WO2015166917A1 - 耳鳴患者の治療用の薬剤 - Google Patents

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WO2015166917A1
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neramexane
pharmaceutically acceptable
acid
drug
tinnitus
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好文 平原
伸二 永井
愛 牛渡
育世 庭山
渡邉　浩一
まどか 冨永
隆史 黒瀬
山田　真一
丈弘 篠▲崎▼
ヤノシュ シコシュ
ロマン ゲーテルマイヤー
バーバラ エラーレンツ
ミヒャエル アルトハウス
ウリ バンクシュタール
Original Assignee
杏林製薬株式会社
メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Definitions

  • the present invention relates to a drug for the treatment of tinnitus patients.
  • Tinnitus is a typical disease of inner ear disorders as well as hearing loss. Tinnitus is "accepting sound in the absence of acoustic stimulation from the outside environment" or "abnormal auditory phenomenon in which some sound sensation occurs even though there is no sound source outside the body" Defined. Tinnitus can be caused by disturbances in all the auditory tracts from the outer ear to the central auditory tract, but is generally caused by inner ear deafness, and an increase in abnormal neural activity in the central auditory tract is caused by decreased input of auditory information due to cochlear disturbances. It is considered a pathological condition. For individual patients, tinnitus can be acceptable or it can cause anxiety, depression, insomnia, inability to work, or mental distress.
  • Patent Document 1 discloses treatment of patients suffering from tinnitus caused by neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof due to stress or acute hearing loss (sudden hearing loss). Has been shown to be effective.
  • an object of the present invention is to provide a drug for treatment of tinnitus patients, in which a patient group that can be expected to have a higher medicinal effect has been identified and can be more effectively treated.
  • the present invention provides the following [1] to [5].
  • [1] A drug for the treatment of tinnitus patients with sudden hearing loss, comprising neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a disease duration of 48 months or more.
  • [2] A drug for the treatment of tinnitus patients with sudden hearing loss, comprising neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a disease duration of less than 6 months.
  • a drug for the treatment of tinnitus patients with sudden deafness and severe anxiety comprising neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a drug for treatment of tinnitus patients with sudden deafness and severe depression comprising neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention it is possible to provide a drug for treatment of tinnitus patients, in which a patient group that can be expected to have more medicinal effects has been identified, and more effective treatment can be performed.
  • Neramexane also known as 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane, is disclosed, for example, in US Pat. Nos. 6,034,134 and 6,071,966. This compound has been found to be useful in the treatment of various diseases, particularly certain neurological diseases. The therapeutic action of neramexane is believed to be related to the inhibition of the effects of excess glutamate at the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in neurons. For this reason, this compound is also classified as an NMDA receptor antagonist. Neramexane also inhibits ⁇ 9 / ⁇ 10 nicotinic acetylcholine receptors (Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2; 566 (1-3): 11-19) and 5-HT3 receptor It is also disclosed to show.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • neramexane may be used in any form of pharmaceutically acceptable salts, solvates, isomers, conjugates, prodrugs, polymorphs, derivatives, and mixtures thereof. References herein to neramexane are understood to also refer to such pharmaceutically acceptable salts, solvates, conjugates, prodrugs, polymorphs, derivatives, and mixtures thereof, unless otherwise specified. Should.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt form of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane obtained by combination with an inorganic or organic acid. Meaning that it does not affect human safety after administration and / or is well tolerated by humans.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acid addition salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, Propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, carbonic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, hydroxyethane Examples include sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, and salts produced with 2-acetoxybenzoic acid, and mesic acid is preferred.
  • acid addition salts
  • any such salts can be prepared by conventional means.
  • the nature of the salt is not critical as long as it is non-toxic and does not substantially interfere with the desired pharmacological activity.
  • Conversion of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane to its pharmaceutically acceptable salt can be accomplished by conventional methods using 1-amino-1,3,3,5,5-penta This can be accomplished by mixing methylcyclohexane with at least one molecular equivalent of the selected acid under an inert organic solvent.
  • Isolation of the salt can be performed by techniques known in the art, such as inducing precipitation with a nonpolar solvent (eg, ether) that exhibits limited solubility in the salt.
  • a nonpolar solvent eg, ether
  • pharmaceutically acceptable in the context of an ingredient (or substance or compound or agent) does not affect human safety after administration and / or is well tolerated by humans. Including a component (or substance, or compound or agent). Typically, as used herein, the term “pharmaceutically acceptable” is approved or generally recognized by regulatory agencies for use with mammals, and more specifically humans. Means that it is listed in the pharmacopoeia.
  • polymorph and “polymorph” include neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof that forms a plurality of different crystal structures or lattices.
  • prodrug refers to a substance derived from neramexane or a preparation source of neramexane in vivo, which is a substance that is administered in a more inactive or less active form than neramexane itself. Include.
