WO2015137408A1 - ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 Download PDF

Info

Publication number
WO2015137408A1
WO2015137408A1 PCT/JP2015/057178 JP2015057178W WO2015137408A1 WO 2015137408 A1 WO2015137408 A1 WO 2015137408A1 JP 2015057178 W JP2015057178 W JP 2015057178W WO 2015137408 A1 WO2015137408 A1 WO 2015137408A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound represented
acceptable salt
group
chemically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/057178
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隆太 高下
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 味の素株式会社 filed Critical 味の素株式会社
Priority to JP2016507799A priority Critical patent/JPWO2015137408A1/ja
Priority to SG11201607558YA priority patent/SG11201607558YA/en
Priority to CN201580013071.8A priority patent/CN106458965A/zh
Priority to EP15760831.6A priority patent/EP3118196A4/en
Publication of WO2015137408A1 publication Critical patent/WO2015137408A1/ja
Priority to IL247709A priority patent/IL247709A0/en
Priority to US15/260,800 priority patent/US20160376248A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing heteroarylcarboxylic acid ester derivatives and production intermediates thereof. More specifically, the present invention relates to an efficient method for producing a heteroarylcarboxylic ester derivative as a therapeutic agent for diabetes or a production intermediate thereof, and a production intermediate useful for such a production method.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose heteroarylcarboxylic acid ester derivatives included in the following formula (I), and representative compounds thereof are It has been reported to show an excellent effect of suppressing blood sugar elevation in a diabetic animal model.
  • Patent Document 1 discloses a method shown in the following scheme as a general method for synthesizing a heteroarylcarboxylic acid ester derivative included in the general formula (I). (See Patent Document 1 for symbols in the formula.)
  • heteroarylcarboxylic acid ester derivative (F) in which X in the general formula (I) is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, A is —OR 5, and R 5 is a lower alkyl group should be prepared as follows: Can do.
  • the target heteroarylcarboxylic acid ester derivative (F) in which X represents a lower alkenylene group can be produced.
  • X is performed by treating with a catalyst such as 10% palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, or ethyl acetate.
  • a catalyst such as 10% palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, or ethyl acetate.
  • a heteroarylcarboxylic acid ester derivative (F) in which can represent a lower alkylene group can be produced.
  • a known method can be applied to the esterification reaction, and examples thereof include (1) a method using an acid halide and (2) a method using a condensing agent.
  • the method using an acid halide is, for example, in a solvent such as dichloromethane that does not adversely affect the reaction or in the absence of a solvent, for example, in the presence or absence of a catalyst such as N, N-dimethylformamide.
  • a solvent such as dichloromethane that does not adversely affect the reaction or in the absence of a solvent, for example, in the presence or absence of a catalyst such as N, N-dimethylformamide.
  • the acid chloride obtained by reacting with thionyl chloride or oxalyl chloride is reacted with an alcohol in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane or tetrahydrofuran. Is done.
  • the method using a condensing agent is carried out in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dichloromethane.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or dichloromethane.
  • the reaction is carried out using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
  • WSC 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • the heteroarylcarboxylic acid ester derivative (i) in which A is —OR 5 and R 5 is a hydrogen atom the Wittig reagent (G) (wherein E 2 is methyl) instead of the Wittig reagent (B)
  • G the Wittig reagent
  • Patent Document 2 there is a similar description as a general synthesis method of the heteroarylcarboxylic acid ester derivative contained in the general formula (I).
  • the present invention provides a production method suitable for industrialization of a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by the following formula (9) and an intermediate useful for the production thereof.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 represents a tert-butyl group, R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • C 3-8 forms a cycloalkane ring
  • the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (2) are reacted in the presence of (A) an alkyl lithium or (B) a lithium complex prepared from an organic amine and an alkyl lithium. And obtaining a compound represented by formula (3)
  • a compound represented by formula (12) and a compound represented by formula (13) are converted into (A) n-butyllithium or (B) an organic amine selected from diisopropylamine and diisopropylethylamine and n-butyl. Reacting in the presence of a lithium complex prepared from lithium to obtain a compound represented by formula (10),
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
  • R 5 represents a lower alkyl group,
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • C 3-8 forms a cycloalkane ring
  • a compound represented by formula (5) and a compound represented by formula (2) are reacted using a base, and an ester derivative represented by formula (4) or a chemically acceptable product thereof Obtaining salt
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • a compound represented by formula (8) or a chemically acceptable salt thereof is deprotected under acidic conditions, and a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by formula (9) or a chemical compound thereof Converting to an acceptable salt.
  • a process for producing a heteroarylcarboxylic ester derivative represented by formula (9) or a chemically acceptable salt thereof, comprising the following steps (r) to (t):
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • a compound represented by formula (8), or a chemically acceptable salt thereof is deprotected with HCl, HBr, sulfuric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, A step of converting to an aryl carboxylic acid ester derivative or a chemically acceptable salt thereof.
  • a process for producing a heteroarylcarboxylic ester derivative represented by formula (17) or a chemically acceptable salt thereof, comprising the following steps (u) to (w):
  • a compound represented by formula (15) or a chemically acceptable salt thereof is deprotected in the presence of HCl, and a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by formula (17), or a chemical thereof Converting to an acceptable salt.
  • a compound represented by the following formula (20) or a chemically acceptable salt thereof is deprotected in the presence of HCl, and a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by formula (17), or a chemical thereof Converting to an acceptable salt.
