， 항불안제, 마약길항제， 항파킨스질환 약물， 콜린성 아고니스트， 항암제， 항혈관신생억제제， 면역억제제, 항바이러스제， 항생제， 식욕억제제, 진통제, 항콜린제， 항히스타민제, 항편두통제， 호르몬제， 관상혈관， 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제， 피임약， 항혈전제， 이뇨제, 항고혈압제， 심혈관질환 치료제, 미용성분 (예컨대， 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 패치의 제조과정은 음압의 인가에 의해 실시되므로, 비가열 조건 (non-heat ing treatment ) 하에서 실시된다. 따라서， 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로니들 패치의 제조가 가능하다. 본 발명의 방법에 의해 마이크로니들패치에 내포되는 단백질 /펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며， 호르몬， 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제， 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분， 단쇄항체， 결합단백질 또는 그 결합도메인， 항원， 부착단백질， 구조단백질， 조절단백질， 독소단백질, 사이토카인， 전사조절 인자， 혈액 웅고 인자 및 백신 등을 포함하나， 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는， 상기 단백질 /펩타이드 의약은 인술린， IGF-l(insulin— like growth factor 1), 성장호르몬， 에리쓰로포아에틴， G-CSFs (granulocytecolony stimulating factors) , GM-CSFs (granulocyte/macrophage— colony stimulating factors) , 인터페론 알파， 인터페론 베타， 인터페론 감마， 인터루킨 -1 알파 및 베타, 인터루킨 -3， 인터루킨 -4, 인터루킨 -6， 인터루킨 -2， EGFs (epidermal growth factors) , 칼시토닌 (calcitonin) , ACTH (adrenocorticotropic hormone) , TNF( tumor necrosis factor), 아토비스반 (atobisban)， 부세레린 (buserel in)， 세트로렉릭스 (cetrorelix), 데스로레린 (deslorel in) , 데스모프레신 (desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌 (elcatonin)， 엘레이도신 (eleidosin)， 엡티피바타이드 (eptifibatide), GHRH- II (growth hormone releasing hormone— II)， 고나도레린 (gonadorelin)， 고세레린 (goserelin) , 히스트레린 (histrelin), 류프로레린 (leuprorelin), 라이프레신 (lypressin) , 옥트레오타이드 (octreotide), 옥시토신 (oxytocin)， 피트레신 (pitressin)， 세크레틴 (secretin), 신칼라이드 (sincalide) , 테르리프레신 (ter lipressin) , 티모펜틴 (thymopentin), 티모신 (thymosine) αΐ, 트리프토레린 (triptorelin), 바이발리루딘 (bivalirudin)， 카르베토신 (carbetocin), 사이클로스포린， 액세딘 (exedine) , 란레오타이드 (lanreotide)， LHRH ( luteinizing hormone— releasing hormone) , 나파레린 (nafarelin), 부갑상선 호르몬， 프람린타이드 (pramlintide)， T-20 (enfuvirtide), 타이말파신 (thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.
본 명세서에서 용어 생분해성 고분자 조성물은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 고분자 조성물을 의미하고, 특히 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 바람직하게 이용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 상기 생분해성 고분자 조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cellulose polymer), 텍스트란, 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜， 포비돈， 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검 (da瞧 er resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microf ibr i 1 lated eel lulose) , 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino gal act an), 아라비아검, 알긴산， 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan) , 키토산, 키틴， 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum), 트라가칸스검 (tragacanth gum), 퍼셀레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 및 풀루란 (pul lulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 점성물질을포함한다.
