WO2016003327A1 - Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств - Google Patents

Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств Download PDF

Info

Publication number
WO2016003327A1
WO2016003327A1 PCT/RU2015/000413 RU2015000413W WO2016003327A1 WO 2016003327 A1 WO2016003327 A1 WO 2016003327A1 RU 2015000413 W RU2015000413 W RU 2015000413W WO 2016003327 A1 WO2016003327 A1 WO 2016003327A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
animals
oxatriazolium
olate
triazolo
sexual
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000413
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2016003327A9 (ru
Inventor
Юрий Владимирович ХМЕЛЬЩИКОВ
Дмитрий Сергеевич НОСКОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик"
Priority to EP15815425.2A priority Critical patent/EP3165223B1/en
Priority to ES15815425T priority patent/ES2747995T3/es
Priority to EA201700038A priority patent/EA032337B1/ru
Priority to US15/323,567 priority patent/US9795593B2/en
Priority to PL15815425T priority patent/PL3165223T3/pl
Publication of WO2016003327A1 publication Critical patent/WO2016003327A1/ru
Publication of WO2016003327A9 publication Critical patent/WO2016003327A9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Definitions

  • the group of inventions relates to the pharmaceutical industry, in particular, to the creation of a new drug for the treatment of sexual disorders, and can be used in biochemistry, physiology and medicine.
  • endothelium is not a passive barrier between blood and tissues, but an active organ, dysfunction of which is an essential component of the pathogenesis of almost all cardiovascular diseases, including atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease (CHD), chronic heart failure (CHF) ) He also participates in inflammatory reactions, autoimmune processes, diabetes, thrombosis, sepsis, the growth of malignant tumors, etc. [one].
  • CVD coronary heart disease
  • CHF chronic heart failure
  • endothelial cells react by enhancing the synthesis of substances that cause relaxation of smooth muscle cells of the vascular wall, and in particular, nitric oxide (NO) and its derivatives (endothelial relaxation factors), as well as prostacyclin and endothelium-dependent hyperpolarization factor.
  • NO nitric oxide
  • endothelial relaxation factors endothelial relaxation factors
  • NO has a number of important systemic effects aimed at protecting the vascular wall and preventing thrombosis: blocking platelet aggregation, oxidation of low density lipoproteins (LDL), expression of adhesion molecules, “adhesion” of monocytes and platelets to the vessel wall, production endothelin.
  • LDL low density lipoproteins
  • adhesion of monocytes and platelets to the vessel wall
  • production endothelin production endothelin.
  • endothelial cells cause vasoconstriction, both due to a decrease in NO production and due to increased synthesis of substances with a vasoconstrictor effect - endothelial constriction factors: superoxidized anions, vasoconstrictor prostanoids such as thromboxane A2, as well as endotheliin-1 (ET-1).
  • renin-angiotensin-aldosterone system [1].
  • the main vasodilating agent is a molecule of nitric oxide (NO).
  • NO nitric oxide
  • low levels of NO are constantly released to maintain the blood vessels in a state of dilatation.
  • the search for effective means of correcting impaired endothelial function in patients with coronary heart disease remains one of the important directions of modern cardiology.
  • preconditioning a physiological phenomenon called "preconditioning" by both experimental and practical medicine. Tissue resistance to ischemia was detected as a result of preconditioning caused by short episodes of ischemia - reperfusion. There are various methods of preconditioning.
  • preconditioning with pharmacological agents seems preferable, since it is technologically simpler and devoid of the potential danger of ischemic episodes for pathologically altered tissues.
  • one of the most promising humoral agents involved in the implementation of the phenomenon of preconditioning is nicorandil. Nicorandil compares favorably with other drugs by the absence of side effects, and is itself a donor of nitric oxide [2].
  • ⁇ -cGMP-dependent vascular relaxation pathway mediated by the activation of the enzyme by soluble guanylate cyclase (rHC) has been well studied.
  • drugs capable of generating NO are used, which leads to a rapid increase in the concentration of cGMP in vascular smooth muscle cells for a short time.
  • ⁇ -donors desensitization of the NO-cGMP-dependent pathway is observed and tolerance occurs, which makes them ineffective in chronic use.
  • AC-6 oxatriazolium-5-olate
  • AC-6 also leads to activation of cGMP synthesis in the aorta of Wistar rats by 13 times compared with the basal level. Thus, AC-6 activates cGMP synthesis by both the purified rHC enzyme and rHC in the aortic tissue. Activation of rHC is dose-dependent in nature [3].
  • endothelial dysfunction has been of great importance in the genesis of erectile dysfunction [4, 5]. This phenomenon is expressed in the loss of regulatory properties by the endothelium, primarily the ability to change the tone of smooth muscles bordering on the endothelium due to a decrease in local NO production. It is known that a key role in the emergence, development and maintenance of an erection belongs to the enhanced release of NO [6].
  • the closest analogue is a pharmaceutical used to treat sexual disorders [9].
  • Such a pharmaceutical agent does not provide effective local production of NO and does not provide a hypotensive effect, and therefore cannot be effectively used to treat sexual disorders.
  • the aim of the present invention is to provide a new pharmaceutical agent that provides effective treatment for sexual disorders.
  • the technical result of the present invention is to expand the scope of 3- (3- [1, 2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate.
  • Another technical result of the present invention is the creation of pharmaceutical compositions for the effective treatment of sexual disorders.
  • Embodiments of the present invention relate to the use of 3- (3- [1,2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate as an agent for treating sexual disorders and a pharmaceutical composition for treating sexual disorders containing Z - (3 - [1 , 2, 4] -triazolo) -oxatriazolium-5 -olate.
  • FIG. 1 Graph of the absorption of endothelin-1 (ET-1) on the analyte concentration.
  • FIG. 2 Graph of the absorption of rat vascular endothelial growth factor (VEGF) versus analyte concentration.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • FIG. 3 - A plot of the absorption of free nitric oxide (NOx) versus analyte concentration.
  • one aspect of an embodiment of the present invention is the use of 3- (3- [1,2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate for the treatment of sexual disorders.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is the use of 3- (3- [1,2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate for the treatment of sexual disorders, characterized in that the sexual disorders are selected from the group: absence or loss of sexual desire, insufficiency genital reaction, orgasmic dysfunction.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of sexual disorders containing, as an active substance, at least 3- (3- [1,2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate in an amount necessary to achieve therapeutic effect.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of sexual disorders containing, as an active substance, at least 3- (3- [1,2,4] -triazolo) -oxatriazolium-5-olate in an amount necessary to achieve therapeutic effect, characterized in that the sexual disorders are selected from the group: absence or loss of sexual desire, lack of genital response, orgasmic dysfunction.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is the content in the pharmaceutical composition as an active substance of 3- (3- [1,2,4] -triazolo) - oxatriazolium-5-olate in an amount of from 0.005 g to 0.116 g.
