WO2016010346A1 - 뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물 - Google Patents

뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2016010346A1
WO2016010346A1 PCT/KR2015/007309 KR2015007309W WO2016010346A1 WO 2016010346 A1 WO2016010346 A1 WO 2016010346A1 KR 2015007309 W KR2015007309 W KR 2015007309W WO 2016010346 A1 WO2016010346 A1 WO 2016010346A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
side effects
neuropeptide
anticancer
bone marrow
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/007309
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
배재성
진희경
박민희
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경북대학교 산학협력단 filed Critical 경북대학교 산학협력단
Priority to US15/323,402 priority Critical patent/US10543254B2/en
Publication of WO2016010346A1 publication Critical patent/WO2016010346A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2271—Neuropeptide Y
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting side effects of an anticancer agent comprising neuropeptide Y.
  • the present invention also relates to an anticancer adjuvant comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating bone marrow injury comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating neurological disorders comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a food composition for mitigating side effects of an anticancer agent comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • cancer treatment which accounts for most of the causes of death, includes surgery, radiation therapy, biotherapy and chemotherapy.
  • anticancer agents used as chemotherapy intervene in the metabolic pathways of cancer cells to directly interact with DNA to block DNA replication, transcription and translation, or to inhibit the synthesis of nucleic acid precursors and to inhibit cell division. Cytotoxicity. Therefore, anticancer drugs cause fatal damage to normal cells when administered, resulting in bone marrow hematopoiesis, immunosuppression, hair loss, diarrhea, gastrointestinal disorders, liver and kidney toxicity. Desperate
  • Toxicity due to chemotherapy may be caused by erythrocytopenia due to bone marrow destruction, thrombocytopenia such as erythrocytes, hair loss due to hair follicle cell destruction, dysmenorrhea and male infertility due to side effects on ovaries and testes, and destruction of mucosal cells in the digestive system.
  • Side effects include stomatitis, nausea and vomiting and dysphagia, digestive disorders, diarrhea, renal toxicity caused by tubular necrosis, peripheral neuritis and weakness caused by nervous system disorders, vascular disorders such as vascular pain and rash, and skin and nail discoloration. Side effects appear.
  • Nausea and vomiting vary depending on the anticancer drugs. Nausea and vomiting due to the administration of cisplatin, which is widely used in kidney and lung cancer, are very severe. In anorexia, vomiting is easily induced, especially to the kidneys and liver. Indicates.
  • Various anti-emetic drugs are selected and combined according to clinical symptoms and used before and after chemotherapy, and vomiting can be successfully controlled by various routes and various time-of-day administrations, but the quality of life is greatly reduced.
  • Ondansetron used for suppression of acute and delayed vomiting, causes allergic reactions, irregular heartbeats, muscle spasms, secondary side effects that can't move, and metoclopramide can cause nervousness, shortness of breath.
  • Side effects such as insomnia, heart attack, diazepam (Diazepam) has side effects such as bronchial pain, rash, hallucinations.
  • a variety of chemotherapy aids are used for the purpose of alleviating the side effects of chemotherapy, increasing the efficacy of chemotherapy, increasing the survival rate of cancer patients and improving the quality of life, but chemotherapy supplements also cause secondary side effects.
  • Interferon, interleukin, and the like which have excellent antitumor and immunopotentiating effects, are expensive as protein preparations.
  • Mesna TM is used for the prevention of urine toxicity and has side effects such as nausea, vomiting, decreased appetite, gastrointestinal pain, diarrhea, fever, and dizziness.
  • Aminfostine TM which acts as a free radical scavenger, Due to its hypertensive action, continuous administration is not possible 24 hours before administration.
  • the present inventors have made intensive efforts to develop a drug that can alleviate the side effects of anticancer drugs as described above, and confirmed that the neuropeptide Y effectively improves the anticancer drug side effects and completed the present invention.
  • One aspect of the present invention is to provide a composition for inhibiting side effects of an anticancer agent.
  • one aspect of the present invention is to provide an anticancer adjuvant.
  • one aspect of the present invention to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating bone marrow damage.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a neurological disorder.
  • the present invention is to provide a food composition for mitigating side effects of an anticancer agent.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting side effects of an anticancer agent comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the side effects of the anticancer drugs include bone marrow damage, cytopenia due to bone marrow destruction, hair loss, menstrual irregularities, male infertility, stomatitis, vomiting, food swallowing disorders, digestive disorders, diarrhea, kidney toxicity, neurological disorders, vascular disorders, skin or nail discoloration, respiration Difficulty, hearing loss, tinnitus, peripheral neuritis, convulsions, irritability, cardiovascular reactions, neuromotor toxicity, neurosensitivity, myalgia, arthralgia, nausea, fever, anemia, anorexia, helplessness, nausea, constipation, fatigue, infection, Hematuria, proteinuria, allergy, abdominal cramps, cell necrosis, and tissue necrosis.
  • the anticancer side effect may be bone marrow damage or neurological disorder.
  • the anticancer agent is an anticancer agent is cisplatin (cisplatin), doxorubicin (doxorubicin), etoposide (etoposide), paclitaxel (paclitaxel), doxetaxel, fluoropyrimidine, oxaliplatin (oxalplatin), camptootecan (campthote) , Velotecan, podophyllotoxin, vinblastine sulfate, cyclophosphamide, actinomycin, vincristine sulfate, methotrexate , Bevacuzum ab, thalidomide, eriotinib, gefitinib, camptothecin, tamoxifen, anamorosezol, anasterozole, Gleevec , 5-Fluorouracil (5-FU), Fluxuridine, Leuprolide, Flotamide, Zoledronate, Vincristine, Gemcitabine (Gem
  • the anticancer agent may be ACTH-producing tumor, acute lymphocytic or lymphoblastic leukemia, acute or chronic lymphocytic leukemia, acute nonlymphocytic leukemia, bladder cancer, brain tumor, breast cancer, cervical cancer, chronic myeloid leukemia, intestinal cancer, T-zone lymphoma , Endometriosis, esophageal cancer, gall bladder cancer, Ewing's sarcoma, head and neck cancer, tongue cancer, Hopkins lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, mesothelioma, multiple myeloma, neuroblastoma, non-Hopkin's lymphoma, osteosarcoma , Ovarian cancer, neuroblastoma, mammary cancer, cervical cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colon cancer, penis cancer, retinoblastoma, skin cancer, stomach cancer, thyroid cancer, uterine cancer, testicular cancer, Wilms
  • one aspect of the present invention provides an anticancer adjuvant comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • one aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating bone marrow damage comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurological disorders comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the present invention provides a food composition for mitigating side effects of an anticancer agent comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • one aspect of the present invention may provide a method of inhibiting anticancer drug side effects in a subject, comprising the method of administering a pharmaceutically acceptable amount of neuropeptide Y to the subject.
  • one aspect of the present invention may provide a method of treating or preventing bone marrow damage or neuropathy in a subject, comprising the method of administering a pharmaceutically acceptable amount of neuropeptide Y to the subject.
  • Neuropeptide Y of the present invention exerts an effect of alleviating the side effects exerted by the administration of an anticancer agent, in particular, bone marrow damage and neurological disorders, can be useful as an anticancer adjuvant that can alleviate the side effects of the anticancer agent and increase the anticancer effect have.
  • Figure 1 ( a ) is a cross-sectional diagram (left) and Lyz2-cre for reducing Y1 receptors in macrophages using Lyz2-cre and Y1 fl / fl mice; PCR-based genotyping (right) to identify Y1 fl / fl mice mice.
  • Figure 1 ( c ) is a schematic diagram (left) and Col1a1-cre for reducing the Y1 receptor in osteoblasts using Col1a1-cre and Y1 fl / fl mice; PCR-based genotyping (right) to identify Y1 fl / fl mice.
  • osteoblasts were defined as CD31 - Sca1 - CD51 + .
  • the sorted population was verified through real time PCR for osteoblast-specific osteocalcin.