본 발명의 생분해성 마이크로니들 패치는 상술한 중공형 마이크로구조체의 제조방법에 있어서， 금속 증착하는 단계， 금속 도금하는 단계 및 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 단계를 포함하지 않는 차이점이 있다. 또한 점착성 패치 패드를 기판으로 이용한다는 것과 약물을 추가적으로 포함하는 생체적합성, 생분해성 고분자 물질을 이용한다는 점에서 차이가 있다. 하지만， 점성조성물을 기판 상에 준비하는 단계 및 음압을 인가하는 단계 등의 기본적인 절차는 공통되며， 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 하지만, 중복되는 내용에 대하여는 상술한 내용을 참조하여 실시할 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을요약하면 다음과같다:
(a) 본 발명은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공한다. *78(c) 본 발명은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
(d) 본 발명을 이용하면， 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
(e) 본 발명을 이용하면， 점적되는 점성조성물의 양， 점성조성물의 특성, 음압의 크기， 흡입구의 방향， 또는 흡입구의 위치 등의 조절을 통하여 다양한 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
( f ) 본 발명을 이용하면， 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘견을 갖는 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
(g) 본 발명을 이용하면， 다수의 흡입구를 동시에 이용하여 다수의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하거나, 마이크로구조체 패치를 손쉽게 제조하는 것이 가능하다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명은 상술한 방법을 이용하여 제조한 중공형 마이크로구조체를 제공한다.
(c) 본 발명은 음압을 이용한 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
(d) 본 발명을 이용하면, 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
(e) 본 발명을 이용하면， 점적되는 점성조성물의 양， 점성조성물의 특성， 음압의 크기, 흡입구의 방향, 또는 흡입구의 위치 등의 조절을 통하여 다양한 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
(f ) 본 발명을 이용하면, 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘견을 갖는중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
(g) 본 발명을 이용하면， 다수의 흡입구를 동시에 이용하여 다수의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하거나， 마이크로구조체 패치를 손쉽게 제조하는 것이 가능하다. 【도면의 간단한설명】
도 1 은 주사기 바늘을 기판으로 이용하여 주사기 바늘의 상단부에 점성조성물을 위치시키고， 음압을 이용하여 중공형 마이크로구조체를 제조하는 과정을 나타낸다. 중공 형성을 위해 도금 후 상단부를 절단하는 방법올 이용하였다.
도 2 는 도금 전 솔리드 마이크로구조체의 상단부를 도금되지 않는 물질로 보호하는 과정올 통해 중공을 형성하는 외에 도 1 의 방법과 같은 방법을 이용한중공형 마이크로구조체 제조 과정을나타낸다.
도 3은 평면 기판상에서의 음압을 이용한중공형 마이크로구조체의 제조과정을 나타낸다.
도 4는평면 기판상에서 동시에 복수개의 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있는과정을 나타낸다.
도 5 는 점착제 패치를 기판으로 이용하여， 점착면에 약물을 함유하는 생분해성 고분자 조성물을 준비하고, 이에 음압을 인가하여 생분해성 마이크로니들 패치를 제조할수 있는과정을 나타낸다.
도 6 은 본 발명의 단계 (a)의 점성조성물을 준비하기 위한 점성조성물 토출부와 단계 (b)의 점성조성물에 음압을 인가시키기 위한 흡입부가 인접하여 형성되어 있는 연속 제조 시스템을 통해, 원하는 개수만큼의 솔리드 마이크로구조체를 연속적으로 신속하게 제조할 수 있도록한 제조방법을 나타낸다.
도 7 은 복수의 흡입구를 포함하는 하나의 흡입부를 통해 복수개의 마이크로구조체를성형할수 있는 방법을나타낸다.
도 8 은 층상으로 도포된 ( layered) 점성조성물을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조과정을 나타낸다.
도 9는흡입구의 위치 및 각도의 조절을통해 휘어진 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조하는 과정을 나타낸다.
도 10 은 본 발명의 방법들로 제조한 중공형 마이크로구조체를 이용하여 객체 (subject )의 피부 내로 약물을주입하는 과정을나타낸다. 도 11 은 본 발명의 중공형 마이크로구조체에 지속적으로 약물을 공급할수 있는 별도의 약물공급장치와 연결된 것을나타낸다. 도 12 는 본 발명의 중공형 마이크로구조체를 통하여 채취한 신체 유체를 실시간 분석할 수 있는 센서에 연결되어 있는 모식도를 나타내고， 센서에 의해 분석된 데이터는외부로 전송되어 실시간진단이 가능하다. 도 13 은 기판 상에 준비된 점성조성물에 대하여 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체의 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 제조한 결과를 나타낸다.
도 14 는 점성조성물에 주사기 바늘을 접촉시키는 방법을 통해 주사기 바늘 상에 점성조성물을 위치시키고， 이에 음압을 인가하여 주사기 바늘 상단부에 솔리드 마이크로구조체를 제조한 결과를 나타낸다. 이에 도금과정을 추가로 진행하여 중공형 주사기 상단부와 연결된 형태의 싱글 타입 중공형 마이크로구조체를 제조할수 있다.