  • compositions containing at least one pharmaceutically acceptable derivative of oxatriazolium-5-olate are known in the art and does not need to be described in detail.
  • Such compositions can be prepared by known methods using known techniques (e.g., tabletting) and can be any dosage forms known in the art (e.g., tablets, liquid forms, filled capsules).
  • an endothelial blocker NOS-nitro-L-arginine methyl ether (L-NAME) was administered, which was used intraperitoneally 7 days once a day, at a dose of 25 mg / kg [2, 3].
  • the blocker was administered in a 3% sodium chloride solution at the rate of 1 ml per 100 g of body weight.
  • a ⁇ synthase inhibitor with a hypertonic solution, the formation of RAAS activation occurs, the release of aldosterone, the development of sodium and water retention, and the impairment of vascular endothelial functions.
  • mice were performed on 40 white rats of males of the Wistar line with an initial body weight of 220-240 g and 20 white virgin rats of females weighing 180-200 g. Animals came from the Rappolovo nursery, RAMS, St. Russia. The diet of rodents, in addition to feed, included bread.
  • the duration of the quarantine was 14 days. During quarantine, each animal was examined daily (behavior and general condition), animals were observed in cells (morbidity and mortality) twice a day. Before the start of the study, animals meeting the criteria for inclusion in the experiment were divided into groups using the randomization method. Inappropriate animals were excluded from the quarantine study. Cages with animals were placed in separate rooms. Environmental parameters were monitored daily throughout the study. This included temperature and humidity control. Photoperiod 12 hours night - 12 hours a day under artificial lighting with fluorescent lamps. The air temperature was maintained within 20-22 ° C, relative humidity - 50-70%. The air exchange mode was established, providing about 15 room volumes per hour, the concentration of ⁇ 0 2 is not more than 0.15 volume%, ammonia - not more than 0.001 mg / l.
  • each animal was examined daily. The examination included an assessment of the general behavior and condition of the animals. Each animal was labeled by applying picric acid to the hair in the case of rats. Data is reflected in laboratory records.
  • a physiological solution of sodium chloride was used as a placebo.
  • the introduction of solutions was carried out 1 time per day through an atraumatic metal probe with melted olive using a dosing syringe.
  • Animals were divided into groups: 1 - intact animals; 2 - control of pathology, males (L-NAME + NaCl; placebo - physiological saline), 3 - rats males, which were administered AC-6 at a dose of 0.5 mg / kg (dose 1); 4 - male rats, which were administered AC-6 at a dose of 5 mg / kg (dose 2); 5 - male rats, which were administered AC-6 at a dose of 10 mg / kg (dose 3); Group 6 - virgin rats of the female (only in the assessment of sexual activity). Each group included 8 individuals.
  • the determination of blood pressure in rats was carried out using a non-invasive blood pressure measurement system in small animals as part of the electrophysiological study complex (Polygraph) MP150WSW VURAS Systems, ⁇ (USA).
  • Rats were placed in special canisters.
  • Heart rate and blood pressure (DD and DM) were recorded a few minutes after stabilization.
  • Indicators were recorded on the tail of the rat using a piezoelectric sensor and cuff of the appropriate size a few minutes after placement animal on a thermostated plate, ensuring the maintenance of temperature in the cell within 26-27 ° C.
  • Functional tests of the cardiovascular system were performed before (background) and after administration of the NOS blocker and at the end of therapy.
  • Biochemical parameters were determined using ready-made kits from USCN Life Science Inc. (USA), Bender MedSystems GmbH (Austria), R&D Systems (USA). The measurements were performed on a Synergy-2 multifunctional photometer from BioTek Instruments, Inc. (USA). All studies were carried out in accordance with modern rules of clinical and laboratory diagnostics [12-13].
  • the level of endothelin-1, vascular endothelial growth factor and nitric oxide was determined in rat serum at the end of the experiment by enzyme-linked immunosorbent and spectrophotometric (nitrogen oxide) analysis using species-specific (for rats) antibodies.
  • ETD-1 endothelin-1
  • a kit from USCN Life Science Inc. USA. 50 ⁇ l of serum samples of experimental animals and standards with known concentrations were added to the wells of the plate. Then, 50 ⁇ l of detection reagent A was added. After 1 hour of incubation at 37 ° C, a 3-fold washing was performed and 100 ⁇ l of detection solution B was added to each well and the plate was again incubated for 30 minutes at 37 ° C. The plate was washed 5 times with wash buffer and 90 ⁇ l of TMB substrate was added to the wells. Incubated for 15 minutes at 37 ° C and 50 ⁇ l of stop solution was added. The reaction was taken into account at 450 nm. A plot of absorption versus analyte concentration and equation parameters are shown in FIG. 1 and in Table 1.
  • vascular endothelial growth factor was carried out by the method of solid-phase ELISA using a kit from Bender MedSystems GmbH (Austria). 100 ⁇ l of calibration solutions were added to the wells of the plate; 50 ⁇ l of serum samples of experimental animals and 50 ⁇ l of solvent samples. Then 50 ⁇ l of biotin conjugate was added. After 2 hours of incubation at 20 ° C, a 6-fold washing was performed and 100 ⁇ l of horseradish streptavidin-peroxidase conjugate was added to each well and the plate was again incubated for 1 hour at 20 ° C. The plate was washed 6 times with wash buffer and 100 ⁇ l of TMB substrate was added to the wells.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • test male was placed in a test chamber
  • Indicators characterizing the state of endothelium in a model of arterial hypertension with endothelial dysfunction depending on the dose of azasidnone are shown in Table 5.
  • AC-6 is an indirect donor of nitric oxide in animals (in vivo), as this is accompanied by a significant change in the level of detectable nitrite in the blood serum, as well as an endothelioprotective substance, which is expressed in the normalization of production as endothelin and trends towards normalization of rat vascular endothelial growth factor.
  • AC-6 did not affect such an indicator of sexual function as ejaculation. It was absent in all males from the experimental and control groups, as well as in intact individuals under the given methodological conditions for studying sexual activity.
  • the introduction of AC-6 reduced the duration of the latent period of the cage and slightly increased their number.
  • the maximum effect was noted with the introduction of a substance at a dose of 10 mg / kg, resulting in an increase in the number of animals that showed intromission (4 times compared with the control), an increase in the number of sessions of sexual activity, a decrease in the duration of LPS and the interval between cages.
  • the data obtained allow us to judge that pharmaceutically acceptable derivatives of oxatriazolium-5-olate allow it to be used to treat sexual disorders (dysfunctions), such as the absence or loss of sexual desire, insufficiency of a genital reaction, orgasmic dysfunction.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к созданию нового средства для лечения сексуальных расстройств, и может быть использовано в биохимии, физиологии и медицине.