  • Y1 receptors were measured in osteoblasts sorted from BM of each group. * p ⁇ 0.05. Data are shown as mean ⁇ sem.
  • Figure 2 (a) is an experimental design for determining the effect of the Y1 receptor of macrophages or osteoblasts in cisplatin-induced neuropathy after NPY treatment.
  • Control (C) in Figure 2 (c, d), (a), Lyz2-cre; Y1 fl / fl or Col1a1-cre; Number of BMNCs in Y1 fl / fl mice (n 4-6 mice per group) (c), percent of LSK cells and LT-HSCs (d).
  • Figure 2 (k) is the percent of nestin-positive and CD31 + endothelial cells in the femur of each group.
  • One aspect of the present invention provides a composition for inhibiting side effects of an anticancer agent comprising neuropeptide Y.
  • the composition comprises a pharmaceutical composition or a food composition.
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide Y
  • PP neuroendocrine peptides
  • PP pancreatic polypeptide
  • the peptides are present in abundance in the central and peripheral nervous systems of mammals, especially the hypothalamus and cortex.
  • NPY has potential therapeutically extensive physiological effects and is known to induce vasoconstriction and cause angina if administered alone (Clarke, et al., Lancet 1 (8541): 1057 ( 1987)).
  • NPY neuropeptide Y
  • the neuropeptide Y of the present invention is not limited to its origin, it is a concept including a peptide consisting of some amino acids exhibiting the same or similar efficacy as the entire amino acid of the neuropeptide.
  • the term 'anticancer agent' refers to a chemotherapeutic agent used to treat malignant tumors, and most anticancer agents intervene in various metabolic pathways of cancer cells and mainly exhibit anticancer activity by inhibiting the synthesis of nucleic acids. Means a drug.
  • Anticancer drugs use the difference in sensitivity to drugs between normal cells and cancer cells, and thus have relatively low toxicity to normal cells and act more selectively on cancer cells, but the normal cells are also damaged to some extent, resulting in side effects.
  • anticancer drugs act on fast-dividing cells anywhere, so they act not only on rapidly dividing cancer cells but also on bone marrow, gastrointestinal tract, and hair follicle cells, which are also fast-dividing cells, are affected by the anticancer drugs. Therefore, common side effects of these drugs include temporary blood cell loss, nausea, vomiting, diarrhea, loss of appetite, and hair loss.
  • the anticancer agents currently used in cancer treatment are classified into six categories, such as alkylating agents, metabolic antagonists, antibiotics, mitosis inhibitors, hormonal agents, and others according to biochemical mechanisms of action.
  • Examples of side effects of the anticancer agent include bone marrow damage, cytopenia due to bone marrow destruction, hair loss, menstrual irregularities, male infertility, stomatitis, vomiting, food swallowing disorders, digestive disorders, diarrhea, kidney toxicity, neurological disorders, vascular disorders, skin or nails Discoloration, dyspnea, hearing loss, tinnitus, peripheral neuritis, convulsions, irritability, cardiovascular reactions, neuromotor toxicity, neuroesthesia, myalgia, joint pain, nausea, fever, anemia, anorexia, helplessness, nausea, constipation, fatigue , Infection, hematuria, proteinuria, allergy, abdominal cramps, cell necrosis, or tissue necrosis.
  • the composition of the present invention may be bone marrow damage or neuropathy.
  • the bone marrow injury may be accompanied by symptoms such as thrombocytopenia such as leukocytes, platelets, red blood cells, etc. due to bone marrow destruction.
  • the neuropathy includes peripheral neuritis, neuromotor toxicity, neuroesensory, neuropathy, or neuropathic pain, and the like, but the type is not limited.
  • anticancer agent examples include cisplatin, doxorubicin, etoposide, paclitaxel, doxetaxel, fluoropyrimidine, oxaliplatin, oxalplatin, camptotecan, and campthotecan.
  • Velotecan podophyllotoxin, vinblastine sulfate, cyclophosphamide, actinomycin, vincristine sulfate, methotrexate, Bevacuzum ab, thalidomide, eriotinib, gefitinib, camptothecin, tamoxifen, anamorosenose, anasterozole, Gleevec, 5-Fluorouracil (5-FU), Fluxuridine, Leuprolide, Flotamide, Zoledronate, Vincristine, Gemcitabine ine, Streptozocin, Carboplatin, Topotecan, Irinotecan, Vinorelbine, Hydroxyurea, Valrubicin, Retinoic Acid ( retinoic acid, Meclorethamine, Chlorambucil, Busulfan, Doxifluridine, Vinblastin, Mitomycin, Prednisone ), Testosterone, Mitoxantron, Aspirin
  • the anticancer agent may be ACTH producing tumor, acute lymphocytic or lymphoblastic leukemia, acute or chronic lymphocytic leukemia, acute nonlymphocytic leukemia, bladder cancer, brain tumor, breast cancer, cervical cancer, chronic myeloid leukemia, bowel cancer, T-zone Lymphoma, endometriosis, esophageal cancer, gall bladder cancer, Ewing's sarcoma, head and neck cancer, tongue cancer, Hopkins lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, mesothelioma, multiple myeloma, neuroblastoma, non-Hopkin lymphoma, Cancers such as osteosarcoma, ovarian cancer, neuroblastoma, mammary cancer, cervical cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colon cancer, penis cancer, retinoblastoma, skin cancer, gastric cancer, thyroid cancer, uterine cancer, testicular cancer, Wilm
  • compositions of the present invention can inhibit bone marrow damage or neurological disorders caused by cisplatin administration.
  • Cisplatin is a chemotherapeutic agent for treating renal cancer, and the drug is known to exhibit anticancer activity by inhibiting cell division.
  • Tumor cells have a characteristic of uncontrolled cell proliferation, which occurs continuously.
  • Treatment with cisplatin, which inhibits cell division of tumor cells can prevent tumor cell proliferation in some cancers, and thus anticancer effect can be expected. In some cases, it is known to reduce tumor cell proliferation as well as reduce the size of already existing tumor cells.
  • the present invention can provide an anticancer adjuvant comprising neuropeptide Y as an active ingredient.
  • the anticancer adjuvant means improving the side effects exerted when the anticancer agent is administered or enhancing the anticancer effect of the existing anticancer agent.
  • composition of the present invention may further comprise a pharmacologically or physiologically acceptable carrier, excipient, diluent in addition to the neuropeptide.
  • composition of the present invention may be formulated in various forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral formulations, sterile injectable solutions, etc. It may be used orally or may be administered through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical administration and the like.
  • Suitable carriers, excipients and diluents that may be included in such compositions include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, amorphous cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
  • the composition may further include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, and the like. Mix and formulate. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • Bases for injectables may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives.
  • administration in the present invention is meant to provide the patient with the desired material in any suitable way, the route of administration of the composition of the present invention being oral or parenteral via all common routes as long as the target tissue can be reached. May be administered.
  • the composition can be administered by any device in which the active agent can migrate to the target cell.
  • patient means a human and an animal such as a monkey, dog, goat, pig, or rat having a disease that can improve symptoms by administering the composition of the present invention.
  • the composition according to the invention can be applied not only for humans (treatment, inhibition or prevention) but also to other commercially useful animals.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating bone marrow damage and neurological disorders comprising a composition comprising neuropeptide Y.
  • the composition of the present invention can be administered in parallel with the conventional disease treatment.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be readily determined by one skilled in the art.
  • the effective amount of the compound according to the present invention may vary depending on the age, sex and weight of the patient, and generally 1 to 50 mg, preferably 1 to 10 mg per kg body weight is administered daily or every other day or 1 It may be administered in 1 to 3 times a day.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • Neuropeptide Y of the present invention can be isolated from natural substances or synthesized using methods well known in the art.
  • the anti-cancer agent side effects composition of the present invention may be any form, such as functional food (nutritional supplement), health food (food additives), including food additives containing an anticancer agent component having anticancer activity Including, the type of anticancer activity increasing composition can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art.
