WO2015136639A1 - 真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材及びマイクロニードル製剤迅速投与器具 - Google Patents

真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材及びマイクロニードル製剤迅速投与器具 Download PDF

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microneedle
microneedle preparation
pedestal
target substance
skin
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高田　寛治
小野　一郎
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株式会社バイオセレンタック
株式会社ラボ・ジュヴェルサ
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    • A61M2202/09—Body tissue
    • A61M2202/097—Body tissue endothelial cells

Definitions

  • the present invention relates to a self-dissolving microneedle transdermal absorption preparation that retains a drug and absorbs the drug into the skin by self-dissolving when inserted or placed in the skin.
  • the present invention relates to a preparation rapid administration device.
  • microneedle as a preparation technique for improving the absorption rate of a drug having extremely low permeability through the stratum corneum of the skin into the skin.
  • the microneedle is a fine needle that does not feel pain even if it is stabbed into the skin.
  • the microneedle is generally 1 mm or less in length.
  • microneedles have a hollow structure similar to that of an injection needle, and are a type for injecting a chemical solution or a microneedle made of a biodegradable polymer such as polylactic acid. Furthermore, a dissolution type microneedle based on a water-soluble polymer substance has also been developed. That is, the target substance can be administered into the skin by holding the target substance in the base of the water-soluble polymer substance and inserting it into the skin, and then the base is dissolved by moisture in the skin.
  • Patent Document 1 describes that self-dissolving microneedles are formed using a polymer substance that is soluble in the body and spinnable as a base.
  • Patent Document 2 in order to improve the bioavailability of the target substance contained in the microneedle, the microneedle is divided into a body insertion portion and a pressing portion, and the purpose is only for the body insertion portion. It describes the retention of substances.
  • Patent Documents 1 and 2 describe a sheet-like microneedle preparation administration member in which a plurality of the above microneedles are formed on a support such as a patch sheet.
  • the microneedle formulation administration member By using the microneedle formulation administration member, the microneedle formulation can be applied to a large area of skin with little effort.
  • the microneedle formulation refers to a self-dissolving percutaneous absorption formulation that retains a drug and absorbs the drug by self-dissolving when inserted into the skin.
  • the microneedle preparation administration member refers to a microneedle preparation administration member in which a plurality of the above microneedle preparations are formed on a support.
  • Specific examples of the microneedle preparation administration member include a microneedle (formulation) sheet, a microneedle (formulation) patch, a microneedle (formulation) chip, a microneedle (formulation) array sheet, and a microneedle (formulation) array array.
  • Members such as patches, microneedles (formulations), arrays, and chips are included.
  • Patent Document 3 by using a microneedle preparation for the prevention or treatment of skin aging, or the treatment of skin scars, the stability of the active ingredient over a long period of time can be obtained. It is described that the active ingredient can be uniformly administered to the site of action of the skin, and benefits such as skin scar relief and skin rejuvenation can be enjoyed early after treatment.
  • the microneedle preparation when used for the prevention or treatment of skin aging, or the treatment of skin scars, the necessity of optimizing the delivery depth of the target substance has become clear.
  • a microneedle preparation containing bFGF in order to stimulate pigment cells distributed in the basal layer of the epidermis of the skin, which is the route of administration, when transdermally administered directly into the dermis.
  • the side effect of pigmentation appears.
  • the microneedle has the highest insertion ability when pressed vertically. Therefore, development of an administration device for pressing the microneedle preparation against the skin from the vertical direction has been performed.
  • Patent Document 4 includes a cylindrical cylinder and a piston that supports a microneedle preparation administration member inside the cylinder, pressurizing the piston with a finger, and moving the microneedle preparation in the direction of the cylinder outlet, A microneedle preparation administration device that is pressed against the skin surface is described.
  • Patent Document 5 discloses a microneedle preparation administration device having a guide tube, a support rod having a microneedle preparation administration member inside the guide tube, and means for driving the support rod toward the skin. Yes.
  • the size of the microneedle formulation administration member cannot be increased beyond the area that can be considered to be flat on the body surface. The operation to administer is necessary.
  • bFGF a growth factor such as bFGF
  • the pigment producing cells are stimulated to produce melanin, thereby causing a side effect called pigmentation.
