WO2016005693A1 - Copolymeres cationiques statistiques, leur procede de synthèse et leur utilisation pour l'encapsulation d'ingrédients - Google Patents

Copolymeres cationiques statistiques, leur procede de synthèse et leur utilisation pour l'encapsulation d'ingrédients Download PDF

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WO2016005693A1
WO2016005693A1 PCT/FR2015/051867 FR2015051867W WO2016005693A1 WO 2016005693 A1 WO2016005693 A1 WO 2016005693A1 FR 2015051867 W FR2015051867 W FR 2015051867W WO 2016005693 A1 WO2016005693 A1 WO 2016005693A1
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WO
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monomers
aema
dmapma
hema
cationic
Prior art date
Application number
PCT/FR2015/051867
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Inventor
Frédérique PORTOLAN
Nicolas ESSELIN
Jean-François PILARD
David Rees
Osama M. Musa
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Isp Investments Inc.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/20—Esters of polyhydric alcohols or phenols, e.g. 2-hydroxyethyl (meth)acrylate or glycerol mono-(meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen

Definitions

  • the present invention relates to the field of microencapsulation of ingredients. More particularly, the present invention relates to a process for the synthesis of random cationic copolymers, comprising the following steps:
  • said mixture comprises between 30 and 75% (w / w) of dimethylaminopropyl methacrylamide monomers (DMAPMA) or its derivatives, between 10 and 45% (w / w) of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) or its derivatives and between 10 and 50% (w / w) of aminoethyl methacrylate monomers (AEMA) or its derivatives.
  • DMAPMA dimethylaminopropyl methacrylamide monomers
  • HEMA hydroxyethyl methacrylate
  • AEMA aminoethyl methacrylate monomers
  • the invention also relates to the copolymers obtained by such a process and their use as cationic polymers for the microencapsulation of ingredients by complex coacervation.
  • Encapsulation can be defined as the process of forming continuous layers of coating compounds, especially polymers or protein-polysaccharide complexes, around ingredients to be encapsulated, which can be, for example, solid particles, liquid droplets, gas or microbial cells.
  • the fields of industrial applications of encapsulation are multiple. Examples include the pharmaceutical, cosmetics, food and beverage industries, the ink industry, but also biotechnology and, more recently, the textile industry.
  • Encapsulation systems are as varied as their multiple applications: separating incompatible chemicals, improving the bioavailability of ingredients, disguising unpleasant tastes or odors.
  • encapsulation or microencapsulation is used as much to obtain an aesthetic appearance in the formulations as to confine or protect the ingredients and / or to control their release.
  • the encapsulation can relate to a wide variety ingredients ranging from very simple to very complex molecules (flavors, drugs, DNA, whole viruses, etc.).
  • the field of the invention is more particularly microencapsulation which is a technique for coating microparticles of finely divided solids, droplets of liquids or gaseous compounds.
  • the microparticles have a size of between approximately 1 ⁇ and 1 mm.
  • the coating compounds may be polymers of natural origin or synthetic, or proteins or polysaccharides, or lipids.
  • the coating is more particularly carried out using a continuous layer of polymèrésynthsciences.
  • microencapsulation process must be adapted to the size and physicochemical properties of both the ingredients to be encapsulated and the polymers forming the continuous coating layer.
  • microencapsulation techniques eg gelation, priling, nebulization, coacervation, emulsion-evaporation, emulsion-extraction, and their variants from dual water / oil / water emulsions .
  • the present invention relates to a complex coacervation microencapsulation process which involves the use of an anionic polymer and a cationic polymer.
  • the ingredient to be encapsulated is in a discontinuous phase emulsified into fine droplets in a continuous phase.
  • the principle of complex coacervation is based on the liquid-liquid phase separation resulting from the formation of complex electrostatic interactions between the polymers.
  • Coacervates or “aggregates”. Coacervates subjected to gravity flocculate and coalesce to achieve a macroscopic phase separation.
  • the coacervation agent of the polymers can be a salt or a solvent but it can also consist of the modification of the pH or the temperature.
  • the coacervation agent may be added before, during or after the emulsification step.
  • the coacervates are gradually deposited on the surface of each droplet comprising the ingredient, until a continuous layer is formed.
  • a hardener or a crosslinking agent allows the crosslinking and thus the hardening of the continuous layer of coacervates of polymers around the droplet comprising the ingredient to be encapsulated.
  • the polymers are generally proteins of animal origin for the cationic polymer and polysaccharides for the anionic polymer.
  • the parameters influencing the interactions between the polymers and therefore the formation of the coacervates are, on the one hand, physico-chemical parameters such as the pH, the ionic strength, the molar mass of the polymers, the charge density of the polymers, the ratio mass between the polymers and the total polymer concentration and, on the other hand, physical parameters involving a set of forces that can influence the structure and stability of the coacervates, such as temperature, pressure, speed and agitation time.
  • An essential step in coacervation is the initial formation of polymer coacervates via electrostatic interactions between the charged polymers.
  • the establishment of electrostatic bonds results in a reduction of the electrostatic free energy of the system by reducing the mobility and flexibility of the polymers.
  • Two types of coacervates can be obtained by electrostatic interactions.
  • soluble coacervates when the number of charges between the interacting polymers do not fully balance, the overall load carried by the coacervate obtained then allowing it to remain soluble by interacting with the solvent molecules.
  • insoluble or precipitated coacervates when the neutralization of the charges borne by the two polymers is total, the total charge of the complex obtained being zero.
  • Other types of interactions occur in the formation of coacervates, including hydrogen bonds or hydrophobic interactions.
  • Hydrophobic bonds are generally established during changes in the conformation and structure of the polymers. These modifications allow the hydrophobic areas of the polymers to come into contact and interact. In some cases, the hydrophobic interactions may be the driving force for the coacervation of the polymers, even if the two polymers are oppositely charged, while in other cases, the intensity of the hydrophobic interactions may be such that it counterbalances the electrostatic interactions, limiting or suppressing the phenomenon of complex coacervation.
  • Microencapsulation by complex coacervation makes it possible to obtain microcapsules of various sizes between 5 and 1000 ⁇ at low cost, which makes it a method of choice widely used in industry, for example the food industry, the pharmaceutical industry, or even cosmetic.
  • microcapsules are conventionally obtained according to the complex coacervation process and most often use as cationic polymer gelatin of porcine or marine origin, and as anionic polymer gum acacia, pectin, chitosan, or the agar.
  • Gelatin is a polymer resulting from the hydrolysis of collagen, globally positively charged at a pH below its isoelectric pH. It is commonly used for coacervation in combination with anionic polymers such as pectin, alginate, gum arabic, carboxymethylcelluloses (CMC). Gelatin, whose molecular weight is between 100 and 300 kDa, has many advantageous properties for the complex coacervation process: it is hydrosubstantial, has emulsifying properties thanks to its amphoteric character, has many chemically crosslinkable functions including its amino and hydroxyl functions, or ionizable and finally has a variable steric conformation.
  • anionic polymers such as pectin, alginate, gum arabic, carboxymethylcelluloses (CMC).
  • CMC carboxymethylcelluloses
  • gelatin Although gelatin has the advantage of being perfectly biocompatible and biodegradable, its use is increasingly controversial because of the health risks of its animal origin. Thus, it requires a more thorough purification to be rid of its impurities and endotoxins that could cause pathologies. Moreover, depending on its variable origins, gelatin may present problems of stability and reproducibility.
  • bovine serum albumin BSA
  • beta-lactoglobulin BAG
  • bovine origin of these proteins does not solve the problem of health risks.
  • all of the natural polymers currently described in the literature to replace gelatin do not make it possible to obtain stable, reproducible microcapsules of controllable size.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • a problem to be solved by the present invention is to replace gelatin in the microencapsulation process by complex coacervation.
  • the random copolymers are polymers synthesized by radical copolymerization, in which the constituent monomeric units of the copolymer are randomly distributed in the chain.
  • the random copolymers have been exploited for many applications, for example as vectors of pharmacologically active molecules, as functional colloidal particles for biomedical applications, for the preparation of particles of sterically stabilized polyanilines, for the preparation of cationic latexes, for the synthesis of polypeptide and micelle vesicles, or for the localized biomineralization of calcium carbonate and silica (Mortada SAM et al., J. Microencapsulation, (1987)). 4, 23-37, Peters H., W. et al., Drug Dev., Ind. Pharm., (1992), 18, 123-134).
  • random synthetic copolymers containing amine functions in particular random cationic copolymers comprising between 30 and 75% (w / w) of DMAPMA monomers or its derivatives, between 10 and 45% (w / w) of HEMA or its derivatives and between 10 and 50% (w / w) of AEMA monomers or its derivatives for the microencapsulation of ingredients by coacervation.
  • Figure 1 Examples of monomers used in the process of synthesis of cationic cationic copolymers
  • FIG. 1 schematic representation of the coacervation process
  • Figure 3 diagram of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA) obtained according to Example 1;
  • FIG. 5 diagram of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtained according to Example 3;
  • FIG. 6 carbon nuclear magnetic resonance (NMR) analysis of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA) obtained according to example 1;
  • FIG. 7 nuclear magnetic resonance (NMR) analysis of the carbon of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtained according to example 2;
  • Figure 8 Assessment of turbidity as a function of pH and ratio of polymers
  • the present invention firstly relates to a process for the synthesis of random cationic copolymers, comprising the following steps:
  • radical polymerization at a pH of between 3 and 10 characterized in that said mixture comprises between 30 and 75% (w / w) of dimethylaminopropyl methacrylamide monomers (DMAPMA) or its derivatives, between 10 and 45% (w / w) of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) or its derivatives and between 10 and 50% (w / w) of aminoethyl methacrylate monomers (AEMA) or its derivatives.
  • DMAPMA dimethylaminopropyl methacrylamide monomers
  • HEMA hydroxyethyl methacrylate
  • AEMA aminoethyl methacrylate monomers
  • DMAPMA refers to dimethylaminopropyl methacrylamide monomers or dimethylaminopropyl methacrylamide-derived monomers of general formula (I):
  • R 1 can be indifferently hydrogen or methyl
  • P 2 can be indifferently a methylene or an alkyl chain of formula - (CH 2 ) n - in which n is between 1 and 10, with or without hetero elements, for example aminoethoxyethyl methacrylate, or aminoethoxypropyl methacrylate;
  • P 3 can be indifferently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, propyl or a tertiary butyl group.
  • DMAPMA is preferentially:
  • HEMA is used to refer to monomers of hydroxyethyl methacrylate or monomers derived from hydroxyethyl methacrylate of general formula (II):
  • R 1 can be indifferently hydrogen or methyl
  • R 2 can be indifferently a methylene, or an alkyl chain of formula - (CH 2 ) n - in which n is between 1 and 10, with or without hetero elements, for example aminoethoxyethyl methacrylate, or aminoethoxypropyl methacrylate ;
  • R 3 can be indifferently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, propyl or a tertiary butyl group.
  • ⁇ is preferably:
  • R 1 CH 3
  • AEMA is used to refer to the monomers of aminoethyl methacrylate and to the monomers derived from AEMA of general formula (III):
  • R 1 can be indifferently hydrogen or methyl
  • R 2 can be indifferently a methylene, or an alkyl chain of formula - (CH 2 ) n - in which n is between 1 and 10, with or without hetero elements, for example aminoethoxyethyl methacrylate, or aminoethoxypropyl methacrylate ;
  • R 3 can be indifferently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, propyl or a tertiary butyl group.
  • ⁇ is preferentially
  • R 3 H, or
  • R 1 CH 3
  • MAA methacrylic acid monomers or to monomers derived from methacrylic acid monomers of general formula (IV):
  • R 1 can be indifferently hydrogen or methyl.
  • the MAA is preferentially:
  • MMA is used to refer to methyl methacrylate monomers or to monomers derived from methyl methacrylate of general formula (V):
  • R 1 can be indifferently hydrogen or methyl
  • R 2 may be indifferently a methylene, or an alkyl chain of formula - (CH 2 ) n - in which n is between 1 and 10, with or without hetero elements, for example aminoethoxyethyl methacrylate, or ⁇ aminoethoxypropyl methacrylate.
  • the MMA is preferentially:
  • the monomers used all comprise a methacrylate or acrylate or methacrylamide function, which advantageously makes it possible to use a single radical initiator to effect the polymerization. .
  • the monomers used to synthesize the cationic statistical copolymers according to the invention have been chosen so as to obtain not only copolymers having a molecular weight and a polymolecularity index close to those of gelatin, but also copolymers capable of forming coacervates and crosslinking to stabilize the microcapsules during the ingredient encapsulation process.
  • the microcapsules obtained will have acceptable stability and breaking strength with regard to the applications envisaged.
  • microcapsule rupture force is meant the maximum force that the microcapsules can withstand when applying a mechanical stress measured in Newton per unit weight (Ng- 1 ).
  • the microcapsules will have to meet different criteria of breaking strength and stability. It is generally accepted in the field of encapsulation of ingredients that the microcapsules must have a breaking force greater than 3 ⁇ g- 1 and a stability in the SDS of greater than 1 h, for certain applications, for example in the food or some cosmetic creams, a breaking strength greater than 3 Ng- 1 and a stability in the SDS greater than 10 h are required.
  • an acceptable minimum breaking force is 6 Ng -1 and acceptable stability is stability in the SDS greater than 12 hours.
  • the different monomers used have chemical structures comparable to certain amino acids contained in gelatin. Indeed, we find the tertiary amine function of DMAPMA in proline. HEMA is similar to hydroxyproline by its hydroxyl function. AEMA provides a primary amino function such as lysine and also arginine.
  • said mixture comprises between 30 and 75%
  • said mixture comprises in particular between 10 and 50% (mm) of AEMA monomers, preferably between 25 and 33% (m / m) of AEMA monomers.
  • the AEMA monomers carry primary amine functions that are positively charged when the pH of the solution is below the isoelectric pH (pHi) of 4.5. These primary amine functions are also reactive with crosslinking agents used in encapsulation in the microcapsule stabilization step, to form intermolecular covalent bonds.
  • the ratio of AEMA brought into contact in the first step of the process according to the invention is less than 50% (m / m) because a ratio greater than 50% (m / m) leads to the production of copolymers which precipitate and thus copolymers which are not capable of allowing encapsulation.
  • An AEMA ratio in the copolymer of between 33% and 50% (m / m) makes it possible to obtain a copolymer that is capable of being encapsulated but which is not very soluble in the reaction medium.
  • a ratio of AEMA in the copolymer of between 10 and 33% (w / w) and preferably between 25 and 33% (w / w) advantageously makes it possible to obtain soluble and encapsulating copolymers.
  • the proportion of HEMA is also essential and must be chosen so as to maintain the level of hydrogen bonds at a level sufficient to prevent the precipitation of the coacervates of polymers and to promote the adsorption of the coacervates at the interface of the two immiscible phases emulsified during ⁇ encapsulation of ingredients.
  • said mixture comprises between 10 and 45% (w / w) of HEMA and preferably between 25 and 40% (w / w) of HEMA.
  • HEMA allows the formation of hydrogen bonds which gives the copolymers hydrophobia sufficient to allow the adsorption of coacervates around the oil droplets during ⁇ encapsulation of ingredients. In the absence of hydrophobic interactions, the coacervates would not adsorb.
  • said mixture comprises between 30 and 75% (w / w) of DMAPMA monomers, preferably at most 50% (w / w) of DMAPMA monomers.
  • DMAPMA DMAPMA
  • HEMA and DMAPMA make it possible to combine in the copolymer a set of interactions favorable to coacervation.
  • the proportion of 30 to 75% (w / w) of DMAPMA in the copolymer makes it possible to confer on the copolymer a hydrophilic character sufficient to allow the polymer aggregates formed in the coacervation step to interact effectively with the phase. aqueous during the emulsion stage.
  • said properties of the primary amines of ⁇ associated with the properties of DMAPMA and HEMA make it possible to obtain random cationic copolymers according to the invention, which can be used for the encapsulation of ingredients.
  • said mixture comprises monomers of DMAPMA and HEMA and AEMA.
  • said mixture comprises at most 50% of DMAPMA or its derivatives, between 25 and 40% of HEMA or its derivatives, between 25 and 33% of AEMA or its derivatives.
  • the monomers in the monomer solvent-in-monomer stage, comprise 33% (w / w) of AEMA monomers, 33% (w / w). of HEMA monomers, and 33% (w / w) of DMAPMA monomers.
  • the inventors in order to increase the stability of the microcapsules, have sought to integrate in the copolymers carboxylic acid functions in order to mimic glutamic acid or else alkyl functions to mimic glycine of gelatin via methacrylic acid (MAA) or methyl methacrylate (MMA), respectively.
  • MAA methacrylic acid
  • MMA methyl methacrylate
  • MMA introduces neutral functions and the presence of MAA introduces anionic functions.
  • MAA and MMA of the random copolymers according to the invention makes it possible to reduce the positive charge of the synthesized polymers and thus to form more stable microcapsules than those obtained with the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA).
  • the monomers in the step of bringing monomers into a solvent, further comprise from 1 to 40% of MMA monomers and / or 1 to 20% of monomers. from MAA.
  • MMA makes the walls of the capsules impervious to water thanks to its hydrophobic nature due to the presence of alkyl chains. MMA also makes it possible to increase the stability of the copolymer in SDS since it does not interact with anionic detergents such as SDS.
  • MAA makes it possible to stabilize the structure of the copolymer by intramolecular electrostatic interactions between the anionic functions of MAA and the cationic functions of AEMA and DMAPMA.
  • said mixture comprises
  • the monomers comprise 27.2% (w / w) DMAPMA monomers, 27.2% (w / w). m) of HEMA monomers, 27.2% (w / w) of AEMA monomers, and 18.4% (w / w) of MMA monomers, and the pH of the reaction of polymerization is between 3 and 10, preferably the pH of the synthesis is between 3.5 and 5.5, more preferably the pH is 4.