  • the neuropeptide Y of the present invention may be prepared in the form of tea, juice, and drink and consumed, or may be ingested by granulation, encapsulation, and powder. It is not limited.
  • the dietary supplement of the present invention may include additional additives, and the kind thereof is not particularly limited.
  • the functional foods that can be added include beverages (including alcoholic beverages), fruits and processed foods thereof (e.g. canned fruit, canned foods, jams and marmalade, etc.), fish, meat and processed foods thereof (e.g. ham, sausages). Corned beef, etc.), breads and noodles (e.g. udon, soba noodles, ramen, spaghetti and macaroni), fruit juices, various drinks, cookies, syrups, dairy products (e.g. butter and cheese), edible vegetable oils, margarine, vegetable protein It can be prepared by adding the neuropeptide Y of the present invention to retort foods, frozen foods, various seasonings (eg, miso, soy sauce and sauce).
  • one aspect of the present invention may provide a method of inhibiting anticancer drug side effects in a subject, comprising the method of administering a pharmaceutically acceptable amount of neuropeptide Y to the subject.
  • one aspect of the present invention may provide a method of treating or preventing bone marrow damage or neuropathy in a subject, comprising the method of administering a pharmaceutically acceptable amount of neuropeptide Y to the subject.
  • Lyz2-cre The Jackson Laboratory
  • 2.3-kB Col1a1-cre 2.3-kB Col1a1-cre
  • Y1 flox / flox mice were used to specifically eliminate Y1 receptors in osteoblasts and macrophages. Mice were placed in experimental groups using the Block randomization method. To eliminate prejudice, it was not involved in data collection and data analysis at all. All mouse experiments were approved through the Kyungpook National University Institutional Animal Care and Use Committee.
  • Cisplatin (Enzo; 10 mg per kg body weight once per week) was used to cause SNS damage. Cisplatin was injected for 7 weeks as described in mice. Injected. Two weeks after the last injection of cisplatin (for complete recovery of the bone marrow), mice were euthanized.
  • mice were injected daily with NPY (Bachem, H-6375) for seven weeks, the cisplatin treatment period.
  • mice were dosed (10 Gy, 2 isolates) and injected 1 ⁇ 10 6 BM from CD45.1 + (BoyJ) mice. After 4 weeks, mice were sacrificed and bone marrow and blood were obtained for analysis.
  • BM was isolated from the tibia and femur of each mouse.
  • Red blood cells (RBCs, Red blood cells) were hemolyzed at 4 ° C. for 5 minutes in 0.15 M NH 4 Cl (STEMCELL Technologies), washed with PBS (Gibco) and counted using a hemocytometer.
  • Lin + cells using magnetic depletion using biotinylated lineage-specific antibodies (CD5, CD45R, CD11b, Gr-1, and Ter-119) to detect HSCs, MSCs, or osteoblasts was removed and subsequently reduced using MACs beads combined with monoclonal anti-biotin (Miltenyi Biotec).
  • Lin - cells were phycoerythrin PE-Cy7-bound antibody against Sca1 (558162), APC-bound antibody against c-Kit (553356), FITC-bound antibody against CD48 (557484) And PE-bound antibody to CD150 (561540) (all Science).
  • Lin - cells were APC-Cy7-CD45 (557659), APC-CD31 (551262), PEcy7-Sca1, PE-CD51 (551187) (all with BD Science). The cells were further stained with streptavidin-pacific blue (PB) (Invitrogen, S11222). Data were collected with the BD LSRII system and AriaIII (BD Science) and analyzed using FlowJo software (Tress Star).
  • the hotplates (Leica) were kept at 50 ° C. and each mouse was placed at the end of the heated surface and the time to first nociception, ie jump or foot lick, was measured. The cutoff time was 60 seconds. Between measurements, the heated surface was wiped with detergent and ethanol and the temperature was maintained at 50 ° C.
  • Chemotherapy causes acute bone marrow damage and impairs HSC function or bone marrow regeneration.
  • anticancer drugs such as cisplatin or vincristine cause sympathetic neuropathy by reducing the expression of Th fibers. Based on this concept, the present inventors determined that NPY could prevent or treat neuropathy or bone marrow dysfunction caused by chemotherapy.
  • Y1 receptors were first reduced in perivascular macrophages and endoblastic osteoblasts, using Lyz2-cre recombined in bone marrow cell lines.
  • co1a1-cre and Y1 fl / fl sarcoma system was used to determine whether niche cells exert a neuroprotective effect against SNS damage induced by anticancer drugs.
  • Figure 1 ( a ) is a cross-sectional diagram (left) and Lyz2-cre for reducing Y1 in macrophages using Lyz2-cre and Y1 fl / fl mice; Figure showing PCR-based genotyping (right) to identify Y1 fl / fl mice mice.
  • Figure 1 ( c ) is a cross-sectional diagram (left) and Col1a1-cre for reducing Y1 in osteoblasts using Col1a1-cre and Y1 fl / fl mice;
  • osteoblasts were defined as CD31 - Sca1 - CD51 + .
  • the sorted population was verified through real time PCR for osteoblast-specific osteocalcin.
  • Y1 receptors were measured in osteoblasts sorted from BM of each group. * p ⁇ 0.05. Data are shown as mean ⁇ sem.
  • Y1 receptor mRNA levels were Lyz2-cre; Macrophages and co1a1-cre cultured from Y1 fl / fl mice; Osteoblasts isolated from Y1 fl / fl mice were significantly reduced, respectively.
  • Example 8 Confirmation of the anti-cancer drug side effects through NPY administration
  • FIG. 2a is an experimental design for determining the effect of the Y1 receptor of macrophages or osteoblasts in cisplatin-induced neuropathy after NPY treatment.
  • mice showed sensory neuropathy, whereas BMNCs, LSK cells and LT-HSCs were normal in all groups.
  • NPY treatment improved sensory neuropathy, cisplatin treatment control or co1a1-cre;
  • Macrophages were cultured from bone marrow of Y1 fl / fl mice, and macrophages were treated with NPY.
  • Example 8 Confirming the effect of repairing bone marrow damage through NPY administration
  • BMNC Bone Marrow Mononuclear Cell
  • Figure 2 ( k ) is a diagram showing the percentage of Nestin-positive and CD31 + endothelial cells in the femur of each group.
  • Table 1 shows an increase in blood cell recovery in mice treated with NPY after cisplatin treatment. Complete blood counts were performed in mice treated with PBS or cisplatin 4 weeks after transplantation and after NPY treatment.
  • WBC leukocytes
  • RBC red blood cells
  • Hgb haemoglobin
  • HCT hematocrit
  • MCH mean corpuscular hemoglobin
  • MCHC mean corpuscular hemoglobin concentration
  • RDW-CV red cell volume distribution width- Coefficient of variation
  • PLT platelets
  • NPY treatment improved mouse survival and restored bone marrow function after transplantation.
  • nestin-positive and CD31 + endothelial cell numbers were restored in cisplatin treated mice.
  • NPY is essential for maintaining bone marrow function by protecting SNS fibers and for the survival of nitric cells through the Y1 receptors around blood vessels. This suggests a new way to treat bone marrow damage caused by anticancer drugs.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 뉴로펩티드 Y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 뉴로펩타이드 Y는 항암제의 투여에 의하여 발휘되는 부작용, 특히 골수손상 및 신경장애를 완화시키는 효과를 발휘하는 바, 항암제의 부작용을 완화하고 항암제 효과를 높일 수 있는 항암 보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

뉴로펩티드 Y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물
본 발명은 뉴로펩티드 Y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 골수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 신경 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암제 부작용 완화용 식품 조성물에 관한 것이다.
최근 전체 사망원인 중 암으로 사망하는 원인은 4명 중 1명 꼴로 이는 계속 증가하는 추세에 있다. 이와 같이 사망원인의 대부분을 차지하는 암의 치료방법으로는 외과수술, 방사선 요법, 생물요법 및 화학요법등이 있다.