  • R 4a represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or an n-butyl group; R 6a and R 7a are the same and represent a methyl group or an ethyl group, or R 6a and R 7a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring or a cyclopentane ring
  • R 6a and R 7a represent a methyl group, or a chemically acceptable salt thereof.
  • R 4a represents a methyl group, or a chemically acceptable salt thereof.
  • R 5a represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group or an n-butyl group; R 6a and R 7a are the same and represent a methyl group or an ethyl group, or R 6a and R 7a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring or a cyclopentane ring)
  • R 6a and R 7a represent a methyl group, or a chemically acceptable salt thereof.
  • R 5a represents a tert-butyl group, or a chemically acceptable salt thereof.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
  • R 5 represents a lower alkyl group,
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom)
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring Or form a cyclopentane ring,
  • the present invention provides a production method suitable for mass synthesis of heteroaryl carboxylic acid ester derivatives and a novel intermediate.
  • the product can be crystallized by using an ester derivative protected with a lower alkyl group as an intermediate, and the product can be easily isolated and purified by filtration separation. be able to.
  • the production method of the present invention it is possible to produce a heteroarylcarboxylic acid ester derivative that is a target compound with high yield and high purity.
  • substituent means “substituted or unsubstituted”.
  • position and number of substituents are arbitrary and are not particularly limited.
  • the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituents may be the same or different.
  • substituents include a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxyl group, and a lower alkylthio group.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 3-8 cycloalkane ring refers to a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, and a cyclooctane ring.
  • the “lower acyl group” refers to an acyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkoxyl group” refers to an alkoxyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group isopropoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclopropyloxy Group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group and cyclohexyloxy group.
  • the “lower alkylthio group” refers to an alkylthio group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded. C 3-8 cycloalkane ring is formed.
  • R 6 and R 7 are the same and represent a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring or a cyclo Forms a pentane ring. More preferably, R 6 and R 7 represent a methyl group.
  • R 4 represents a lower alkyl group.
  • R 4 represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or an n-butyl group. More preferably, R 4 represents a methyl group.
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • R 5 represents a tert-butyl group.
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 8 , R 9 and R 11 represent a hydrogen atom and R 10 represents a fluorine atom.
  • X represents a halogen atom.
  • X represents a chlorine atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • pharmaceutically acceptable salts include ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth such as calcium and barium, for compounds having an acidic group such as a carboxyl group. Salts with other metals, magnesium salts, aluminum salts, zinc salts, salts with organic amines such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, dicyclohexylamine, salts with basic amino acids such as arginine and lysine Can be mentioned.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid , Salts with organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid, methanesulfonic acid, Mention may be made of salts with organic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic
  • Examples of the salt used in the present invention include chemically acceptable salts in addition to those listed above as pharmaceutically acceptable salts, and chemically acceptable salts with chemically acceptable acids. Salts with acceptable bases are included.
  • Salts with chemically acceptable acids used in the present invention include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, etc.), organic carboxylic acids (eg, carbonic acid, acetic acid, citric acid).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic carboxylic acids eg, carbonic acid, acetic acid, citric acid.
  • Acid benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, trifluoroacetic acid, tannic acid, butyric acid, decanoic acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid, etc.), organic sulfonic acid (eg, methane) And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and the like.
  • organic sulfonic acid eg, methane
  • salts with sulfonic acid p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and the like.
  • Salts with chemically acceptable bases include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, barium salts, etc.), metal salts (eg, , Magnesium salts, aluminum salts, etc.).
  • alkali metal salts eg, sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salts, barium salts, etc.
  • metal salts eg, , Magnesium salts, aluminum salts, etc.
  • the compounds of the present invention also include solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts.
  • solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts.
  • examples of the alcohol adduct include methanol solvate, ethanol solvate, and isopropyl alcohol solvate.
  • a method for producing the heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (9) is shown below.
  • the present invention is a method for producing a compound represented by the formula (9) or a chemically acceptable salt thereof, wherein the following steps (a) to (f) are used. .
  • Step (a) This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base used in the reaction include (A) alkyl lithium, or (B) a lithium complex prepared from an organic amine such as diisopropylamine and diisopropylethylamine and alkyllithium. It is preferable to use a lithium complex prepared from (A) n-butyllithium or (B) an organic amine such as diisopropylamine or diisopropylethylamine and n-butyllithium.
  • the amount of the base used is preferably about 1.0 mol to about 2.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (1).
  • the reaction solvent ethers and hydrocarbons can be used, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is preferably -78 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes.
  • the reagent used for deprotection is preferably a metal hydroxide such as sodium hydroxide.
  • the metal hydroxide include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • the amount of metal hydroxide used is preferably about 1.0 mol to about 2.0 mol with respect to 1 mol of the diester of formula (3).
  • the reaction solvent a mixed solvent of alcohol and water is preferable.
  • the alcohol include methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually about 12 hours to about 24 hours.
  • Step (c) This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base used is preferably a lithium complex prepared from an organic amine such as diisopropylamine or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine and n-butyllithium and an alkali metal hydride.
  • the lithium complex lithium diisopropylamine (LDA) is preferable.
  • LDA lithium diisopropylamine
  • NaH sodium hydride
  • the amount of the lithium complex to be used is preferably about 1.0 mol to about 1.2 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (5), and the amount of alkali metal hydride (eg, sodium hydride) is also About 1 mol to about 1.2 mol is preferable with respect to 1 mol of the compound of 5).
  • the reaction solvent ethers and hydrocarbons can be used, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is preferably -78 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes.