  • said mixture in the first step of the synthesis process, comprises 30% (w / w) of DMAPMA monomers, 30% (w / w) of HEMA monomers, , 7% (w / w) of AEMA monomers, 6.7% (w / w) of MAA monomers, and 6.6% (w / w) of MMA monomers, and the pH of the polymerization reaction is between 3 and 10, preferably the pH of the synthesis is between 3.5 and 5.5, more preferably the pH is 4.
  • any solvent known to those skilled in the art for dissolving the monomers may be used.
  • the solvents are chosen from water, ethanol, methanol, isopropanol, propanol or any mixture of these solvents, preferably from water, isopropanol and ethanol or a mixture of these solvents.
  • the solvent is a mixture of isopropanol and water in a ratio of between 10:90 and 90:10.
  • the solvent is a mixture of isopropanol and water in a ratio of 80:20.
  • the solvent is a mixture of isopropanol and water in a ratio of 50:50.
  • a first embodiment of the process exploits the hydrophilic or hydrophobic characters differentiated from the monomers in the presence; the DMAPMA and AEMA monomers, which are more water-soluble than ⁇ , are initially dissolved in a solvent or a mixture of solvents in the reactor, then the HEMA monomers, which add hydrophobicity to the copolymer being synthesized, are added continuously over a period of 3 to 6 hours.
  • This addition method thus makes it possible to control the solubility of the copolymer throughout the synthesis process and to obtain a water-soluble copolymer having an Ip of between 5 and 6.
  • the copolymers obtained are capable of forming microcapsules having a breaking force. of the order of 3.
  • a second embodiment of the above based on him on the different kinetics of polymerization of the monomers.
  • the DMAPMA monomers are initially dissolved in a solvent or solvent mixture in the reactor, and then the HEMA and AEMA monomers are added continuously over a period of 3 to 6 hours.
  • This second addition mode of the monomers comprises the continuous and controlled addition over a period of 3 to 6 hours, preferably 4 hours, of the mixture of the most reactive monomers (AEMA and HEMA), thanks to their methacrylate functions. or acrylates, on a less reactive monomer (DMAPMA) composed of a methacrylamide function.
  • AEMA and HEMA most reactive monomers
  • DMAPMA less reactive monomer
  • this procedure allows the synthesis of copolymers with an Ip between 3.5 and 4, lower than that of the copolymers obtained by the above addition mode.
  • the copolymers obtained are capable of forming microcapsules having a breaking force of between 3.5 and 4.5.
  • one third of the total amount of each of the monomers are initially dissolved in the reactor and the remaining two thirds of the total amount of each of the monomers are added continuously to a solution. duration of 3 to 6 hours.
  • the polymerization reaction is carried out at a temperature between 80 ° C and 100 ° C.
  • This latter mode of addition is particularly advantageous because it makes it possible to obtain copolymers capable of forming microcapsules which are more stable in SDS and have a higher breaking force than in the two previous embodiments.
  • the process according to the invention then comprises a radical polymerization step carried out at a pH of between 3 and 10.
  • Radical polymerization refers to a type of polymer synthesis technique that encompasses several techniques including uncontrolled free-radical polymerization and Atom transfer radical polymerization ("ATRP").
  • ATRP Atom transfer radical polymerization
  • the polymerization reaction is carried out in an acidic medium at a pH of between 3.5 and 5.5.
  • the amino function of ⁇ is very nucleophilic.
  • the amine function of ⁇ is thus secondarily subjected to intramolecular or intermolecular amidation reactions, or to an undesired saponification reaction.
  • the inventors have shown, by comparing the synthesis of random amino copolymers at different pH, that when the synthesis process is carried out in an acid medium, this advantageously reduces the saponification rate of ⁇ , which is then close to 0.
  • the amine functions of ⁇ are advantageously not involved in a saponification reaction and are available for reacting with a crosslinking agent during the encapsulation process of the ingredients.
  • the polymerization reaction is carried out in an acid medium at pH 4.
  • the method for synthesizing random amino copolymers in an acid medium, and more particularly at pH 4 makes it possible to obtain a copolymer whose percentage of modification by saponification is less than 10% (m / m), and preferably less than 1%.
  • the synthesis process according to the invention is carried out at a temperature of between 50 and 100 ° C., and even more preferably at a temperature of between 70 and 85 ° C.
  • the free-radical polymerization is a non-controlled radical polymerization, that is to say that the copolymers obtained have a large variability in terms of molar masses, hence an index of high polymolecularity.
  • the uncontrolled radical polymerization is the oldest technique, the least complex to implement and the least expensive.
  • the ATRP requires in addition to the use of a priming agent, the joint use of a transfer agent which is generally a copper type metal. This technique requires the completion of the synthesis reaction an additional purification step to remove the potentially toxic metal and allérgisant before using the polymer encapsulation. These steps represent an additional cost.
  • the radical initiators of the reaction are preferably chosen from azo initiators or peroxides.
  • the radical initiator is (2,2'-Azobis (2-methylbutyronitrile), commercially available for example under the name VAZO TM 67 or Azobisisobutyronitrile, also called AIBN.
  • the radical initiator of the reaction is benzoyl peroxide.
  • the azo initiators are used, such as VAZO TM 67 which is an initiator conventionally used to carry out the polymerization in water. Azo initiators allow faster reactions than with peroxides.
  • reaction initiators used in the process according to the invention in particular VAZO TM 67 or benzoyl peroxide, are inexpensive, do not require intense purification at the end of the reaction, and have low risks of toxicity.
  • the propagation step is the step of lengthening the macromolecular chain by successive additions of monomeric units on the "macro-radical" in growth.
  • the successive addition of monomers is based on the concentration ratio and the polymerization kinetics of each type of monomer randomly.
  • reaction time is 6 to 15 hours of reaction depending on the temperature and the solvent used.
  • the polymerization reaction is considered complete, since the residual level of each of the monomers is less than 1%.
  • the cationic random copolymers obtained by the process according to the invention each comprise starting monomers, in a mass ratio equivalent to the mass ratio of the monomers placed in the presence in the first step of the process. This is due to the polymerization rate which is close to 100% (at least equal to or greater than 99%).
  • the monomers when in the monomer solvent contacting step, the monomers comprise 33% (w / w) of AEMA monomers, 33% (w / w) of HEMA monomers, and 33% (w / w) of DMAPMA monomers are obtained by the process according to the invention a statistical cationic copolymer comprising 33% (w / w) of AEMA monomers, 33% (w / w) of monomers of HEMA, and 33% (w / w) of DMAPMA monomers.
  • the cationic random copolymers obtained by the process according to the invention have an average molar mass of between 30,000 and 150,000 g / mol, preferably between 35,000 and 100,000 g / mol, and the Ip is included. between 3 and 10, preferably between 4 and 9.
  • the random copolymers obtained by the process according to the invention are cationic copolymers with physico-chemical characteristics close to those of gelatin, by for example, the molar mass, or the polymolecularity index, which gives them a similar behavior during encapsulation.
  • the residual monomer level is lower than the tolerated threshold for the methacrylic monomers (threshold: ⁇ 100 mg / kg- 1 of residual monomer) and for the methacrylamide monomers (threshold: ⁇ 2000 mg.kg -1) of residual monomer), when measured by chromatography. Consequently, the statistical copolymers obtained comply with regulatory and toxicological requirements, without the need to carry out additional purification steps, which is a major advantage in the cosmetics, pharmaceutical or food industry;
  • amino random copolymers according to the invention allow encapsulation carried out under standard conditions, comprising both the efficient production of the coacervation and crosslinking steps;
  • the microcapsules formed after encapsulation with the copolymers according to the invention have a satisfactory stability and a breaking force; for example, a breaking force of 3 to 12 Ng- 1 , a stability in water greater than 24 hours, and a stability in the SDS greater than 10 hours.
  • the subject of the present invention is a statistical cationic copolymer that can be obtained by the radical polymerization synthesis method according to the invention.
  • the copolymers obtained by the process according to the invention have a weight average molecular weight of between 30,000 and 150,000 g / mol, preferably between 35,000 and 100,000 g / mol, and the polymolecularity index. (Ip) is between 3 and 10, preferably between 4 and 9.
  • Table 1 shows the molar masses by weight, the polymolecularity index (Ip) of three types of cationic random copolymers according to the invention and the breaking force of the microcapsules formed by these three types of copolymers:
  • Copolymers Molecular weight P index Average cationic fracture strength (g.mol "1 ) statistical microcapsules (Newton.g -1 )
  • the third subject of the present invention is the use of a random cationic copolymer comprising between 30 and 75% (w / w) of DMAPMA monomers or its derivatives, between 10 and 45% (w / w) of HEMA or its derivatives. derivatives and between 10 and 50% (w / w) of AEMA monomers or its derivatives obtained by radical polymerization, preferably comprising less than 50% of DMAPMA monomers or its derivatives, between 25 and 40% of HEMA monomers or its derivatives, between 25 and 33% of AEMA monomers or its derivatives, for the microencapsulation of ingredients by complex coacervation.
  • the random cationic copolymer comprises 33% (w / w) DMAPMA, 33% (w / w) HEMA, and 33% (w / w) AEMA.
  • This type of copolymer has an average molar mass of between 60,000 and 120,000 g / mol and Ip between 4 and 9, capable of forming microcapsules having a breaking force of between 3 and 6 Newton / g.
  • the random cationic copolymer comprises 30% (w / w) DMAPMA, 30% (w / w) HEMA, 26.7% (w / w) AEMA, 6.7% (m / m) MAA, and 6.6% (m / m) MM A.
  • copolymers have an average molar mass of between 35,000 and 55,000 g / mol and an Ip of between 9 and 10. Moreover, these copolymers are capable of forming microcapsules having a high breaking force of approximately 4.5. at 5 Newton.g -1 .
  • the random cationic copolymer comprises 27.2% (w / w) DMAPMA, 27.2% (w / w) HEMA, 27.2% (w / w) AEMA, and 18.4% (w / w) MMA.
  • This last type of copolymer has an average molar mass of between 35,000 and 45,000 g / mol and an Ip of between 3 and 5.
  • these copolymers are capable of forming microcapsules having a higher breaking force. about 5 to 6 Newton.g -1 as the foregoing copolymers.
  • microencapsulation encompasses all of the microencapsulation and encapsulation techniques known to those skilled in the art.
  • microcapsules capsules which have a size of between about 1 ⁇ and 1 mm and contain between 5 and 90% of encapsulated ingredients.
  • ingredients molecules or molecular or fluid complexes of interest that can be liquid or solid, hydrophilic or hydrophobic.
  • molecules that are active in cosmetics or in pharmacology, or pigments or additives, or any compound already known for its interest in being encapsulated are examples of molecules or molecular or fluid complexes of interest that can be liquid or solid, hydrophilic or hydrophobic.
  • microencapsulation and more particularly statistical cationic copolymers according to the invention for the microencapsulation of ingredients, is advantageous for a wide range of products.
  • ingredients that can be encapsulated by the cationic statistical copolymers according to the invention mention may be made of:
  • useful ingredients in biomedicine including pharmacologically active molecules, vitamins, steroids, amino acids, peptides, proteins, vaccines, genes, bacteria and viruses, living cells, active enzymes, agents ingestible contrast for medical diagnostics (eg magnetite and barium sulfate), etc.
  • the pharmaceutical active molecules include antibiotics, anti-inflammatories, anti-psoriasis agents, anti-seborrhoeic agents, enzyme inhibitors, for example a phospholipase A2 inhibitor, antifungal agent, an anti-cancer agent, an antiviral agent; ingredients useful in agri-food, including food additives, for example vitamins, minerals, oils, flavors, flavoring agents, sweeteners, sweeteners, colorants, preservatives, antioxidants, nutrients, probiotic bacteria and amino acids;
  • fertilizers such as fertilizers, herbicides, pesticides, biopesticides (natural toxins), insecticides, fungicides, anti-fouling agents, insect repellents;
  • ingredients that are useful in the cosmetic field in particular ingredients such as enzymes or vitamins (mention may be made of vitamin F which will advantageously be encapsulated to mask its odor), emollients, active substances for tanning the skin, for skin hydration, and for skin depigmentation, hair care products, nail polish, nail polish remover and make-up remover, cosmetic coloring compositions (eg, pigments), sunscreens (we can mention: octyl methoxycinnamate, camphorous methylbenzylidene, isoamylmethoxy-cinnamate, PABA, octyl salicylate), enzymes (eg, for depilatory creams proteases or keratinases to protect them from inactivation that could be caused by surface active agents such as the sodium stearate or sodium lauryl sulfate), oils (eg mineral oils, castor oil, jojoba oil, vegetable oils, octyl hydroxystearate, benzoates, isoprop
  • These encapsulated ingredients are capable of being incorporated into a large number of cosmetic preparations, such as skin care products, UV protective creams, depilatory creams, cleansing creams, deodorants and perfumes. bath powders, hair creams and ointments, shampoos, UV protection lotions, lipsticks, blushes and eye shadows, face powders, skin cleansing lotions;
  • ingredients useful in the field of printing, sound recording and image for example color precursor, photocurable oils
  • ingredients useful in the field of pigments and fillers for example organic and inorganic pigments and fillers or fillers, especially for applications in the production of plastics, inks, coatings and materials magnetic;
  • ingredients useful in the field of adhesives for example adhesives based on natural or synthetic polymers mixed with a polymerization agent, a polymerization initiator, solvents and other additives;
  • ingredients useful in the textile field for the lasting application of perfumes and softeners are for example dyes, cosmetic ingredients, repellents, insecticides, polychromic and thermochromic materials, flame retardants (organic, for example phosphorus derivatives, or minerals, for example silicas ), vitamins, antimicrobial agents, and phase change materials.
  • the invention relates to the use of random cationic copolymers according to the invention, for the microencapsulation of ingredients in the cosmetic field.
  • the invention further relates to the use of the cationic random copolymers according to the invention and, for the microencapsulation of ingredients in the pharmaceutical and biomedical field.
  • the invention also relates to the use of the cationic copolymers according to the invention for the microencapsulation of ingredients in the field of home hygiene.
  • the invention also relates to the use of the statistical cationic copolymers according to the invention, for the microencapsulation of ingredients in the field of textiles.
  • the invention also relates to the use of the cationic copolymers according to the invention, for the microencapsulation of ingredients in the field of nutritional supplements.
  • the fourth subject of the present invention is a process for the microencapsulation of ingredients by complex coacervation comprising the following steps:
  • said cationic polymer is one of the cationic statistical copolymers according to the invention.
  • the present invention relates to a method of microencapsulation by complex coacervation.
  • Coacervation is a physico-chemical method of constitution and stabilization of microcapsules.
  • Complex coacervation is an encapsulation process that involves the use of an anionic polymer and a cationic polymer under pH conditions such that the two polymers are of opposite charge, which allows their combination into coaggregates.
  • the aggregates of cationic polymers and anionic polymers forming at the coacervation stage are referred to interchangeably as "coaggregates" and "coacervates”.
  • encapsulation can be defined as the process of forming a continuous layer of cationic polymers and anionic polymers around ingredients to be encapsulated.
  • the inventors have developed a new microencapsulation process using a statistical cationic copolymer according to the invention as a cationic polymer.
  • the statistical cationic copolymer used can be obtained according to a standard radical polymerization technique known in the art, for example by Atom transfer radical polymerization ("ATRP"). In this case, the copolymer will have to be purified to remove the residual metals before encapsulation.
  • ATRP Atom transfer radical polymerization
  • the random cationic copolymer is a copolymer produced by the uncontrolled radical polymerization process.
  • the random cationic copolymer comprises 33% (w / w) DMAPMA, 33% (w / w) HEMA, and 33% (w / w) AEMA.
  • the random cationic copolymer comprises 27.2% (w / w) DMAPMA, 27.2% (w / w) HEMA, 27.2% (w / w) AEMA. and 18.4% (w / w) of MMA.
  • the random cationic copolymer comprises 30% (w / w) DMAPMA, 30% (w / w) HEMA, 26.7% (w / w) AEMA, 6, 7% (w / w) MAA, and 6.6% (w / w) MMA.
  • the anionic polymer may be any anionic polymer known to those skilled in the art of complex coacervation encapsulation.
  • the anionic polymers used are chosen from carboxymethylcellulose (CMC) or gum arabic.
  • the mass ratios between the statistical cationic copolymer according to the invention and the anionic polymer are between 1 / 0.1 and 1/2.
  • a hydrophilic phase In a first step, two phases, a hydrophilic phase and a lipophilic phase, immiscible with each other, are prepared.
  • the hydrophilic phase may be a protic polar solvent, for example water, ethanol, methanol, or an aprotic polar solvent, for example acetone or ethyl acetate.
  • the hydrophilic phase is water.
  • the lipophilic phase can be an oil, for example a mineral oil, olive oil, rapeseed oil, or sunflower oil or an organic solvent, for example chloroform, ethyl acetate, hexane, heptane.
  • oil for example a mineral oil, olive oil, rapeseed oil, or sunflower oil
  • organic solvent for example chloroform, ethyl acetate, hexane, heptane.
  • the random cationic copolymer according to the invention and the anionic polymer are dissolved in the hydrophilic phase.
  • a next step is to dissolve the ingredient to be encapsulated in the phase to be dispersed in the continuous phase by emulsification so as to form dispersed droplets.
  • the dispersed phase will be the hydrophilic or lipophilic phase.
  • the ingredient is always in the disperse phase.
  • the encapsulation process according to the invention is adapted to the encapsulation of a single ingredient or of several ingredients.
  • an embodiment of the encapsulation process according to the invention then comprises the steps of:
  • Another embodiment of the encapsulation process according to the invention then comprises the steps of:
  • an embodiment of the encapsulation process according to the invention then comprises the steps of:
  • the emulsification of the first hydrophilic phase in the lipophilic phase so as to obtain a "water-in-oil” type emulsion.