이 중에서 화학요법으로 사용되는 항암제는 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA와 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한 세포독성을 나타낸다. 따라서 항암제는 투여시에 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 골수조혈작용, 면역억제, 탈모, 설사, 위장장애, 간· 신장독성 등을 초래하므로 항암제에 의한 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 상승시키기 위한 연구가 절실하다.
현재까지 항암제는 암에 대한 특이적 선택성이 없어서 치료적 효과와 독성효과가 대부분 겹치는 특성을 보이며, 독성의 발생은 혈장 내에서 약물이 농축될 수 있는가 관련되어진다. 항암제 투여로 인한 독성은 골수 파괴로 인한 백혈구, 혈소판, 적혈구등의 혈구감소증, 모낭세포 파괴로 인한 탈모증상, 난소와 고환에 대한 부작용으로 월경불순 및 남성불임의 원인, 소화기의 점막 세포 파괴로 인한 부작용으로 구내염, 오심구토 및 음식 연하장애와 소화 장애, 설사증상, 세뇨관 괴사에 의한 신장독성, 신경계 장애로 발생하는 말초 신경염과 쇠약감, 혈관통증 및 발진 등의 혈관장애, 피부 및 손발톱 변색 등의 다양한 부작용이 나타난다.
가장 흔한 항암제 투여에 의한 부작용으로 구역, 구토가 있다. 항암제에 따라 오심, 구토를 일으키는 정도가 다양한데, 신장암 및 폐암에 많이 쓰이는 시스플라틴 투여로 인한 오심, 구토는 매우 심한 편에 속하며, 식욕부진 상태에서는 구토의 유발이 쉽게 일어나고, 특히 신장과 간장에 독성을 나타낸다. 다양한 항구토 약물이 임상증상에 따라 선택, 배합되어 항암요법 전후로 사용되고 있고, 다양한 경로, 다양한 시간대 투여로 구토를 성공적 으로 조절할 수 있으나, 삶의 질을 많이 저하시키고 있다.
급성 및 지연구토의 억제를 위하여 사용되는 온단세트론(ondansetron)은 알러지반응, 불규칙한 심장박동, 근육 경련, 몸을 움직일 수 없는 2차적 부작용을 유발하며, 메토클로프라미드(metoclopramide)는 신경과민, 호흡곤란, 불면증, 심장발작등의 부작용이 있으며, 디아제팜(Diazepam)은 기관지 통증, 발진, 환각 등의 부작용이 나타난다.
또한, 항암제 부작용 완화, 항암치료의 효능 증가, 암환자의 생존율 증가 및 삶의 질 향상 등 목적으로 다양한항암치료 보조제가 사용되나, 항암치료 보조제 역시 2차적인 부작용을 유발한다. 항종양작용 및 면역증강작용이 뛰어난 인터페론(interferon), 인터루킨(interleukin) 등은 단백질 제제로서 가격이 비싸다는 단점이 있다. 요독성 예방을 위하여 사용하는 메스나(Mesna TM)는 메스꺼움, 구토, 식욕감소, 위장통증, 설사, 발열, 현기증 등의 부작용을 보이며, 자유기 청소작용을 하는 아민포스틴(Aminfostine TM)은 항고혈압성 작용으로 인해 투여 후 24시간 이전에 연속적인 투여가 불가능하다.
본 발명자들은 상기와 같이 항암제의 부작용을 완화할 수 있는 약제의 개발을 위하여 예의 노력한 결과, 뉴로펩타이드 Y가 항암제 부작용을 효과적으로 개선하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양상은 항암제 부작용 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 일 양상은 항암 보조제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 일 양상은 골수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 일 양상은 신경 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 일 양상은 항암제 부작용 완화용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 항암제 부작용은 골수 손상, 골수 파괴로 인한 혈구감소증, 탈모, 월경불순, 남성불임, 구내염, 구토, 음식 연하장애, 소화 장애, 설사, 신장독성, 신경 장애, 혈관장애, 피부 또는 손발톱 변색, 호흡곤란, 청력소실, 이명, 말초신경염, 경련, 과민반응, 심혈관계반응, 신경운동독성, 신경감각동성, 근육통, 관절통, 오심, 발열, 빈혈, 식욕 부진, 무력감, 메스꺼움, 변비, 피로, 감염, 혈뇨, 단백뇨, 알레르기, 복부경련, 세포 괴사, 및 조직 괴사로 이루어진 군으로부터 선택된 것 일 수 있다. 바람직하게는 상기 항암제 부작용은 골수 손상 또는 신경 장애일 수 있다.
또한, 상기 항암제는 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 에토포사이드 (etoposide), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (doxetaxel), 불소피리미딘 (fluoropyrimidine), 옥살리플라틴 (oxalplatin), 캄토테칸 (campthotecan), 벨로테칸 (Belotecan), 포도필록톡신 (podophyllotoxin), 황산빈블라스틴 (vinblastine sulfate), 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 악티노마이신 (actinomycin), 빈크리스틴 황산염 (vincristine sulfate), 메토트렉세이트 (methotrexate), 베바시주맙 (bevacuzum ab), 탈리도마이드 (thalidomide), 엘로티닙 (eriotinib), 게피티닙 (gefitinib), 캠토세신 (camptothecin), 타목시펜 (Tamoxifen), 아나스테로졸 (Anasterozole), 글리벡 (Gleevec), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록슈리딘 (Floxuridine), 류프로리드 (Leuprolide), 플로타미드 (Flutamide), 졸레드로네이트 (Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈 (Gemcitabine), 스트렙토조토신 (Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신 (Valrubicin), 레티노익산 (retinoic acid), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린 (aspirin), 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 상기 항암제는 시스플라틴일 수 있다.
또한 상기 항암제는 ACTH 생성 종양, 급성 림프구성 또는 림프아구성 백혈병, 급성 또는 만성의 림포구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 방광암, 뇌종양, 유방암, 경관암, 만성 골수성 백혈병, 장암, T-존 림프종, 자궁내막증, 식도암, 담즙 방광암, 에윙스 육종(Ewing's sarcoma), 두 및 목암, 설암, 홉킨스 림프종, 카포시스 육종, 신장암, 간암, 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비홉킨 림프종, 골육종, 난소암, 신경아세포종, 유선암, 경관암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 페니스암, 레티노블라스토마, 피부암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 고환암, 윌름스 종양, 및 트로포블라스토마로 이루어진 군으로부터 선택된 암에 대한 항암제일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양상은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양상은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 골수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 양상은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 신경 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 양상은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암제 부작용 완화용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양상은 대상에게 약학적으로 허용가능한 양의 뉴로펩타이드 Y를 투여하는 방법을 포함하는, 대상에서 항암제 부작용을 억제하는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 보 발명의 일 양상은 대상에게 약학적으로 허용가능한 양의 뉴로펩타이드 Y를 투여하는 방법을 포함하는, 대상에서 골수 손상 또는 신경장애를 치료 또는 예방 하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 뉴로펩타이드 Y는 항암제의 투여에 의하여 발휘되는 부작용, 특히 골수손상 및 신경장애를 완화시키는 효과를 발휘하는 바, 항암제의 부작용을 완화하고 항암제 효과를 높일 수 있는 항암 보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1의 (a)는 Lyz2-cre 및 Y1fl/fl 마우스를 이용하여 대식세포에서 Y1 수용체를 감소시키기 위한 교배 모식도 (좌측) 및 Lyz2-cre; Y1fl/fl mice 마우스를 확인하기 위한 PCR-기반 유전형분석 (우측).
도 1의 (b)는 대조군 또는 or Lyz2-cre; Y1fl/fl 우스의 BM으로부터 배양된 대식세포의 Y1 수용체의 발현 (n = 5 mice per group).
도 1의 (c)는 Col1a1-cre 및 Y1fl/fl 마우스를 이용하여 조골세포에서 Y1 수용체를 감소시키기 위한 교배 모식도 (좌측) 및 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스를 확인하기 위한 PCR-기반 유전형분석 (우측).