  • Step (d) As the reaction solvent for acid halogenation, acetate is preferable, and as the acid halogenating agent, thionyl chloride or oxalyl chloride is preferable. As the additive, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methylpyrrolidone (NMP) is preferable.
  • the amount of the acid halogenating agent to be used is preferably about 1.0 mol to about 1.5 mol per 1 mol of the compound of the formula (4).
  • the reaction temperature is between 0 ° C. and 45 ° C., preferably 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 2 hours.
  • the diester derivative represented by the formula (8) is obtained by reacting the acid halide (6) obtained in the step (d) with the amidinophenol derivative (7), preferably in the presence of a base.
  • a reaction solvent acetonitrile is preferable.
  • the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and lutidine.
  • pyridine is preferred.
  • the amount of the base to be used is generally about 2.0 mol to about 3.0 mol with respect to 1 mol of acid halide (6).
  • the amount of the amidinophenol derivative (7) to be used is usually preferably about 1.0 mol to about 1.2 mol with respect to 1 mol of the acid halide (6).
  • the reaction temperature is between ⁇ 60 ° C. and 30 ° C., preferably ⁇ 25 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the amount of TFA to be used is generally about 2.0 mol to about 3.0 mol with respect to 1 mol of acid halide (6).
  • the temperature for dropping and crystallization is preferably from 0 ° C to 20 ° C.
  • the time for crystallization is usually from about 2 to about 24 hours.
  • the precipitated diester derivative (8) or a salt thereof can be easily isolated and purified by filtration separation.
  • Step (f) The heteroester carboxylate derivative represented by the formula (9) can be obtained by deprotecting the diester derivative (8) obtained in the step (e) under acidic conditions.
  • the acid used for the reaction include HCl, HBr, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • it is HCl.
  • the reaction solvent 1,4-dioxane and acetone are preferable, and it is preferable to add water as an additive.
  • the reaction temperature is preferably 10 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 6 hours to about 24 hours.
  • the heteroarylcarboxylic acid ester derivative can be crystallized (crystallized) and can be isolated and purified by filtration separation.
  • reaction system means a reaction mixture in which a reaction has been performed, or a reaction liquid obtained by filtering insoluble matters (for example, a catalyst) from the reaction mixture.
  • the compounds of formula (1) and formula (5) can be produced according to a method known per se.
  • the present invention also provides the following intermediates used in the method of the present invention.
  • R 4a represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or an n-butyl group
  • R 6a and R 7a are the same and represent a methyl group or an ethyl group, or R 6a and R 7a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring or a cyclopentane ring
  • Preferable embodiments of the compound represented by the formula (20) include the following compounds.
  • a compound having the following structure or a chemically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound having the following structure or a chemically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound represented by the following formula (10) or a chemically acceptable salt thereof is a compound represented by the following formula (10) or a chemically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the following formula (21) or a chemically acceptable salt thereof is a compound represented by the following formula (21) or a chemically acceptable salt thereof.
  • R 5a represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group or an n-butyl group
  • R 6a and R 7a are the same and represent a methyl group or an ethyl group, or R 6a and R 7a together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring or a cyclopentane ring
  • Preferable embodiments of the compound represented by the formula (21) include the following compounds.
  • a compound having the following structure or a chemically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound having the following structure or a chemically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound represented by the following formula (11) or a chemically acceptable salt thereof is a compound represented by the following formula (11) or a chemically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (20), the compound of formula (10), the compound of formula (21), the compound of formula (11), the compound of formula (8) and the compound of formula (15) are heteroarylcarboxylic acid ester derivatives ( It is useful as an intermediate for producing 9).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　糖尿病治療薬として有用な化合物(9)の製造方法およびその製造中間体の提供。(a)化合物(1)と化合物(2)との反応により、ジエステル(3)を合成し、(b)ジエステル(3)の脱保護により、エステル(4)を合成し（又は化合物(5)と化合物(2)との反応によりエステル(4)を合成し）、(c)エステル(4)を酸ハライドに変換し、(d)酸ハライドをアミジノフェノール誘導体と反応させ、(e)得られたジエステル誘導体を酸性条件にて脱保護し、化合物(9)へと変換する（式中、R1はハロゲン原子、R4は低級アルキル基、R5は低級アルキル基、R12は水素原子又はハロゲン原子を表す）。

Description

ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