Description

ПРИМЕНЕНИЕ 3-(3-[1,2,4]-ТРИАЗОЛО)-ОКСАТРИАЗОЛИЙ-5-ОЛАТА ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к созданию нового средства для лечения сексуальных расстройств, и может быть использовано в биохимии, физиологии и медицине.
Уровень техники
О самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале "Nature" в 1980 г. [1]. Авторы статьи обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов.
Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Также он участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д. [1].
В нормальных условиях клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь, азота оксида (NO) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации), а также простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние NO не ограничивается дилатацией локального участка, а оказывает также антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда влияние NO оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования: блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), экспрессии молекул адгезии, «прилипания» моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эндотелина. В определенных ситуациях клетки эндотелия становятся причиной вазоконстрикции, как за счет снижения продукции NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции: сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, а также эндотелиина-1 (ЕТ-1). При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация. Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [1].
Основным вазодилатирующим агентом является молекула оксида азота (NO). В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Поиск эффективных средств коррекции нарушенной эндотелиальной функции у больных с ИБС остается одним из важных направлений современной кардиологии. В связи с этим имеет место интерес к изучению физиологического феномена, названного «прекондиционированием» со стороны как экспериментальной, так и практической медицины. Обнаружена устойчивость тканей к ишемии в результате прекондиционирования, вызванного короткими эпизодами ишемии - реперфузии. Существуют разные методы прекондиционирования. С клинической точки зрения прекондиционирование фармакологическими средствами выглядит предпочтительнее, так как технологически проще и лишено потенциальной опасности ишемических эпизодов для патологически измененных тканей. В фармакологическом аспекте одним из наиболее перспективных гуморальных агентов, принимающих участие в реализации феномена прекондиционирования, является никорандил. Никорандил выгодно отличается от прочих препаратов отсутствием побочных эффектов, а также сам по себе является донатором оксида азота [2].
В работе Старосельцевой О.А. было установлено, что ишемическое прекондиционирование проявило выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выразилось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до 2,5±0,3 усл.ед., предупреждении снижения концентрации NO (4,8±0,29 мкмоль/л) и повышения концентрации С-реактивного белка (0,74±0,05 мг/дл), предотвращении развития гиперадренореактивности, а также в повышении сократимости миокарда до 87, 1±6,4 % при проведении пробы на нагрузку сопротивлением; прекондиционирование никорандилом в дозе 4 мг/кг проявило выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выразилось в снижении КЭД до 1,76±0,18 усл.ед., полном предупреждении снижения концентрации NO (6,2±0,25 мкмоль/л) и повышения концентрации С-реактивного белка (0,6±0,1 мг/дл), предотвращении развития гиперадренореактивности, а также в повышении сократимости миокарда до 77,2±8,3 % при проведении пробы на нагрузку сопротивлением. Морфологические исследования обнаружили снижение развития мембранозной гломерулопатии, гипертрофии кардиомиоцитов и их некроза, деструктивных изменений эндотелия сосудов и признаков гипертрофии их стенок в почках и миокарде. Глибенкламид в дозе 4 мг/кг блокировал АТФ-зависимые калиевые каналы и нивелировал эндотелио- и кардиопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования, прекондиционирования инертным газом гелием, фармакологического прекондиционирования никорандилом при L-NAME- индуцированной модели дефицита оксида азота. Это выразилось в повышении КЭД до значений, близких к группе с введением L-NAME, снижении концентраций NO и повышении концентраций С-реактивного белка во всех группах [2].
Известно, что блокада ΝΟ-синтазы, вызванная семидневным введением L-NAME, приводит к выраженной артериальной гипертензии (средние значения: СД -191,3±7,1, ДД - 146,0±4,2 мм рт.ст.), и увеличению коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5 раз. Установлена эффективность комбинированного применения донатора NO -L-аргинина и ингибиторов аргиназы - L-норвалина и nor-NONA для коррекции L-NAME- индупированной эндотелиальной дисфункции, выражающейся в снижении КЭД и артериального давления. Наиболее эффективной оказалась комбинация L-аргинина 70 мг/кг и L-норвалина 10 мг/кг в виде ретардной формы с профилем высвобождения 12 часов.
Одним из основных физиологических механизмов расслабления гладких мышц сосудов является увеличение концентрации циклического нуклеотида - цГМФ. В настоящее время хорошо изучен ΝΟ-цГМФ-зависимый путь расслабления сосудов, опосредуемый активацией фермента растворимой гуанилатциклазой (рГЦ). В этом случае используются препараты, способные генерировать NO, что приводит к быстрому нарастанию концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов на короткое время. Однако при повторяющемся приеме ΝΟ-доноров наблюдается десенситизация NO- цГМФ-зависимого пути и возникает толерантность, что делает их неэффективными при хроническом применении. Таким образом, поиск механизмов и препаратов, способных активировать рГЦ на длительный период, является одним из перспективных направлений в физиологии и фармакологии сердечно-сосудистой системы. В 1966 году впервые был обнаружен гипотензивный эффект препаратов производных оксатриазола на наркотизированных собаках. Механизм гипотензивного действия производных оксатриазолиум-5-олата исследован не был.
Одно из производных оксатриазолий-5-олата - 3 -(3-[ 1,2,4] -триазоло)- з оксатриазолий-5-олат (АС-6), - вызывает длительный гипотензивный эффект у бодрствующих животных линий SHR и Wistar. В данной работе для выяснения биохимического механизма действия АС-6 была исследована степень активации очищенного фермента рГЦ из легких кролика. В условиях in vitro 100 мкМ АС-6 активирует рГЦ в 30 раз по сравнению с базальной активностью фермента. Активация рГЦ увеличивается при увеличении концентрации АС-6, то есть эффект носит дозозависимый характер. АС-6 также приводит к активации синтеза цГМФ в аорте крыс линии Wistar в 13 раз по сравнению с базальным уровнем. Таким образом, АС-6 активирует синтез цГМФ как очищенным ферментом рГЦ, так и рГЦ в ткани аорты. Активация рГЦ носит дозозависимый характер [3].
В последнее время большое значение в генезе эректильной дисфункции придается дисфункции эндотелия [4, 5]. Этот феномен выражается в утрате эндотелием регуляторных свойств, прежде всего способности изменять тонус гладкой мускулатуры, граничащей с эндотелием, из-за снижения локальной продукции NO. Известно, что ключевая роль в возникновении, развитии и поддержании эрекции принадлежит усиленному выбросу NO [6].
Известно так же фармацевтическое средство, используемое для улучшения потенции [7].
Однако такое фармацевтическое средство не может быть применено именно для лечения сексуальных расстройств, а его назначение носит профилактический характер.
Известно фармацевтическое средство, используемое для улучшения потенции [8].
Однако такое фармацевтическое средство применяется только по мере необходимости и его применение не носит лечебного характера.
За ближайший аналог принято фармацевтическое средство, используемое для лечения сексуальных расстройств [9].