  • bFGF exerts a skin regeneration effect by acting on many fibroblasts distributed in the dermis layer and proliferating it, so it must realize the contradictory purpose of being surely delivered to the dermis layer. I must.
  • the range of the skin to be subjected to regenerative treatment is limited, it is desirable to treat a certain range uniformly, so that the bFGF microneedle preparation administration member is continuously administered without overlapping in the limited region. I have to.
  • a self-dissolving microneedle transdermal absorption preparation takes several hours to completely dissolve after being inserted into the skin. Therefore, the microneedle preparation administration member needs to be pressed against the skin for several tens of minutes after administration.
  • time-consuming administration forms have a problem in practicality because they delay treatment.
  • the present invention solves the above-mentioned conventional problems, and the object of the present invention is to prevent overdose due to multiple administration within the therapeutic range of the skin, and to ensure that the prescribed amount of growth factor is the purpose of the skin.
  • An object of the present invention is to provide a microneedle preparation administration device which can be rapidly administered while avoiding the side effects of pigmentation by uniformly administering it into the dermis of any depth.
  • a two-layer microneedle preparation containing only the target drug in the tip portion (first portion) of the microneedle and not in the basal portion (second portion) is used.
  • the two-layered microneedle preparation was prepared so that the break strength was weak at the joint (boundary part) between the first part and the second part or slightly from the base part.
  • the microneedle preparation administration device was designed so that the two-layer microneedle can be momentarily broken by the impact pressure applied during administration and the first part can be placed in the dermis.
  • the microneedle preparation administration device was designed so that the impact pressure applied at the time of administration was changed, so that the first portion of the microneedle could be reliably inserted into any depth of the dermis, which is the treatment target portion.
  • the present invention includes a guide tube having a released tip and a rear end that is at least partially closed;
  • a pedestal that includes a tip surface that is perpendicular and flat with respect to the length direction of the guide tube, at least a part of the guide surface including the tip surface is housed in the guide tube, and slides in the length direction;
  • Drive means for driving the pedestal toward the tip of the guide tube,
  • a microneedle formulation administration device in which a microneedle formulation is attached to the distal end surface of the pedestal and the microneedle formulation is pushed out from the distal end of the guide tube,
  • the microneedle has a first part having a tip part and containing a target substance, and a second part having a base part and no target substance,
  • a microneedle preparation administration device having a collision pressure against the skin on the distal end surface of the pedestal of 30 N to 200 N per square centimeter.
  • the 1st part of the said microneedle formulation used for the said microneedle formulation administration apparatus contains a strength regulator.
  • the guide tube has a polygonal cross-sectional shape perpendicular to the length direction.
  • the polygon is a quadrangle.
  • the front end surface of the said base has the same shape as the cross section perpendicular
  • the guide tube has a flange perpendicular to the length direction at the tip.
  • the microneedle preparation is attached to the tip surface of the pedestal in the form of a microneedle preparation administration member having a support and a plurality of microneedle preparations for holding a target substance.
  • the drive means is a string spring installed between the rear end surface of the pedestal and the rear end portion of the guide tube.
  • the microneedle preparation administration device further includes a stopper for fixing the pedestal to the guide cylinder so that the position of the distal end surface of the pedestal is maintained behind the distal end portion of the guide cylinder.
  • the target substance is at least one substance selected from the group consisting of various growth factors that act on skin cells and substances that promote the production of the growth factors by skin cells. .
  • the target substance stimulates and promotes basic fibroblast growth factor (bFGF), acidic fibroblast growth factor (aFGF), nucleic acids and plasmids encoding these genes, and production thereof. It is a substance.
  • the first portion has an insertion direction length of 300 ⁇ m or less, desirably 200 ⁇ m or less, and more desirably 150 ⁇ m or less from the tip of the microneedle preparation.
  • the microneedle preparation has a length in the insertion direction of 100 to 1000 ⁇ m.
  • the target substance is delivered to any treatment within the targeted dermal layer.
  • the microneedle preparation administration device containing the target substance of the microneedle preparation in which the target substance is contained only at the tip by applying an impact pressure using a spring pressure, electric pressure, gas pressure, or the like as a drive source It is possible to puncture and place in the dermis with a momentary breakage in a form including a part (first part) and a microneedle part (second part) not including some target substance in the vicinity thereof.