  • solvate includes substances formed by binding 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane to solvent molecules or attracting such solvent molecules. Solvates in which the solvent is water are referred to as “hydrates”.
  • conjugate includes a substance formed by neramexane covalently or non-covalently bound to a carrier.
  • derivative refers to neramexane in which the amino group is derivatized with one or two alkyl groups.
  • the terms “treat” and “treatment” are used to mean to alleviate or alleviate at least one of a disease or a medical condition of a patient. Further, in the present specification, the term “treating” means that the onset (that is, the period before the disease is clinically manifested) is stopped, delayed, and / or the risk of progression or worsening of the disease. It also means lowering.
  • the therapeutic effect can be evaluated, for example, by an inquiry using a questionnaire such as TRSw (Tinnitus Rating Scale one-week version) (Ata Otalyngol., 2013, 133 (5), 491-498).
  • TRSw Tinitus Rating Scale one-week version
  • tinnitus includes all symptoms of subjective and objective tinnitus.
  • Tinnitus to be treated with the drug of the present invention is accompanied by sudden deafness. Tinnitus may have occurred before the onset of sudden deafness, may have occurred at the same time as the onset of sudden deafness, or may have occurred following (after) the onset of sudden deafness .
  • hearing loss means advanced sensorineural deafness of unknown cause that suddenly develops. More specifically, said hearing loss means a complete or partial loss of ability to detect sound that occurs at once or over a period of up to 3 days. Hearing loss is clinically diagnosed by increased hearing limit levels in pure tone audiograms. A commonly used diagnostic criterion is, for example, an increase in the hearing threshold of 30 dB each of three consecutive pure tone frequencies in the pure tone audiogram at the time of onset.
  • the term “sudden hearing loss” is used in the same meaning as the terms “acute hearing loss”, “acute hearing loss”, and “sudden hearing loss”.
  • the term “sensory hearing loss” refers to a hearing disorder that is considered to have an organic lesion in the inner ear or a site from the inner ear to the auditory center.
  • “sudden hearing loss” should be clinically distinguished from hearing loss caused by noise trauma including noise-induced hearing loss and acoustic trauma.
  • the term “morbidity period” means a period from onset of tinnitus to the start of treatment
  • the term “disease period” refers to a period from the start of treatment for tinnitus to the start of treatment. Means. The morbid period and sickness period can be specified by patient interviews, questionnaires, and the like.
  • a tinnitus patient is characterized as having a “morbidity period” at the time specified by the patient by answering questions about when the tinnitus occurred.
  • a tinnitus patient is characterized as having a “morbidity period” at the time specified by the patient by answering questions about when he / she began to suffer from tinnitus.
  • the degree of anxiety is heavy means that the score of anxiety in HADS (Hospital Anxiety and Depression scale) is more than 10, and in a specific embodiment, more than 10 and less than 14 Means that. Further, in the present specification, the term “the degree of depression is heavy” means that the depression score in HADS is greater than 10, and in a specific embodiment, it is greater than 10 and less than or equal to 14. .
  • the drug of the present invention may contain only neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or may contain neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a carrier or the like.
  • the dosage form of the medicament of the present invention may be a solid preparation such as a capsule, a tablet or the like.
  • the drug of the present invention can be orally administered as a semi-solid or liquid preparation.
  • neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be combined, for example, with: non-toxic pharmaceutically acceptable excipients such as binders ( For example, pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropyl methylcellulose); fillers (eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, and other reducing and non-reducing sugars, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, or phosphorus Calcium oxyacid); lubricants (eg, magnesium stearate, talc or silica, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, calcium stearate and the like); disintegrants (eg, potato starch or sodium starch glycolate) Or wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate), colorants and flavors, ceratin, sweeteners, natural and synthetic gums (eg.,
  • Tablets may be coated with a concentrated sugar solution that may include, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide, and the like.
  • tablets may be coated with a polymer that dissolves in an easily volatile organic solvent or mixture of organic solvents.
  • neramexane is delivered in immediate release (IR) or modified release (MR) tablets.
  • Immediate release solid dosage forms allow the release of most or all (eg, 90% or more) of the active ingredient in a short time, eg, 60 minutes or less, and allow rapid absorption of the drug.
  • Controlled release solid oral dosage forms provide sustained release of the active ingredient over an extended period of time to maintain therapeutically effective plasma levels over an extended period of time and / or to adjust other pharmacokinetic properties of the active ingredient. Allows sex.
  • neramexane mesylate can be formulated in a modified release dosage form (eg, a modified release tablet) to provide a dose of 50 mg neramexane mesylate.
  • neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mixed with, for example, vegetable oil or polyethylene glycol.
  • Hard gelatin capsules are active substances using any of the excipients mentioned above for tablets such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch (eg potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin. Of granules. Also, liquid or semi-solid drugs can be filled into hard ceratin capsules.
  • Neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be introduced into microspheres or microcapsules made from polyglycolic acid / lactic acid (PGLA) (eg, US Pat. Nos. 5,814,844, 5, 100,669 and 4,849,222; see WO 95/11010 and 93/07861).
  • PGLA polyglycolic acid / lactic acid
  • Cross-linked biocompatible polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid and polyglycolic acid copolymer, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyacetal, polyhydropyran, polycyanoacrylate, and hydrogel
  • amphiphilic block copolymers can be used to achieve controlled release of the drug.
  • Neramexane may constitute 0.1-99% by weight of the formulation, more specifically 0.2-50% by weight for formulations suitable for oral administration.
  • Neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as a controlled release formulation.
  • Modified release dosage forms provide a means to improve patient compliance and ensure effective and safe treatment by reducing the incidence of side effects. Compared to immediate release dosage forms, modified release dosage forms are used to prolong the pharmacological action after administration and to lower the plasma concentration of the drug over the dosing interval, thereby eliminating or reducing sharp peaks Can be done.
  • the modified release dosage form can include a core that is coated with or contains a drug.
  • the core is then coated with a modified release polymer in which the drug is dispersed.
  • the modified release polymer gradually disintegrates and releases the drug over time.
  • the outermost layer of the composition is effectively reduced, thereby modulating the diffusion of the drug through the coating layer when the composition is exposed to an aqueous environment, ie the gastrointestinal tract.
  • the net diffusion rate of a drug depends mainly on the ability of gastric juice to penetrate the coating layer or matrix and the solubility of the drug itself.
  • neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated into an oral liquid formulation.
  • Liquid formulations for oral administration can take the form of, for example, liquids, syrups, emulsions or suspensions, or dry products for reconstitution with water or other suitable vehicle prior to use.
  • Can be provided as Formulations for oral administration may be suitably formulated to give controlled or prolonged release of the active compound.
  • neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier (eg, ethanol, glycerol, water), suspension (eg, sorbitol).
  • inert carrier eg, ethanol, glycerol, water
  • suspension eg, sorbitol
  • emulsifiers eg lecithin or acacia
  • non-aqueous vehicles eg almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils
  • preservatives eg methyl or propyl-p- Hydroxybenzoate or sorbic acid
  • Stabilizers such as antioxidants (BHA, BHT, propyl gallate, sodium ascorbate, citric acid) can also be added to stabilize the dosage form.
  • the solution can include about 0.2 to about 20% by weight of neramexane, sugar, and a mixture of ethanol, water, glycerol, and propylene glycol.
  • such liquid formulations can include colorants, flavors, saccharin, and carboxymethyl-cellulose as a thickener or other excipient.
  • the therapeutically effective amount of neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also administered as an oral solution containing a preservative, sweetener, solubilizer and solvent.
  • the oral solution can contain one or more buffers, flavoring agents or additional excipients.
  • peppermint or other flavoring agent is added to the neramexane oral liquid formulation.
  • neramexane is aerosolized from a pressurized pack or nebulizer by use of a suitable propellant, such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluormethane, dichlorotetrafluoromethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluormethane, dichlorotetrafluoromethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • the dosage unit can be determined by providing a bubble to deliver a metered amount.
  • Gelatin capsules and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to contain a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • Solutions for parenteral application by injection can be prepared with an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable salt of neramexane at a concentration of about 0.5 to about 10% by weight. These solutions can also contain stabilizers and / or buffers and can be provided in ampoules of various dosage units.
  • the agents of the present invention may be administered parenterally, ie intravenous (i. ⁇ v.), Intraventricular (i. C. V.), Subcutaneous (s. c.), intraperitoneal (i. p.), intramuscular (i. m.), intratympanic (it), subcutaneous (s. d.) or intradermal (i. d.) Can be done.
  • Injectable formulations may be provided in unit dosage form, such as ampoules or multi-dose containers, with an added preservative.
  • pharmaceutically acceptable salts of neramexane can be present in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, eg sterile pyrogen-free water, before use.
  • the medicament of the present invention may be provided in the form of a pharmaceutical pack or kit comprising neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more containers containing many of the ingredients in the formulation.
  • neramexane is provided as an oral solution (2 mg / ml) for administration by use of a 2 teaspoon dose syringe (dosage KORC®).
  • Individual oral syringes have a blue hatch mark for measurement, with a line to the right of the syringe representing the teaspoon unit (with the tip down) and a line to the left of the syringe representing the ml unit.
  • the optimal therapeutically effective amount can be determined in view of the dosage form of the drug, the subject (eg, weight, health, age, sex, etc.) and the preference and experience of the attending physician.
  • Dosage units for rectal administration may be solutions or suspensions, or suppositories or retention enemas containing neramexane mixed with a neutral fat base, or neramexane mixed with vegetable oil or paraffin oil It can be prepared in the form of gelatin rectal capsules.