Однако такое фармацевтическое средство не обеспечивает эффективной локальной продукции NO и не обеспечивает гипотензивного эффекта, в связи с чем не может быть эффективно применено для лечения сексуальных расстройств.
Раскрытие изобретения
В связи с вышесказанным, целью настоящего изобретения является создание нового фармацевтического средства, обеспечивающего эффективное лечение сексуальных расстройств.
Техническим результатом настоящего изобретения является расширение области применения 3-(3-[1 ,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата.
Другим техническим результатом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для эффективного лечения сексуальных расстройств.
Технический результат достигается за счет применения, 3-(3-[1,2,4]-триазоло)- оксатриазолий-5-олата в качестве средства для лечения сексуальных расстройств в составе фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сексуальных расстройств.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению 3-(3- [1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата в качестве средства для лечения сексуальных расстройств и фармацевтической композиции для лечения сексуальных расстройств, содержащейЗ -(3 - [ 1 ,2 ,4] -триазоло)-оксатриазолий-5 -олат.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - График зависимости абсорбции эндотелина-1 (ЕТ-1) от концентрации аналита.
Фиг. 2 - График зависимости абсорбции сосудисто-эндотелиального фактора роста крысы (VEGF) от концентрации аналита.
Фиг. 3 - График зависимости абсорбции свободного азота оксида (NOx) от концентрации аналита.
Варианты осуществления изобретения
Соответственно, одним из аспектов осуществления настоящего изобретения является применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является применение 3- (3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств, характеризующееся тем, что сексуальные расстройства выбраны из группы: отсутствие или потеря сексуального влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмическая дисфункция.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения сексуальных расстройств, содержащая в качестве активного вещества, по меньшей мере, 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5- олат в количестве, необходимом для достижения терапевтического эффекта.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения сексуальных расстройств, содержащая в качестве активного вещества, по меньшей мере, 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5- олат в количестве, необходимом для достижения терапевтического эффекта, характеризующееся тем, что сексуальные расстройства выбраны из группы: отсутствие или потеря сексуального влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмическая дисфункция.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является содержание в фармацевтической композиции в качестве активного вещества 3-(3-[1,2,4]-триазоло)- оксатриазолий-5-олат в количестве от 0,005 г до 0,116 г.
Раскрытие изобретения
Получение фармацевтических композиций, содержащих, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое производное оксатриазолий-5-олата известно из уровня техники и не нуждается в подробном описании. Такие композиции могут быть получены известными способами по известным технологиям (например, таблетирование) и могут представлять собой любые известные из уровня техники лекарственные формы (например, таблетки, жидкие формы, капсулы с наполнителем).
Для проверки правильности и применимости настоящего технического решения была проведена научно-исследовательская работа, направленная на изучение специфической фармакологической активности соединений. Результаты далее будут представлены на примере 3-(3-[1 ,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата (азасиднон, АС- 6).
В соответствии со ст. 1 1 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», N° 61 -ФЗ, «Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства».
В тексте используются следующие сокращения:
ЕТ-1 - эндотелии- 1 крысы;
L-NAME - N-oMera-HHTpo-L-аргинин метилэстер, гидрохлорид;
NO - азота оксид;
NOx - свободный азота оксид;
VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста крысы;
АГ - артериальная гипертензия;
в/ж - внутрижелудочный путь введения;
дд - диастолическое артериальное давление;
ЛПС - латентный период садки;
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система;
СД - систолическое артериальное давление;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
эд - эндотелиальная дисфункция. Материалы и методы экспериментальных исследований
Материалы и методы, используемые при оценке специфической активности АС-6 на экспериментальной модели артериальной гипертензии с эндотелиальной дисфункцией
При моделировании артериальной гипертензии с эндотелиальной дисфункцией вводили блокатор эндотелиальной NOS -нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME), который применялся внутрибрюшинно 7 дней один раз в сутки, в дозе 25 мг/кг [2, 3]. Блокатор вводили на 3 % растворе натрия хлорида из расчета 1 мл на 100 г массы тела. В такой комбинации ингибитора ΝΟ-синтазы с гипертоническим раствором происходит формирование активации РААС, выброс альдостерона, развитие задержки натрия и воды, поражение функций сосудистого эндотелия.
Для экспериментального моделирования использовали И-о-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир, гидрохлорид состава C7Hi5N504 xHCl, M.w. 269.7 фирмы Sigma-Aldrich (США) и хлорид натрия фирмы Реахим (Россия).
В воде очищенной приготовляли раствор блокатора 250 мг в 100 мл 3% раствора натрия хлорида. Взвешивание реактивов осуществляли на аналитических весах GH-300 фирмы A&D (Япония).
Животные и их содержание, экспериментальные группы
Работа с лабораторными животными была организована в соответствии с «Санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» (РФ, утв. 06.04.1973); «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» (USA, National Academy Press, Washington, D.C., 1996); «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» (FELASA, 2010); «Лабораторные животные» (положение и руководство, Российская Академия Медицинских Наук, Москва, 2003).
Эксперименты выполнены на 40 белых крысах самцах линии Wistar с исходной массой тела 220-240 г и 20 белых виргинных крысах самках массой 180-200 г. Животные поступили из питомника «Рапполово», РАМН, Санкт-Петербург. Рацион грызунов, помимо комбикорма, включал хлеб.
Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям, были исключены из исследования в течение карантина. Клетки с животными были помещены в отдельные комнаты. Контроль параметров окружающей среды осуществляли ежедневно на всем протяжении исследования. Это включало в себя контроль температуры и влажности. Фотопериод 12 часов ночь - 12 часов день при искусственном освещении лампами дневного света. Температура воздуха поддерживалась в пределах 20-22°С, относительная влажность - 50-70 %. Был установлен режим воздухообмена, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию С02 не более 0,15 объемных %, аммиака - не более 0,001 мг/л.
В течение исследования каждое животное осматривали ежедневно. Осмотр включал в себя оценку общего поведения и состояния животных. Метку каждому животному присваивали путем нанесения пикриновой кислоты на шерсть в случае крыс. Данные отражены в лабораторных записях.
В работе использовали субстанцию АС-6 серии 080909, содержащую 101,0% активного вещества согласно протоколу анализа N° 80-Пр от 25.09.09 (КАЛ ОКК ФГУП «СКТБ «Технолог»). Из субстанции приготовляли растворы для ежедневного перорального введения на физиологическом растворе натрия хлорида.
В качестве плацебо использовали физиологический раствор натрия хлорида. Введение растворов осуществляли 1 раз в сутки через атравматический металлический зонд с оплавленной оливой с помощью дозирующего шприца.