　本発明は、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の新規な製造法及びその製造中間体に関する。さらに詳しくは、本発明は、糖尿病治療薬又はその製造中間体としてのヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の効率的な製造法、及びそのような製造法に有用な製造中間体に関する。
　現在、糖尿病治療薬として、インスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤）、ブドウ糖吸収阻害薬（α－グルコシダーゼ阻害剤）、インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体）などが臨床で用いられている。しかし、いずれも低血糖、下痢、乳酸アシドーシス、浮腫などの副作用を伴うことや、効果が十分でないなどの課題を依然として有している。このような臨床ニーズを満たす、新たな糖尿病治療及び予防薬として、特許文献１や特許文献２では下記式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が開示されており、その代表的化合物が糖尿病動物モデルにおいて優れた血糖上昇抑制効果を示すと報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　特許文献１では、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の一般的合成法として下記スキームに示す方法が示されている。（式中の記号は、特許文献１を参照のこと。）
　一般式(I)においてＸが低級アルキレン基又は低級アルケニレン基であり、Ａが－ＯＲ５であり、Ｒ５が低級アルキル基であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）は次のようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　カルボン酸誘導体（Ｄ）とアミジノフェノール誘導体（Ｅ）とをエステル化することで、目的とするＸが低級アルケニレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造することができ、また製造工程のいずれかの段階で、例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素雰囲気下で、例えば１０％パラジウム／炭素のような触媒で処理する工程を行うことでＸが低級アルキレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造することができる。
　エステル化反応は公知の方法を適用することが可能であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のような触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニルや塩化オキサリル等と反応させて得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンのような塩基の存在下でアルコールと反応させることにより行われる。
　（２）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールを例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、例えば１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又は１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
　一般式(I)においてＡが－ＯＲ５であり、Ｒ５が水素原子であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（ｉ）は、ウィッティヒ試薬（Ｂ）の換わりにウィッティヒ試薬（Ｇ）（式中Ｅ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基等の保護基を示す）を用いることで得られるエステル誘導体（Ｈ）を、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で例えば１０％パラジウム／炭素等で処理する等の脱保護を行うことで製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　特許文献２においても、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の一般的合成法として同様の記載がある。
　しかしながら、特許文献１や特許文献２の実施例では、エステル誘導体（F）や（i）の単離操作にカラムクロマトグラフィーを用いており、またその収率も工業的プロセスとするには相応しいものではなかった。したがって、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体は、有用な糖尿病治療薬として期待できるものの、従来の製造方法では経済性、生産性が悪く、工業的に効率良く製造し得る新しい方法が望まれていた。
国際公開第２０１１／０７１０４８号 国際公開第２０１３／１８７５３３号
　従来方法よりも収率、品質良く式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造する工業的製法が望まれていた。
　上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、以下に示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造する工業的製法、およびそれに用いられる新規な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、下記式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の工業化に適した製造法とその製造に有用な中間体を提供する。
　本発明は、以下に関する。
［１］　以下の工程(g)と(h)を含む、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し、
R5は、ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成する）
(g) 式(1)で表される化合物と式(2)で表される化合物を、(A)アルキルリチウム、又は(B)有機アミンとアルキルリチウムから調製されるリチウム錯体の存在下で反応させ、式(3)で表される化合物を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、R1は、ハロゲン原子を表し、
R4は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表し、
R12は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
その他の各記号は前記で定義したとおりである）、
(h) 水及びアルコールを含む溶媒中で、式(3)で表される化合物を金属ヒドロキシドを用いて加水分解し、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
［２］　アルキルリチウムがｎ－ブチルリチウムである、前記［１］記載の製造方法。
［３］　以下の工程(k)と(l)を含む、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
(k) 式(12)で表される化合物と式(13)で表される化合物を、(A)ｎ－ブチルリチウム、又は(B)ジイソプロピルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミンとｎ－ブチルリチウムから調製されるリチウム錯体の存在下で反応させ、式(10)で表される化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(l) 水及びアルコールを含む溶媒中で、式(10)で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムから選ばれる金属ヒドロキシドを用いて加水分解し、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
［４］　工程(m)を含む、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R5は、低級アルキル基を表し、
R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成する）
(m) 式(5)で表される化合物と式(2)で表される化合物を、塩基を用いて反応させ、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、R12はハロゲン原子を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである）。
［５］　工程(n)を含む、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
(n) 式(14)で表される化合物と式(13)で表される化合物を、水素化ナトリウム及びリチウムジイソプロピルアミドを用いて反応させ、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［６］　以下の工程(o)から(q)を含む、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
(o) 式(4)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(6)で表される酸ハライドに変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、R5は、低級アルキル基を表し、
Xは、ハロゲン原子を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである）、
(p) 式(6)で表される酸ハライドを、式(7)で表される化合物と反応させ、式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、記号は前記で定義したとおりである）、
(q) 式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩を酸性条件にて脱保護し、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
［７］　以下の工程(r)から(t)を含む、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
(r) 式(4)で表される化合物を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させ、式(16)で表される酸クロライドに変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、R5は、低級アルキル基を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである）、
(s) 式(16)で表される酸クロライドを有機塩基存在下、式(7)で表される化合物と反応させ、式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、各記号は前記で定義したとおりである）、