  • Toxicity and therapeutic effects of neramexane or pharmaceutically acceptable salts thereof can be determined by standard therapeutic methods in laboratory animals, for example LD50 (50% lethal dose of group) and ED50 (50% of group therapeutically effective dose). ) Can be measured. The dose ratio between therapeutic and toxic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio LD50 / ED50. Neramexane or a pharmaceutically acceptable salt / composition thereof that exhibits a large therapeutic index is preferred.
  • a suitable daily dose of neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof in human therapy is about 0.01-10 mg / kg body weight for oral administration and 0.001-10 mg for parenteral administration. / Kg body weight.
  • suitable daily doses of neramexane mesylate include doses of 25 mg, 50 mg, or 75 mg.
  • Other pharmaceutically acceptable salts, solvates, isomers, conjugates, prodrugs, polymorphs or derivatives thereof such as equimolar amounts of neramexane hydrochloride are also suitable.
  • neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the range of about 5 mg to about 150 mg / day, or about 5 mg to about 100 mg / day, or about 5 mg to about 75 mg / day, Or about 50 mg / day, or about 75 mg / day.
  • the daily doses indicated herein may be administered as one or two dosage units, for example once, twice or three times a day.
  • the treatment period can be a short period, such as a few weeks (eg, 8-16 weeks), or a long period until the attending physician no longer needs further administration.
  • the agent of the present invention can also be administered in the form of a dose setting scheme (titration scheme).
  • dose setting scheme means a method of treatment as discussed in the examples herein.
  • the patient is administered a low dose of neramexane or a pharmaceutically acceptable salt thereof at an early stage of treatment, followed by that dose or a higher dose during the treatment week.
  • Neramexane mesylate 12.5 mg film-coated tablets or placebo tablets were administered to subjects with tinnitus for 24 weeks. The dose was started at 12.5 mg / day and increased successively at 50 mg / day for 4 weeks, after which the same dose was maintained.
  • the therapeutic effect of neramexane mesylate on subjects was evaluated using the TRSw score.
  • the anxiety and depression of the subjects were evaluated using HADS scores.
  • the evaluation results are shown in Table 1.
  • Statistical analysis was based on the change in the TRSw score from before administration of neramexane mesylate tablets or placebo tablets (week 0) to each evaluation time point.
  • a repeated measures mixed model (MMRM) was used, with effects, TRSw 0-week score, gender and body weight as fixed effects and taking into account the covariance structure of within-subject error.
  • the numerical values in the table represent the least mean square of the amount of change in the TRSw score at 16 weeks or 24 weeks of administration. Note that the smaller the score change amount is, the higher the therapeutic effect.