Животные были разделены на группы: 1 - интактные животные; 2 - контроль патологии, самцы (L-NAME+NaCl; плацебо - физиологический раствор), 3 - крысы самцы, которым вводили АС-6 в дозе 0.5 мг/кг (доза 1); 4 - крысы самцы, которым вводили АС-6 в дозе 5 мг/кг (доза 2); 5 - крысы самцы, которым вводили АС-6 в дозе 10 мг/кг (доза 3); 6 группа - виргинные крысы самки (только в оценке сексуальной активности). В каждую группу включали по 8 особей.
Материалы и методы, используемые при оценке показателей функционального состояния сердечнососудистой системы
Определение артериального давления у крыс проводили с помощью системы неинвазивного измерения кровяного давления у мелких животных в составе комплекса для электрофизиологических исследований (Полиграф) MP150WSW «ВЮРАС Systems, Ιηα» (США).
Процедура. Крыс помещали в специальные пеналы. ЧСС и артериальное давление (ДД и СД) регистрировали спустя несколько минут после стабилизации показателей. Показатели регистрировали на хвосте крысы с помощью пьезоэлектрического датчика и манжетки соответствующего размера через несколько минут после помещения животного на термостатированную пластинку, обеспечивающую поддержание температуры в клетке в пределах 26-27°С. Функциональные тесты сердечнососудистой системы проводили до (фон) и после введения блокатора NOS и в конце терапии.
Материалы и методы, используемые при оценке показателей эндотелия
Биохимические показатели определяли с помощью готовых наборов фирм «USCN Life Science Inc.» (США), «Bender MedSystems GmbH» (Австрия), «R&D Systems» (США). Измерения проводили на мультифункциональном фотометре «Synergy-2» фирмы «BioTek Instruments, Inc.» (США). Все исследования проводили в соответствии с современными правилами клинико-лабораторной диагностики [12-13].
Определение уровня эндотелина-1, сосудисто-эндотелиального фактора роста и азота оксида проводили в сыворотке крови крыс в конце эксперимента методом иммуноферментного и спектрофотометрического (азота оксид) анализа с использованием видоспецифичных (для крыс) антител.
Количественное определение эндотелина-1 (ЕТ-1) проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора фирмы «USCN Life Science Inc.» (США). В лунки планшета вносили по 50 мкл образцов сыворотки крови опытных животных и стандарты с известными концентрациями. Затем добавляли по 50 мкл детектирующего реактива А. Через 1 час инкубации при 37°С осуществляли 3- х кратную промывку и вносили в каждую лунку по 100 мкл детектирующего раствора В и снова инкубировали планшет в течение 30 минут при 37°С. Планшет промывали 5 раз промывочным буфером и в лунки вносили по 90 мкл субстрата ТМБ. Инкубировали 15 минут при 37°С и добавляли по 50 мкл стоп-раствора. Реакцию учитывали при 450 нм. График зависимости абсорбции от концентрации аналита и параметры уравнения представлены на фиг. 1 и в Таблице 1.
Таблица 1 - Параметры уравнения зависимости концентрации эндотелина
Figure imgf000011_0001
Количественное определение сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) проводили методом твердофазного ИФА с использованием набора фирмы «Bender MedSystems GmbH» (Австрия). В лунки планшета вносили по 100 мкл калибровочных растворов; 50 мкл образцов сыворотки крови опытных животных и 50 мкл растворителя образцов. Затем добавляли по 50 мкл биотинового конъюгата. Через 2 часа инкубации при 20°C осуществляли 6-кратную промывку и вносили в каждую лунку по 100 мкл конъюгата стрептавидин-пероксидаза хрена и снова инкубировали планшет в течение 1 часа при 20°С. Планшет промывали 6 раз промывочным буфером и в лунки вносили по 100 мкл субстрата ТМБ. Инкубировали 30 минут при 20°С и добавляли по 100 мкл стоп- раствора. Реакцию учитывали при 450 и 620 нм. График зависимости абсорбции от концентрации аналита и параметры уравнения представлены на фиг. 2 и в Таблице 2.
Таблица 2 - Параметры уравнения зависимости концентрации VEGF
Figure imgf000012_0001
Количественное определение свободного азота оксида проводили методом спектрофотометрии с использованием набора фирмы «R&D Systems» (США). Белки крови осаждали сульфатом цинка - гидроксидом натрия. В лунки планшета вносили по 50 мкл образцов супернатанта сыворотки крови опытных животных и стандарты с известными концентрациями. Затем добавляли по 50 мкл растворителя образцов, реактива Грисса 1 и реактива Грисса 2. Через 10 минут инкубации при 37°С реакцию учитывали при 540 и 690 нм. График зависимости абсорбции от концентрации аналита и параметры уравнения представлены на фиг. 3 и в Таблице 3.
Таблица 3 - Параметры уравнения зависимости концентрации NO
Figure imgf000012_0002
Материалы и методы, используемые при оценке сексуальной активности
Тестирование сексуальной активности животных проводили после окончания курсового введения препарата. Тестируемого самца помещали в испытательную камеру
(размером 40x40x30 см) за 5 минут до предъявления сексуально восприимчивой самки. К каждому самцу подсаживали по 1 самке. Исследование сексуального поведения проводили в темной комнате при тусклом красном освещении. Компоненты сексуальной активности регистрировали визуально в течение 30 минут: латентный период (ЛПС - время от момента посадки самки в клетку к самцу до момента первой садки самца) и количество садок, интромиссий и эякуляций [14-15].
ю Материалы и методы, используемые при статистической обработке данных
Результаты наблюдений за животными, занесенные в лабораторные записи, результаты измерений и показания приборов при тестировании физиологических, и биохимических показателей вносили в матрицу первичных данных в программе Microsoft Excel 2003. Составляли многоуровневую таблицу, распределяя животных под номерами и соответствующими дозами препаратов.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0. При анализе данных, прежде всего, проводили проверку согласия показателей с нормальным распределением (критерий Шапиро-Уилка). Эта проверка установила, что показатели не являются нормально распределенными. Поэтому использовали непараметрические критерии - ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллеса Уровень значимости везде был выбран 0,05 [16-17].
Результаты исследований
Результаты влияния азасиднона на показатели артериального давления у крыс на модели гипертензии с эндотелиалъной дисфункцией
Результаты влияния различных доз АС-6 на показатели сердечнососудистой системы крыс на модели артериальной гипертензии с эндотелиалъной дисфункцией отражены в Таблице 4.
Таблица 4 - Влияние азасиднона на показатели артериального давления у крыс
Figure imgf000013_0001
Примечания к таблице 4: * - р<0,05, различия значимы по сравнению с интактными животными; ** - р<0,05, различия значимы по сравнению с «фоном».
На фоне экспериментальной модели происходило увеличение систолического артериального давления в среднем на 20 мм рт.ст. и диастолического на 10 мм рт.ст. АС- 6 дозозависимо снижал повышенное артериальное давление, максимально выраженное при введении дозы 10 мг/кг в течение 7 дней. Не выявлено достоверного изменения частоты сердечных сокращений, как в контрольной, так и в опытных группах животных.
В дозе 0.5 мг/кг АС-6 не влиял на уровень СД и ДД (р>0,05=1). С увеличением дозы в 10 раз до 5 мг/кг происходило снижение повышенного уровня ДЦ при сохранении повышенного СД (р<0,05). В дозе 10 мг/кг АС-6 приводил к нормализации уровня артериального давления по сравнению с фоновыми значениями и экспериментальной моделью (различия значимы при р<0,05).
Результаты влияния АС-6 на показатели эндотелиальной дисфункции
Показатели, характеризующие состояние эндотелия на модели артериальной гипертензии с эндотелиальной дисфункцией в зависимости от дозы азасиднона, приведены в Таблице 5.
Таблица 5 - Влияние азасиднона на показатели эндотелия
Figure imgf000014_0001
Примечания к таблице 5: * - р<0,05, различия значимы по сравнению с интактными животными; Л - р<0,05, различия значимы по сравнению с контрольными животными; # - р<0,05, различия значимы по сравнению с группой АС-6, 0,5 мг/кг.