도 15 는 점성조성물에 주사기 바늘을 접촉시키는 방법을 통해 주사기 바늘상에 점성조성물을 위치시키고， 이를 통해 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 경우， 주사기 바늘 측면에 점성조성물이 많이 부착되는 결과를 나타낸다.
도 16 은 점성조성물을 미리 주사기 실린더에 주입한 후, 주사기 피스톤을 밀어올림으로써， 주사기 상단부에 점성조성물을 위치시키고, 이에 음압을 인가하여 제조한 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 주사기 바늘 측면에 점성조성물이 부착되지 않으며， 이를 도금하는 경우 양호한 형태의 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다.
도 17 은 점성 조성물에 음압을 인가하여 인장을 유도하기 전에 점성조성물을 가열하여 더욱 증가된 인장 길이를 유도할 수 있다는 결과를 나타낸다.
도 18 은 전기 방사법을 도입한 음압에 의한 중공형 마이크로구조체의 제조 과정의 모식도를 나타낸다.
도 19 및 도 20 은 흡입관을 이용해 제조한 히알루론산 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다.
도 21a 및 도 21b 는 흡입관을 이용해 제조한 SU-8 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을수 있다. 도 22a 및 도 22b 는 흡입관을 이용해 제조한 폴리스티렌 솔리드 마이크로구조체를 나타낸다. 이를 도금하고 솔리드 마이크로구조체를 제거하는 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 얻을 수 있다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예 실시예 1: 음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조
음압을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 도 1 에 나타내었다. 일반적으로 사용되는 주사기 바늘을 기판으로 이용하여， 주사기 상단부에 점성 용액을 준비하고, 준비된 점성 조성물에 음압 (negat ive pressure)을 인가 (apply)하여 인장 (extent ion)을 유도하여 성형하였다. 이때 압력강하로 유도된 건조로 인해 점성 조성물의 경화가 동시에 일어났다. 이후 주사기 바늘 상에 형성된 솔리드 마이크로구조체를 도금하였고 상단부의 절단을 통해 중공을 형성하였다. 실시예 2: 솔리드마이크로구조체의 도금 전 상단부 보호를 통한 중공 형성 중공형 마이크로구조체의 제조 과정 중 주사기 바늘 상에 형성된 솔리드 마이크로구조체의 도금 전 상단부를 도금되지 않는 물질로 보호하는 과정을 통해 중공을 형성시키는 것 외에 실시예 1 에서 이용한 방법 그대로 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 2) . 실시예 3: 평면 기판을 이용한 중공형 마이크로구조체의 제조
주사기 바늘을 프레임으로 이용하는 대신에 평면 기판을 이용하는 외에 실시예 1 과 동일한 방법으로 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조： 도 3) . 실시예 4: 복수의 중공형 마이크로구조체의 동시 제조
기판 상에 복수 개의 점성 조성물을 준비하고， 복수개의 음압 형성을 위한 흡입부를 통해 복수 개의 점성 조성물에 동시에 음압을 인가하여 줌으로써, 복수 개의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하였다 (참조: 도 4) . 실시예 5: 생분해성 마이크로니들 패치의 제조
실시예 4 에 있어서， 기판을 점착성 패치 패드로 대체하였고， 점성 조성물로서 약물을 포함하는 생분해성 고분자 조성물을 이용하여， 약물을 포함하는 생분해성 마이크로니들 패치를 제조하였다 (참조: 도 5) . 실시예 6 : 중공형 마이크로구조체의 연속 제작 시스템의 구축
점성 조성물의 토출부와， 점성 조성물에 음압을 인가하기 위한 흡입부를 포함하고， 토출부를 통해 기판 상에 복수개의 점성 조성물을 연속적으로 준비하는 과정에 있어서， 토출부와 함께 이동하는 흡입부를 통해 준비된 점성 조성물에 음압을 인가하는 과정 또한 연속적으로 이루어져 다수의 중공형 마이크로구조체를 연속적으로 제작할 수 있는 시스템을 구축하였다 (참조: 도 6) . 상기 연속 제작 시스템에서 토출부와 흡입부 사이의 간격은 연속적으로 준비된 점성 조성물의 간격과 동일하게 되도록 조정 하였으며, 이 간격은 원하는 목적에 따라 적절히 조정가능하도록 하였다. 실시예 7: 복수의 흡입구를 포함하는 흡입부를 이용한 복수의 중공형 마이크로구조체의 동시 제조