도 1의 (d)는 CD45-Lin- 게이트를 이용하여, 조골세포는 CD31-Sca1-CD51+으로 규정하였다. 분류된 집단은 조골세포-특이적 오스테오칼신에 대한 실시간 PCR을 통하여 입증하였다. 각 군의 BM으로부터 분류된 조골세포에서 Y1 수용체를 측정하였다. * p < 0.05. 데이터는 평균± s.e.m으로 나타내었다.
도 2의 (a)는 NPY 처리 후, 시스플라틴으로 유발된 신경병에서 대식세포 또는 조골세포의 Y1 수용체의 효과를 결정하기 위한 실험 디자인이다.
도 2의 (b)는 시스플라틴 단독 또는 시스플라틴과 함께 NPY (n = 6-10 mice per group, i.p)를 처리한 대조군, Lyz2-cre; Y1fl/fl 또는 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스에서의 감각 신경병증 (마지막 시스플라틴 주입한 뒤 2주 후)의 정량분석. 잠복기 (Latency)는 마우스가 통증수용 (nociception)의 신호, 즉 점프 또는 발 핥기까지의 시간의 합으로 나타내었다.
도 2의 (c, d)에서 (a)에서 처리한 대조군, Lyz2-cre; Y1fl/fl 또는 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스 (n = 4-6 mice per group)의 BMNCs의 수 (c), LSK 세포 및 LT-HSCs의 퍼센트 (d).
도 2의 (e)는 각 군의 BM에서의 Th+ 섬유의 정량 분석 (n = 5-6 mice per group).
도 2의 (f)는 각 군의 대퇴부 당 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포의 수 (n = 5-6 mice per group).
도 2의 (g)는 각 군의 BM에서의 NPY 발현의 정량분석 (n = 5-6 mice per group).
도 2의 (h)는 시스플라틴 유도된 골수 손상으로부터 NPY가 Th+ 섬유를 보호할 수 있는지 및 이식 후 골수 회복을 가속화할 수 있는지를 확인하기 위한 실험 디자인.
도 2의 (i)는 각 군의 마우스의 생존 결과 (n = 10-15 mice per group).
도 2의 (j)는 골수 이식한 뒤 4주 후에 평가한, PBS, 시스플라틴 또는 NPY를 처리한 WT 마우스의 BM에서, BMNCs 의 수 (좌측), LSK 세포 퍼센트 (중간) 및 LT-HSCs (우측). (n = 5-6 mice per group).
도 2의 (k)는 각 군의 대퇴골에서의 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포의 퍼센트.
* p < 0.05. 오차막대는 평균 ± s.e.m를 나타낸다.
본 발명의 일 양상은 뉴로펩티드 Y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에서 “뉴로펩타이드 Y (neuropeptide Y; NPY)”는 36개 아미노산 펩타이드(peptide)로서, 췌장 폴리펩티드(polypeptide, PP)로 되는 신경 내분비 펩타이드(peptide)의 패밀리(family)에게 속한다. 해당 펩타이드(peptide)는 포유 동물의 중추 및 말초 신경계, 특히 시상하부 및 피질에 풍부히 존재한다. NPY는 잠재적으로는 치료학상 광범위한 생리학적 효과를 발휘하며, 단독으로 투여되는 경우에는 혈관 수축을 유도하고, 협심증을 일으킬 가능성이 있다고 알려져 있다(Clarke,et al.,Lancet 1(8541):1057(1987)). 또한, NPY는 중추와 말초신경계에 분포한 신경 전달 물질로서 기아상태에서 증가하며 식욕 증가 및 에너지 대사량 저하를 유도한다고 알려져 있다. 그러나, 뉴로펩타이드 Y가 항암제 부작용을 개선시킬수 있다는 것에 대해서는 보고된 바가 없다. 또한, 본 발명의 뉴로펩타이드 Y는 그 유래를 제한 하지 않으며, 뉴로펩타이드의 전체 아미노산과 동일 또는 유사한 효능을 발휘하는 일부 아미노산으로 이루어진 펩타이드도 포함하는 개념이다.
본 발명에서 본 발명의 용어 '항암제'란 악성종양을 치료하기 위해 사용되는 화학요법제를 총칭하는 것으로, 대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하여 항암활성을 나타내는 약제를 의미한다. 항암제는 정상세포와 암세포간의 약에 대한 감수성의 차를 이용하여, 정상세포에 대한 독성은 비교적 적고, 암세포에 대해서는 보다 선택적으로 작용하지만, 정상세포도 어느정도의 손상을 받기 때문에 부작용이 나타나게 된다. 이는 항암제가 분열이 빠른 세포에는 어디라도 작용하는 성질이 있기 때문에 빨리 분열하는 암세포에만 작용하는 것이 아니라 역시 분열이 빠른 정상세포인 골수, 위장관, 모근세포도 항암제의 영향을 받게 된다. 따라서 이런 약의 공통된 부작용으로 일시적인 혈구감소, 구역질, 구토, 설사, 식욕감퇴, 탈모 등이 나타나게 된다. 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 생화학적인 작용기전에 따라 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열 억제제, 호르몬제 및 기타의 6개의 범주로 분류하고 있다.
상기 항암제의 부작용의 예로는 골수 손상, 골수 파괴로 인한 혈구감소증, 탈모, 월경불순, 남성불임, 구내염, 구토, 음식 연하장애, 소화 장애, 설사, 신장독성, 신경 장애, 혈관장애, 피부 또는 손발톱 변색, 호흡곤란, 청력소실, 이명, 말초신경염, 경련, 과민반응, 심혈관계반응, 신경운동독성, 신경감각동성, 근육통, 관절통, 오심, 발열, 빈혈, 식욕 부진, 무력감, 메스꺼움, 변비, 피로, 감염, 혈뇨, 단백뇨, 알레르기, 복부경련, 세포 괴사, 또는 조직 괴사가 있으며, 이를 제한하지 않는다. 특히 가장 바람직하게 본 발명의 조성물은 골수 손상 또는 신경장애일 수 있다. 상기 골수 손상은 골수 파괴로 인한 백혈구, 혈소판, 적혈구등의 혈구감소증 등의 증상을 동반할 수 있다.
또한 상기 신경장애는 말초신경염, 신경운동독성, 신경감각동성, 신경병증, 또는 싱경병증성 통증 등을 포함하며, 그 종류를 제한하지 않는다.
상기 항암제의 예로서, 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 에토포사이드 (etoposide), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (doxetaxel), 불소피리미딘 (fluoropyrimidine), 옥살리플라틴 (oxalplatin), 캄토테칸 (campthotecan), 벨로테칸 (Belotecan), 포도필록톡신 (podophyllotoxin), 황산빈블라스틴 (vinblastine sulfate), 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 악티노마이신 (actinomycin), 빈크리스틴 황산염 (vincristine sulfate), 메토트렉세이트 (methotrexate), 베바시주맙 (bevacuzum ab), 탈리도마이드 (thalidomide), 엘로티닙 (eriotinib), 게피티닙 (gefitinib), 캠토세신 (camptothecin), 타목시펜 (Tamoxifen), 아나스테로졸 (Anasterozole), 글리벡 (Gleevec), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록슈리딘 (Floxuridine), 류프로리드 (Leuprolide), 플로타미드 (Flutamide), 졸레드로네이트 (Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈 (Gemcitabine), 스트렙토조토신 (Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신 (Valrubicin), 레티노익산 (retinoic acid), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린 (aspirin), 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이 있으며, 화합물, 호르몬제, 항체 등 그 종류를 제한하지 않는다.
또한, 상기 항암제는 ACTH 생성 종양, 급성 림프구성 또는 림프아구성 백혈병, 급성 또는 만성의 림포구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 방광암, 뇌종양, 유방암, 경관암, 만성 골수성 백혈병, 장암, T-존 림프종, 자궁내막증, 식도암, 담즙 방광암, 에윙스 육종(Ewing's sarcoma), 두 및 목암, 설암, 홉킨스 림프종, 카포시스 육종, 신장암, 간암, 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비홉킨 림프종, 골육종, 난소암, 신경아세포종, 유선암, 경관암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 페니스암, 레티노블라스토마, 피부암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 고환암, 윌름스 종양, 또는 트로포블라스토마 등의 암에 대하여 복용될 수 있다.