В контрольной группе животных, в условиях введения гипертонического раствора соли и блокатора ΝΟ-синтазы, происходило повреждение сосудистого эндотелия, что сопровождалось значимой и достоверной гиперэкспрессией эндотелина-1 - основного вазоконстриктора (р=0,0201 по сравнению с интактными крысами самцами), снижением продукции эндотелиального сосудистого фактора релаксации NO (р=0,0000 по сравнению с интактными крысами самцами) и тенденцией к снижению продукции сосудистоэндотелиального фактора роста VEGF (р=0,071 по сравнению с интактными крысами самцами).
Терапевтическая схема введения АС-6 способствовала достоверному позитивному изменению уровня эндотелина-1 (наиболее выраженные изменения отмечали при воздействии АС-6 в максимальной дозе 10 мг/кг: р=0,010 по сравнению с животными из контрольной группы патологии и р=0,015 по сравнению с 1 дозой АС-6 0,5 мг/кг). Также выявлена дозозависимая тенденция к нормализации продукции сосудистоэндотелиального фактора роста VEGF (доза 10 мг/кг: р=0, 1 16 по сравнению с контрольной группой крыс самцов).
В отношении азота оксида NO на фоне введения АС-6 установлено также дозозависимое увеличение его продукции, превосходящее в случае дозы 10 мг/кг уровень даже интактных животных (р=0,0024 по отношению к интактным крысам самцам, р=0,0000 по отношению к контрольной группе, р=0,058 по отношению к дозе 0,5 и 5 мг/кг).
Анализ полученных результатов позволяет говорить о том, что АС-6 является косвенным донором азота оксида в организме животных (in vivo), так как это сопровождается достоверным изменением уровня определяемого нитрита в сыворотке крови, а также эндотелиопротекторным веществом, что выражается в нормализации продукции как эндотелина, так и тенденции к нормализации сосудистоэндотелиального фактора роста крыс.
Результаты влияния азасиднона на сексуальную активность самцов
Результаты опытов представлены в Таблице 6.
У самцов из контрольной группы основные показатели сексуальной активности были снижены по сравнению с интактными животными. У большинства особей регистрировалось по 1 серии сексуальной активности в течение эксперимента. Период между сессиями сексуальной активности у этих крыс незначительно повышался по сравнению с интактными. Лишь у 12 % самцов контрольной группы наблюдались интромиссии. В тоже время практически у всех интактных животных отмечалось по 2 сессии сексуальной активности и у 25 % наблюдали интромиссии.
Таблица 6 - Влияние азасиднона на сексуальное поведение крыс самцов
Figure imgf000015_0001
П одолжение Таблицы 6
Figure imgf000016_0001
Примечания к таблице 6: * - р<0,05, различия значимы по сравнению с интактными животными; Л - р<0,05, различия значимы по сравнению с контрольными животными; + - наличие; - - отсутствие.
У крыс, получавших АС-6 во всех трех изученных дозах, отмечалась активация всех показателей нарушенного сексуального поведения: повышение количества садок и интромиссий, значимое уменьшение латентного периода садки (ЛПС). Период между сессиями сексуальной активности у животных оставался на уровне интактных.
По сравнению с контролем применение АС-6 в дозе 0,5 и 5 мг/кг привело к увеличению количества садок у 40 % особей, интромиссий, наблюдаемых у 25 % крыс, а также к снижению в 1,5 раза ЛПС.
Наиболее выраженный терапевтический эффект в отношении изучаемых показателей отмечался у животных, которым вводили препарат в дозе 10 мг/кг. Количество особей, у которых регистрировались интромиссий, увеличилось до 50 % (у интактных крыс; животных, которым вводили препарат в дозах 0,5 и 5 мг/кг - 25 %). Наблюдалось сокращение длительности ЛПС по сравнению с интактными и контрольными животными и тенденция снижения периода между сессиями сексуальной активности.
Введение АС-6 не повлияло на такой показатель сексуальной функции как эякуляция. У всех самцов из опытных и контрольных групп он отсутствовал, также как и у интактных особей в данных методических условиях изучения сексуальной активности.
Таким образом, введение АС-6 снижало длительность латентного периода садки и незначительно увеличивало их количество. Максимальный эффект отмечали при введении субстанции в дозе 10 мг/кг, в результате чего повышалось число животных, у которых наблюдались интромиссий (в 4 раза по сравнению с контролем), увеличение количества сессий сексуальной активности, сокращение длительности ЛПС и интервала между садками.
На модели артериальной гипертензии с эндотелиальной дисфункцией в лаборатории лекарственной токсикологии изучена специфическая фармакологическая активность субстанции АС-6. Установлена дозозависимая гипотензивная активность субстанции, а также эндотелиопротекторные свойства, связанные с нормализацией продукции эндотелина-1 и увеличением уровня азота оксида в условиях блокады эндотелиальной ΝΟ-синтазы с помощью L-NAME.
По влиянию на сексуальную активность самцов дозовой зависимости не выявлено. Отмечено увеличение сексуальной активности в виде снижения латентного периода садок, периода между сессиями копуляций, увеличения числа интромиссий.
Полученные данные позволяют судить, что фармацевтически приемлемые производные оксатриазолий-5-олата позволяют применять его для лечения сексуальных расстройств (дисфункций), таких как: отсутствие или потеря сексуального влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмическая дисфункция.
Список цитируемых источников
1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности те- рапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Consilium medicum том 3, п 2, 2001. - media/consilium/01_02/61.shtml :: Sunday, 22-apr-2001 15:01 :07
2. Старосельцева О.А. Использование фармакологического прекондиционирова- ния никорандилом... Автореф. дисс...к.м.н., Курск. - 2012.
3. Патент РФ RU 2351328 С1 (Общество с ограниченной ответственнотью "Консорциум-ПИК"), 10.04.2009.
4. Bivalacyna T.I., Usta M.F., Champion Н.С. et al. // 1. Androl. - 2003. - V.24, JV° 6. - P. 17-37.
5. Solomon H., Man J.M., Jackson G. // Heart. - 2003.- V. 89. - P. 251-253.
6. Пырочкин B.M., Мирончик E.B. Эректильная дисфункция - новый симптом для кардиолога?// Медицинские новости. NslO, 2010. - www.mednovosti.by.
7. Международная заявка WO 2013100340 Al (JEONNAM BIOINDUSTRY FOUNDATION), 04.07.2013.
8. Заявка США US 2012277200 Al (EMOTIONAL BRAIN BV), 01.11.2012.
9. Международная заявка WO 201 1 161655 Al (HORPHAG RES IP PRE LTD et al.), 29.12.201 1.
10. T.L. Thomas, M. Fedorchuk, B.Y. Shetty, E.E. Amderson. «The Synthesis and Activity of Some 3-Substituted l,2,3,4-Pseudooxatriazol-5-ones and Their Precursors and Related Compounds)) // Pennwalt Corporation, Pharmaceutical Division, Department of Organic Chemistry, Rochester, New York, 11.08.1969.
1 1. Mary Q. Lurid, Lemont B. Kier, Richard A. Glennon, John L. Egle, Jr. ((Preliminary Studies of Mesoionic 3-(Substituted-aryl)-\|/-oxatriazoles as Potential Antihypertensive Agents» // Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, and Department of Pharmacology, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia 23298, 12.04.1982.
12. Медицинские лабораторные технологии. Том 21 Под редакцией проф.А.И. Карпищенко. - СПб: Интермедика, 2002.-600 с.
13. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика: Т.1,Т.2., Частные аналитические технологии в клинической лаборатории - М: Лабиринформ-РАМЛД, 1999. - 352 с. в 2-х томах.
14. Байрамов А. А., Зайченко И.Н., Богданова Л. А., Сапронов Н.С.. Роль холи- нэргических механизмов в регуляции сексуальной активности при остром и хроническом стрессе.// Фармакология, Т. 7, 2006. - С.18-28.
15. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П.. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения./ Под. ред. Батуева А.С. - М.: «Высшая школа», 1991. - 399 с.
16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Изд-во «Практика», 1998. -
459 с.
17. Статистика: Фирменное руководство по программе Statistica 6.0. StatSoft, 1999. - 3756 с.