  • the droplets of hydrophilic solution containing the ingredient and the dissolved polymers are dispersed in the lipophilic phase.
  • the purpose of the emulsification step is to form droplets and thus the core of the microcapsules comprising the ingredient to be encapsulated.
  • This step is carried out by emulsion or microemulsion with stirring.
  • the stirring speed and the inclination angle of the stirrer are chosen according to the desired size of the microcapsules.
  • microencapsulation can be done indifferently by oil-in-water or water-in-oil emulsification depending on the nature of the ingredients to be encapsulated.
  • Emulsions and microemulsions are a particular form of mixing two immiscible liquid phases.
  • Emulsification is a low shear dispersion of the phase containing the ingredient to be encapsulated in another immiscible solution.
  • the solution containing the ingredient to be encapsulated must be in the form of droplets dispersed in the immiscible continuous phase.
  • the emulsion can be stabilized with a surfactant.
  • the microemulsion follows the same principle but does not require shearing forces to form and is formed by simple mixing.
  • the microemulsion is a fine dispersion essentially based on the interfacial properties, stabilized by a surfactant, to form droplets with dimensions of between 1 ⁇ and 1 mm.
  • any surfactant or surfactant known in the art can be used to stabilize the emulsion.
  • the use of statistical cationic copolymers according to the invention makes it possible to stabilize the emulsion by virtue of the electrostatic interactions between the primary amine functions of the polymers dissolved in the phase, by acting as a surfactant.
  • the emulsion is carried out at a temperature between 25 ° C and 80 ° C.
  • the pH is adjusted and the coacervation is optionally induced by addition of a coacervation agent of the polymers.
  • the pH must be adjusted so that it is smaller than the isoelectric point of the statistical cationic copolymer according to the invention, and greater than the isoelectric pH of the anionic polymer used, so that both are in inverted charge ionic form. which allows the formation of coacervates.
  • the interactions involved between the two polymers during the formation of the coacervates are of electrostatic, hydrogen or hydrophobic nature.
  • the pH is adjusted to a pH of between 3 and 6, more preferably at pH 4.5.
  • this pH corresponds to the pH for obtaining coacervates soluble in the reactive medium and which do not precipitate.
  • the capsules were obtained after the formation of coacervates at pH 4.5 in the presence of a random cationic copolymer according to the invention and CMC in a weight ratio of 1 / 0.4 to 50 °. vs.
  • the coacervation step can be indifferently carried out before, during or after the emulsification step.
  • Coacervation here refers to the process of formation of the microcapsules following the addition of a coacervation agent of the polymers. This step is preferably carried out with stirring, which advantageously allows the coacervates to be distributed in a uniform manner around the droplets comprising the ingredient.
  • the principle of coacervation is based on the gentle desolvation of a solution containing one or more polymers dissolved in a solution and one or more ingredients to be encapsulated, induced by the addition of a coacervation agent of the polymers.
  • the coacervation agent of the cationic and anionic polymers may be, for example, the modification of the pH or of the temperature, the addition of salts or solvents.
  • the modification of the pH is sufficient to induce coacervation.
  • an agent for coacervation of cationic and anionic polymers then generates electrostatic attraction forces between molecules, which are greater than the molecular-solvent bonding forces.
  • This imbalance between the forces results in the formation of aggregates of cationic and anionic polymers, which are called coacervates.
  • the solubility of the polymers in the hydrophilic phase is lowered and polymer coacervates are formed in the hydrophilic phase which becomes cloudy.
  • the electrostatic interactions generated by the amine functions of the copolymer according to the invention positively charged when the pH of the solution is lower than the isoelectric pH of the cationic polymer, promote the formation of aggregates and allow the formation of the walls of the microcapsules.
  • the polymer aggregates are deposited progressively at the interface of the two immiscible phases on the surface of the droplets containing the ingredient to be encapsulated, to form a continuous layer of polymers around the droplet.
  • a final crosslinking step includes the addition of a hardener or a crosslinking agent which allows the formation of a continuous film of polymers around the ingredient to be encapsulated.
  • the crosslinking agent is chosen from crosslinking agents known to those skilled in the art, for example glutaraldehyde, ethylene glycol diglycidil ether, transglutaminase, and sodium tripolyphosphate.
  • the crosslinking agent used is glutaraldehyde.
  • the crosslinking consists in stiffening the capsule formed by the formation of covalent bonds between the primary amines or secondary coacervates of polymers and the aldehyde function of the crosslinking agent.
  • the crosslinking agent is added at low temperature, between 5 and
  • the amine functions of the AEMA monomers included in the random cationic copolymer according to the invention are very reactive with glutaraldehyde.
  • the encapsulation process according to the invention makes it possible to obtain microcapsules from 5 to 1500 ⁇ , more particularly from 100 to 900 ⁇ , and even more particularly from 500 to 800 ⁇ .
  • a fourth subject of the invention is microcapsules obtained by a microencapsulation process according to the invention, preferably having a size of from 5 to 1500 ⁇ , more particularly from 100 to 900 ⁇ , more particularly from 500 to 800 ⁇ .
  • the synthesized poly (DMAPMA-HEMA-AEMA) comprises 33% (w / w) DMAPMA, 33% (w / w) HEMA, 33% (w / w) AEMA. 50 g (294 mmol) of DMAPMA, 50 g (384 mmol) of HEMA and 50 g (301 mmol) of aminoethyl methacrylate hydrochloride (AEMA) are used in this synthesis.
  • the pH of the solution is adjusted to pH 4 using 99% acetic acid.
  • VAZO TM 67 free radical initiator (1.25 g, 6.5 mmol) is added at regular time intervals, hourly, in 10 equal fractions (0.125 g, 0.65 mmol) during the first 9 hours.
  • reaction mixture is stirred at 83 ° C for an additional hour and then heating and initiator injections are stopped.
  • the final solution comprising the statistical cationic copolymers obtained does not then require any purification.
  • the polymer synthesized in 10 ha has an average molar mass of 23300 g / mol -1 and a polymolecularity index (Ip) of 3.1.
  • Figure 3 illustrates the general formula of poly (DMAPMA-HEMA-AEMA) obtained according to this example.
  • the indices "m", “o” and “p” respectively represent the number of units of DMAPMA, of HEMA and of AEMA constituting this chain, independently of the order of sequence of these units in the chain.
  • the index "*” denotes the statistical repetition of the polymeric unit.
  • the synthesized poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) comprises 30% (w / w) DMAPMA, 30% (w / w) HEMA, 26.7% (w / w) AEMA, 6.7% (wt. / m) MAA, 6.6% (m / m) MMA.
  • Table 2 shows the amounts of monomers used in this synthesis example.
  • the pH of the solution is adjusted to pH 4 using 99% acetic acid.
  • the solution is heated and maintained at 83 ° C., the remaining 2/3 of the monomers are dissolved in 40 g of distilled water and added continuously to the reaction medium using a syringe pump over a period of 4 hours (flow rate of 35 g / h).
  • VAZO TM 67 free radical initiator (1.25 g, 6.5 mmol) is added at regular time intervals, hourly, in 10 equal fractions (0.125 g, 0.65 mmol) during the first 9 hours.
  • reaction mixture is stirred at 83 ° C for an additional hour and then heating and initiator injections are stopped.
  • the final solution comprising the statistical cationic copolymers obtained does not then require any purification.
  • the polymer synthesized in 10 ha has an average molar mass of 48735 g.mol -1 and a polymolecularity index (lp) of 5.5.
  • FIG. 4 illustrates the general formula of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtained according to this example.
  • the indices "m”, “o”, “p”, “q” and “r” represent respectively the number of units of DMAPMA, HEMA, AEMA, MAA and MMA constituting this chain, regardless of the order of sequence of these units in the chain.
  • the index "*" denotes the statistical repetition of the polymeric unit.
  • the synthesized poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) comprises 27.2% (w / w) DMAPMA, 27.2% (mm) HEMA, 27.2% (w / w) AEMA, 18.4% (wt. / m) MMA.
  • Table 3 shows the amounts of monomers used in this synthesis example.
  • the pH of the solution is adjusted to pH 4 using 99% acetic acid.
  • the solution is heated and maintained at 83 ° C., the remaining 2/3 of the monomers are dissolved in 40 g of distilled water and added continuously to the reaction medium using a syringe pump over a period of 4 hours (flow rate of 35 g / h).
  • VAZO TM 67 free radical initiator (1.25 g, 6.5 mmol) is added at regular time intervals, hourly, in 10 equal fractions (0.125 g, 0.65 mmol) during the first 9 hours.
  • reaction mixture is stirred at 83 ° C for an additional hour and then heating and initiator injections are stopped.
  • the final solution comprising the statistical cationic copolymers obtained does not then require any purification.
  • the polymer synthesized in 10 ha has an average molar mass of 28935 g.mol -1 and a polymolecularity index (Ip) of 2.8.
  • FIG. 5 illustrates the general formula of the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtained according to this example.
  • the indices "m” “", “o” “,” p “”, “r” respectively represent the number of units of DMAPMA, HEMA, AEMA and MMA constituting this chain, irrespective of the order of sequence of these units in the chain
  • the index "*" designates the statistical repetition of the polymeric unit.
  • the injector is at a constant temperature of 250 ° C in split mode with a 5: 1 ratio.
  • the oven temperature is initially 80 ° C, then a temperature ramp is performed (5 ° C.min 1 ) until at 130 ° C. This level is maintained for 40 minutes at this temperature. Finally, the temperature ramp (5 ° C.min 1 ) is increased to 250 ° C. and then maintained for 15 minutes.
  • the carrier gas used is helium at a pressure of 4.4 psi and a constant flow rate of 33 ml.min -1 .
  • the detection temperature (FID) is 250 ° C.
  • the volume of the sample at analyze is 2 ⁇ .
  • the residual level of monomers is equal to 1500 mg.kg- 1 , 80 mg.kg- 1 and 40 mg.kg- 1 respectively of DMAPMA , HEMA, and AEMA.
  • the residual level of monomers is 1890 mg.kg- 1 , 30 mg.kg- 1 , 40 mg.kg- 1. , 30 mg.kg- 1 and 40 mg.kg- 1 respectively of DMAPMA, HEMA, AEMA, MAA and MMA.
  • the residual level of monomers is 1700 mg.kg- 1 , 30 mg.kg- 1 , 40 mg.kg- 1 , and 50 mg.kg -1 respectively of DMAPMA, HEMA, AEMA and MMA.
  • the conversion rate of the monomers to polymers is greater than 99% (m / m).
  • Example 6 Evaluation of optimal copolymer ratios by measuring turbidity as a function of pH
  • the formed coacervates create a haze in the solution.
  • the intensity of this disorder is directly correlated to the amount of coacervates formed and can be quantified using a turbidimeter.
  • the formation efficiency of the coacervates from an anionic polymer and a cationic polymer can thus be evaluated as a function of the pH.
  • the cationic and anionic polymers are placed in solution in an acid medium at pH 3. Then the solution is alkalinized by the addition of sodium hydroxide at 0.01 N. Samples are taken at regular intervals and the turbidity is measured as a function of the pH. throughout the test.
  • pH1 is the pH of formation of soluble coacervates, the coacervates formed remain in suspension in the solution.
  • turbidity which becomes close to zero, which corresponds to the absence of formation of coacervates, the two polymers remaining dissolved in the medium.
  • PH2 is the pH of formation of insoluble complexes, i.e. the coacervates formed precipitate.
  • the yield of formation of soluble coacervates is lower compared to that of the two previous ratios.
  • the yield is very low for the cationic copolymer according to Example 1, in this case the reduction of the coacervate yield corresponds to the absence of formation of coacervates, the two polymers remaining dissolved in the medium.
  • Centrifugation completes the turbidimetric analysis and confirms the observations of the turbimetry analysis.
  • the optimum ratio of polymers that allows a maximum soluble coacervate formation yield is a ratio of 1: 0.4.
  • the different turbidity analyzes show that the excess of one polymer relative to the other can influence the solubilization of the coacervates resulting in the formation of precipitates, which prevents the formation of microcapsule walls during encapsulation.
  • the evaluation of the zeta potential as a function of the pH informs us of the charge density at the surface of the coacervates coming from two polymers and thus makes it possible to determine the value of the pH of electrical equivalence (or PEE).
  • the PEE is the pH where the positive charge density of the cationic polymer and the negative charge density of the anionic polymer are neutralized thereby forming coacervates of zero charge density.
  • PEE is also the pH for which the intensity of electrostatic interaction between the polymers is maximum. In the case of synthetic polymers, the coacervates formed precipitate, whereas in the case of natural polymer, the coacervates remain soluble.
  • the solutions were prepared at a total polymer concentration of 5% (w / w) with different ratios of cationic / anionic polymers (1 / 0.8, 1 / 0.6, 1 / 0.4, 1/0, 2).
  • the cationic and anionic polymers are placed in solution in an acid medium at pH 3. Then the solution is alkalinized by the addition of sodium hydroxide at 0.01 N. Samples are taken at regular intervals and the zeta potential is measured as a function of the pH throughout the test.
  • the PEE of the formed coacervates is the pH measured when the zeta potential is zero.
  • Figure 9 shows the results of the zeta potential evaluation as a function of pH and different polymer ratios.
  • the PEE is between 9 and 10.
  • the PEE corresponds to the pH2 determined by the tubidimetry analyzes of Example 6. It was confirmed by the analysis of the zeta potential the value of the PEE.
  • the microcapsules formed In the case where the formation of the microcapsules is at a pH below the PEE, the microcapsules formed will be positively charged; on the other hand, if the formation of the capsules is at a pH higher than the PEE, the microcapsules formed will be negatively charged.
  • the overall charge of the microcapsules is important in particular for adjusting the pH according to the applications envisaged for the microcapsules.
  • the coacervates precipitate.
  • a pH below the PEE it is necessary to carry out the encapsulation process at a pH below the PEE, therefore at a pH between pH 3 and 10.
  • Example 8 Evaluation of the Turbidity as a Function of the Ionic Strength of the Coacervates formed from Statistical Cationic Copolymers Obtained According to Examples 1 to 3 and CMC
  • the charge density has a direct influence on the solubilization of polymers and thus on the formation of coacervates.
  • the charge density becomes too high, the coacervates precipitate, no longer allowing encapsulation.
  • each polymer was placed in the presence of CMC in a ratio of 1 / 0.4 (m / m) and the mixture was solubilized at the pH of soluble coacervate formation measured in Example 6.
  • the ionic strength or charge density is obtained by increasing the concentration of
  • Fig. 10 shows the turbidity-NaCl concentration evaluation for polymer ratios of 1 / 0.4 a) for the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA) obtained according to the example let the CMC, b ) for the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtained according to Example 2, and the CMC and c) for the poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtained according to Example 3 and the CMC.
  • AEMA-MAA-MMA contains MAA.
  • the presence of methacrylic acid requires the addition of a certain amount of salt in order to screen the interactions formed with DMAPMA and AEMA that would precipitate the polymer and thus prevent increasing the amount of coacervates formed.
  • high salt concentrations produce the opposite effect because the ions present then compete with the polymers, possibly going as far as to completely suppress the complex coacervation.
  • Figure 2 schematically illustrates some steps of the complex coacervation encapsulation process.
  • step a) the random cationic polymer obtained according to Example 3 and the CMC are dissolved in the continuous phase, the ingredient is contained in the discontinuous phase which is emulsified in the continuous phase;
  • step b) illustrates the formation of the coacervates of polymers by adjusting the pH and / or adding a coacervation agent;
  • step c) illustrates the adsorption of the coacervates at the surface of the discontinuous phase droplets;
  • step d) shows the formation of the uniform layer of polymers around the droplets, this layer being stiffened by crosslinking, which makes it possible to obtain microcapsules.
  • lipophilic phase which consists of mineral oil in which an ingredient is dissolved, in this case 0.1% of colored pigment (green dry).
  • a pale with a stirring angle of 15 ° relative to the vertical is used.
  • the temperature should be close to 45 ° C and the rotation speed should go from 120 rpm to 170-180 rpm.
  • microcapsules are rinsed with water three times and then filtered to remove the unreacted crosslinking agent.
  • microcapsules are placed in a solution comprising a preservative.
  • the structure of the capsules obtained by the (DMAPMA-HEMA-AEMA-
  • MMA obtained according to Example 3 / CMC is studied with a binocular microscope. Dispersions were observed by placing 500 ⁇ of the mixture on a slide using a NIKON ECLIPSE® 200 optical microscope (Nikon, Japan) equipped with a 41 W LED direct light device (halogen model 6V20W / 6V30W, Multi-Voltage Compiler (100 V-240 V)) and a NIKON® camera specially adapted for artificial light.
  • microcapsules formed are analyzed with respect to different parameters: their size, their breaking strength, their stability in water and the SDS.
  • the breaking force is measured on 10 different capsules by an LFRA texture analyzer (Brookfield Viscosimeter, United Kingdom). It allows to expose the capsules to a force between 0 and 100 g. The measurements are made with an uncertainty of 0.1% of the mass exerted.
  • the size and distribution of microcapsules were measured by static light scattering in aqueous medium diluted to 0.1% (w / v).
  • the granulometer used was a MALVERN MASTERSIZER® 2000 equipped with a red laser with a power of 5 mW emitting at a wavelength of 632.8 nm.
  • the absorbance is from 470 nm to 632 nm and the reading is done by Fourier transform.
  • microcapsules formed have a water stability greater than 24 hours, and a stability in sodium dodecyl sulphate (SDS) greater than 12 hours.
  • SDS sodium dodecyl sulphate
  • the microcapsules formed have a breaking force of 5 to 6 ⁇ g -1 and a size of between 500 ⁇ and 800 ⁇ .