가장 바람직하게 본 발명의 조성물은 시스플라틴 투여로 인한 골수 손상 또는 신경 장애을 억제할 수 있다.
시스플라틴은 신장암을 치료하는 화학요법제로, 상기 약제는 세포 분열(cell division)을 저해함으로써 항암 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 종양 세포는 세포 증식이 조절되지 않고 계속적으로 일어나는 특성을 보이는데, 이와 같은 종양 세포의 세포 분열을 저해하는 시스플라틴을 처리하면 일부 암의 경우 종양 세포의 증식을 막아서 항암 효과를 기대할 수 있다. 어떤 경우에는 종양 세포의 증식 저해 뿐만 아니라 이미 존재하는 종양 세포의 크기까지 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 발명은 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공할 수 있다.
본 발명에서 항암 보조제란 항암제 투여 시 발휘되는 부작용을 개선하거나, 기존 항암제의 항암효과를 높일 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 뉴로펩타이드 이외에 약리학적으로나 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 형태 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체,부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수있다. 상기 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "환자"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지, 또는 쥐 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 인간(치료, 억제 또는 예방)용일 뿐만 아니라 상업적으로 유용한 다른 동물들에게도 적용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 뉴로펩타이드 Y 를 포함하는 조성물을 포함하는 골수 손상 및 신경장애를 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 종래의 상기 질환 치료제와 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏당 1 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 10 mg을 매일 또는 격일로 투여하거나 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 뉴로펩타이드 Y는 천연 물질로부터 분리하거나 당 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 항암제 부작용 완화용 조성물은 항암활성이 있는 항암제 성분을 포함하는 기능성식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food) 또는 식품 첨가제(food additives)등의 모든 형태를 포함하여, 상기 유형의 항암활성 증가용 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강 식품으로는 본 발명의 뉴로펩타이드 Y를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있으나, 상기 예에 의해 제조 가능한 형태가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품은 추가적인 첨가제를 포함할 수 있으며, 그 종류에는 특별한 제한이 있는 것은 아니다. 바람직하게 상기 첨가할 수 있는 기능성 식품으로는 음료(알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일통조림, 병조림, 잼 및 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티 및 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터 및 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장 및 소스 등) 등에 본 발명의 뉴로펩타이드 Y를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양상은 대상에게 약학적으로 허용가능한 양의 뉴로펩타이드 Y를 투여하는 방법을 포함하는, 대상에서 항암제 부작용을 억제하는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 보 발명의 일 양상은 대상에게 약학적으로 허용가능한 양의 뉴로펩타이드 Y를 투여하는 방법을 포함하는, 대상에서 골수 손상 또는 신경장애를 치료 또는 예방 하는 방법을 제공할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 실험 동물 및 처리
Lyz2-cre (The Jackson Laboratory), 2.3-kB Col1a1-cre, 및 Y1 flox/flox 마우스는 특히 조골세포 및 대식세포내의 Y1 수용체를 없애기 위하여 사용하였다. 구획 무선화 (Block randomization) 방법을 사용하여 마우스를 실험군에 배치시켰다. 편견을 제거하기 위하여, 데이터 수집 및 데이터 분석에는 전혀 관여하지 않았다. 모든 마우스 실험은 경북대학교 동물실험 관련 위원회 (Kyungpook National University Institutional Animal Care and Use Committee)를 통하여 승인받았다.
실시예 2: 약물 처리
시스플라틴 (Enzo; 1 주 당 1번 체중 kg 당 10 mg)를 이용하여 SNS 손상을 유발하였다. 마우스에게 기술한 바와 같이 7주동안 시스플라틴을 i.p. 주입하였다. 시스플라틴을 마지막으로 주입한 뒤 2주 후 (골수의 완전한 회복을 위하여), 마우스를 안락사시켰다.
시스플라틴으로부터의 신경보호를 위하여, 마우스에게 NPY (Bachem, H-6375)를 시스플라틴 처리 기간인 7 주 동안 매일 주입하였다.
실시예 3: 골수 이식
마우스를 치사량 조사 (10 Gy, 2회 분리량)하고 CD45.1+ (BoyJ) 마우스로부터의 1×106 BM를 주입하였다. 4주 후, 마우스를 희생시키고, 골수 및 혈액을 분석을 위하여 수득하였다.
실시예 4: 유세포 측정
BM를 각 마우스의 경골 및 대퇴골로부터 분리하였다. 적혈구 (RBCs, Red blood cells)를 0.15 M NH4Cl (STEMCELL Technologies) 중에서 4 ℃에서 5분간 용혈시키고, PBS (Gibco)로 세척하고, 혈구계 (hemocytometer)를 이용하여 계수하였다. HSCs, MSCs, 또는 조골세포 검출하기 위하여, 비오틴화된 계통-특이적 항체 (CD5, CD45R, CD11b, Gr-1, 및 Ter-119)를 이용하여 자가 감소 (magnetic depletion)를 사용하여 Lin+ 세포를 제거하였으며, 뒤이어 단클론 항-비오틴 (Miltenyi Biotec)과 결합한 MACs 비드를 이용하여 감소시켰다. HSCs의 염색을 위하여, Lin-세포를 Sca1에 대한 phycoerythrin PE-Cy7-결합된 항체 (558162), c-Kit에 대한 APC-결합된 항체 (553356), CD48에 대한 FITC-결합된 항체 (557484) 및 CD150 에 대한 PE-결합된 항체 (561540) (모두 Science)로 염색하였다. MSCs 및 조골세포 염색을 위해서, Lin- 세포를 APC-Cy7-CD45 (557659), APC-CD31 (551262), PEcy7-Sca1, PE-CD51 (551187) (모두 BD Science)로 염색하였다. 또한 세포를 streptavidin-pacific blue (PB) (Invitrogen, S11222)로 더 염색하였다. 데이터는 BD LSRII system 및 AriaIII (BD Science)으로 수집하여 FlowJo software (Tress Star)를 이용하여 분석하였다.
실시예 5: 가열 패드 어세이 (heated-pad assay)를 통한 감각신경병 (sensory neuropathy)의 정량화
감각 반응에 대한 각기 상이한 처리의 효과를 측정하기 위하여, 핫-플레이트 테스트를 실시하였다.
핫플레이트 (Leica)를 50 ℃로 유지시키고, 마우스 각각을 가열된 표면 끝에 위치시키고, 제1의 통증수용 (nociception) 즉 점프 또는 발 핥기까지의 시간을 측정하였다. 컷오프 시간은 60초로 하였다. 측정 사이에는, 가열된 표면을 세제 및 에탄올로 닦고, 50 ℃로 온도가 유지되도록 하였다.
실시예 6: 통계적 분석
각 군과의 비교는 Student s t-test를 이용하여 수행하였다. 다른 군과 2개 이상의 군을 비교할 경우, 일원화분산분석 (one way ANOVA) 및 Tukey s HSD test를 수행하였다. 전체 생존의 비교는 log-rank test를 이용하여 수행하였다. 모든 통계학적 분석은 SPSS 통계 소프트웨어를 이용하였다. p < 0.05의 경우 유의적인 것으로 간주하였다.
실시예 7: 골수 손상에서의 NPY/Y1 수용체 경로의 확인
항암약물치료는 급성 골수 손상을 유발하고, HSC 기능 또는 골수 재생을 손상시킨다. 특히, 시스플라틴 (cisplatin) 또는 빈크리스틴 (vincristine) 과 같은 항암약물은 Th 섬유의 발현을 감소시킴으로써 교감 신경병증을 유발한다. 이러한 개념을 바탕으로 하여, 본 발명자들은 NPY가 항암약물치료로 유발된 신경병증 또는 골수기능장애를 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 판단하였다.