  • neramexane mesylate showed a clear therapeutic effect on subjects suffering from tinnitus with sudden hearing loss. Furthermore, surprisingly, among subjects suffering from tinnitus accompanied by sudden deafness, the group whose disease duration is 48 months or more, the group whose disease duration is less than 6 months, and the value of the item of anxiety for HADS is 10 In the group exceeding 1, and the group in which the value of the depression item of HADS exceeds 10, neramexane mesylate showed an unexpectedly excellent therapeutic effect. Therefore, neramexane mesylate was found to be a very effective treatment for tinnitus in these specific groups of tinnitus accompanied by sudden deafness.

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Abstract

　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤であって、突発性難聴を伴う耳鳴患者の罹病期間が４８ヶ月以上等であることを特徴とする薬剤。

Description

耳鳴患者の治療用の薬剤
　本発明は、耳鳴患者の治療用の薬剤に関する。
　内耳障害は現代社会の大きな問題となっている。耳鳴は難聴とともに内耳障害の代表的疾患である。耳鳴は「外環境からの音響刺激の欠如した中での音を受容すること」、又は「身体の内部以外には音源がないにもかかわらず、何らかの音の感覚が生じる異常な聴覚現象」と定義される。耳鳴は外耳から中枢聴覚路に至るすべての聴覚路の障害によって生じうるが、一般には内耳性難聴により生じ、蝸牛障害による聴覚情報の入力減少によって中枢聴覚路での異常な神経活性の増加が耳鳴の病態と考えられている。個々の患者にとって、耳鳴は許容可能である場合もあれば、不安、抑うつ状態、不眠、就労不能又は精神的苦痛を生じる場合もある。
　耳鳴には多数の要因が存在するが、例えば、特許文献１には、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩がストレス又は急性聴力損失（突発性難聴）を原因とする耳鳴を患う患者の治療に有効であることが示されている。
特表２０１４―５０２９８１号公報
　ところで、ストレス又は突発性難聴を原因とする耳鳴を患う患者の中でも、薬効がより期待できる患者群を見出すことができれば、より効果的な治療が可能となり得るが、特許文献１には、この点について記載も示唆もない。
　そこで本発明は、薬効がより期待できる患者群が特定された、より効果的な治療が可能となり得る耳鳴患者の治療用の薬剤を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の［１］～［５］を提供する。
［１］　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、罹病期間が４８ヶ月以上である、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
［２］　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、病悩期間が６ヶ月未満である、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
［３］　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、不安の程度が重い、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
［４］　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、抑うつの程度が重い、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
［５］　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、（ｉ）４８ヶ月以上である罹病期間；（ii）６ヶ月未満である病悩期間；（iii）程度が重い不安；及び（iv）程度が重い抑うつ；からなる群から選択される二つ以上の特性を示す、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
　本発明によれば、薬効がより期待できる患者群が特定された、より効果的な治療が可能となり得る耳鳴患者の治療用の薬剤を提供することができる。
　以下、本明細書において使用する用語及び記号の意味を説明し、本発明の内容をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。
　ネラメキサン、別名１－アミノ－１，３，３，５，５－ペンタメチルシクロヘキサンは、例えば米国特許第６，０３４，１３４号及び第６，０７１，９６６号に開示されている。この化合物は、種々の疾病の治療、特に一定の神経疾患に有用であることが見出されている。ネラメキサンの治療作用は、神経細胞のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体での過剰グルタミン酸による効果の阻害に関連すると考えられている。斯かる理由から、この化合物はＮＭＤＡ受容体拮抗薬にも分類されている。また、ネラメキサンは、α９／α１０ニコチン性アセチルコリン受容体（Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2;566(1-3):11-19）及び５－ＨＴ３受容体に阻害活性を示すことも開示されている。
　本実施形態において、ネラメキサンは、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和化合物、異性体、接合体、プロドラッグ、多形、誘導体、及びそれらの混合物のいずれかの形態でも使用され得る。本明細書でネラメキサンに言及する場合、特に断らない限り、斯かる医薬的に許容可能な塩、溶媒和化合物、接合体、プロドラッグ、多形、誘導体、及びそれらの混合物をも指すものと理解すべきである。
　本明細書の目的において、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、無機又は有機酸との組み合わせにより得られる１－アミノ－１，３，３，５，５－ペンタメチルシクロヘキサンの塩形であって、投与後にヒトの安全性に影響を及ぼさない、及び／又は、ヒトによって十分に容認されるものを意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、及び２－アセトキシ安息香酸により製造される塩が挙げられ、メシル酸が好ましい。斯かる塩（又は他の類似する塩）はいずれも、従来の手段により調製することができる。塩の性質は、非毒性であり、所望の薬理学的活性を実質的に妨害しない限り、重要ではない。１－アミノ－１，３，３，５，５－ペンタメチルシクロヘキサンからその医薬的に許容可能な塩への転換は、従来法により、１－アミノ－１，３，３，５，５－ペンタメチルシクロヘキサンを不活性有機溶媒下で、少なくとも１分子当量の選択された酸と混合することにより、達成することができる。塩の単離は、当業界において公知の手法、例えば塩に対して限られた溶解性を示す非極性溶媒（例えばエーテル）による沈殿の誘発等により実施することができる。