  • poly (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtained according to Example 3 allows efficient encapsulation of ingredients and to obtain microcapsules having a breaking force and stability satisfactory for the intended applications.

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Abstract

La présente invention concerne le domaine de la microencapsulation d'ingrédients. Plus particulièrement la présente invention concerne un procédé de synthèse de copolymères cationiques statistiques, comprenant les étapes suivantes: mélange de monomèresdans un solvant, polymérisation radicalaire à un pH compris entre 3 et 10, caractérisé en ce que ledit mélange comprend entre 30 et 75% (m/m) de monomères de diméthylaminopropyl méthacrylamide (DMAPMA) ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'hydroxyéthyl méthacrylate (HEMA) ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'aminoéthyl méthacrylate (AEMA) ou ses dérivés. L'invention concerne également les copolymères obtenus par un tel procédé et leur utilisation comme polymère cationique pour la microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe.

Description

C OPOL YMERE S CATIONIQUES STATISTIQUES, LEUR PROCEDE DE SYNTHESE ET LEUR UTILISATION POUR L'ENCAPSULATION D'INGREDIENTS
Domaine de l'invention
La présente invention concerne le domaine de la microencapsulation d'ingrédients. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de synthèse de copolymères cationiques statistiques, comprenant les étapes suivantes :
mélange de monomères dans un solvant,
polymérisation radicalaire à un pH compris entre 3 et 10,
caractérisé en ce que ledit mélange comprend entre 30 et 75% (m/m) de monomères de diméthylaminopropyl méthacrylamide (DMAPMA) ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'hydroxyéthyl méthacrylate (HEMA) ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'aminoéthyl méthacrylate (AEMA) ou ses dérivés.
L'invention concerne également les copolymères obtenus par un tel procédé et leur utilisation comme polymères cationiques pour la microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe.
Arrière plan de l'invention
L'encapsulation peut être définie comme le processus de formation de couches continues de composés d'enrobage, notamment de polymères ou de complexes protéine-polysaccharide, autour d'ingrédients à encapsuler qui peuvent être par exemple des particules solides, des gouttelettes de liquide, du gaz ou encore des cellules microbiennes. Les domaines d'applications industrielles de l'encapsulation sont multiples. On peut citer par exemple l'industrie pharmaceutique, cosmétique, agro-alimentaire, l'industrie des encres mais aussi les biotechnologies et plus récemment l'industrie textile. Les systèmes d'encapsulation sont aussi variés que leurs multiples applications : séparer des substances chimiques incompatibles, améliorer la biodisponibilité des ingrédients, masquer les goûts ou les odeurs désagréables.
Dans le domaine cosmétique ou dans le domaine pharmaceutique, l'encapsulation ou la microencapsulation est utilisée autant pour obtenir un aspect esthétique dans les formulations que pour confiner ou protéger les ingrédients et/ou maîtriser leur libération.. L'encapsulation peut concerner une grande variété d'ingrédients allant de molécules très simples à très complexes (arômes, médicaments, ADN, virus entiers, etc.).
Le domaine de l'invention est plus particulièrement la microencapsulation qui est une technique d'enrobage de microparticules de solides finement divisées, de gouttelettes de liquides ou de composés gazeux. Les microparticules présentent une taille comprise entre environ 1 μιη et 1 mm. Les composés enrobants peuvent être des polymères d'origine naturelle ou synthétique, ou des protéines ou polysaccharides, ou encore des lipides. Dans le cadre de l'invention, l'enrobage est plus particulièrement réalisé à l'aide d'une couche continue de polymèressynthétiques .
Le procédé de microencapsulation doit être adapté à la taille et aux propriétés physico- chimiques à la fois des ingrédients à encapsuler et des polymères formant la couche continue d'enrobage.
Il existe différents types de techniques de microencapsulation, par exemple la gélifïcation, le priling, la nébulisation, la coacervation, l'émulsion-évaporation, l'émulsion-extraction, ainsi que leurs variantes à partir d'émulsions doubles eau/huile/eau.
La présente invention concerne un procédé de microencapsulation par coacervation complexe qui implique l'utilisation d'un polymère anionique et d'un polymère cationique.
L'ingrédient à encapsuler se trouve dans une phase discontinue émulsifïée en fines gouttelettes dans une phase continue.
Le principe de la coacervation complexe repose sur la séparation de phase liquide-liquide résultant de la formation d'interactions complexes électrostatiques entre les polymères.
L'agrégation de ces complexes initialement solubles, induite par l'addition d'un agent de coacervation des polymères, conduit à la formation de gouttelettes liquides appelées
« coacervats » ou « agrégats ». Les coacervats soumis à la pesanteur floculent et coalescent pour aboutir à une séparation de phase macroscopique.
L'agent de coacervation des polymères peut être un sel ou un solvant mais il peut aussi consister en la modification du pH ou de la température. L'agent de coacervation peut être ajouté avant, pendant ou après l'étape d'émulsification.
Les coacervats se déposent progressivement à la surface de chaque gouttelette comprenant l'ingrédient, jusqu'à former une couche continue.
Enfin, l'ajout d'un durcisseur ou d'un agent de réticulation permet la réticulation et donc le durcissement de la couche continue de coacervats de polymères autour de la gouttelette comprenant l'ingrédient à encapsuler.
Les polymères sont généralement des protéines d'origine animale pour le polymère cationique et des polysaccharides pour le polymère anionique. Les paramètres influençant les interactions entre les polymères et donc la formation des coacervats sont, d'une part, des paramètres physico-chimiques tels que le pH, la force ionique, la masse molaire des polymères, la densité de charge des polymères, le ratio massique entre les polymères et la concentration totale en polymères et, d'autre part, des paramètres physiques mettant en jeu un ensemble de forces pouvant influencer la structure et la stabilité des coacervats, tels que la température, la pression, la vitesse et le temps d'agitation.
Une étape essentielle de la coacervation est la formation initiale de coacervats de polymères par l'intermédiaire d'interactions électrostatiques entre les polymères chargés. Généralement, l'établissement de liaisons électrostatiques entraîne une diminution de l'énergie libre électrostatique du système par diminution de la mobilité et de la flexibilité des polymères. Deux types de coacervats peuvent être obtenus par la mise en jeu d'interactions électrostatiques. D'une part, des coacervats solubles lorsque le nombre de charges entre les polymères interagissant ne s'équilibrent pas entièrement, la charge globale portée pas le coacervat obtenu permettant alors à celui-ci de rester soluble en interagissant avec les molécules de solvants. D'autre part, des coacervats insolubles ou précipités lorsque la neutralisation des charges portées par les deux polymères est totale, la charge totale du complexe obtenu étant nulle. D'autres types d'interactions interviennent dans la formation des coacervats, notamment des liaisons hydrogènes ou des interactions hydrophobes.
Des liaisons hydrophobes s'établissent généralement lors de modifications de la conformation et de la structure des polymères. Ces modifications permettent aux zones hydrophobes des polymères d'entrer en contact et d'interagir. Dans certains cas, les interactions hydrophobes peuvent être le moteur de la coacervation des polymères, même si les deux polymères sont chargés de manière opposée, tandis que dans d'autres cas, l'intensité des interactions hydrophobes peut être telle qu'elle contrebalance les interactions électrostatiques, limitant ou supprimant alors le phénomène de coacervation complexe.
La microencapsulation par coacervation complexe permet d'obtenir à faible coût des microcapsules de tailles variées comprises entre 5 et 1000 μιη, ce qui en fait une méthode de choix très utilisée dans l'industrie, par exemple l'industrie agroalimentaire, pharmaceutique, ou encore cosmétique.
Dans l'art antérieur, les microcapsules sont classiquement obtenues selon le procédé de coacervation complexe et utilisent le plus souvent comme polymère cationique la gélatine d'origine porcine ou marine, et comme polymère anionique la gomme d'acacia, la pectine, le chitosan, ou encore l'agar.
La gélatine est un polymère issu de l'hydrolyse du collagène, globalement chargé positivement à un pH inférieur à son pH isoélectrique. Elle est communément utilisée pour la coacervation en combinaison avec des polymères anioniques tels que la pectine, l'alginate, la gomme arabique, les carboxyméthylcelluloses (CMC). La gélatine, dont le poids moléculaire est compris entre 100 et 300 kDa, possède de nombreuses propriétés avantageuses pour le procédé de coacervation complexe : elle est hydroso lubie, présente des propriétés émulsifîantes grâce à son caractère amphotère, possède de nombreuses fonctions chimiquement réticulables notamment ses fonctions aminés et hydroxyles, ou ionisables et enfin a une conformation stérique variable.
Bien que la gélatine présente l'avantage d'être parfaitement biocompatible et biodégradable, son utilisation est de plus en plus controversée en raison des risques sanitaires que représente son origine animale. Ainsi, elle nécessite une purification plus approfondie pour être débarrassée de ses impuretés et des endotoxines qui pourraient engendrer des pathologies. Par ailleurs, selon ses origines variables, la gélatine peut présenter des problèmes de stabilité et de reproductibilité.
II est donc souhaitable de proposer des alternatives à l'usage de la gélatine dans le procédé de microencapsulation par coacervation.
Dans ce contexte, l'albumine de sérum bovin (BSA) et la bêta-lactoglobuline (BLG) ont été proposées comme alternatives à la gélatine. Cependant, l'origine bovine de ces protéines ne résout pas le problème des risques sanitaires. Plus généralement, l'ensemble des polymères naturels décrits à l'heure actuelle dans la littérature pour remplacer la gélatine ne permettent pas d'obtenir des microcapsules stables, reproductibles et de taille contrôlable.
Par ailleurs, certains polymères synthétiques ont été proposés pour la microencapsulation par coacervation, comme par exemple, l'alcool polyvinylique (PVA) (Bachtsi A.R. et al., J.
Control. Release, (1996), 38, 49-58). Néanmoins, le PVA est un polymère très instable et très sensible aux variations de température et à la quantité de sel ajouté lors de l'encapsulation.
D'autre part, le contrôle du taux de réticulation du PVA se révèle très délicat lorsque l'on veut reproduire ce protocole à grande échelle.
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention est de remplacer la gélatine dans le procédé de microencapsulation par coacervation complexe.
Ainsi, les inventeurs ont mis en évidence, que des nouveaux copolymères statistiques comprenant entre 30 et 75% (m/m) de monomères de DMAPMA ou ses dérivés, entre 10 et
45% (m/m) d'HEMA ou ses dérivés et entre 10 et 50%> (m/m) de monomères d'AEMA ou ses dérivés, peuvent être efficacement utilisés en tant que polymères cationiques pour l'encapsulation d'ingrédients.
Les copolymères statistiques sont des polymères synthétisés par copolymérisation radicalaire, dans lesquels les unités monomériques constitutives du copolymère sont réparties dans la chaîne de façon aléatoire.
Les copolymères statistiques ont été exploités pour de nombreuses applications, par exemple comme vecteurs de molécules pharmacologiquement actives, en tant que particules colloïdales fonctionnelles pour des applications biomédicales, pour la préparation de particules de polyaniline stériquement stabilisées, pour la préparation de latex cationiques, pour la synthèse de vésicules de polypeptides et de micelles, ou encore pour la biominéralisation localisée du carbonate de calcium et de la silice (Mortada S. A. M. et al., J. Microencapsulation, (1987), 4, 23-37. ; Peters H. j. W. et al, Drug Dev. Ind. Pharm., (1992), 18, 123-134).
Cependant, personne n'a, jusqu'à ce jour, décrit l'utilisation des copolymères statistiques de synthèse contenant des fonctions aminés, en particulier des copolymères cationiques statistiques comprenant entre 30 et 75% (m/m) de monomères de DMAPMA ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'HEMA ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'AEMA ou ses dérivés pour la microencapsulation d'ingrédients par coacervation.
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des exemples de modes de réalisation qui suivent, donnés à titre illustratif, au regard des figures annexées:
Figure 1 : exemples de monomères utilisés dans le procédé de synthèse des copolymères cationiques statistiques ;
Figure 2 : représentation schématique du processus de coacervation ;
Figure 3 : schéma du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple 1 ;
Figure 4 : schéma du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2 ;
Figure 5 : schéma du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon l'exemple 3 ; Figure 6 : analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN) du carbone du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple 1 ;
Figure 7 : analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN) du carbone du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2 ;
Figure 8 : évaluation de la turbidité en fonction du pH et du ratio de polymères ;
Figure 9 : évaluation du potentiel zêta en fonction du pH et du ratio de polymères ; et
Figure 10 : évaluation de la turbidité en fonction de la concentration en NaCl
Exposé de l'invention
La présente invention a pour premier objet un procédé de synthèse de copolymères cationiques statistiques, comprenant les étapes suivantes :
mélange de monomères dans un solvant,
polymérisation radicalaire à un pH compris entre 3 et 10, caractérisé en ce que ledit mélange comprend entre 30 et 75% (m/m) de monomères de diméthylaminopropyl méthacrylamide (DMAPMA) ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'hydroxyéthyl méthacrylate (HEMA) ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'aminoéthyl méthacrylate (AEMA) ou ses dérivés.
Dans la suite de la description, on se réfère par « DMAPMA » aux monomères de diméthylaminopropyl méthacrylamide ou aux monomères dérivés de diméthylaminopropyl méthacrylamide de formule générale (I) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
Ri peut être indifféremment un hydrogène ou un méthyle;
P2 peut être indifféremment un méthylène ou une chaîne alkyle de formule -(CH2)n- dans laquelle n est compris entre 1 et 10, comportant ou non des hétéro éléments, par exemple l'aminoéthoxyethyl méthacrylate, ou l'aminoéthoxypropyl méthacrylate;
P 3 peut être indifféremment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un propyle ou encore un groupement tertiobutyle.
Par exemple, le DMAPMA est préférentiellement :
le diméthylaminoéthyl méthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et R3 = (CH3)3, ou
le tertiobutyl aminoéthylméthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3 = (CH3)3, ou
le méthylaminobutylméthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2CH2 quand n = 4 et R3 = CH3, ou
l'aminopropylméthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et R3 = H, ou
l'aminopropylméthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et R3 = H, ou l'aminoéthylniéthacrylamide dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3 = H.
Dans la suite de la description, on se réfère par « HEMA » aux monomères de l'hydroxyéthyl méthacrylate ou aux monomères dérivés d'hydroxyéthyl méthacrylate de formule générale (II) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
Ri peut être indifféremment un hydrogène ou un méthyle;
R2 peut être indifféremment un méthylène, ou une chaîne alkyle de formule -(CH2)n- dans laquelle n est compris entre 1 et 10, comportant ou non des hétéro éléments, par exemple l'aminoéthoxyethyl méthacrylate, ou l'aminoéthoxypropyl méthacrylate;
R3 peut être indifféremment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un propyle ou encore un groupement tertiobutyle.
Par exemple, ΓΗΕΜΑ est préférentiellement :
le tertiobutoxy éthylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3 = (CH3)3, ou
le méthoxybutylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2CH2 quand n = 4 et R3 = CH3, ou
- l'hydroxypropylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et R3 = H, ou
- l'hydroxypropylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et R3 = H, ou
l'hydroxy éthylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3 = H.
Dans la suite de la description, on se réfère par « AEMA » aux monomères d'aminoéthyl méthacrylate et aux monomères dérivés d'AEMA de formule générale (III) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
Ri peut être indifféremment un hydrogène ou un méthyle;
R2 peut être indifféremment un méthylène, ou une chaîne alkyle de formule -(CH2)n- dans laquelle n est compris entre 1 et 10, comportant ou non des hétéro éléments, par exemple l'aminoéthoxyethyl méthacrylate, ou l'aminoéthoxypropyl méthacrylate;
R3 peut être indifféremment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un propyle ou encore un groupement tertiobutyle.
Par exemple, ΓΑΕΜΑ est préférentiellement
le tertiobutyl aminoéthylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3 = (CH3)3, ou
le méthylaminobutylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2CH2 quand n = 4 et R3 = CH3, ou
l'aminopropylméthacrylate dans lequel Ri CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n = 3 et
R3 = H, ou
l'aminopropylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2 quand n R3 = H, ou
Γ aminoéthylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2 quand n = 2 et R3
Dans la suite de la description, on se réfère par « MAA » aux monomères d'acide méthacrylique ou aux monomères dérivés de monomères d'acide méthacrylique de formule générale (IV) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri peut être indifféremment un hydrogène ou un méthyle. Par exemple, le MAA est préférentiellement :
- l'acide méthacrylique dans lequel Ri = CH3, ou
■· l'acide acrylique dans lequel Ri = H.
Dans la suite de la description, on se réfère par « MMA » aux monomères de méthyle méthacrylate ou aux monomères dérivés de méthyle méthacrylate de formule générale (V) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle
Ri peut être indifféremment un hydrogène ou un méthyle;
R2 peut être indifféremment un méthylène, ou une chaîne alkyle de formule -(CH2)n- dans laquelle n est compris entre 1 et 10, comportant ou non des hétéro éléments, par exemple l'aminoéthoxyethyl méthacrylate, ou Γ aminoéthoxypropyl méthacrylate. Par exemple, le MMA est préférentiellement :
- le méthylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH3 quand n = 1, ou
- le butylméthacrylate dans lequel Ri = CH3, R2 = CH2CH2CH2CH3 quand n = 4, ou
- le propylacrylate dans lequel Ri = H, R2 = CH2CH2CH3 quand n = 3. Les monomères utilisés comprennent tous une fonction méthacrylate ou acrylate ou méthacrylamide ce qui permet avantageusement d'utiliser un seul amorceur radicalaire pour effectuer la polymérisation.
Dans la suite de la description, on se réfère par « copolymères cationiques statistiques » aux copolymères selon l'invention obtenus par polymérisation radicalaire, par exemple aux copolymères de poly(DMAPMA-HEMA-AEMA), aux copolymères de poly(DMAPMA-
HEM A- AEM A-M AA-MM A) , ou aux copolymères de poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-
MMA).