복수의 흡입구를 포함하는 흡입부를 이용하여 복수개의 중공형 마이크로구조체를 동시에 제조하였다 (참조: 도 7) . 실시예 8: 점성 조성물의 층상도포를통한중공형 마이크로구조체의 제조 점성 조성물을 하나의 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있는 양만큼씩 독립적으로 점적하는 방법이 아닌 기판상에 다량의 점성 조성물을 층상으로 도포 ( layered)하는 방법을 통해 점성 조성물을 준비하였다. 도포된 점성 조성물에 대하여 중공형 마이크로구조체를 형성시키고자 하는 위치에 음압을 인가하여 단수 또는 복수의 인장 부위를 갖는 일체형 중공형 마이크로구조체를 제조하였다. 이때 상단부 중공 형성을 위하여 실시예 1 및 실시예 2에서 이용된 방법을그대로 이용하였다 (참조: 도 8) . 실시예 9: 휘어진 형상의 증공형 마이크로구조체의 제조
흡입부를 점성 조성물의 상단에 수직으로 위치시키지 않고， 홉입구의 기을기 및 위치를 조절하여 음압을 인가시키는 외에 실시예 1 과 동일한 방법을 통해 구부러진 형상의 중공형 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 9) . 실시예 10: 중공형 마이크로구조체를 이용한 체내 약물 주입
복수개의 중공형 마이크로구조체가 일체형으로 결합된 중공형 마이크로구조체를 상술한 방법에 의해 제조하였고， 이를 이용하여 객체 (subject )의 체내에 약물을 주입하는 실험을 실시하였다 (참조: 도 10) . 중공형 마이크로구조체를 피부에 부착 관통시키고， 체내로 약물이 주입될 수 있도록 마이크로구조체 내부에 대하여 압력을 인가하여， 체내로 삽입된 중공형 마이크로구조체의 상단부 중공을 통해 약물이 주입됨을 확인하였다. 실시예 11: 약물 공급 장치와 연결된 증공형 마이크로구조체를 이용한 약물 주입
상술한 방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체의 후면에 별도의 약물 공급 장치를 연결하여, 약물이 지속적으로 주입될 수 있도록 하였다 (참조: 도 11) . 실시예 12: 실시간분석 시스템의 구축
상술한 방법에 의해 제조된 중공형 마이크로구조체의 중공부와 연통되어 있거나 (openly) , 필요에 따라 연통시킬 수 있도록 결합된 다양한 센서를 포함하는 실시간 신체 유체 (body f luid) 분석 시스템을 구축하였다 (참조: 도 12) . 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 실시예 13: 토출을 통한 점성조성물의 준비 및 마이크로구조체의 제작
PVP 50% (w/v) 용액을 디스펜서를 통해 토출， 점성용액 방울을 기판상에 형성하였다. 그 후 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체의 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다 (참조: 도 13) . 이를 도금하여 중공형 마이크로니들을 제작할 수 있다. 실시예 14: 주사기 노즐의 접촉에 의한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 제조
주사기 노즐을 PVP 50% (w/v) 용액에 접촉시켜 방울을 형성하였다. 주사기 노즐 상단부에 준비한 점성조성물에 음압을 인가하여 중공형 마이크로구조체를 제조하기 위한 몰드가 되는 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다 (참조: 도 14) . 이 후 도금공정을 통해 중공형 마이크로구조체， 특히 중공형 마이크로니들을 제작할 수 있다. 실시예 15: 주사기 노즐의 분사를 이용한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 쎄조
23 게이지 주사기 노즐을 SU-8 용액에 접촉시켜 주사기 노즐 상단에 SU-8 방울을 형성한 후 음압을 인가하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다 (참조: 도 15) . 이를 도금하여 중공형 마이크로구조체를 제조 사용하고자 할때, 노즐 측면에 SU-8 이 묻어 있는 문제가 관찰되었다. 따라서 도 16 과 같이 노즐을 SU-8 을 실린더 내에 주입한 주사기에 결합하고, 피스톤을 밀어서 SU-8 방울을 노즐 상에 위치시켰다. 그 후 음압을 인가하여 솔리드 마이크로구조체를 형성하였다. 그 결과 측면부에 묻는 SU-8 없이 솔리드 마이크로구조체가 제작되었으며， 이를 도금하여 양호한 형태의 중공형 마이크로니들을 제조하는 것이 가능하다 (참조: 도
16) . 실시예 16: 주사기 노즐의 분사를 이용한 점성 조성물의 준비 및 중공형 마이크로구조체의 제조
*118SU-8 에 130°C의 열을 가한 뒤， 프레임 상에 위치시켰고， 4500 li m 내지 7500 μ ιη 길이까지 더욱 길게 인장된 솔리드 마이크로구조체를 얻을 수 있었다. 상기 솔리드 마이크로구조체를 도금함으로써 더욱 긴 중공형 마이크로구조체를 손쉽게 제조할 수 있었다 (도: 17) . 이는 점성조성물을 가열함으로써 용매의 증발 또는 점도 등에 변화를 가져왔기 때문인 것으로 예상된다. 실시예 17: 전기 방사법을 도입한 음압에 의한 중공형 마이크로구조체의 제조