(t) 式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩をHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸で脱保護し、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
［８］　以下の工程(u)から(w)を含む、式(17)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
(u) 式(11)で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、式(18)で表される酸クロライドに変換する工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
(v) 式(18)で表される酸クロライドをピリジン存在下、式(19)で表される化合物と反応させ、式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
(w) 式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩をHCl存在下で脱保護し、式(17)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
［９］　下記式(20)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、R4aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表し、
R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
［１０］　R6a及びR7aが、メチル基を表す、前記［９］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１１］　R4aが、メチル基を表す、前記［９］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１２］　下記式(10)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［１３］　下記式(21)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、R5aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はｎ－ブチル基を表し、
R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
［１４］　R6a及びR7aが、メチル基を表す、前記［１３］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１５］　R5aが、ｔｅｒｔ－ブチル基を表す、前記［１３］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１６］　下記式(11)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
［１７］　下記式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R5は、低級アルキル基を表し、
R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
［１８］　式(8)中、R2及びR3が、水素原子を表し、
R6及びR7が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
前記［１７］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１９］　下記式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　本発明はヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の大量合成に適した製造方法および新規な中間体を提供する。本発明の製造方法においては、低級アルキル基で保護されたエステル誘導体を中間体として使用することにより、生成物を晶析することが可能であり、ろ過分離により生成物を簡便に単離精製することができる。本発明の製造方法を用いることにより、収率よく高純度で目的化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造することができる。
　本明細書において、「置換基を有してもよい」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。置換基の数は、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個である。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基等が挙げられる。
　「低級アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルカン環」とは、炭素数３～８のシクロアルカン環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環が挙げられる。
　「低級アシル基」とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
　「低級アルコキシル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシル基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基等が挙げられる。
　前記式において、好ましい態様は以下のとおりである。
　R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表す。好ましくは、R2及びR3は、水素原子を表す。
　R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成する。好ましくは、R6及びR7は、同一であり、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する。更に好ましくは、R6及びR7は、メチル基を表す。
　R4は、低級アルキル基を表す。好ましくは、R4は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表す。更に好ましくは、R4は、メチル基を表す。
　R5は、低級アルキル基を表す。好ましくは、R5は、ｔｅｒｔ－ブチル基を表す。
　R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はハロゲン原子を表す。好ましくは、R8、R9及びR11は水素原子を表し、R10はフッ素原子を表す。
　Xは、ハロゲン原子を表す。好ましくは、Xは塩素原子を表す。
　本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容しうる塩が好ましい。このような医薬的に許容しうる塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属との塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
　本発明で用いられる塩としては、上記の医薬的に許容しうる塩に挙げたもののほかに、化学的に許容しうる塩が挙げられ、化学的に許容しうる酸との塩と化学的に許容しうる塩基との塩が含まれる。
　本発明に用いられる化学的に許容しうる酸との塩としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等）、有機カルボン酸（例えば、炭酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
　化学的に許容しうる塩基との塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、バリウム塩等）、金属塩（例えば、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）などが挙げられる。
　本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。アルコール付加物としては、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、イソプロピルアルコール溶媒和物などが挙げられる。
　一般式（9）で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法を以下に示す。
　本発明は、式（9）で示される化合物又はその化学的に許容しうる塩を製造する方法であって、以下の工程(a)から(f)を用いることを特徴とする製造方法である。
(a) 式(1)で表される化合物と式(2)で表される化合物との反応により、式(3)で表されるジエステルを合成する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
(b) 式(3)のジエステルの脱保護により、式(4)で表されるエステルを合成する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
(c) 式(5)で表される化合物と(2)で表される化合物との反応により、式(4)で表されるエステルを合成する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
(d) 式(4)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(6)で表される酸ハライドに変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
(e) 式(6)で表される化合物を、式(7)で表される化合物と反応させ、式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
(f) 式(8)で表される化合物を酸性条件下にて脱保護し、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　以下、好ましい実施形態について更に詳細に記載する。
工程(a)
　本反応は、塩基存在下で行うことが好ましい。
　反応に用いる塩基としては、(A)アルキルリチウム、又は(B)ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンとアルキルリチウムから調製されるリチウム錯体が挙げられる。(A)ｎ－ブチルリチウム、又は(B)ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンとｎ－ブチルリチウムから調製されるリチウム錯体を用いることが好ましい。塩基の使用量は、式(1)の化合物１モルに対して、約１．０モルから約２．０モルが好ましい。
　反応溶媒としては、エーテル類、炭化水素類を用いることができ、その中でもテトラヒドロフランが好ましい。
　反応温度は－７８℃から０℃が好ましい。反応時間は、通常、約３０分間である。
工程(b)
　脱保護に用いる試薬としては、水酸化ナトリウムなどの金属ヒドロキシドが好ましい。金属ヒドロキシドとしては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属ヒドロキシドが挙げられる。金属ヒドロキシドの使用量は、式(3)のジエステル１モルに対して、約１．０モルから約２．０モルが好ましい。
　反応溶媒としては、アルコールと水の混合溶媒が好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。
　反応温度は１０℃から４０℃が好ましい。反応時間は、通常、約１２時間から約２４時間である。
工程(c)