Avantageusement, les monomères utilisés pour synthétiser les copolymères cationiques statistiques selon l'invention ont été choisis de manière à obtenir non seulement des copolymères ayant une masse molaire et un indice de polymolécularité proches de ceux de la gélatine, mais également des copolymères aptes à former des coacervats et à réticuler pour stabiliser les microcapsules lors du procédé d'encapsulation d'ingrédients. En conséquence, les microcapsules obtenues auront une stabilité et une force de rupture acceptables au regard des applications envisagées.
Par « force de rupture des microcapsules » on entend la force maximale que peuvent supporter les microcapsules lors de l'application d'une contrainte mécanique mesurée en Newton par unité de poids (N.g"1).
Ce sont les évaluations de la stabilité des capsules dans le Sodium Dodécyl Sulfate (SDS) et de la force de rupture qui contribuent à valider un polymère apte à remplacer la gélatine dans le procédé d'encapsulation par coacervation complexe. En fonction des applications envisagées, les microcapsules devront répondre à des critères de force de rupture et de stabilité différents. Il est généralement admis dans le domaine de l'encapsulation d'ingrédients, que les microcapsules doivent présentert une force de rupture supérieure à 3 N.g"1 et une stabilité dans le SDS supérieure à lh. Pour certaines applications, par exemple, dans l'alimentaire ou certaines crèmes cosmétiques, une force de rupture supérieure à 3 N.g"1 et une stabilité dans le SDS supérieure à 10 h sont requises. Pour d'autres applications, dans des milieux concentrés en agents tensioactifs, par exemple des shampoings, une force de rupture minimale acceptable est de 6 N.g_1et une stabilité acceptable est une stabilité dans le SDS supérieure à 12h. Avantageusement, les différents monomères utilisés ontdes structures chimiques comparables à certains acides aminés contenus dans la gélatine. En effet, on retrouve la fonction aminé tertiaire du DMAPMA dans la proline. L'HEMA est semblable à l'hydroxyproline par sa fonction hydroxyle. L'AEMA apporte une fonction aminé primaire comme la lysine et également l'arginine.
Dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend entre 30 et 75%
(m/m) de monomères de DMAPMA, entre 10 et 45% (m/m) d'HEMA et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'AEMA.
Dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend en particulier entre 10 et 50% (m m) de monomères d'AEMA, de préférence entre 25 et 33% (m/m) de monomères d'AEMA. Les monomères d'AEMA portent des fonctions aminés primaires qui sont chargées positivement lorsque le pH de la solution est inférieur au pH isoélectrique (pHi) soit 4,5. Ces fonctions aminés primaires sont également réactives avec des agents réticulants utilisés en encapsulation dans l'étape de stabilisation des microcapsules, pour former des liaisons covalentes intermoléculaires. Il est essentiel pour réaliser l'invention que le ratio d'AEMA mis en présence dans la première étape du procédé selon l'invention soit inférieur à 50% (m/m) car un ratio supérieur à 50%) (m/m) entraîne l'obtention de copolymères qui précipitent et donc des copolymères non aptes à permettre une encapsulation. Un ratio d'AEMA dans le copolymère compris entre 33% et 50%) (m/m) permet d'obtenir un copolymère apte à encapsuler mais trop peu solubles dans le milieu réactionnel. Un ratio d'AEMA dans le copolymère compris entre 10 et 33% (m/m) et préferentiellement entre 25 et 33% (m/m), permet avantageusement d'obtenir des copolymères solubles et aptes à encapsuler.
La proportion d'HEMA est également essentielle et doit être choisie de façon à maintenir le niveau de liaisons hydrogène à un niveau suffisant pour éviter la précipitation des coacervats de polymères et pour favoriser l'adsorption des coacervats à l'interface des deux phases non miscibles émulsifïées lors de Γ encapsulation d'ingrédients.
Dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend entre 10 et 45% (m/m) d'HEMA et de préférence entre 25 et 40% (m/m) d'HEMA.
L'HEMA permet la formation des liaisons hydrogènes ce qui apporte aux copolymères une hydrophobie suffisante pour permettre l'adsorption des coacervats autours des gouttelettes d'huile lors de Γ encapsulation d'ingrédients. En l'absence d'interactions hydrophobes, les coacervats ne s'adsorberaient pas.
Dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend entre 30 et 75% (m/m) de monomères de DMAPMA, de préférence au maximum 50% (m/m) de monomères DMAPMA.
La présence de DMAPMA dans le polymère permet d'accroître non seulement la solubilité du copolymère dans l'eau mais également de former des liaisons covalentes lors de l'étape de réticulation.
Ces deux monomères, HEMA et DMAPMA, permettent de combiner dans le copolymère un ensemble d'interactions favorables à la coacervation.
Avantageusement, la proportion de 30 à 75% (m/m) de DMAPMA dans le copolymère permet de conférer au copolymère un caractère hydrophile suffisant pour permettre aux agrégats de polymères formés dans l'étape de coacervation d'interagir de manière efficace avec la phase aqueuse lors de l'étape d'émulsion.
Les propriétés des aminés primaires de ΓΑΕΜΑ associées aux propriétés du DMAPMA et du HEMA permettent d'obtenir des copolymères cationiques statistiques selon l'invention, aptes à être utilisés pour Γ encapsulation d'ingrédients. Dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend des monomères de DMAPMA et HEMA et AEMA.
Dans un premier mode de réalisation préféré du procédé de synthèse, dans la première étape, ledit mélange comprend au maximum 50% de DMAPMA ou ses dérivés, entre 25 et 40% d'HEMA ou ses dérivés, entre 25 et 33% d'AEMA ou ses dérivés.
Dans un autre mode de réalisation préféré du procédé de synthèse, dans l'étape de mise en présence, dans un solvant de monomères, les monomères comprennent 33% (m/m) de monomères d'AEMA, 33% (m/m) de monomères d'HEMA, et 33% (m/m) de monomères de DMAPMA.
Dans des modes de réalisation particulièrement avantageux du procédé de synthèse, dans le but d'accroître la stabilité des microcapsules, les inventeurs ont cherché à intégrer dans les copolymères des fonctions acides carboxyliques afin de mimer l'acide glutamique ou encore des fonctions alkyles pour mimer la glycine de la gélatine par l'intermédiaire respectivement d'acide méthacrylique (MAA) ou de méthyle méthacrylate (MMA).
La présence dans certaines proportions de MMA introduit des fonctions neutres et la présence de MAA introduit des fonctions anioniques. Avantageusement, les proportions de MAA et de MMA des copolymères statistiques selon l'invention permet de diminuer la charge positive des polymères synthétisés et ainsi de former des microcapsules plus stables que celles obtenues avec le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA).
Ainsi, dans un deuxième mode de réalisation du procédé de synthèse, Dans l'étape de mise en présence dans un solvant de monomères, les monomères comprennent en outre de 1 à 40% de monomères de MMA et/ou 1 à 20% de monomères de MAA.
Le MMA rend les parois des capsules imperméables à l'eau grâce à son caractère hydrophobe dû à la présence de chaînes alkyles. Le MMA permet également d'accroître la stabilité du copolymère dans le SDS car il n'interagit pas avec les détergents anioniques tels que le SDS.
Le MAA permet de stabiliser la structure du copolymère par interactions électrostatiques intramoléculaires entre les fonctions anioniques du MAA et les fonctions cationiques de l' AEMA et du DMAPMA.
De préférence, dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend de
10 à 40% de monomères de MMA et/ou 1 à 10% de monomères de MAA.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de synthèse, dans l'étape de mise en présence, dans un solvant de monomères, les monomères comprennent 27,2% (m/m) de monomères DMAPMA, 27,2% (m/m) de monomères d'HEMA, 27,2% (m/m) de monomères d'AEMA, et 18,4% (m/m) de monomères MMA, et le pH de la réaction de polymérisation est compris entre 3 et 10, de préférence le pH de la synthèse est compris entre 3,5 et 5,5, de préférence encore le pH est 4.
Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de synthèse, dans la première étape du procédé de synthèse, ledit mélange comprend 30% (m/m) de monomères DMAPMA, 30% (m/m) de monomères d'HEMA, 26,7% (m/m) de monomères d'AEMA, 6,7% (m/m) de monomères MAA, et 6,6% (m/m) de monomères MMA, et le pH de la réaction de polymérisation est compris entre 3 et 10, de préférence le pH de la synthèse est compris entre 3,5 et 5,5, de préférence encore le pH est 4. Pour la mise en œuvre du procédé de synthèse, dans la première étape de mise en présence des monomères, tout solvant connu de l'homme du métier pour dissoudre les monomères peut être utilisé.
Dans des modes particuliers de mise en œuvre du procédé de synthèse selon l'invention, les solvants sont choisis parmi l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le propanol ou tout mélange de ces solvants, préférentiellement parmi l'eau, l'isopropanol et l'éthanol ou un mélange de ces solvants.
L'utilisation de ces solvants, en particulier de l'eau, permet d'obtenir un taux de conversion élevé de monomères en copolymères et une bonne répétabilité des poids moléculaires.
Dans des modes de réalisation particuliers du procédé de synthèse selon l'invention, le solvant est un mélange d'isopropanol et d'eau dans un ratio compris entre 10:90 à 90: 10.
Dans un mode particulièrement préféré, le solvant est un mélange d'isopropanol et d'eau dans un ratio de 80:20.
Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le solvant est un mélange d'isopropanol et d'eau dans un ratio de 50:50.
Un premier mode de réalisation du procédé exploite les caractères hydrophiles ou hydrophobesdifférenciés des monomères en présence; les monomères de DMAPMA et d'AEMA, plus hydrosolubles que ΓΗΕΜΑ sont initialement dissouts dans un solvant ou un mélange de solvants dans le réacteur, puis les monomères d'HEMA, qui apportent un caractère hydrophobe au copolymère en cours de synthèse sont ajoutés en continu sur une durée de 3 à 6 heures. Cette méthode d'addition permet ainsi de maîtriser la solubilité du copolymère tout au long du processus de synthèse et d'obtenir un copolymère hydrosoluble ayant un Ip compris entre 5 et 6. Les copolymères obtenus sont aptes à former des microcapsules ayant une force de rupture de l'ordre de 3. Un deuxième mode de réalisation du précédé basé quant à lui sur les différentes cinétiques de polymérisation des monomères. Les monomères de DMAPMA sont initialement dissouts dans un solvant ou un mélange de solvants dans le réacteur, puis les monomères d'HEMA et d'AEMA sont ajoutés en continu sur une durée de 3 à 6 heures.
L'HEMA et ΓΑΕΜΑ ont une vitesse de polymérisation très proche. Ce deuxième mode d'addition des monomères comprend l'ajout en continu et en quantité contrôlée sur une durée de 3 à 6 heures, de préférence 4 heures, du mélange des monomères le plus réactifs (AEMA et HEMA), grâce à leurs fonctions méthacrylates ou acrylates, sur un monomère moins réactif (DMAPMA) composé d'une fonction méthacrylamide.
Avantageusement ce mode opératoire permet la synthèse de copolymères ayant un Ip compris entre 3,5 et 4, plus faible que celui des copolymères obtenus par le mode d'addition précédent. D'autre part, les copolymères obtenus sont aptes à former des microcapsules ayant une force de rupture comprise entre 3,5 et 4,5.
Dans un troisième mode de réalisation du procédé de l'invention, un tiers de la quantité totale de chacun des monomères sont initialement mis en solution dans le réacteur et les deux tiers restants de la quantité totale de chacun des monomères sont ajoutés en continu sur une durée de 3 à 6 heures.
De préférence, dans ce troisième mode de réalisation de l'invention, la réaction de polymérisation est effectuée à une température comprise entre à 80°C et 100°C.
Avantageusement, ce mode d'addition des monomères permet :
- la synthèse de copolymères ayant un Ip compris entre 3 et 3,5, soit plus faible que celui des copolymères obtenus par les modes d'addition précédents, et
- l'obtention de copolymères aptes à former des microcapsules avec une force de rupture comprise entre 4 et 5 et ayant une grande stabilité dans le SDS.
Ce dernier mode d'addition est particulièrement avantageux car il permet d'obtenir des copolymères aptes à former des microcapsules plus stables dans le SDS et ayant une force de rupture plus élevée que dans les deux modes de réalisations précédents
Le procédé selon l'invention comprend ensuite une étape de polymérisation radicalaire réalisée à un pH compris entre 3 et 10.
Par polymérisation radicalaire, on désigne un type de technique de synthèse de polymères qui englobe plusieurs techniques dont la polymérisation radicalaire non contrôlée et la polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d'atomes (Atom transfer radical polymerization ou « ATRP »). Dans des modes de mise en œuvre particulièrement préférés de ce procédé de synthèse, le la réaction de polymérisation est effectuée en milieu acide à un pH compris entre 3,5 et 5,5.
En milieu basique, dans des conditions de synthèse standard, la fonction aminé de ΓΑΕΜΑ est très nucléophile. Au cours de la polymérisation, la fonction aminé de ΓΑΕΜΑ est ainsi soumise secondairement à des réactions d'amidation intramoléculaires ou intermoléculaires, ou encore à une réaction de saponification non souhaitées.
Les inventeurs ont montré, en comparant la synthèse des copolymères statistiques aminés à différents pH, que lorsque le procédé de synthèse est réalisé en milieu acide, cela permet de réduire avantageusement le taux de saponification de ΓΑΕΜΑ, qui est alors proche de 0. Ainsi, en milieu acide, les fonctions aminés de ΓΑΕΜΑ ne sont avantageusement pas engagées dans une réaction de saponification et sont disponibles pour réagir avec un agent réticulant lors du procédé d' encapsulation des ingrédients.
Dans des modes de mise en œuvre particulièrement préférés de ce procédé de synthèse, la réaction de polymérisation est effectuée en milieu acide à pH 4.
Avantageusement, le procédé de synthèse des copolymères statistiques aminés en milieu acide, et plus particulièrement à pH 4, permet d'obtenir un copolymère dont le pourcentage de modification par saponification est inférieur à 10% (m/m), et de préférence inférieur à 1%.
De manière préférée, le procédé de synthèse selon l'invention se fait à une température comprise entre 50 et 100°C, et de manière encore plus préférée à une température comprise entre 70 et 85°C.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, la polymérisation par voie radicalaire est une polymérisation par voie radicalaire non contrôlée, c'est-à-dire que les copolymères obtenus ont une variabilité importante en terme de masses molaires donc un indice de polymolécularité élevé. La polymérisation radicalaire non contrôlée est la technique la plus ancienne, la moins complexe à mettre en œuvre et la moins coûteuse. Comparativement, l'ATRP nécessite en plus de l'utilisation d'un agent d'amorçage, l'utilisation conjointe d'un agent de transfert qui est généralement un métal de type cuivre. Cette technique exige de réaliser en fin de réaction de synthèse une étape additionnelle de purification pour éliminer le métal potentiellement toxique et allérgisant avant d'utiliser les polymères en encapsulation. Ces étapes représentent un coût additionnel.
Pour l'amorçage de la réaction de polymérisation radicalaire les amorceurs radicalaires de la réaction sont de préférence choisis parmi les amorceurs azoïques ou les peroxydes. Dans un mode de mise en œuvre particulièrement préféré, l'amorceur radicalaire est le (2,2'-Azobis(2-méthylbutyronitrile), disponible commercialement par exemple sous le nom VAZO™ 67 ou l'Azobisisobutyronitrile, nommé également AIBN.
Dans des modes de mise en œuvre alternatifs, l'amorceur radicalaire de la réaction est le peroxyde de benzoyle.
Préférentiellement, on utilise les amorceurs azoïques, tel que le VAZO™ 67 qui est un amorceur classiquement utilisé pour réaliser la polymérisation dans l'eau. Les amorceurs azoïques permettent des réactions plus rapides qu'avec les peroxydes.
De plus, les amorceurs de la réaction utilisés dans le procédé selon l'invention, en particulier le VAZO™ 67 ou le peroxyde de benzoyle, sont peu onéreux, ne nécessitent pas de purification intense à la fin de la réaction, et présentent de faibles risques de toxicité.
L'étape de propagation est l'étape d'allongement de la chaîne macromoléculaire par additions successives d'unités monomériques sur le « macro-radical » en croissance. Dans le cas des copolymères statistiques, l'addition successive de monomères se fait en fonction du ratio de concentration et de la cinétique de polymérisation de chaque type de monomère de façon aléatoire.
La terminaison de la réaction se fait de manière non contrôlée en fonction du temps et des conditions de la réaction. Dans le procédé selon l'invention, le temps de réaction est de 6 à 15 heures de réaction selon la température et le solvant utilisés. Au bout de ce temps de réaction, la réaction de polymérisation est considérée comme terminée, car le taux résiduel de chacun des monomères est inférieur à 1%.
Les copolymères cationiques statistiques obtenus par le procédé selon l'invention, comprennent chacun des monomères de départ, dans un ratio massique équivalent au ratio massique des monomères mis en présence dans la première étape du procédé. Cela est du au taux de polymérisation qui est proche de 100 % (au moins égal ou supérieur à 99%). Par exemple, lorsqu'on dans l'étape de mise en présence, dans un solvant de monomères, les monomères comprennent 33% (m/m) de monomères d'AEMA, 33% (m/m) de monomères d'HEMA, et 33% (m/m) de monomères de DMAPMA on obtient par le procédé selon l'invention un copolymère cationique statistique comprenant 33% (m/m) de monomères d'AEMA, 33% (m/m) de monomères d'HEMA, et 33% (m/m) de monomères de DMAPMA.
Les copolymères cationiques statistiques obtenus par le procédé selon l'invention ont une masse molaire moyenne comprise entre 30 000 et 150 000 g.mol"1, de préférence entre 35 000 et 100 000 g.mol"1, et l'Ip est compris entre 3 et 10, de préférence entre 4 et 9.