Claims

Формула изобретения
1. Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств.
2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что сексуальные расстройства выбраны из группы: отсутствие или потеря сексуального влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмическая дисфункция.
3. Фармацевтическая композиция для лечения сексуальных расстройств, содержащая в качестве активного вещества, по меньшей мере, 3-(3-[1,2,4]-триазоло)- оксатриазолий-5-олат в количестве, необходимом для достижения терапевтического эффекта.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, характеризующееся тем, что сексуальные расстройства выбраны из группы: отсутствие или потеря сексуального влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмическая дисфункция.
5. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 3 или 4, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного вещества 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олат в количестве от 0,005 г до 0,116 г.
PCT/RU2015/000413 2014-07-04 2015-07-01 Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств WO2016003327A1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15815425.2A EP3165223B1 (en) 2014-07-04 2015-07-01 Use of 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oxatriazolium-5-olate for treating sexual disorders
ES15815425T ES2747995T3 (es) 2014-07-04 2015-07-01 Uso de 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oxatriazolio-5-olato para tratar trastornos sexuales
EA201700038A EA032337B1 (ru) 2014-07-04 2015-07-01 Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств
US15/323,567 US9795593B2 (en) 2014-07-04 2015-07-01 Use of 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oxatriazolium-5-olate for treating sexual disorders
PL15815425T PL3165223T3 (pl) 2014-07-04 2015-07-01 Zastosowanie 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oksatriazolium-5-olatu do leczenia zaburzeń seksualnych