이러한 가설을 입증하기 위하여, 먼저 혈관 주위 대식세포 및 골내막 조골세포에서 Y1 수용체를 감소시켰으며, 이는 골수세포주 내에서 재조합된 Lyz2-cre를 이용하였다. 또한, co1a1-cre 및 Y1fl/fl 육종 시스템을 이용하여 적소 (niche) 세포가 항암약물로 유도된 SNS 손상으로부터 신경보호효과를 발휘하는지 여부를 판단하였다.
도 1의 a 내지 d에 그 결과를 나타내었다.
도 1의 (a)는 Lyz2-cre 및 Y1fl/fl 마우스를 이용하여 대식세포에서 Y1을 감소시키기 위한 교배 모식도 (좌측) 및 Lyz2-cre; Y1fl/fl mice 마우스를 확인하기 위한 PCR-기반 유전형분석 (우측)을 나타낸 도이다.
도 1의 (b)는 대조군 또는 or Lyz2-cre; Y1fl/fl 마우스의 BM으로부터 배양된 대식세포의 Y1 수용체의 발현 (n = 5 mice per group)을 나타낸 도이다.
도 1의 (c)는 Col1a1-cre 및 Y1fl/fl 마우스를 이용하여 조골세포에서 Y1을 감소시키기 위한 교배 모식도 (좌측) 및 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스를 확인하기 위한 PCR-기반 유전형분석 (우측) 결과를 나타낸 도이다.
도 1의 (d)는 CD45-Lin- 게이트를 이용하여, 조골세포는 CD31-Sca1-CD51+으로 규정하였다. 분류된 집단은 조골세포-특이적 오스테오칼신에 대한 실시간 PCR을 통하여 입증하였다. 각 군의 BM으로부터 분류된 조골세포에서 Y1 수용체를 측정하였다. * p < 0.05. 데이터는 평균± s.e.m으로 나타내었다.
도 1의 a 내지 d에 나타난 바와 같이, Y1 수용체 mRNA 수준은 Lyz2-cre; Y1fl/fl마우스로부터 배양된 대식세포 및 co1a1-cre; Y1fl/fl 마우스로부터 분리한 조골세포에서 각각 현저하게 감소하였다.
실시예 8: NPY 투여를 통한 항암제 부작용 완화 효과 확인
뒤이어, 대조군, Lyz2-cre; Y1fl/fl 또는 co1a1-cre; Y1fl/fl 마우스에게 신경병증을 유발하기 위하여 7번의 사이클로 시스플라틴을 처리하였다. 일부 동물에게는 시스플라틴 항암약물치료 도중에 NPY를 투여하였다. 도 2의 a는 NPY 처리 후, 시스플라틴으로 유발된 신경병증에서 대식세포 또는 조골세포의 Y1 수용체의 효과를 결정하기 위한 실험 디자인이다.
상기 실험 결과는 도 2의 b 내지 d에 나타내었다.
도 2의 (b)는 시스플라틴 단독 또는 시스플라틴과 함께 NPY (n = 6-10 mice per group, i.p)를 처리한 대조군, Lyz2-cre; Y1fl/fl 또는 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스에서의 감각 신경병증 (마지막 시스플라틴 주입한 뒤 2주 후)의 정량분석 결과이다. 잠복기 (Latency)는 마우스가 통증수용 (nociception)의 신호, 즉 점프 또는 발 핥기까지의 시간의 합으로 나타내었다.
도 2의 (c) 및 (d)는 (a)에서 처리한 대조군, Lyz2-cre; Y1fl/fl 또는 Col1a1-cre; Y1fl/fl 마우스 (n = 4-6 mice per group)의 BMNCs의 수 (c), LSK 세포 및 LT-HSCs의 퍼센트 (d)를 나타낸 도이다.
상기 도 2의 b 내지 d에 나타난 바와 같이, 마지막 주사 후 2주 뒤, 시스플라틴 처리 마우스는 감각신경병증 (sensory neuropathy)을 나타낸 반면, BMNCs, LSK 세포 및 LT-HSCs는 모든 군에서 정상적이었다.
또한, 도 2의 (e)는 각 군의 BM에서의 Th+ 섬유의 정량 분석 (n = 5-6 mice per group)을 나타낸 도이다.
도 2의 (f)는 각 군의 대퇴부 당 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포의 수 (n = 5-6 mice per group)를 나타낸 도이다.
*상기 도 2의 b, e, f에 나타난 바와 같이, NPY 처리는 감각신경병증을 개선시켰으며, 시스플라틴 처리 대조군 또는 co1a1-cre; Y1fl/fl 마우스에서의 Th+ 섬유의 밀도와 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포의 수를 감소시켰다.
흥미롭게도, Lyz2-cre; Y1fl/fl 마우스는 대식세포에서의 Y1 수용체의 부재에 따라, Th+ 섬유 및 혈관 주변 적소 (niche) 세포에 대한 NPY-매개 보호를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 NPY는 대식세포의 Y1 수용체를 통하여 시스플라틴-유발 SNS (Sympathetic nervous system) 손상으로부터 신경보호효과를 유발한다는 것을 증명한다.
대식세포 Y1 수용체를 통한 NPY 의 신경보호효과를 더욱 확인하기 위하여, 대조군 또는 Lyz2-cre; Y1fl/fl 마우스의 골수로부터 대식세포를 배양하고 대식세포에 NPY를 처리하였다.
실시예 8: NPY 투여를 통한 골수 손상 회복 효과 확인
뒤이어, 시스플라틴-유발 마우스의 폐사 및 골수의 손상을 NPY 처리가 회복시키는지 여부를 확인하기 위하여, 치사량 조사 (lethal irradiation) 후 NPY 처리 또는 비처리하여 시스플라틴 처리된 마우스 내에 BMNC (Bone Marrow Mononuclear Cell) 를 이식하였다 도 2의 (h)는 시스플라틴 유도된 골수 손상으로부터 NPY가 Th+ 섬유를 보호할 수 있는지 및 이식 후 골수 회복을 가속화할 수 있는지를 확인하기 위한 실험 디자인이다.
그 결과를 도 2의 i, j, k 및 하기 표 1에 나타내었다.
도 2의(i)는 각 군의 마우스의 생존 결과 (n = 10-15 mice per group)이다.
도 2의 (j)는 골수 이식한 뒤 4주 후에 평가한, PBS, 시스플라틴 또는 NPY를 처리한 WT 마우스의 BM에서, BMNCs 의 수 (좌측), LSK 세포 퍼센트 (중간) 및 LT-HSCs (우측). (n = 5-6 mice per group)를 나타낸 도이다.
도 2의 (k)는 각 군의 대퇴골에서의 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포의 퍼센트를 나타낸 도이다.
각 데이터는 * p < 0.05. 오차막대는 평균 ± s.e.m를 나타낸다.
표 1
Figure PCTKR2015007309-appb-T000001
상기 표 1은 시스플라틴 처리 후 NPY를 처리한 마우스에서의 혈액 세포 회복의 증가를 나타낸 도이다. 일반혈액검사 (complete blood count)는 이식 후 4주 후, 및 NPY를 처리 후 PBS 또는 시스플라틴을 처리한 마우스를 대상으로 수행하였다.
WBC: 백혈구;
RBC: 적혈구;
Hgb: 해모글로빈;
HCT: 헤마토크리트 (hematocrit);
MCV; 평균 세포 부피 (mean cell volume);
MCH: 평균적혈구혈색소량 (mean corpuscular hemoglobin);
MCHC: 평균적혈구혈색소농도(mean corpuscular hemoglobin concentration);
RDW-CV: 적혈구용적분포폭-변이계수 (red cell volume distribution width- Coefficient of variation)
PLT: 혈소판 (platelets);
MPV: 평균 혈소판 부피 (mean platelet volume)
도 2의 i, j, k 및 상기 표 1에 나타난 바와 같이, NPY 처리는 마우스 생존을 향상시키고 이식 후 골수 기능을 회복시켰다. 또한 시스플라틴 처리된 마우스에서 네스틴-양성 및 CD31+ 내피세포 수를 회복시켰다.