Les copolymères statistiques obtenus par le procédé selon l'invention sont des copolymères cationiques avec des caractéristiques physico-chimiques proches de celles de la gélatine, par exemple la masse molaire, ou l'indice de polymolécularité, ce qui leur confèrent un comportement similaire lors de l'encapsulation.
Parmi les avantages du procédé de l'invention, on peut citer les avantages suivants :
à la fin de la polymérisation, le taux résiduel en monomères est inférieur au seuil toléré pour les monomères méthacryliques (seuil : < lOOmg.kg"1 de monomère résiduel) et pour les monomères methacrylamides (seuil : < 2000 mg.kg"1 de monomère résiduel), lorsqu'ils sont mesurés par chromatographie. Par conséquent, les copolymères statistiques obtenus sont conformes aux exigences réglementaires et toxicologiques, sans qu'il soit nécessaire de réaliser des étapes supplémentaires de purification, ce qui est un avantage majeur dans l'industrie cosmétique, pharmaceutique ou encore alimentaire;
les copolymères statistiques aminés selon l'invention permettent une encapsulation réalisée dans des conditions standards, comprenant à la fois la réalisation efficace des étapes de coacervation et de réticulation ; et
- les microcapsules formées après encapsulation avec les copolymères selon l'invention présentent une stabilité ainsi qu'une force de rupture satisfaisantes ; par exemple, une force de rupture de 3 à 12 N.g"1, une stabilité dans l'eau supérieure à 24h, et une stabilité dans le SDS supérieure à 10 heures.
La présente invention a pour deuxième objet un copolymère cationique statistique susceptible d'être obtenu par le procédé de synthèse par polymérisation radicalaire selon l'invention.
Les copolymères obtenus par le procédé selon l'invention ont une masse molaire moyenne en poids comprise entre 30 000 et 150 000 g.mol"1, de préférence entre 35 000 et 100 000 g.mol"1, et l'indice de polymolécularité (Ip) est compris entre 3 et 10, de préférence entre 4 et 9.
Par exemple, le tableau 1 montre les masses molaires en poids, l'indice de polymolécularité (Ip) de trois types de copolymères cationiques statistiques selon l'invention et la force de rupture des microcapsules formées par ces trois types de copolymères :
Copolymères Masse molaire Indice de p Force de rupture des cationiques moyenne (g.mol"1) microcapsules statistiques (Newton.g-1)
Poly(DMAPMA- 60000-120000 4-9 3-6
HEMA-AEMA)
Poly(DMAPMA- 35000-45000 3-5 5-6 HEMA-AEMA- MAA)
Poly(DMAPMA- 35000-55000 9-10 4,5-5
HEMA-AEMA-
MMA-MAA)
Tableau 1
La présente invention a pour troisième objet l'utilisation d'un copolymère cationique statistique comprenant entre 30 et 75% (m/m) de monomères de DMAPMA ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'HEMA ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'AEMA ou ses dérivés obtenu par polymérisation radicalaire, préférentiellement comprenant moins de 50% de monomères DMAPMA ou ses dérivés, entre 25 et 40% de monomères d'HEMA ou ses dérivés, entre 25 et 33% de monomères d'AEMA ou ses dérivés, pour la microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe.
Dans un mode particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 33% (m/m) de DMAPMA, 33% (m/m) d'HEMA, et 33% (m/m) d'AEMA.
Ce type de copolymères a une masse molaire moyenne comprise entre 60000 et 120000 g.mol"1 et d'Ip compris entre 4 et 9, aptes à former des microcapsules ayant une force de rupture comprise entre 3 et 6 Newton.g"1.
Dans un autre mode particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 30% (m/m) de DMAPMA, 30% (m/m) d'HEMA, 26,7% (m/m) d'AEMA, 6,7% (m/m) de MAA, et 6,6% (m/m) de MM A.
Ces copolymères ont une masse molaire moyenne comprise entre 35000 et 55000 g.mol"1 et un Ip compris entre 9 et 10. De plus, ces copolymères sont aptes à former des microcapsules ayant une force de rupture élevée, d'environ 4,5 à 5 Newton.g"1.
Dans un autre mode particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 27,2% (m/m) de DMAPMA, 27,2% (m/m) d'HEMA, 27,2% (m/m) d'AEMA, et 18,4% (m/m) de MMA.
Ce dernier type de copolymères a une masse molaire moyenne comprise entre 35000 et 45000 g.mol"1 et un Ip compris entre 3 et 5. De plus, ces copolymères sont aptes à former des microcapsules ayant une force de rupture plus élevée, d'environ 5 à 6 Newton.g"1 que les copolymères précédents.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à des copolymères cationiques statistiques aptes à permettre la microencapsulation par coacervation. Le terme « microencapsulation » selon l'invention englobe l'ensemble des techniques de microencapsulation et d'encapsulation connues de l'homme du métier.
Par « microcapsules » on entend des capsules qui présentent une taille comprise entre environ 1 μιη et 1 mm et contiennent entre 5 et 90 % d'ingrédients encapsulés.
Par « ingrédients » on entend des molécules ou des complexes moléculaires ou fluides d'intérêt qui peuvent être liquides ou solides, hydrophiles ou hydrophobes. Par exemple des molécules actives en cosmétique ou en pharmacologie ou encore des pigments ou additifs ou encore tout composé déjà connu pour son intérêt à être encapsulé.
L'utilisation de la microencapsulation, et plus particulièrement des copolymères cationiques statistiques selon l'invention pour la microencapsulation d'ingrédients, est avantageuse pour un large éventail de produits.
Parmi les ingrédients pouvant être encapsulés par les copolymères cationiques statistiques selon l'invention on peut citer :
les ingrédients utiles en biomédecine, notamment les molécules pharmacologiquement actives, les vitamines, les stéroïdes, les acides aminés, les peptides, les protéines, les vaccins, les gènes, les bactéries et les virus, les cellules vivantes, les enzymes actives, les agents de contraste ingérables pour les diagnostics médicaux (par exemple la magnétite et le baryum sulfate), etc.. Parmi les molécules actives pharmaceutiques on peut citer les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les agents anti-psoriasis, les agents anti-séborrhéiques, les inhibiteurs d'enzymes par exemple un inhibiteur de la phospholipase A2, un agent antifongique, un agent anticancéreux, un agent antiviral ; les ingrédients utiles en agroalimentaire, notamment les additifs alimentaires, par exemple les vitamines, les minéraux, les huiles, les arômes, les agents de goût, les édulcorants, les agents sucrants, les colorants, les conservateurs, les antioxydants, les nutriments, les bactéries probiotiques et les acides aminés ;
- les ingrédients utiles dans le domaine agricole, par exemple pour les fertilisants, les herbicides, les pesticides, les biopesticides (toxines naturelles), les insecticides, les fongicides, les agents anti-salissures, les produits insectifuges;
- les ingrédients utiles dans le domaine cosmétique, notamment, les ingrédients tels que les enzymes ou les vitamines (on peut citer le cas de la vitamine F qui sera avantageusement encapsulée pour masquer son odeur), les émollients, substances actives pour le bronzage de la peau, pour l'hydratation de la peau, et pour la dépigmentation de la peau, les produits pour le soin des cheveux, vernis à ongles, dissolvants pour les ongles et produits démaquillants, les compositions cosmétiques colorantes (par exemple les pigments), les filtres solaires (on peut citer : octyl methoxycinnamate, methylbenzylidene camphoreux, isoamylmethoxy-cinnamate, PABA, octyl salicylate), les enzymes (par exemple, pour les crèmes dépilatoires les protéases ou les kératinases pour les protéger de l'inactivation qui pourrait être causée par des agents actifs de surface tels que le sodium stéarate ou le sodium lauryl sulfate), les huiles (par exemple huiles minérales, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, huiles végétales, octyl hydroxystéarate, benzoates, isopropyl palmitate, isopropyl myristate), les acides aminés (tels que la glycine, des antioxydants tel que le tocophérol). Ces ingrédients encapsulés sont susceptibles d'être incorporés dans un grand nombre de préparations cosmétiques, tels que les produit de soin de la peau, les crèmes protectrices vis-à-vis des UV, les crèmes dépilatoires, les crèmes nettoyantes, les déodorants et parfums, les poudres pour le bain, les crèmes pour les cheveux et onguents, les shampoings, les lotions de protection des UV, les rouges à lèvres, les blush et ombres à paupières, les poudres pour le visage, les lotions nettoyantes pour la peau;
- les ingrédients utiles dans le domaine de l'imprimerie, de l'enregistrement du son et de l'image, par exemple de précurseur des couleurs, des huiles photodurcissables ;
- les ingrédients utiles dans le domaine des pigments et des agents de charge, par exemple des pigments organiques et inorganiques et des agents de charge ou de remplissage, notamment pour des applications dans la production de plastiques, d'encres, de revêtements et de matériaux magnétiques;
- les ingrédients utiles dans le domaine des lessives et des produits nettoyants, des parfums, etc. ;
- les ingrédients utiles dans le domaine des adhésifs, par exemples adhésifs à base de polymères naturels ou synthétiques mélangés à un agent de polymérisation, à un initiateur de polymérisation, à des solvants et d'autres additifs ;
- les ingrédients utiles dans le domaine textile pour l'application durable de parfums et d'adoucissants. D'autres ingrédients encapsulés dans ce domaine sont par exemple les teintures, les ingrédients cosmétiques, les répulsifs, les insecticides, les matériaux polychromiques et thermochromiques, les retardateurs de flammes (organiques, par exemple les dérivés phosphorés, ou minéraux, par exemple les silices), les vitamines, les agents antimicrobiens, et les matériaux de changement de phase.
Ainsi, l'invention concerne l'utilisation de copolymères cationiques statistiques selon l'invention, pour la microencapsulation d'ingrédients dans le domaine cosmétique. L'invention concerne encore l'utilisation des copolymères cationiques statistiques selon l'invention et, pour la microencapsulation d'ingrédients dans le domaine pharmaceutique et biomédical.
L'invention concerne encore l'utilisation des copolymères cationiques statistiques selon l'invention, pour la microencapsulation d'ingrédients dans le domaine de l'hygiène de la maison.
L'invention concerne encore l'utilisation des copolymères cationiques statistiques selon l'invention, pour la microencapsulation d'ingrédients dans le domaine des textiles.
L'invention concerne encore l'utilisation des copolymères cationiques statistiques selon l'invention, pour la microencapsulation d'ingrédients dans le domaine des compléments nutritionnels.
La présente invention a pour quatrième objet un procédé de microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe comprenant les étapes suivantes :
- préparation de deux phases, une phase hydrophile et une phase lipophile, lesdites phases n'étant pas miscibles entre elles,
dissolution d'au moins un polymère cationique et d'au moins un polymère anionique dans la phase hydrophile,
ajustement du pH et addition d'un agent de coacervation des polymères, - dissolution de l'ingrédient dans la phase hydrophile ou dans la phase lipophile, dispersion de la phase comprenant l'ingrédient dans l'autre phase, par émulsification,
agitation modérée pendant un temps compris entre 30 min à 3 h permettant l'adsorption des agrégats autour des gouttelettes de l'émulsion, à l'interface entre les deux phases, et
- réticulation des microcapsules,
caractérisé en ce que ledit polymère cationique est un des copolymères cationiques statistiques selon l'invention.
La présente invention concerne un procédé de microencapsulation par coacervation complexe. La coacervation est une méthode physico-chimique de constitution et de stabilisation des microcapsules. La coacervation complexe, est un procédé d'encapsulation qui implique l'utilisation d'un polymère anionique et d'un polymère cationique dans des conditions de pH telles que les deux polymères sont de charge opposée ce qui permet leur association en co-agrégats. On désigne indifféremment par « co-agrégats » et « coacervats » les agrégats de polymères cationiques et de polymères anioniques qui se forment à l'étape de coacervation.
Dans le cadre de l'invention, « l'encapsulation » peut être définie comme le processus de formation d'une couche continue de polymères cationiques et de polymères anioniques autour d'ingrédients à encapsuler.
Les inventeurs ont développé un nouveau procédé de microencapsulation utilisant un copolymère cationique statistique selon l'invention, comme polymère cationique.
Le copolymère cationique statistique utilisé peut être obtenu selon une technique standard de polymérisation radicalaire connue dans le domaine, par exemple, par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d'atomes (Atom transfer radical polymerization ou « ATRP »). Dans ce cas, le copolymère devra être purifié pour éliminer les métaux résiduels avant l'encapsulation.
Dans des modes de réalisation particulièrement préférés de réalisation du procédé d'encapsulation selon l'invention, le copolymère cationique statistique est un copolymère produit par le procédé de polymérisation radicalaire non contrôlée.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 33% (m/m) de DMAPMA, 33% (m/m) d'HEMA, et 33% (m/m) d'AEMA.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 27,2% (m/m) de DMAPMA, 27,2% (m/m) d'HEMA, 27,2% (m/m) d'AEMA, et 18,4% (m/m) de MMA.
Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le copolymère cationique statistique comprend 30% (m/m) de DMAPMA, 30% (m/m) d'HEMA, 26,7% (m/m) d'AEMA, 6,7% (m/m) de MAA, et 6,6% (m/m) de MMA.
Le polymère anionique peut être tout polymère anionique connu de l'homme du métier dans le domaine de l'encapsulation par coacervation complexe.
Dans des modes de réalisation particuliers, les polymères anioniques utilisés sont choisis parmi le Carboxyméthylcellulose (CMC) ou la gomme arabique.
Dans des modes de réalisation particuliers, les ratios massiques entre le copolymère cationique statistique selon l'invention et le polymère anionique sont compris entre 1/0,1 et 1/2.
Dans une première étape, deux phases, une phase hydrophile et une phase lipophile, non miscibles entre elles sont préparées. La phase hydrophile peut être un solvant polaire protique, par exemple l'eau, l'éthanol, le méthanol, ou un solvant polaire aprotique, par exemple l'acétone, l'acétate d'éthyle. De préférence, la phase hydrophile est l'eau.
La phases lipophile peut être une huile, par exemple une huile minérale, l'huile d'olive, l'huile de colza, ou l'huile de tournesol ou un solvant organique, par exemple le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'hexane, l'heptane.
Dans une deuxième étape, le copolymère cationique statistique selon l'invention et le polymère anionique sont dissouts dans la phase hydrophile.
Une étape suivante consiste à dissoudre l'ingrédient à encapsuler dans la phase qui sera dispersée dans la phase continue par émulsifïcation de manière à former des gouttelettes dispersées. En fonction de la nature hydrophile ou lipophile ou encore de particules insolubles de l'ingrédient, la phase dispersée sera la phase hydrophile ou lipophile. L'ingrédient se trouve toujours dans la phase dispersée.
Le procédé d'encapsulation selon l'invention est adapété à l'encapsulation d'un ingrédient unique ou de plusieurs ingrédients.
Ainsi, trois modes particuliers de réalisation de l'étape de dissolution de l'ingrédient à encapsuler du procédé selon l'invention sont possibles en fonction de la nature insoluble, hydrophile ou lipophile de l'ingrédient à encapsuler.
Lorsque l'ingrédient à encapsuler est de nature insoluble, un mode de réalisation du procédé d'encapsulation selon l'invention comprend alors les étapes de :
- dissolution d'au moins un polymère cationique et d'au moins un polymère anionique dans la phase hydrophile,
- dispersion de l'ingrédient dans l'une des phases hydrophile ou lipophile, ledit ingrédient restant à l'état solide,
- émulsifïcation de façon à obtenir une émulsion de type « huile-dans-eau » ou « eau-dans- huile » d'une des phases dans l'autre.
Si l'ingrédient est dispersé dans la phase hydrophile, on fait une émulsion de type « eau- dans-huile », tandis que si l'ingrédient est dispersé dans la phase lipophile, on fait une émulsion de type « huile-dans-eau ».
Lorsque l'ingrédient à encapsuler est de nature lipophile, un autre mode de réalisation du procédé d'encapsulation selon l'invention comprend alors les étapes de :
- dissolution d'au moins un polymère cationique et d'au moins un polymère anionique dans la phase hydrophile,
- dissolution de l'ingrédient dans la phase lipophile, - émulsifïcation de la phase lipophile dans la phase hydrophile de façon à obtenir une émulsion de type « huile-dans-eau ». Après cette étape, les gouttelettes de solution lipophile contenant l'ingrédient sont dispersées dans la phase hydrophile contenant les polymères dissouts.
Lorsque l'ingrédient à encapsuler est de nature hydrophile, un mode de réalisation du procédé d'encapsulation selon l'invention comprend alors les étapes de :
- dissolution d'au moins un polymère cationique et d'au moins un polymère anionique dans la phase hydrophile,
- dissolution de l'ingrédient dans la même phase hydrophile,
- émulsifïcation de la première phase hydrophile dans la phase lipophile de façon à obtenir une émulsion de type « eau-dans-huile ». Après cette étape, les gouttelettes de solution hydrophile contenant l'ingrédient et les polymères dissouts sont dispersés dans la phase lipophile.
L'étape d' émulsifïcation a pour but de former des gouttelettes et ainsi, le cœur des microcapsules comprenant l'ingrédient à encapsuler. Cette étape est réalisée par émulsion ou par microémulsion sous agitation. La vitesse d'agitation et l'angle d'inclinaison de l'agitateur sont choisis en fonction de la taille souhaitée des microcapsules.
La microencapsulation peut être faite indifféremment par émulsifïcation huile-dans-eau ou eau-dans-huile en fonction de la nature des ingrédients à encapsuler.
Les émulsions et les microémulsions, sont une forme particulière de mélange de deux phases liquides non miscibles. L'émulsifïcation est une dispersion par faible cisaillement de la phase contenant l'ingrédient à encapsuler dans une autre solution non miscible.