　本反応は、塩基存在下で行うことが好ましい。
　用いる塩基としては、ジイソプロピルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンなどの有機アミンとｎ－ブチルリチウムから調製されるリチウム錯体とアルカリ金属水素化物が好ましい。リチウム錯体としては、リチウムジイソプロピルアミン（LDA）が好ましい。アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム（NaH）が好ましい。リチウム錯体の使用量は、式(5)の化合物１モルに対して、約１．０モルから約１．２モルが好ましく、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）の量も、式(5)の化合物１モルに対して、約１．０モルから約１．２モルが好ましい。
　反応溶媒としては、エーテル類、炭化水素類を用いることができ、その中でもテトラヒドロフランが好ましい。
　反応温度は、-78℃から0℃が好ましい。反応時間は、通常、約３０分間である。
工程(d)
　酸ハロゲン化の反応溶媒としては、酢酸エステルが好ましく、酸ハロゲン化剤としては、塩化チオニル又は塩化オキサリルが好ましい。また、添加剤としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(DMF)やＮ－メチルピロリドン(NMP)が好ましい。
　酸ハロゲン化剤の使用量は、式（４）の化合物１モルに対して、好ましくは約１．０モルから約１．５モルが好ましい。
　反応温度は０℃から４５℃までの間であり、１０℃から３０℃が好ましい。反応時間は、通常、約３０分間から約２時間である。
工程(e)
　工程(d)で得られた酸ハライド(6)を、好ましくは塩基存在下、アミジノフェノール誘導体(7)と反応させることで、式(8)で表されるジエステル誘導体が得られる。反応溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基が挙げられる。塩基としては、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、酸ハライド(6)１モルに対して、通常、約２．０モルから約３．０モルである。
　アミジノフェノール誘導体(7)の使用量は、酸ハライド(6)１モルに対して、通常、約１．０モルから約１．２モルが好ましい。
　反応温度は－６０℃から３０℃までの間であり、－２５℃から１０℃が好ましい。反応時間は、通常、約３０分間である。
　反応混合液に、トリフルオロ酢酸（TFA）及び水を滴下することで、反応系中からジエステル誘導体(8)をTFA塩として結晶化（晶析）させることが可能であり、ろ過分離により単離精製することができる。TFAの使用量は、酸ハライド(6)１モルに対して、通常、約２．０モルから約３．０モルである。
　滴下及び晶析の温度は０℃から２０℃が好ましい。晶析の時間は通常、約２から約２４時間である。
　析出したジエステル誘導体(8)又はその塩は、ろ過分離により簡便に単離精製することができる。
工程(f)
　工程(e)で得られたジエステル誘導体(8)を、酸性条件にて脱保護することで、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が得られる。
　反応に用いる酸としては、HCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくは、HClである。
　反応溶媒としては、１，４－ジオキサン、アセトンが好ましく、添加剤として水を加えることが好ましい。
　反応温度は、１０℃から６０℃が好ましい。反応時間は、通常、約６時間から約２４時間である。
　反応により、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の結晶化（晶析）が可能であり、ろ過分離により単離精製することができる。
　「反応系」とは、反応を行った反応混合物、又は反応混合物から不溶物（例えば、触媒など）をろ別した反応液を意味する。
　式(1)及び式(5)の化合物は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
　本発明はまた、本発明の方法で用いられる下記の中間体を提供する。
　下記式(20)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、R4aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表し、
R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
　式(20)で表される化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　下記式(10)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　下記式(21)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中、R5aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はｎ－ブチル基を表し、
R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
　式(21)で表される化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　以下の構造を有する化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　下記式(11)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　以下、実施例によって本発明の詳細を述べるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（分析条件）
　以下の実施例における分析は、下記の測定装置を用いて、常法に従って行った。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ
装置：AvanceIII 400, Burker社製
（２）高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
HPLC：LC-2010AHT（島津製作所製）
使用カラム：InertSustain C18 φ4.6 mm×150 mm，粒径3 μm （GL-Sciences製）
検出波長：UV 254 nm
カラム温度：40℃
注入量：10 μL
分析時間：18分
流速：1.5 mL/min
溶離液：A液: 水/トリフルオロ酢酸混液（1000:1）
B液: アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液（1000:1）
グラジエント：0min: 20%B, 0→13min: 20→90%B, 13→15min: 90%B,
15→15.1min: 90→20%B, 15.1→18min: 20%B
　なお、合成の各工程においての収率は、標準品のHPLCエリア面積値をもとに算出した値である。
（実施例１）
5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　ジイソプロピルエチルアミン(46.8 mL, 1.87 eq)のテトラヒドロフラン(THF, 169 mL)溶液に、n-BuLi(95.1 mL, 1.75 eq, 2.65M in hexane)を-78℃にて5分で滴下し、そのまま15分撹拌した。その後、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸tert-ブチルエステル(43.8 mL, 1.63 eq)を滴下し、そのまま30分撹拌した。その後、5-ブロモメチルチオフェン-2-カルボン酸 メチルエステルのシクロペンチルメチルエーテル(CPME)溶液(gross 95.43 g, net 33.86 g, 144.0 mol)を加え、1時間撹拌した。水(169 mL)を加えた後、ヘプタン(339 mL)にて抽出し、エタノール(112 mL)と水(223 mL)の混合液で洗浄した後、濃縮を行うことで、表題化合物(gross 59.28 g, net 37.10 g)を取得した(収率86.3%)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 6H).
（実施例２）
5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル（gross 59.28 g, net 37.10 g, 124.3 mmol）に、水（80.2 mL）及びエタノール（111.3 mL）を加えた後、6N NaOH水溶液（31.1 mL, 1.5 eq）を加えて、30℃にて16時間撹拌した。反応終了後、6N HCl（31.1 mL, 1.5 eq）にて中和した後、シクロヘキサン（371 mL）で抽出した。エタノール（122 mL）と水（245 mL）の混合液で洗浄した後、活性炭(1.86 g)を加えた。25℃で22時間撹拌した後、セライトろ過により活性炭を除去し、減圧濃縮及びヘプタン(371 mL)の滴下を行った。温度を60℃まで上げた後、20℃まで温度を下げ、30分撹拌し、その後、5℃まで温度を下げた。20時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、冷ヘプタン（74.2 mL, 10℃）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（22.74 g）を取得した（収率64.3％）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 6H).
（実施例３）
5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　NaHのミネラルオイルディスパージョン（NaH濃度６０質量%、840 mg）をTHF(19.9 mL)に懸濁させた後、5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(2.84 g, 20.0 mmol)のTHF(11.3 mL)溶液を室温にて滴下した。60℃に昇温して10分間撹拌した後、再び室温まで冷却し、ジイソプロピルアミン(3.1 mL, 1.1 eq)を加えた。0℃に冷却した後、n-BuLi(10.5 mL, 1.05 eq, 2.0Mシクロヘキサン中)を滴下し、そのまま10分間撹拌した。-78℃まで冷却した後、2-ブロモイソ酪酸 tert-ブチルエステル(3.72 mL, 20.0 mol)を加え、30分撹拌した。0℃まで昇温した後、6N HCl（11.7 mL, 3.5 eq）及びヘプタン（28.4 mL）を加え、0℃で1時間撹拌した。生じた固体をろ別し、母液を水(17 mL)で洗浄した後、溶媒（およそ25 mL）を減圧留去した。ヘプタン（28.4 mL）を加えた後、メタノール/水=2/3（体積比, 17 mL）とメタノール/水=7/8（体積比, 17 mL）で洗浄し、溶媒（およそ60 mL）を減圧留去した。ヘプタン(28.4 mL)及び活性炭(142 mg)を加えた後、60℃に昇温して1時間撹拌した。セライトろ過により活性炭を除去した後、減圧濃縮により30 mL程度の溶液を得た後、室温にて1時間撹拌した。その後、10℃まで温度を下げ、16時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷ヘプタン（2.8 mL, 10℃）で洗浄後、40℃で6時間減圧乾燥を行い、表題化合物（2.44 g）を取得した（収率42.9％）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 6H).