　成分（又は物質、又は化合物、又は剤）との関連における用語「医薬的に許容可能な」とは、投与後にヒトの安全性に影響を及ぼさない、及び／又は、ヒトによって十分に容認される成分（又は物質、又は化合物、又は剤）を包含する。典型的には、本明細書において使用される場合、用語「医薬的に許容可能な」とは、哺乳類、より具体的にはヒトへの使用に関して、規制機関により承認され、或いは一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。
　用語「多形」及び「多形類」とは、異なる複数の結晶構造又は格子を形成するネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。
　用語「プロドラッグ」とは、生体内において、ネラメキサンから誘導される物質、或いはネラメキサンの調製源となる物質であって、ネラメキサン自体と比べてより不活性又は低活性の形態で投与される物質を包含する。
　用語「溶媒和化合物」とは、１－アミノ－１，３，３，５，５－ペンタメチルシクロヘキサンが溶媒分子と結合し、或いは斯かる溶媒分子を引き付けることにより形成される物質を包含する。溶媒が水である溶媒和化合物は「水和物」と呼ぶ。
　用語「接合体」とは、ネラメキサンが担体に共有結合又は非共有結合することにより形成される物質を包含する。
　用語「誘導体」とは、アミノ基が１又は２個のアルキル基により誘導体化されているネラメキサンを指す。
　用語「異性体」とは、可能性があるネラメキサンの立体異性体、例えば配座異性体及び鏡像異性体又はジアステレオマーを指す。
　用語「約」又は「およそ」とは、通常、与えられる値又は範囲の２０％以内、或いは１０％以内、例えば５％以内を意味する。
　本明細書において用語「治療する」及び「治療」とは、患者の疾病又は病状のうち少なくとも１つを緩和又は軽減するとの意味で使用される。また、本明細書において、用語「治療する」とは、発病（即ち、疾病が臨床的に顕在化する前の期間）を停止、遅延し、及び／又は、疾病の進行又は悪化の危険性を低下させることも意味する。
　治療効果は、例えば、ＴＲＳｗ（Ｔｉｎｎｉｔｕｓ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ　ｏｎｅ－ｗｅｅｋ　ｖｅｒｓｉｏｎ）などの質問票を用いた問診により、評価することができる（Ａｃｔａ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，　２０１３，　１３３（５），　４９１－４９８）。
　本明細書において、用語「耳鳴」とは、自覚的及び他覚的耳鳴のすべての症状を包含する。
　本発明の薬剤の治療対象となる耳鳴は、突発性難聴を伴うものである。耳鳴は、突発性難聴の発症の前から発生していたものでも、突発性難聴の発症と同時に発生したものでも、突発性難聴の発症に続いて（その後に）発生したものであってもよい。
　本明細書において、「突発性難聴」とは、突然発症する原因不明の高度感音難聴を意味する。より具体的には、前記聴力の損失は一度に又は３日までの期間にわたって発生する、音を検出する能力の完全な又は一部損失を意味する。難聴は、純音聴力図で増大した聴力限界レベルにより臨床学的に診断される。一般的に使用される診断基準は、例えば、発症時に純音聴力図における３連続した純音周波数の各３０ｄＢ又はそれ以上の聴力閾値の上昇である。
　本明細書において、用語「突発性難聴」は、用語「急性聴力損失」、「急性難聴」、「突発性聴力損失」と同じ意味で使用される。
　本明細書において、用語「感音難聴」とは、内耳又は内耳から聴覚中枢に至る部位に器質性の病変があると考えられる聴覚障害を指す。
　なお、「突発性難聴」は、騒音誘発難聴及び音響外傷を包含する騒音外傷により引起される聴力損失とは臨床学的に区別されるべきものである。
　本明細書において、用語「罹病期間」は、耳鳴を発症してから治療開始時までの期間を意味し、用語「病悩期間」は、耳鳴に悩むようになってから治療開始時までの期間を意味する。なお、罹病期間及び病悩期間は、患者への問診、アンケート等により特定することができる。
　特定の実施形態では、耳鳴患者は、耳鳴を発症した時期に関する質問に回答することにより当該患者により特定された時点での「罹病期間」であると特徴付けられる。
　特定の実施形態では、耳鳴患者は、耳鳴に悩むようになった時期に関する質問に回答することにより当該患者により特定された時点での「病悩期間」であると特徴付けられる。
　本明細書において、「不安の程度が重い」とは、ＨＡＤＳ（Hospital Anxiety and Depression scale）における不安のスコアが１０超であることを意味し、特定の実施形態においては、１０超１４以下であることを意味する。さらに、本明細書において、用語「抑うつの程度が重い」とは、ＨＡＤＳにおける抑うつのスコアが１０超であることを意味し、特定の実施形態においては、１０超１４以下であることを意味する。
　本発明の薬剤は、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩のみを含有するものであっても、担体等とともにネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有するものであってもよい。本発明の薬剤の剤形は、固形製剤、例えばカプセル、錠剤又は同様のものであり得る。
　本発明の薬剤は、半固体又は液体製剤として経口投与され得る。
　錠剤又はカプセルの形での固形製剤に関しては、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩は、例えば次のものと組み合わされ得る：非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、及び他の還元及び非還元糖、微晶性セルロース、硫酸カルシウム、又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリン酸カルシウム及び同様のもの）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤及び風味剤、セラチン、甘味剤、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス及び同様のもの。
　錠剤は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、及び同様のものを含むことができる濃縮糖溶液により被覆され得る。他方では、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解するポリマーにより被覆され得る。特定の態様によれば、ネラメキサンは、即時放出（ＩＲ）又は調節放出（ＭＲ）錠剤に配給される。即時放出固形剤形は、短時間、例えば６０分又はそれ以下で活性成分のほとんど又はすべて（例えば、９０％又はそれ以上）の放出を可能にし、そして薬剤の急速な吸収を可能にする。