종합하여 볼 때, 이러한 결과는 NPY가 SNS 섬유의 보호함으로써 골수 기능 유지에 필수적이며, 혈관 주변의 Y1 수용체를 통하여 적소 세포의 생존에 필수적임을 입증하는 것이다. 이는 항암약물로 유발된 골수의 손상을 치료하는 것에 새로운 방안을 제시한다.

Claims (10)

  1. 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항암제 부작용은 골수 손상, 골수 파괴로 인한 혈구감소증, 탈모, 월경불순, 남성불임, 구내염, 구토, 음식 연하장애, 소화 장애, 설사, 신장독성, 신경 장애, 혈관장애, 피부 또는 손발톱 변색, 호흡곤란, 청력소실, 이명, 말초신경염, 경련, 과민반응, 심혈관계반응, 신경운동독성, 신경감각동성, 근육통, 관절통, 오심, 발열, 빈혈, 식욕 부진, 무력감, 메스꺼움, 변비, 피로, 감염, 혈뇨, 단백뇨, 알레르기, 복부경련, 세포 괴사, 및 조직 괴사로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 항암제 부작용은 골수 손상 또는 신경 장애인 것을 특징으로 하는 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 에토포사이드 (etoposide), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (doxetaxel), 불소피리미딘 (fluoropyrimidine), 옥살리플라틴 (oxalplatin), 캄토테칸 (campthotecan), 벨로테칸 (Belotecan), 포도필록톡신 (podophyllotoxin), 황산빈블라스틴 (vinblastine sulfate), 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 악티노마이신 (actinomycin), 빈크리스틴 황산염 (vincristine sulfate), 메토트렉세이트 (methotrexate), 베바시주맙 (bevacuzum ab), 탈리도마이드 (thalidomide), 엘로티닙 (eriotinib), 게피티닙 (gefitinib), 캠토세신 (camptothecin), 타목시펜 (Tamoxifen), 아나스테로졸 (Anasterozole), 글리벡 (Gleevec), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록슈리딘 (Floxuridine), 류프로리드 (Leuprolide), 플로타미드 (Flutamide), 졸레드로네이트 (Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈 (Gemcitabine), 스트렙토조토신 (Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신 (Valrubicin), 레티노익산 (retinoic acid), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린 (aspirin), 살리실레이트 (salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴인 것인, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 ACTH 생성 종양, 급성 림프구성 또는 림프아구성 백혈병, 급성 또는 만성의 림포구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 방광암, 뇌종양, 유방암, 경관암, 만성 골수성 백혈병, 장암, T-존 림프종, 자궁내막증, 식도암, 담즙 방광암, 에윙스 육종(Ewing's sarcoma), 두 및 목암, 설암, 홉킨스 림프종, 카포시스 육종, 신장암, 간암, 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비홉킨 림프종, 골육종, 난소암, 신경아세포종, 유선암, 경관암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 페니스암, 레티노블라스토마, 피부암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 고환암, 윌름스 종양, 및 트로포블라스토마로 이루어진 군으로부터 선택된 암에 대한 항암제인 것을 특징으로 하는, 항암제 부작용 억제용 약학적 조성물.
  7. 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제.
  8. 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 골수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 신경 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 뉴로펩타이드 Y를 유효성분으로 포함하는 항암제 부작용 완화용 식품 조성물.
PCT/KR2015/007309 2014-07-14 2015-07-14 뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물 WO2016010346A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/323,402 US10543254B2 (en) 2014-07-14 2015-07-14 Composition containing neuropeptide Y for inhibiting side effects of anticancer agents

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20140088589A KR101492053B1 (ko) 2014-07-14 2014-07-14 뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물
KR10-2014-0088589 2014-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016010346A1 true WO2016010346A1 (ko) 2016-01-21

Family

ID=52591937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2015/007309 WO2016010346A1 (ko) 2014-07-14 2015-07-14 뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10543254B2 (ko)
KR (1) KR101492053B1 (ko)
WO (1) WO2016010346A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101826208B1 (ko) 2016-02-05 2018-02-06 경북대학교 산학협력단 뉴로펩타이드 y를 유효성분으로 포함하는, 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101923660B1 (ko) * 2016-02-26 2018-11-29 경북대학교 산학협력단 항암제에 의한 부작용 완화용 신규 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2017146528A1 (ko) * 2016-02-26 2017-08-31 경북대학교 산학협력단 항암제에 의한 부작용 완화용 신규 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR101890798B1 (ko) * 2016-02-26 2018-08-22 경북대학교 산학협력단 항암제에 의한 부작용 완화용 약학적 조성물
KR102017311B1 (ko) 2017-07-05 2019-09-02 경북대학교 산학협력단 조혈줄기세포 혈중 방출효과 및 골다공증 치료효과를 나타내는 신규 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526889A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション 癌治療のための標的化キメラ分子

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROQUA, P. ET AL.: "Antinociceptive effects of neuropeptide Y and related peptides in mice", BRAIN RESEARCH, vol. 724, 1996, pages 25 - 32 *
INTONDI, A. B. ET AL.: "Intrathecal neuropeptide Y reduces behavioral and molecular markers of inflammatory or neuropathic pain", PAIN, vol. 137, 2008, pages 352 - 365, XP022765575, DOI: doi:10.1016/j.pain.2007.09.016 *
PARK, M.H ET AL.: "Neuropeptide Y regulates the hematopoietic stem cell niche in bone marrow, N-15, Poster Session, 14- 16 May 2014", KOREAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY (KSBMB) ANNUAL MEETING, COEX, Seoul, Korea *
PORTENOY, R. K. ET AL.: "Management of cancer pain", LANCET, vol. 353, 1999, pages 1695 - 1700 *
QUASTHOFF, S. ET AL.: "Chemotherapy-induced peripheral neuropathy", JOURNAL OF NEUROLOGY, vol. 249, 2002, pages 9 - 17, XP001104073, DOI: doi:10.1007/PL00007853 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10543254B2 (en) 2020-01-28
US20170189491A1 (en) 2017-07-06
KR101492053B1 (ko) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016010346A1 (ko) 뉴로펩티드 y를 포함하는 항암제 부작용 억제용 조성물
WO2022103138A1 (ko) 비피도박테리움 롱검 rapo (kctc13773bp)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
EP2512469B1 (en) 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)- 4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarzinoma
WO2021060945A1 (ko) 암 치료를 위한 절대혐기성 인체 장내미생물 및 이의 용도
WO2015160213A1 (ko) 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101825637B1 (ko) 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도
WO2017014502A1 (ko) 해당화 꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 il-6 매개성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019083172A1 (ko) 스트렙토니그린 및 라파마이신을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2017511385A (ja) 血液障害の処置に使用するためのｇｌｙｔ１阻害剤
WO2016178510A2 (ko) 진세노사이드 Ｆ1 또는 Ｒｇ3를 유효성분으로 포함하는 글리벡 내성 백혈병 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2017026641A1 (ko) Gypenoside lxxv를 포함하는 자궁경부암의 예방 또는 치료용 조성물
WO2016190481A1 (ko) 파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 항암보조제
WO2014185575A1 (ko) 알로페론을 포함하는 항암제 약학적 조성물
KR101890798B1 (ko) 항암제에 의한 부작용 완화용 약학적 조성물
WO2016093613A2 (ko) 진피 추출물을 포함하는 이상 체중 감소 증상의 예방 또는 치료용 조성물
KR101828997B1 (ko) 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도
KR101824197B1 (ko) 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도
US20220339233A1 (en) Compositions and methods for preventing recurrence of cancer
KR101824205B1 (ko) 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도
KR20050078743A (ko) 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물
WO2015072667A1 (ko) 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021132897A1 (ko) 피페린을 함유하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2023068566A1 (ko) 27-하이드록시콜레스테롤을 포함하는 골수성 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101523434B1 (ko) 줄베르나디아 글로비플로라 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물
KR20150075757A (ko) 오스만투스 마츠무라누스 추출물을 포함하는 항암 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15822669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15323402

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15822669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1