（実施例４）
5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェニルエステルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸（2.84 g）の酢酸エチル（AcOEt, 11.4 mL）溶液に、25℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（DMF, 284 μL）及び塩化チオニル（1.1 mL, 1.5 eq）を滴下し、25℃で30分撹拌した。酸クロライドの生成を確認した後、反応溶液を濃縮し、アセトニトリル（MeCN, 8.5 mL）を加えた。この溶液を、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミジンのアンモニア・塩化水素混合物（2.26 g, 1.1 eq）のアセトニトリル（17.0 mL）懸濁液に、0℃にて滴下した。滴下終了後、ピリジン（2.0 mL, 2.5 eq）を加えた。30分後、水（25.6 mL）及びトリフルオロ酢酸（TFA, 1.9 mL, 2.5 eq）を15℃で滴下した。起晶後、水（25.6 mL）を加え、 10℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、水（5.7 mL）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（4.83 g）を取得した(収率90.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.15 (s, 6H).
（実施例５）
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　5-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェニルエステル（3.21 g）の1,4-ジオキサン（9.6 mL）懸濁液に、4M HCl/1,4-ジオキサン (9.6 mL)及びミリQ水(96 μL)を加え、50℃で15時間撹拌した。反応後、スラリーをろ過し、ろ取した固体をアセトン（6.4 mL）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（2.26 g）を取得した（収率92.1%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.62 (s, 2H), 9.47 (s, 2H), 8.08 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
（実施例６）
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ) カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の精製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例５で得られた粗結晶（1.50 g）をMeOH/AcOEt=1/1の混合溶媒（21.0 ｍL）、ミリQ水(45 μL)及びメタノール(1.5 mL)を加えることで溶解させた。その後、酢酸エチルへの濃縮置換を行った（合計37.5 mLの酢酸エチルを用いた）。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（6.0 mL）で洗浄し、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（1.42 g）を取得した（収率96.6％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 9.36 (s, 2H), 8.10 - 7.87 (m, 2H), 7.84 - 7.68 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
　本発明の製造方法を用いることにより、収率よく高純度で目的化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造することができる。式(20)の化合物、式(10)の化合物、式(21)の化合物、式(11)の化合物、式(8)の化合物及び式(15)の化合物は、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(9)を製造するための中間体として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１４－４８０９１を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 　以下の工程(g)と(h)を含む、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容
    しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し、
    R5は、ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
    R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成する）
    (g) 式(1)で表される化合物と式(2)で表される化合物を、(A)アルキルリチウム、又は(B)有機アミンとアルキルリチウムから調製されるリチウム錯体の存在下で反応させ、式(3)で表される化合物を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、R1は、ハロゲン原子を表し、
    R4は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表し、
    R12は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
    その他の各記号は前記で定義したとおりである）、
    (h) 水及びアルコールを含む溶媒中で、式(3)で表される化合物を金属ヒドロキシドを用いて加水分解し、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
  2. 　アルキルリチウムがｎ－ブチルリチウムである、請求項１記載の製造方法。
  3. 　以下の工程(k)と(l)を含む、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容
    しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    (k) 式(12)で表される化合物と式(13)で表される化合物を、(A)ｎ－ブチルリチウム、又は(B)ジイソプロピルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミンとｎ－ブチルリチウムから調製されるリチウム錯体の存在下で反応させ、式(10)で表される化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    (l) 水及びアルコールを含む溶媒中で、式(10)で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムから選ばれる金属ヒドロキシドを用いて加水分解し、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
  4. 　工程(m)を含む、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
    R5は、低級アルキル基を表し、
    R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成する）
    (m) 式(5)で表される化合物と式(2)で表される化合物を、塩基を用いて反応させ、式(4)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、R12はハロゲン原子を表し、
    その他の記号は前記で定義したとおりである）。
  5. 　工程(n)を含む、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    (n) 式(14)で表される化合物と式(13)で表される化合物を、水素化ナトリウム及びリチウムジイソプロピルアミドを用いて反応させ、式(11)で表されるエステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩を得る工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  6. 　以下の工程(o)から(q)を含む、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
    R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
    R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
    (o) 式(4)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(6)で表される酸ハライドに変換する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、R5は、低級アルキル基を表し、
    Xは、ハロゲン原子を表し、
    その他の記号は前記で定義したとおりである）、
    (p) 式(6)で表される酸ハライドを、式(7)で表される化合物と反応させ、式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、記号は前記で定義したとおりである）、
    (q) 式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩を酸性条件にて脱保護し、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
  7. 　以下の工程(r)から(t)を含む、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    （式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
    R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
    R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
    (r) 式(4)で表される化合物を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させ、式(16)で表される酸クロライドに変換する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    （式中、R5は、低級アルキル基を表し、
    その他の記号は前記で定義したとおりである）、
    (s) 式(16)で表される酸クロライドを有機塩基存在下、式(7)で表される化合物と反応させ、式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    （式中、各記号は前記で定義したとおりである）、
    (t) 式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩をHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸で脱保護し、式(9)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
  8. 　以下の工程(u)から(w)を含む、式(17)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    (u) 式(11)で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、式(18)で表される酸クロライドに変換する工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    (v) 式(18)で表される酸クロライドをピリジン存在下、式(19)で表される化合物と反応させ、式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩へ変換する工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    (w) 式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩をHCl存在下で脱保護し、式(17)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその化学的に許容しうる塩へと変換する工程。
  9. 　下記式(20)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    （式中、R4aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基を表し、
    R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
  10. 　R6a及びR7aが、メチル基を表す、請求項９記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