　調節放出固形経口剤形は、長期間にわたって治療的に効果的な血漿レベルを維持し、及び／又は活性成分の他の薬物動力学特性を調節するために、長期間にわたっての活性成分の徐放性を可能にする。例えば、メシル酸ネラメキサンは、５０ｍｇの用量のメシル酸ネラメキサンを供給するために調節放出剤形（例えば、調節放出錠剤）に配合され得る。
　ソフトゼラチンカプセルの製剤に関しては、ネラメキサン又はその医薬的に許容できる塩が、例えば植物油又はポリエチレングリコールとともに混合され得る。ハードゼラチンカプセルは、錠剤のための上述の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを用いて、活性物質の顆粒を含むことができる。また、液体又は半固体の薬物がハードセラチンカプセル中に充填され得る。
　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩はまた、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から製造される小球体又はマイクロカプセルに導入され得る（例えば、米国特許第５，８１４，８４４号、第５，１００，６６９号及び第４，８４９，２２２号；国際公開第９５／１１０１０号及び第９３／０７８６１号を参照のこと）。生体適合性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーが、薬剤の調節放出を達成するために使用され得る。
　半固形又は液体形でのネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩の製剤もまた、使用され得る。ネラメキサンは、製剤の０．１～９９重量％、より特定には、経口に投与のために適切な製剤については、０．２～５０重量％を構成することができる。
　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩は、調節放出製剤として投与されてもよい。調節放出剤形は、副作用の発生率を低めることにより、患者のコンプライアンスを改善し、そして効果的且つ安全な治療を確保するための手段を提供する。即時放出剤形に比較して、調節放出剤形は、投与の後、薬理作用を延長し、そして投与間隔にわたって薬剤の血漿濃度を低め、それにより、鋭いピークを排除するか又は低めるために使用され得る。
　調節放出剤形は、薬剤により被覆されるか又は薬剤を含むコアを含むことができる。次に、コアは、薬剤が分散されている放出調節ポリマーにより被覆される。放出調節ポリマーは徐々に崩壊し、経時的に薬剤を放出する。したがって、組成物の最も外側の層が効果的に減少し、そしてそれにより、組成物が水性環境、すなわち胃腸管に暴露される場合、被膜層を通しての薬剤の拡散を調節する。薬剤の正味拡散速度は主に、被膜層又はマトリックスを侵入する胃液の能力、及び薬剤自体の溶解性に依存する。
　本発明の別の態様によれば、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩は、経口液体製剤に製剤化される。経口投与のための液体製剤は、例えば液体、シロップ、エマルジョン又は懸濁液の形を取ることができ、又はそれらは、使用の前、水又は他の適切なビヒクルによる再調製のための乾燥製品として提供され得る。経口投与のための製剤は、活性化合物の調節された又は延長された放出を与えるために適切に製剤化され得る。
　液体形での経口投与に関しては、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩は、非毒性の医薬的に許容可能な不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水）、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油）、保存剤（例えば、メチル又はプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）、及び同様のものと組み合わされ得る。安定剤、例えば酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）もまた、剤形を安定化するために添加され得る。例えば、溶液は、約０．２～約２０重量％のネラメキサン、糖、並びにエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物を含むことができる。任意には、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリン、及び増粘剤又は他の賦形剤としてのカルボキシメチル－セルロースを含むことができる。
　別の態様によれば、治療的有効量のネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩は、保存剤、甘味剤、可溶化剤及び溶媒を含む経口溶液としても投与される。経口溶液は、１又は２以上の緩衝液、風味剤又は追加の賦形剤を含むことができる。さらなる態様によれば、ペパーミント又は他の風味剤が、ネラメキサン経口液体製剤に添加される。
　吸入による投与に関しては、ネラメキサンは、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオメタン、トリクロロフルオメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの使用により、加圧されたパック又はネブライザーからエアロゾル噴霧プレゼンテーションの形で便利に供給され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を供給するためのバブルを提供することにより決定され得る。吸入器又は注入器への使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及び適切な粉末基材、例えばラクトース又は澱粉の粉末混合物を含むよう配合され得る。
　注射による非経口適用のための溶液は、約０．５～約１０重量％の濃度でのネラメキサンの医薬的に許容可能な塩の水溶液で調製され得る。それらの溶液はまた、安定剤及び／又は緩衝剤を含むことができ、そして、種々の投与単位のアンプルで提供され得る。
　例えば、本発明の薬剤は、直接的注射、例えばボーラス注射又は連続注入により、非経口的に、すなわち静脈内（i. v.）、脳室内（i. c. v.）、皮下（s. c.）、腹腔内（i. p.）、筋肉内（i. m.）、鼓室内（ｉ．ｔ．）、皮下（s. d.）又は皮内（i. d.）投与により供給され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器で、添加される保存剤を伴って提供され得る。他方では、ネラメキサンの医薬的に許容可能な塩は、使用の前、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水による再調製のために粉末形で存在することができる。