Après émulsifïcation, la solution contenant l'ingrédient à encapsuler doit se trouver sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase continue non miscible. L' émulsion peut être stabilisée par un agent tensioactif. La microémulsion suit le même principe mais ne nécessite pas de forces de cisaillement pour se former et se forme par simple mélange. La microémulsion est une fine dispersion essentiellement basée sur les propriétés interfaciales, stabilisées par un surfactant, pour former des gouttelettes de dimensions comprises entre 1 μιη et 1 mm.
Tout surfactant ou agent tensioactif connu dans le domaine peut être utilisé de manière à stabiliser Γ émulsion. Toutefois, avantageusement, l'utilisation des copolymères cationiques statistiques selon l'invention, permet de stabiliser l'émulsion grâce aux interactions électrostatiques entre les fonctions aminés primaire des polymères dissouts dans la phase, en jouant le rôle d'un surfactant. Dans des modes de réalisation particuliers, l'émulsion est réalisée à une température comprise entre 25°C et 80°C.
Dans une autre étape, le pH est ajusté et la coacervation est optionnellement induite par addition d'un agent de coacervation des polymères.
Il est possible que l'ajustement du pH suffise à provoquer la coacervation. Dans ce cas l'addition d'un agent de coacervation distinct n'est pas nécéssaire.
Le pH doit être ajusté de manière à ce qu'il soit inférieur au point isoélectrique du copolymère cationique statistique selon l'invention, et supérieur au pH isoélectrique du polymère anionique utilisé de sorte que ceux-ci soient tous deux sous forme ionique de charge inversée ce qui permet la formation de coacervats. Les interactions mises en jeu entre les deux polymères lors de la formation des coacervats sont de nature électrostatique, hydrogène ou encore hydrophobe.
Dans des modes de réalisation particuliers, le pH est ajusté à un pH compris entre 3 et 6, de préférence encore à pH 4,5. Avantageusement, ce pH correspond au pH d'obtention des coacervats solubles dans le milieu réactif et qui ne précipitent pas.
Dans un mode de réalisation particulier, les capsules ont été obtenues après la formation des coacervats à pH 4,5 en présence d'un copolymère cationique statistique selon l'invention et de CMC dans un ratio massique de 1/0,4 à 50°C.
L'étape de coacervation peut être indifféremment réalisée avant, pendant ou après l'étape d'émulsifïcation. La coacervation se réfère ici au processus de formation des microcapsules suite à l'addition d'un agent de coacervation des polymères. Cette étape se fait préférentiellement sous agitation, ce qui permet avantageusement de répartir de manière uniforme les coacervats autour des gouttelettes comprenant l'ingrédient.
Le principe de la coacervation repose sur la désolvatation ménagée d'une solution contenant un ou plusieurs polymères dissouts dans une solution et un ou plusieurs ingrédients à encapsuler, induite par addition d'un agent de coacervation des polymères.
L'agent de coacervation des polymères cationiques et anioniques, peut être par exemple la modification du pH ou de la température, l'ajout de sels ou de solvants.
Avantageusement, dans le procédé de coacervation de l'invention, la modification du pH suffit à induire la coacervation.
L'addition d'un agent de coacervation des polymères cationiques et anioniques engendre alors des forces d'attraction électrostatique entre molécules, supérieures aux forces de liaison molécule-solvant. Ce déséquilibre entre les forces aboutit à la formation d'agrégats de polymères cationiques et anioniques, que l'on nomme coacervats. La solubilité des polymères dans la phase hydrophile est abaissée et il se forme des coacervats de polymères dans la phase hydrophile qui devient trouble. Avantageusement, les interactions électrostatiques engendrées par les fonctions aminés du copolymère selon l'invention, chargées positivement lorsque le pH de la solution est inférieur au pH isoélectrique du polymère cationique, favorisent la formation des agrégats et permettent la formation des parois des microcapsules.
Les agrégats de polymères se déposent progressivement à l'interface des deux phases non miscibles à la surface des gouttelettes contenant l'ingrédient à encapsuler, jusqu'à former une couche continue de polymères autour de la gouttelette.
Une dernière étape de réticulation, comprend l'ajout d'un durcisseur ou d'un agent de réticulation qui permet la formation d'un film continu de polymères autour de l'ingrédient à encapsuler. L'agent de réticulation est choisi parmi les agents de réticulation connus de l'homme du métier, par exemple du glutaraldéhyde, de l'éthylène glycol diglycidil éther, de la transglutaminase, et du tripolyphosphate de sodium. Dans des modes préférés de réalisation, l'agent de réticulation utilisé est le glutaraldéhyde.
La réticulation consiste à rigidifïer la capsule formée par la formation de liaisons covalentes entre les fonctions aminés primaires ou secondaires coacervats de polymères et la fonction aldéhyde de l'agent de réticulation.
Préférentiellement, l'agent de réticulation est additionné à basse température, entre 5 et
10°C, afin de rigidifïer les membranes des microcapsules.
Avantageusement, les fonctions aminés des monomères d'AEMA compris dans le copolymère cationique statistique selon l'invention sont très réactives avec le glutaraldéhyde.
Le procédé d'encapsulation selon l'invention permet d'obtenir des microcapsules de 5 à 1500 μιη, plus particulièrement de 100 à 900 μιη, encore plus particulièrement de 500 à 800 μιη.
Le procédé d'encapsulation d'ingrédients permet d'obtenir des microcapsules biocompatibles, stables et de tailles reproductibles. Ainsi, un quatrième objet de l'invention est des microcapsules obtenues par un procédé de microencapsulation selon l'invention, ayant préférentiellement une taille de 5 à 1500 μιη, plus particulièrement de 100 à 900 μιη, encore plus particulièrement de 500 à 800 μιη.
D'autres modes de réalisation particuliers de ce procédé de synthèse des copolymères cationiques statistiques selon l'invention et de l'utilisation de copolymères cationiques statistiques selon l'invention pour l'encapsulation d'ingrédients résultent également de la description précédente. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemple 1 : synthèse du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) Les monomères de DMAPMA, d'HEMA et d'AEMA sont disponibles dans le commerce par exemple selon les références fournies dans la figure 1.
Le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) synthétisé comprend 33% (m/m) DMAPMA, 33% (m/m) HEMA, 33% (m/m) AEMA. 50 g (294 mmol) de DMAPMA, 50 g (384 mmol) de HEMA et 50 g (301 mmol) de chlorhydrate d'aminoéthyl méthacrylate (AEMA) sont utilisés dans cette synthèse.
Dans un réacteur de 1 L, à température ambiante, environ 1/3 de chacun des réactifs, c'est- à-dire : (16,6 g (88 mmol) de DMAPMA, 16,6 g (115 mmol) de HEMA, 16,6 g (90 mmol) d'AEMA) sont mis en solution en présence de 162 g d'isopropanol et 137 g d'eau distillée.
Le pH de la solution est ajusté à pH 4 en utilisant de l'acide acétique à 99%.
La solution est chauffée et maintenue à 83°C, les 2/3 restants des monomères (33,4 g (205 mmol) de DMAPMA, 33,4 g (269 mmol) de HEMA, 33,4 g (211 mmol) d'AEMA) sont mis en solution avec 35 g d'eau distillée et ajoutés en continu dans le milieu réactionnel à l'aide d'un pousse seringue sur une durée de 4 heures (débit de 35 g/ h).
L'amorceur radicalaire VAZO™ 67 (1,25 g ; 6,5 mmol) est ajouté à intervalle de temps régulier, toutes les heures, par 10 fractions égales (0,125 g ; 0,65 mmoles) au cours des 9 premières heures.
A la fin de cette période, le mélange réactionnel est agité à 83°C pendant une heure supplémentaire puis le chauffage et les injections d'amorceur sont arrêtés.
La solution finale comprenant les copolymères cationiques statistiques obtenus ne nécessite alors aucune purification.
Le polymère synthétisé en 10 h a une masse molaire moyenne de 23300 g.mol"1 et un indice de polymolécularité (Ip) de 3,1.
La figure 3 illustre la formule générale du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon cet exemple. Dans cette figure 3, les indices « m », « o » et « p » représentent respectivement le nombre d'unités de DMAPMA, d'HEMA et d'AEMA constitutives de cette chaîne, indépendamment de l'ordre d'enchaînement de ces unités dans la chaîne. L'indice « * » désigne la répétition statistique du motif polymérique. Exemple 2 : synthèse du (DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA)
Le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) synthétisé comprend 30% (m/m) DMAPMA, 30% (m/m) HEMA, 26,7% (m/m) AEMA, 6,7% (m/m) MAA, 6,6% (m/m) MMA. Le tableau 2 ci-dessous montre les quantités de monomères utilisés dans cet exemple de synthèse.
Tableau 2 : ratios des monomères utilisés pour la synthèse du poly(DMAPMA-HEMA-
AEMA-MAA-MMA)
Figure imgf000030_0001
Dans un réacteur de 1 L, à température ambiante, 1/3 de chacun des réactifs, sont mis en solution en présence de 162 g d'isopropanol et 132 g d'eau distillée.
Le pH de la solution est ajusté à pH 4 en utilisant de l'acide acétique à 99%.
La solution est chauffée et maintenue à 83°C, les 2/3 restants des monomères sont mis en solution avec 40 g d'eau distillée et ajoutés en continu dans le milieu réactionnel à l'aide d'un pousse seringue sur une durée de 4 heures (débit de 35 g/ h).
L'amorceur radicalaire VAZO™ 67 (1,25 g ; 6,5 mmol) est ajouté à intervalle de temps régulier, toutes les heures, par 10 fractions égales (0,125 g ; 0,65 mmoles) au cours des 9 premières heures.
A la fin de cette période, le mélange réactionnel est agité à 83°C pendant une heure supplémentaire puis le chauffage et les injections d'amorceur sont arrêtés.
La solution finale comprenant les copolymères cationiques statistiques obtenus ne nécessite alors aucune purification.
Le polymère synthétisé en 10 h a une masse molaire moyenne de 48735 g.mol"1 et un indice de polymolécularité (Ip) de 5,5.
La figure 4 illustre la formule générale du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon cet exemple. Dans cette figure 4, les indices «m' », « o' », « p' », « q » et « r » représentent respectivement le nombre d'unités de DMAPMA, d'HEMA, d'AEMA, de MAA et de MMA constitutives de cette chaîne, indépendamment de l'ordre d'enchaînement de ces unités dans la chaîne. L'indice « * » désigne la répétition statistique du motif polymérique.
Exemple 3 : synthèse du (DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA)
Le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) synthétisé comprend 27,2% (m/m) DMAPMA, 27,2% (m m) HEMA, 27,2% (m/m) AEMA, 18,4% (m/m) MMA. Le tableau 3 ci-dessous montre les quantités de monomères utilisées dans cet exemple de synthèse.
Tableau 3 : ratios des des monomères utilisés pour la synthèse du poly(DMAPMA-
HEMA-AEMA-MMA)
Figure imgf000031_0001
Dans un réacteur de 1 L, à température ambiante, 1/3 de chacun des réactifs, sont mis en solution en présence de 162 g d'isopropanol et 132 g d'eau distillée.
Le pH de la solution est ajusté à pH 4 en utilisant de l'acide acétique à 99%.
La solution est chauffée et maintenue à 83°C, les 2/3 restants des monomères sont mis en solution avec 40 g d'eau distillée et ajoutés en continu dans le milieu réactionnel à l'aide d'un pousse seringue sur une durée de 4 heures (débit de 35 g/ h).
L'amorceur radicalaire VAZO™ 67 (1,25 g ; 6,5 mmol) est ajouté à intervalle de temps régulier, toutes les heures, par 10 fractions égales (0,125 g ; 0,65 mmoles) au cours des 9 premières heures.
A la fin de cette période, le mélange réactionnel est agité à 83°C pendant une heure supplémentaire puis le chauffage et les injections d'amorceur sont arrêtés.
La solution finale comprenant les copolymères cationiques statistiques obtenus ne nécessite alors aucune purification. Le polymère synthétisé en 10 h a une masse molaire moyenne de 28935 g.mol"1 et un indice de polymolécularité (Ip) de 2,8.
La figure 5 illustre la formule générale du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon cet exemple. Dans cette figure 5, les indices « m"» », « o" », « p" », « r' » représentent respectivement le nombre d'unités de DMAPMA, d'HEMA, d'AEMA et de MMA constitutives de cette chaîne, indépendamment de l'ordre d'enchaînement de ces unités dans la chaîne. L'indice « * » désigne la répétition statistique du motif polymérique.
Exemple 4 : analyse du taux de monomères résiduels par Chromatographie en phase gazeuse Objectif : le taux résiduel de monomères en fonction du temps a été quantifié par
Chromatographie en phase gazeuse (CPG)et comparerpour chacun des procédés de synthèse selon les exemples 1, 2 et 3.
Protocole :
Les chromatographies en phase gazeuse sont réalisées sur un appareil AGILENT® 7890 A (Agilent, France), sur une colonne AGILENT® Capillary DB-624 de silice fondue de 30 m de long, de diamètre interne 0,53 mm et d'épaisseur de film 3,0 μιη. L'élution est assurée par un flux d'hélium et la détection est réalisée par un détecteur à ionisation de flamme (FID).
L'injecteur est à une température constante de 250°C en mode split avec un ratio 5: 1. La température du four est initialement de 80°C, puis une rampe de température est réalisée (5°C.min 1) jusqu'à 130°C. Ce palier est maintenu pendant 40 minutes à cette température. Enfin, la rampe de température (5°C.min 1) est augmentée à 250°C puis est maintenue pendant 15 minutes.
Le gaz vecteur utilisé est l'hélium à une pression de 4,4 psi et un débit constant de 33 ml.min"1. Enfin, la température de détection (FID) est de 250°C. Le volume de l'échantillon à analyser est de 2 μί.
Résultats :
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) de l'exemple 1, le niveau résiduel de monomères est égal à 1500 mg.kg"1, 80 mg.kg"1 et de 40 mg.kg"1 respectivement de DMAPMA, d'HEMA, et d'AEMA.
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) de l'exemple 2, le niveau résiduel de monomères est égal à 1890 mg.kg"1, 30 mg.kg"1, 40 mg.kg"1, 30 mg.kg"1 et de 40 mg.kg"1 respectivement de DMAPMA, d'HEMA, d'AEMA, de MAA et de MMA. Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA- MMA) de l'exemple 3, le niveau résiduel de monomères est égal à 1700 mg.kg"1, 30 mg.kg"1, 40 mg.kg"1, et de 50 mg.kg"1 respectivement de DMAPMA, d'HEMA, d'AEMA et de MMA.
Conclusions :
Le taux de conversion des monomères en polymères est supérieur à 99% (m/m).
Dans les exemples 1, 2 et 3, le taux résiduel de monomères méthacryliques est inférieur à < lOOmg.kg"1 et celui de monomères méthacrylamides est inférieur à < 2000mg.kg~1, ce qui est acceptable du point de vue de la réglementation en vigueur dans l'industrie pour de tels résidus. Exemple 5 : analyse du taux de conversion par résonnance magnétique nucléaire (RMN) du carbone
Objectif : vérifier qu'au cours du procédé de synthèse des copolymères selon l'invention, les fonctions aminés des monomères ne subissent pas de modifications, par exemple de type saponification.
Protocole :
La pureté des échantillons a été vérifiée par RMN du carbone 13C. Une solution de chaque polymère à 20% (m/m) a été préparée dans du D20. Cette concentration a été utilisée afin d'obtenir un rapport signal / bruit optimal, ce qui permet également de diminuer le nombre d'accumulations nécessaires. L'appareil utilisé est un spectromètre à haute résolution BRUKEPv® AM400 équipé d'une interface informatique Aspect. Le spectre RMN obtenu résulte de l'accumulation de 1024 spectres réalisés avec découplage du carbone à 400,13 MHz. La séquence de mesure était constituée d'une série d'impulsions à 90° espacées de 2,5 s. La référence externe est un sel sodique de l'acide (3-(triméthylsilyl-2, 2, 3, 3) propionique, la résonance du méthyle se trouvant à un déplacement chimique de 0 ppm.
Résultats :
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple 1, l'analyse RMN 13C (à 25°C, dans le D20 avec une RMN de 400,13 MHz) par l'interprétation des déplacements chimiques représentés sur la figure 6, montre l'ensemble des fonctions du polymère.
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2, l'analyse RMN 13C (à 25°C, dans le D20 avec une RMN de 400,13 MHz) a permis de mettre en évidence les déplacements chimiques représentés sur la figure 7, et montre l'ensemble des fonctions du polymère. Le profil est sensiblement le même que celui du poly(DMAPMA- HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple 1 (figure 6) à l'exception de l'absence des pics 34 et 33.
Conclusion :
Après synthèse en milieu acide, l'ensemble des fonctions aminés libres des copolymères obtenus selon l'exemple 1 ou 2 restent intègres, c'est-à-dire ne subissent pas de modifications structurales et donc conservent leur réactivité.
Exemple 6 : évaluation des ratios optimaux de copolymères par mesure de la turbidité en fonction du pH
Objectif : évaluer le rendement de formation de coacervats de polymères pour différents ratios de copolymères selon les exemples 1 à 3 et de CMC par mesure de la turbidité en fonction du pH et déterminer le ratio de polymère et le pH optimal pour obtenir un rendement maximal en coacervats solubles.
Principe :
Lors du procédé d'encapsulation par coacervation complexe, les coacervats formés créent un trouble dans la solution. L'intensité de ce trouble est directement corrélée à la quantité de coacervats formés et peut être quantifié à l'aide d'un turbidimètre. Le rendement de formation des coacervats à partir d'un polymère anionique et d'un polymère cationique peut ainsi être évalué en fonction du pH.