기판상에 준비된 점성조성물에 대하여 전기 방사법을 도입하여 더 가늘고 긴 마이크로구조체를 제조할 수 있는지 시험하였다. 점성조성물이 준비된 기판상에 전압을 가한채로 음압을 인가시켜 고분자용액이 얇은 실의 형태로 인장되도록 하였다 (참조: 도 18) . 이를 통해 원하는 형상으로 조절된 마이크로구조체를 얻을 수 있었다. 실시예 18: 홉입관을 이용한 히알루론산마이크로구조체의 제조
음압 제공 장치로서， 진공펌프 (GS0V-550, 개성과학상사) 가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 히알루론산 (Hyaluronic acid, Sol iance)을 사용하였다. 히알루론산 (분자량: 29 kDa) 10 g 을 20 ml 의 3 차 증류수에 녹여서 50¾>(w/v) 의 용액으로 만들었다. 유리 기판에 50% 히알루론산의 점성용액 방울 (drop) 을 형성시켰다. 형성한 점성용액 방울을 가열판 (MSH-10H, DAIHAN
Scient i f ic) 위에서 70°C로 가열함과 동시에 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방을 바로 위에 위치시키고 음압 (20, 000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방을이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간， 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로니들의 형상을 성형하였다 (참조: 도 19) . 또한， 흡입관을 점성용액 상단 1.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 마이크로니들의 형상을 성형하였다 (참조: 도 20) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로 구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있었다. 실시예 19: 흡입관을 이용한 SU-8 마이크로구조체의 제조
음압 제공 장치로서， 진공펌프 (GS0V-550, 개성과학상사)가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 SU- 8(Sigma Aldrich)을 사용하였다. 직경 200 금속기등 상에 SU-8 점성용액 방울 (drop)을 형성시켰다. 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방울 바로 위에 위치시키고 음압 (20,000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방울이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간， 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방을을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로구조체의 형상을 성형하였다 (참조: 도 21a 및 21b) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할 수 있었다. 실시예 20: 홉입관을 이용한 폴리스티렌 마이크로구조체의 제조
음압 제공 장치로서, 진공펌프 (GS0V— 550, 개성과학상사)가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 폴리스티렌 (PolystyreneKSigma Aldrich)을 사용하였다. 폴리스티렌 1 g 을 가열판 (MSH-10H, DAIHAN Scient i f ic) 위에서 19CTC로 가열하여 점성용액을 형성함과 동시에 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방을 바로 위에 위치시키고 음압 (20 ,000 Pa)을 인가 (apply) 하였다. 점성용액 방을이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간, 흡입관을 점성용액 상단 2.5 mm 높이에서 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 솔리드 마이크로구조체의 형상을 성형하였다 (참조: 도 22a 및 22b) . 추가적인 금속 도금 및 솔리드 마이크로 구조체 제거 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 수득할수 있었다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1]
다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법 :
(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ;
(b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extens ion)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)의 솔리드 마이크로구조체 표면을 금속 도금하는 단계; (d) 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 .