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014127279/15A RU2600845C2 (ru) 2014-07-04 2014-07-04 Применение производных оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств
RU2014127279 2014-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2016003327A1 true WO2016003327A1 (ru) 2016-01-07
WO2016003327A9 WO2016003327A9 (ru) 2016-02-11

Family

ID=55019709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000413 WO2016003327A1 (ru) 2014-07-04 2015-07-01 Применение 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9795593B2 (ru)
EP (1) EP3165223B1 (ru)
EA (1) EA032337B1 (ru)
ES (1) ES2747995T3 (ru)
PL (1) PL3165223T3 (ru)
RU (1) RU2600845C2 (ru)
WO (1) WO2016003327A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392233A1 (de) * 1989-04-10 1990-10-17 CASSELLA Aktiengesellschaft Substituierte 1.2.3.4-Oxatriazolium-5-olate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
RU2351328C1 (ru) * 2007-08-02 2009-04-10 Общество с ограниченной ответственнотью "Консорциум-ПИК" (ООО "Консорциум-ПИК") Гипотензивное средство 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата длительного действия

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
US20050113409A1 (en) 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2006055542A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Nitromed, Inc. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008087177A1 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Neurosearch A/S Novel semicarbazide and carbonylhydrazide derivatives useful as potassium channel modulators
EP2585088B1 (en) 2010-06-25 2014-06-18 Horphag Research (IP) Pre Ltd Composition for improving sexual wellness
KR101189108B1 (ko) 2011-12-29 2012-10-10 재단법인 전라남도생물산업진흥재단 황칠나무 추출물을 포함하는 남성 성기능 개선용 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392233A1 (de) * 1989-04-10 1990-10-17 CASSELLA Aktiengesellschaft Substituierte 1.2.3.4-Oxatriazolium-5-olate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
RU2351328C1 (ru) * 2007-08-02 2009-04-10 Общество с ограниченной ответственнотью "Консорциум-ПИК" (ООО "Консорциум-ПИК") Гипотензивное средство 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолий-5-олата длительного действия

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTEMEVA M.M. ET AL.: "«Issledovanie perifericheskikh mekhanizmov deistviia proizvodnogo oksatriazolium-5-olata 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oksatriazolium-5-olata u gipertenzivnykh krys linii SHR».", EKSPERIMENTALNAIA I KLINICHESKAIA FARMAKOLOGIIA, vol. 75, no. 8, 2012, pages 11 - 14, XP008184141 *
SHUVELEV S.A. ET AL.: "«Sintez mezoionnykh 3-aril (getaril)-1, 2,3,4-oksatriazolonov-5 na osnove N-aril- i N-getarilgidrazonov bromnitroformaldegida».", KHIMIIA GETEROGGIKLICHESKIKH SOEDINENII, 1999, pages 413 - 424, XP008184142 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201700038A1 (ru) 2017-07-31
EA032337B1 (ru) 2019-05-31
EP3165223A1 (en) 2017-05-10
WO2016003327A9 (ru) 2016-02-11
RU2014127279A (ru) 2016-01-27
US9795593B2 (en) 2017-10-24
EP3165223B1 (en) 2019-06-26
ES2747995T3 (es) 2020-03-12
PL3165223T3 (pl) 2020-01-31
RU2600845C2 (ru) 2016-10-27
US20170202809A1 (en) 2017-07-20
EP3165223A4 (en) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hagar et al. Ameliorative effect of pyrrolidinedithiocarbamate on acetic acid-induced colitis in rats
ES2410930T3 (es) Nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados mediante la modulación de la respuesta de estrés celular
Correa et al. Curcumin maintains cardiac and mitochondrial function in chronic kidney disease
Zhang et al. Metformin attenuates ventricular hypertrophy by activating the AMP‐activated protein kinase–endothelial nitric oxide synthase pathway in rats
US20050070607A1 (en) N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of cysteine/glutathione deficiency in diseases and conditions
Zhu et al. The anti-cancer activity of the mTORC1/2 dual inhibitor XL388 in preclinical osteosarcoma models
Mustroph et al. Mechanisms of cardiac ethanol toxicity and novel treatment options
Mendes et al. The effect of ischemia and reperfusion on enteric glial cells and contractile activity in the ileum
Gamal et al. Possible involvement of tetrahydrobiopterin in the disturbance of redox homeostasis in sepsis–Induced brain dysfunction
Gur et al. Overview of potential molecular targets for hydrogen sulfide: A new strategy for treating erectile dysfunction
Jain et al. Amelioration of ER stress by 4-phenylbutyric acid reduces chronic hypoxia induced cardiac damage and improves hypoxic tolerance through upregulation of HIF-1α
Ghezzi et al. Cysteine/glutathione deficiency: a significant and treatable corollary of disease
Young et al. Phase I and clinical pharmacologic evaluation of lonidamine in patients with advanced cancer
Rogova et al. Interrelation of endothelial nitric oxide synthase activity in tissues of the stomach and magnesium balance in the period of erosive-ulcerative acid-induced lesion development in rats with different resistance to stress
Joo et al. An anti-inflammatory mechanism of taurine conjugated 5-aminosalicylic acid against experimental colitis: Taurine chloramine potentiates inhibitory effect of 5-aminosalicylic acid on IL-1β-mediated NFκB activation
RU2600845C2 (ru) Применение производных оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств
Soman et al. The role of organic nitrates in the optimal medical management of angina
Oriji et al. Nitric oxide in CsA-induced hypertension: role of β-adrenoceptor antagonist and thromboxane A2
CA2878190A1 (en) Pharmaceutical composition for reducing the trimethylamine n-oxide level
LV13544B (en) Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium
US20230270732A1 (en) Blockade of chemokine (c-c motif) receptor 2 during fluid resuscitation
Fateeva et al. Efficacy and Safety of Divaza for The Correction of Oxidative Disturbances in Patients with Cerebral Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial
Bruszt et al. Combination of memantine and alpha7 nicotinic acetylcholine receptor ligands exerts superior efficacy over monotreatments to improve cognitive performance of aged rats
Wafi Exercise and Nrf2 in Chronic Heart Failure
RU2500393C2 (ru) Способ лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15815425

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015815425

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015815425

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201700038

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15323567

Country of ref document: US