Protocole :
L'évaluation de la turbidité en fonction du pH et de différents ratios de polymères a été réalisée à température ambiante, à une concentration de 5% (m/m), pour les polymères suivants :
a) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple let le CMC, b) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2, et le CMC, et
c) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon l'exemple 3 et le
CMC.
Les polymères cationiques et anioniques sont placés en solution en milieu acide à pH 3. Puis la solution est alcalinisée par l'ajout de soude à 0,01 N. Des échantillons sont prélévés à intervalle régulier et la turbidité est mesurée en fonction du pH tout au long de l'essai.
Une analyse par centrifugation permet de compléter l'analyse turbidimètrique et de différencier les précipités de coacervats insolubles et les coacervats solubles. Résultats :
Tels que représentés figure 8, quel que soit le polymère étudié par turbidimétrie, il apparaît deux pH remarquables notés pHl et pH2, pour lesquels la mesure de la turbidité est maximale. Le pHl est le pH de formation de coacervats solubles, les coacervats formés restent en suspension dans la solution. Lorsque l'on augmente le pH, on observe une baisse de la turbidité qui devient proche ou égale à zéro, ce qui correspond à l'absence de formation de coacervats, les deux polymères restant dissouts dans le milieu. Lorsque l'on augmente encore le pH, on note l'appartition d'un deuxième pic de trubidité, dont le maximum est appelé pH2. Le pH2 est le pH de formation de complexes insolubles, c'est-à-dire que les coacervats formés précipitent.
Pour les trois copolymères cationiques statistiques obtenus selon les exemples 1 à 3 étudiés, on observe que le ratio de polymères cationiques et anioniques permettant d'obtenir une valeur maximale de turbidité est 1/0,4.
Pour un ratio de 1/0,8, pour les trois copolymères selon l'exemple 1 à 3 le rendement de formation de coacervats solubles est plusfaible comparé à celui des deux ratios précédents. En particulier, le rendement est très faible pour le copolymère cationique selon l'exemple 1, dans ce cas la diminution du rendement de coacervats correspond à l'absence de formation de coacervats, les deux polymères restant dissouts dans le milieu.
À un pH basique, on observe dans l'ensemble des conditions et pour les trois copolymères, que les coacervats formés sont insolubles et précipitent, restant en suspension dans la cuve et donnant des mesures de turbidité élevée.
La centrifugation permet de compléter l'analyse turbidimètrique et de confirmer les observations de l'analyse de la turbimétrie.
Conclusions :
Le ratio optimal des polymères qui permet un rendement de formation de coacervats solubles maximal est un ratio de 1/0,4.
De plus, les différentes analyses de turbidité montrent que l'excès d'un polymère par rapport à l'autre peut influencer la solubilisation des coacervats entraînant la formation de précipités, ce qui empêche la formation des parois des microcapsules lors de l'encapsulation.
Le pH permettant la formation de coacervats solubles aptes à encapsuler est un pH acide compris entre pH 4 et 6. En milieu basique, à un pH compris entre 8 et 10, on observe uniquement un phénomène de précipitation des coacervats insolubles. Exemple 7 : évaluation du pH d'équivalence électrique (PEE) par analyse du potentiel Zêta des coacervats formés à partir de copolymères cationiques statistiques obtenus selon les exemples 1 à 3 et de CMC
Objectif : évaluation du potentiel Zêta en fonction du pH pour différents ratios de copolymères cationiques statistiques selon les exemples 1 à 3 par rapport au CMC, polymère anionique, de manière à déterminer le PEE des coacervats formés. L'évaluation du potentiel zêta en fonction du pH nous informe de la densité de charge à la surface des coacervats issus de deux polymères et donc permet de déterminer la valeur du pH d'équivalence électrique (ou PEE). Le PEE est le pH où la densité de charge positive du polymère cationique et la densité de charge négative du polymère anionique se neutralisent formant ainsi des coacervats de densité de charge nulle. Le PEE est également le pH pour lequel l'intensité d'interaction électrostatique entre les polymères est maximale. Dans le cas de polymères synthétiques, les coacervats formés précipitent, alors que dans le cas de polymère naturel, les coacervats restent solubles.
Protocole :
Les solutions ont été préparées à une concentration totale de polymères de 5% (m/m) avec différents ratios de polymères cationique / anionique (1/0,8 ; 1/0,6 ; 1/0,4 ; 1/0,2).
a) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple let le CMC, b) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2, et le CMC, et
c) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon l'exemple 3 et le
CMC.
Les polymères cationiques et anioniques sont placés en solution en milieu acide à pH 3. Puis la solution est alcalinisée par l'ajout de soude à 0,01 N. Des échantillons sont prélévés à intervalle régulier et le potentiel zêta est mesuré en fonction du pH tout au long de l'essai.
Le PEE des coacervats formés est le pH mesuré lorsque le potentiel zêta est nul.
Résultats :
La figure 9 montre les résultats de l'évaluation du potentiel zêta en fonction du pH et de différents ratios de polymères.
Les résultats montrent que lorsque le ratio de copolymère cationique selon les exemples
1 à 3 / CMC augmente, le pH d'équivalence électrique augmente et la densité de charge des coacervats diminue.
On observe pour les trois copolymères cationiques statistiques obtenus selon l'exemple 1 à 3 analysés que le PEE se situe entre 9 et 10. Le PEE correspond au pH2 detérminé par les analyses de tubidimétrie de l'exemple 6. On a donc confirmé par l'analyse du potentiel zêta la valeur du PEE.
Conclusions :
Dans le cas où la formation des microcapsules se fait à un pH inférieur au PEE, les microcapsules formées seront chargées positivement ; a contrario, si la formation des capsules se fait à un pH supérieur au PEE, les microcapsules formées seront chargées négativement. La charge globale des microcapsules est importante notamment pour ajuster le pH en fonction des applications envisagées pour les microcapsules.
Au PEE, les coacervats précipitent. Ainsi, pour optimiser le rendement de formation des coacervats tout en ayant des coacervats solubles, qui ne précipitent pas et donc qui sont aptes à former des microcapsules en encapsulation, il faut réaliser le procédé d'encapsulation à un pH inférieur au PEE donc à un pH compris entre pH 3 et 10.
Dans le cas des copolymères cationiques statistiques selon les exemples 1 à 3 / CMC avec un ratio de 1/0,4 (m/m) à un pH de 4,5, les coacervats se forment avec un rendement optimal par l'intermédiaire de la densité de charges des polymères.
Exemple 8 : évaluation de la turbidité en fonction de la force ionique des coacervats formés à partir de copolymères cationiques statistiques obtenus selon les exemples 1 à 3 et de CMC
Objectif : la mesure de la turbidité en fonction de la force ionique permet de suivre le rendement de formation des coacervats en fonction de la densité de charge électrique du milieu.
La densité de charge a une influence directe sur la solubilisation des polymères et ce faisant sur la formation des coacervats. Lorsque la densité de charge devient trop importante, les coacervats précipitent, ne permettant plus Γ encapsulation.
La mesure de la turbidité en fonction de la densité de charge permet ainsi de déterminer la densité de charge optimale pour la formation de coacervats solubles.
Protocole :
Les mesures ont été effectuées sur les trois copolymères synthétisés selon les exemples 1 à 3. De manière à se placer dans des conditions d'encapsulation optimales, chaque polymère a été mis en présence de CMC dans un ratio de 1/0,4 (m/m) et le mélange a été solubilisé au pH de formation de coacervats solubles mesuré dans l'exempleô .
La force ionique ou densité de charge est obtenue en augmentant la concentration en
NaCl. Résultats :
La figure 10 montre l'évaluation de la turbidité en fonction de la concentration en NaCl pour un ratios de polymères de 1/0,4 a) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple let le CMC, b) pour le poly(DMAPMA-HEMA- AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2, et le CMC et c) pour le poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon l'exemple 3 et le CMC.
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA) obtenu selon l'exemple let du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenu selon l'exemple 3 la turbidité est maximale sans ajout de NaCl, puis elle diminue progressivement quand la concentration en NaCl augmente. Il est probable qu"en augmentant la concentration en NaCl, les charges des polymères sont écrantées ce qui empêche alors la formation et la solubilisation des coacervats.
Dans le cas du poly(DMAPMA-HEMA- AEMA-MAA-MMA) obtenu selon l'exemple 2, l'ajout de 5 g.l"1 de NaCl permet d'obtenir un rendement maximal de coacervation.
La comparaison de ces trois polymères, montreque seul le poly(DMAPMA-HEMA-
AEMA-MAA-MMA) contient du MAA. La présence d'acide méthacrylique nécessite d'ajouter une certaine quantité de sel afin d'écranter les interactions formées avec le DMAPMA et le AEMA qui engendreraient la précipitation du polymère et donc empêcheraient d'accroître la quantité de coacervats formés. Cependant, de fortes concentrations de sel produisent l'effet inverse car les ions présents entrent alors en compétition avec lespolymères, pouvant aller jusqu'à supprimer totalement la coacervation complexe.
Conclusion :
Les analyses de la turbidité des coacervats de polymères en fonction de la force ionique (concentration en NaCl) ont permis de déterminer la quantité de sel optimales pour observer la coacervation. Pour les copolymères obtenus selon les exemples 1 et 3, il n'est pas nécessaire d'augmenter la force ionique en plus de l'ajustement du pH pour avoir un rendement maximal de formation de coacervats solubles, tandis que pour le copolymère obtenu selon l'exemple 2 en plus de l'ajustement du pH, on augmente le rendement de formation de coacervats solubles en ajoutant une quantité de sel en tant qu'agent de coacervation. Exemple 9 : évaluation en encapsulation du copolymère obtenu selon l'exemple 3 avec le
CMC
Objectif : Analyser la capacité du poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenus selon l'exemple 3 à encapsuler, et évaluation des microcapsules obtenues.
La figure 2 illustre schématiquement certaines étapes du processus d' encapsulation par coacervation complexe.
Dans l'étape a) le polymère cationique statistique obtenu selon l'exemple 3 et le CMC sont dissous dans la phase continue, l'ingrédient est contenu dans la phase discontinue qui est émulsifïée dans la phase continue ; l'étape b) illustre la formation des coacervats de polymères par ajustement du pH et/ou adition d'un agent de coacervation ; l'étape c) illustre l'adsorption des coacervats a la surface des gouttelettes de phase discontinue ; l'étape d) montre la formation de la couche uniforme de polymères autour des gouttelettes, cette couche étant rigidifïée par réticulation ce qui permet d'obtenir des microcapsules.
Protocole :
Dans cette étude, 2,5 g de CMC en tant que polymère anionique permettent de former des complexes avec 6,6 g des poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenus selon l'exemple 3 dissouts dans 330 g d'eau distillée à 45°C en présence de 0,2 g de soude (NaOH à 20% (m/m)) sous vive agitation.
Dès que les polymères sont totalement solubilisés, nous ajustons le pH à l'aide d'acide acétique à 20% (m/m) à pH = 4,75 déterminé par analyse de la turbidité comme étant le pH optimal d'obtention des coacervats.
Une fois les coacervats observés au microscope, on ajoute 100 g de phase lipophile qui est constituée d'huile minérale dans laquelle est dissout un ingrédient, ici 0,1 % de pigment coloré (green dry).
Afin d'obtenir une formation de gouttelettes homogènes et suffisamment stables pendant l'étape de coacervation complexe, une pâle avec un angle d'agitation de 15° par rapport à la verticale est utilisée. La température doit être proche de 45°C et la vitesse de rotation doit passer de 120 rpm à 170-180 rpm.
Après émulsifïcation, on observe au microscope (objectif X5) l'adsorption des coacervats autour des gouttelettes d'huile, qui forment une couche continue d'agrégats de polymères. Il est nécessaire d'ajouter autant d'acide acétique qu'il est utile pour observer de fines parois sur les coacervats. Il est nécessaire de laisser l'agitation pendant 2 heures à température ambiante afin de permettre aux coacervats de s'adsorber et de former les parois. Dès que les parois sont formées, la réaction est refroidie progressivement à une température de 10°C.
2 g de glutaraldéhyde sont ajoutés puis la réaction est laissée toute une nuit sous agitation à température ambiante. Après décantation, les coacervats en excès n'ayant pas réagi précipitent et les microcapsules présentes dans le surnagent sont filtrées à l'aide d'un filtre plastique de porosité 60 μιη.
Par la suite, les microcapsules sont rincées à l'eau trois fois puis filtrées pour retirer l'agent de réticulation n'ayant pas réagit.
Enfin, les microcapsules sont placées dans une solution comprenant un conservateur. La structure des capsules obtenues par les complexes de (DMAPMA-HEMA-AEMA-
MMA) obtenu selon l'exemple 3/ CMC est étudiée avec un microscope binoculaire. L'observation des dispersions a été réalisée en plaçant 500 μΐ de mélange sur une lame en utilisant un microscope optique NIKON ECLIPSE® 200 (Nikon, Japon) muni d'un dispositif en lumière directe à LED 41 W (halogen model 6V20W/6V30W, Compilant multi-voltage (100 V-240 V)) et d'un appareil photo NIKON® spécialement adapté à la lumière artificielle.
Les microcapsules formées sont analysées par rapport à différents paramètres : leur taille, leur force de rupture, leur stabilité dans l'eau et le SDS.
La force de rupture est mesurée sur 10 capsules différentes par un analyseur de texture LFRA (Brookfîeld Viscosimeter, Royaume unie). Il permet d'exposer les capsules à une force comprise entre 0 et 100 g. Les mesures sont effectuées avec une incertitude de 0,1% de la masse exercée.
La taille et la distribution de microcapsules ont été mesurées par diffusion statique de la lumière en milieu aqueux dilué à 0,1% (m/v). Le granulomètre utilisé était un MALVERN MASTERSIZER® 2 000 équipé d'un laser rouge d'une puissance de 5 mW émettant à une longueur d'onde de 632,8 nm. L'absorbance se fait de 470 nm à 632 nm et la lecture se fait par transformée de Fourier.
Résultats : Les microcapsules formées ont une stabilité dans l'eau supérieure à 24h, et une stabilité dans le dodécylsulfate de sodium (SDS) supérieure à 12 heures.
Les microcapsules formées ont une force de rupture de 5 à 6 N.g"1 et une taille comprise entre 500 μιη et 800 μιη.
Conclusion :
poly(DMAPMA-HEMA-AEMA-MMA) obtenus selon l'exemple 3 permet une encapsulation efficace d'ingrédients et d'obtenir des microcapsules ayant une force de rupture et une stabilité satisfaisantes pour les applications envisagées.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de copolymères cationiques statistiques, comprenant les étapes suivantes :
- mélange de monomères dans un solvant,
polymérisation radicalaire à un pH compris entre 3 et 10,
caractérisé en ce que ledit mélange comprend entre 30 et 75% (m/m) de monomères de diméthylaminopropyl méthacrylamide (DMAPMA) ou ses dérivés, entre 10 et 45% (m/m) d'hydroxyéthyl méthacrylate (HEMA) ou ses dérivés et entre 10 et 50% (m/m) de monomères d'aminoéthyl méthacrylate (AEMA) ou ses dérivés.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de monomères comprend au maximum 50% de monomères DMAPMA ou ses dérivés, entre 25 et 40% de monomères d'HEMA ou ses dérivés, et entre 25 et 33% de monomères d'AEMA ou ses dérivés. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le mélange de monomères comprend
33%o (m/m) de monomères DMAPMA, 33% (m/m) de monomères d'HEMA, et 33% (m/m) de monomères d'AEMA.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange de monomères comprend en outre de 1 à 40% de monomères de méthyle méthacrylate (MMA) et/ou 1 à 20% de monomères d'acide méthacrylique (MAA).
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le mélange de monomères comprend 27,2% (m/m) de monomères DMAPMA, 27,2% (m/m) de monomères d'HEMA, 27,2% (m/m) de monomères d'AEMA, et 18,4% (m/m) de monomères MMA.
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le mélange de monomères comprend 30% (m/m) de monomères DMAPMA, 30% (m/m) de monomères d'HEMA, 26,7% (m/m) de monomères d'AEMA, 6,7% (m/m) de monomères MAA, et 6,6% (m/m) de monomères MMA.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le pH de la réaction de polymérisation est compris entre 3,5 et 5,5.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que environ un tiers de la quantité totale de chacun des monomères sont mis en solution dans le réacteur au départ de l'étape de polymérisation radicalaire et environ les deux tiers restants de la quantité totale de chacun des monomères sont ajoutés en continu dans le réacteur sur une durée de 3 à 6 heures.
9. Copolymère cationique statistique susceptible d'être obtenu par le procédé de synthèse par polymérisation radicalaire selon l'une des revendications 1 à 8.
10. Utilisation des copolymères cationiques statistiques selon la revendication 9, pour la microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe.
11. Procédé de microencapsulation d'ingrédients par coacervation complexe comprenant les étapes suivantes :
- préparation de deux phases, une phase hydrophile et une phase lipophile, lesdites phases n'étant pas miscibles entre elles,
dissolution d'au moins un polymère cationique et d'au moins un polymère anionique dans la phase hydrophile,
ajustement du pH et addition d'un agent de coacervation des polymères,
dissolution de l'ingrédient dans la phase hydrophile ou dans la phase lipophile, dispersion de la phase comprenant l'ingrédient dans l'autre phase, par émulsifîcation, agitation modérée pendant un temps compris entre 30 min à 3 h permettant l'adsorption des agrégats autour des gouttelettes de l'émulsion, à l'interface entre les deux phases,
- réticulation des microcapsules ainsi formées,
caractérisé en ce que ledit polymère cationique est un copolymère cationique statistique selon la revendication 9.
12. Procédé de microencapsulation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le pH est ajusté à pH 4,5.
13. Procédé de microencapsulation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ratio massique de copolymère cationique statistique par rapport au copolymère anionique est de 1 / 0,4.
14. Microcapsules obtenues par un procédé de microencapsulation selon la revendication 11.
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