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 점성조성물은 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 3】
제 2 항에 있어서， 상기 고분자 화합물은 AS(acryloni tr i le styrene) , 폴리 아마이드, 폴리에틸렌, 폴리에스테르， 폴리아크릴, 폴리아세틸, 스틸론， 테프론， 폴리염화비닐， 폴리우레탄， 나일론， 설폰 수지 또는 에폭시 폴리머인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 기판 상에 층상으로 준비 ( layered)되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 점성조성물을 준비하기 위한 점성조성물 토출부와 단계 (b)의 점성조성물에 음압을 인가시키기 위한 흡입부가 인접하여 형성되어 있는 연속 제조 시스템을 통해， ( i )토출부에 의한 점성조성물의 준비와 (ii)직전에 준비된 점성조성물에 대한 흡입부의 음압 인가가동시에 이루어지는 것을특징으로 하는 제조방법.
【청구항 6]
제 1 항에 있어서， 상기 단계 (b)에서 음압 형성 방향 및 위치를 조절하여 휘어진 중공형 마이크로구조체를 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법 .
【청구항 7】
제 1 항에 있어서, 상기 제조방법은 단계 (c) 이전에 솔리드 마이크로구조체를 금속 증착하는 단계를 추가적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법 .
【청구항 8】
제 7 항에 있어서， 상기 금속 증착은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크롬 (Cr), 니켈 (NO, 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금으로증착시키는 것을특징으로하는 제조방법.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서， 상기 도금 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크름 (Cr), 니켈 (Ni 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금인 것을특징으로 하는 제조방법.
【청구항 10】
제 1 항에 있어서， 상기 제조방법은 다음의 중공형성 단계를 추가적으로 더 포함하는 것을특징으로하는 제조방법:
( i ) 금속 도금 전 솔리드 마이크로구조체의 상단부를 도금되지 않도록 보호하는 단계 ; 또는
(ii) 금속 도금후 중공형 마이크로구조체의 상단부를 절단하는 단계.
【청구항 11】 제 1 항에 있어서， 상기 기판은 주사기 바늘이며， 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 12]
제 11 항에 있어서， 상기 점성 조성물을 주사기 바늘의 상단부에 준비하는 것은, 상기 주사기의 실린더 내부에 미리 준비된 점성 조성물을 상기 주사기의 피스톤을 이용하여 바늘의 상단부로 밀어올림으로서 준비하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 13】
제 1 항에 있어서， 상기 제조방법은 상기 단계 (a)에서의 기판 상에 점성조성물을 준비하기 전 또는 상기 단계 (b)에서의 점성조성물에 음압을 인가시키기 전에， 점성조성물을 50°C 내지 150 °C로 가열하는 단계를 추가적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 14】
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 음압을 인가시키는 동안 상기 음압을 인가시키기 위하여 이용되는 흡입부와 상기 기판 사이에 전압을 가해주는 것을 특징으로 하는 제조방법 .
【청구항 15】
제 1 항 내지 제 14 항의 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 중공형 마이크로구조체. 【청구항 16】
다음의 단계를 포함하는 생분해성 마이크로니들 패치의 제조방법: (a) 기판으로서의 점착성 패치 패드 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 상기 점성조성물은 약물 (drug)을 함유한 생분해성 고분자 조성물이고， (b) 상기 점성조성물에 음압을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 흡입에 의한 인장 (extension)을 유도하여 생분해성 마이크로니들 패치를 제조하는 단계 . 【청구항 17】
제 16 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피를리돈， 샐를로오스 폴리머 (cellulose polymer), 덱스트란， 젤라틴， 글리세린， 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜， 포비돈, 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatt i )， 구아검， 글루코만난， 글루코사민, 담마검 (dammer resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 (locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microfibril lated cellulose), 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino gal act an), 아라비아검， 알긴산, 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan)， 키토산， 키틴， 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼셀레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 및 풀루란 (pul lulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 점성물질을포함하는 것을특징으로 하는 제조방법 .
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