　本発明の薬剤は、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩、及び任意には、製剤中の成分の多くを含む１又は２以上の容器を含む医薬パック又はキットの形で提供されてもよい。特定の態様によれば、ネラメキサンは、２小さじ用量の注射器（投薬ＫＯＲＣ（登録商標））の使用による投与のために経口溶液（２ｍｇ／ｍｌ）として提供される。個々の経口注射器は、小さじ単位を表す注射器（先端が下がった）の右側にライン及びｍｌ単位を表す注射器の左側にそれらのラインを伴って、測定のためのブルーハッチマークを有する。
　最適な治療的有効量は、薬剤の投与形態、被験者（例えば、体重、健康、年齢、性別、等）、及び担当の医師の好み及び経験を考慮して、決定され得る。
　直腸投与のための投薬単位は、溶液又は懸濁液であり得るか、又は中性脂肪基材と混合してネラメキサンを含む坐剤又は保持浣腸、又は植物油又はパラフィン油と混合してネラメキサンを含むゼラチン直腸カプセルの形で調製され得る。
　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩の毒性及び治療効果は、実験動物における標準の治療方法により、例えばＬＤ５０（群の５０％の致死量）及びＥＤ５０（群の５０％に治療的有効な用量）を決定することにより測定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示すネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩／組成物が好ましい。
　ヒトの治療におけるネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩の適切な一日用量は、経口投与に関しては、約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与に関しては、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、成人に関しては、メシル酸ネラメキサンの適切な一日用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇの用量を包含する。別の医薬的に許容可能な塩、溶媒和化合物、異性体、接合体、プロドラッグ、多形又はその誘導体、例えばネラメキサン塩酸の等モル量がまた適切である。
　一般的に、ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩、例えばメシル酸ネラメキサンは、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ／日、又は約５ｍｇ～約１００ｍｇ／日、又は約５ｍｇ～約７５ｍｇ／日の範囲で、又は約５０ｍｇ／日、又は約７５ｍｇ／日で投与される。
　本明細書に示される毎日の用量は、例えば一日一回、二回又は三回、一又は二投与単位として投与され得る。
　治療期間は、短期間、例えば数週間（例えば、８－１６週間）、又は主治医がさらなる投与がもはや必要でないと思うまでの長期間であり得る。
　本発明の薬剤はまた、用量設定スキーム（タイトレーションスキーム）の形でも投与され得る。用語「用量設定スキーム」とは、本明細書の実施例に論じられるような治療方法を意味する。ここで患者はネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩の低用量を治療の初期で投与され、続いてその用量又は高い用量を治療週の間、投与される。
　次に、本発明を実施例により説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
　国際公開第２００９／０３３６４９号に開示されている方法に準じて、メシル酸ネラメキサン１２．５ｍｇフィルムコート錠を製造した。
　２４週間のプラセボ対照、無作為化、二重盲検比較試験において、突発性難聴を伴う耳鳴りを有する被験者に対するメシル酸ネラメキサンの効能を評価した。
　メシル酸ネラメキサン１２．５ｍｇフィルムコート錠又はプラセボ錠を、耳鳴りを有する被験者に、２４週間、投与した。用量は１２．５ｍｇ／日から開始し、４週間で５０ｍｇ／日に順次増量し、その後同用量を維持した。
　被験者に対するメシル酸ネラメキサンの治療効果は、ＴＲＳｗのスコアを用いて評価した。また、被験者の有する不安感や抑うつ状態については、ＨＡＤＳのスコアを用いて評価した。それらの評価結果を表１に示す。統計解析は、メシル酸ネラメキサン錠又はプラセボ錠を投与する前（０週）から各評価時点までのＴＲＳｗのスコアの変化量を応答変数、投与薬剤群、評価時点、投与薬剤群と評価時点の交互作用、ＴＲＳｗの０週スコア、性別及び体重を固定効果とし、被験者内誤差の共分散構造を考慮した反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）を用いた。表中の数値は、投与１６週又は投与２４週におけるＴＲＳｗのスコアの変化量の最小二乗平均を表す。なお、スコアの変化量が０よりも小さいほど、治療効果が高いことを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　突発性難聴を伴う耳鳴に罹患している被験者に対して、プラセボと比較して、メシル酸ネラメキサンは明らかな治療効果を示した。さらに、驚くべきことに、突発性難聴を伴う耳鳴に罹患している被験者のうち、罹病期間が４８ヶ月以上の群、病悩期間が６ヶ月未満の群、ＨＡＤＳの不安の項目の値が１０を超える群、及び、ＨＡＤＳの抑うつの項目の値が１０を超える群において、メシル酸ネラメキサンは予想外に優れた治療効果を示した。したがって、メシル酸ネラメキサンは、突発性難聴を伴う耳鳴のうち、これら特定の群に対して、極めて有効な耳鳴の治療剤となることが見出された。

Claims (5)

  1. 　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、罹病期間が４８ヶ月以上である、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
  2. 　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、病悩期間が６ヶ月未満である、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
  3. 　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、不安の程度が重い、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
  4. 　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、抑うつの程度が重い、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
  5. 　ネラメキサン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、（ｉ）４８ヶ月以上である罹病期間；（ii）６ヶ月未満である病悩期間；（iii）程度が重い不安；及び（iv）程度が重い抑うつ；からなる群から選択される二つ以上の特性を示す、突発性難聴を伴う耳鳴患者の治療用の薬剤。
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