  11. 　R4aが、メチル基を表す、請求項９記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
  12. 　下記式(10)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  13. 　下記式(21)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    （式中、R5aは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はｎ－ブチル基を表し、
    R6a及びR7aは、同一であり、メチル基又はエチル基を表すか、又はR6a及びR7aは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する）
  14. 　R6a及びR7aが、メチル基を表す、請求項１３記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
  15. 　R5aが、ｔｅｒｔ－ブチル基を表す、請求項１３記載の化合物、又はその化学的に許容
    しうる塩。
  16. 　下記式(11)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  17. 　下記式(8)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
    （式中、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
    R5は、低級アルキル基を表し、
    R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３－８シクロアルカン環を形成し、
    R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す）
  18. 　式(8)中、R2及びR3が、水素原子を表し、
    R6及びR7が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか、又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
    請求項１７記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
  19. 　下記式(15)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
PCT/JP2015/057178 2014-03-11 2015-03-11 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 WO2015137408A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016507799A JPWO2015137408A1 (ja) 2014-03-11 2015-03-11 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
SG11201607558YA SG11201607558YA (en) 2014-03-11 2015-03-11 Method for producing heteroarylcarboxylic acid ester derivative, and production intermediate of same
CN201580013071.8A CN106458965A (zh) 2014-03-11 2015-03-11 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体
EP15760831.6A EP3118196A4 (en) 2014-03-11 2015-03-11 Method for producing heteroarylcarboxylic acid ester derivative, and production intermediate of same
IL247709A IL247709A0 (en) 2014-03-11 2016-09-08 A method for the preparation of a derivative of a heteroaryl carboxylic acid ester, and the preparation of building materials thereof
US15/260,800 US20160376248A1 (en) 2014-03-11 2016-09-09 Method for producing heteroarylcarboxylic acid ester derivative, and production intermediate of same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014048091 2014-03-11
JP2014-048091 2014-03-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/260,800 Continuation US20160376248A1 (en) 2014-03-11 2016-09-09 Method for producing heteroarylcarboxylic acid ester derivative, and production intermediate of same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015137408A1 true WO2015137408A1 (ja) 2015-09-17

Family

ID=54071849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/057178 WO2015137408A1 (ja) 2014-03-11 2015-03-11 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160376248A1 (ja)
EP (1) EP3118196A4 (ja)
JP (1) JPWO2015137408A1 (ja)
CN (1) CN106458965A (ja)
IL (1) IL247709A0 (ja)
SG (1) SG11201607558YA (ja)
WO (1) WO2015137408A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022039178A1 (ja) 2020-08-19 2022-02-24 Ｅａファーマ株式会社 脂肪性肝疾患の治療薬

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059992A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
WO2011071048A1 (ja) * 2009-12-07 2011-06-16 味の素株式会社 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体
WO2012169579A1 (ja) * 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
WO2013187533A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059992A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
WO2011071048A1 (ja) * 2009-12-07 2011-06-16 味の素株式会社 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体
WO2012169579A1 (ja) * 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
WO2013187533A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GREENE T.W. ET AL., PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 1999, pages 404 - 8 *
See also references of EP3118196A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022039178A1 (ja) 2020-08-19 2022-02-24 Ｅａファーマ株式会社 脂肪性肝疾患の治療薬
US12023320B2 (en) 2020-08-19 2024-07-02 Ea Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for fatty liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
IL247709A0 (en) 2016-11-30
EP3118196A4 (en) 2018-02-21
SG11201607558YA (en) 2016-10-28
EP3118196A1 (en) 2017-01-18
US20160376248A1 (en) 2016-12-29
CN106458965A (zh) 2017-02-22
JPWO2015137408A1 (ja) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201311629A (zh) 用於製備前列腺素醯胺之新穎方法
JP2009132676A (ja) ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法
JP2019147763A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP4769802B2 (ja) ジアステレオ選択的な還元的アミノ化の方法
EP2958893B1 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
WO2015137408A1 (ja) ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
KR100990046B1 (ko) 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2015137407A1 (ja) ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法、その製造中間体及び結晶
EP1918275A1 (en) Production method of diphenylalanine - NI(II) complex
JP2010530397A (ja) アミド形成の改善方法
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
CN101506146B (zh) 3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法
KR100413172B1 (ko) 퀴놀리논 유도체의 제조방법
JP2011520876A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法
JP2013129642A (ja) 光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法
JP4752121B2 (ja) ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP2022025121A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JP4058960B2 (ja) インダゾール誘導体及びその製法
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP4193437B2 (ja) 光学活性カルボン酸類
CN118420530A (zh) 一种立他司特中间体的合成方法
EP1829870A1 (en) 2-(pyrazol-1-yl)pyridine derivative
JPWO2005026108A1 (ja) Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法
JP2007533671A (ja) クロピドグレルの立体選択的な製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15760831

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016507799

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 247709

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015760831

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015760831

Country of ref document: EP