  • the target substance is contained deeper in the dermis by strengthening the shallow part of the dermis when the impact pressure is changed to 30N to 70N per square centimeter and weakening it. It is possible to treat it by damaging it near the base part from the boundary part between the first part and the second part and placing it in the dermis.
  • microneedle preparation administration device described in any one of the above makes it possible to reliably administer a microneedle preparation containing a target substance to be intradermally administered into the dermis.
  • the microneedle preparation administration device includes various shapes including a pistol type having the same function as the piston type in addition to those shown in FIG. Or a tool that can be easily disinfected or disposable by using a microneedle gripping portion as an exchangeable type.
  • the present invention is a microneedle formulation administration member having a support and a plurality of microneedle formulations holding a target substance
  • the microneedle preparation has a first part having a tip part and containing a target substance, and a second part having a base part and no target substance
  • a percutaneously absorbable preparation administration member which is used by being mounted on the front end surface of a pedestal of the percutaneously absorbable preparation administration device according to any one of the above, wherein the main surface of the support has the same shape as the front end surface of the pedestal.
  • the 1st part of the said microneedle formulation used for the said microneedle formulation administration member contains a strength regulator.
  • the “length direction” means the length direction of the guide tube.
  • cross section means a cross section perpendicular to the length direction of the guide tube.
  • tip means an end in the direction in which the microneedle preparation is pushed out, and “rear end” means an end of the base in the opposite direction.
  • the present invention it is possible to prevent overdose due to multiple administrations within the therapeutic range of the skin, and to more reliably administer a prescribed amount of growth factor into the dermis of any depth for the purpose of pigmentation.
  • a microneedle preparation device that avoids side effects is provided.
  • the microneedle preparation administration device of the present invention applies a predetermined collision pressure when administering the microneedle preparation, so that the tip is inserted into the skin and broken at the same time, and the tip containing the target substance is left in the skin. Can be made. As a result, uniform and reproducible treatment can be performed quickly, efficiently and continuously.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a structure of a microneedle preparation administration device according to an embodiment of the present invention.
  • the microneedle preparation administration device of the present invention is composed of three parts.
  • the first part is a guide tube 1.
  • the guide tube 1 has the distal end portion 2 released, and the microneedle preparation is pushed out from the distal end portion during administration.
  • the rear end of the guide tube is at least partially closed.
  • the guide cylinder 1 has a quadrangular prism shape.
  • the cross section of the guide tube is a quadrangle. Among the quadrangles, a shape that can be arranged on a plane without a gap is preferable. From this point of view, the preferred quadrangle is a square.
  • the cross-sectional shape of the guide tube is not limited to a quadrangle, and may be a polygon that can be arranged on a flat surface without any gap. Specific examples of such polygons include triangles, pentagons, hexagons, and the like. Circular and elliptical shapes are also selected depending on the application. In that case, the shape of the front end surface of the pedestal described below and the shape of the main surface of the support body of the microneedle preparation administration member are polygons, circles, and ellipses corresponding to the cross-sectional shape of the guide tube.
  • the shape of the guide cylinder is a polygonal column, cylinder, or elliptical column corresponding to the cross-sectional shape.
  • the guide cylinder 1 preferably has a flange 3 perpendicular to the length direction at the tip.
  • the flange 3 comes into contact with the skin to be administered when the microneedle preparation is administered.
  • An adhesive may be provided on the surface of the flange 3 in order to ensure contact with the skin.
  • the second part is a pedestal 4 with a microneedle preparation mounted on the tip surface.
  • the pedestal 4 has a flat front end surface that is perpendicular to the length direction.
  • the shape of the tip surface is a quadrangle.
  • the front end surface preferably has the same shape as the cross section of the guide tube.
  • the size of the distal end surface is such that it can be housed inside the guide tube and that it is prevented from substantially rotating around the longitudinal axis of the pedestal inside the guide tube.
  • substantially rotation refers to rotation to such an extent that the puncture position of the microneedle, in particular, the boundary portion of the administration region is not constant, and the accuracy of treatment is reduced.
  • the dimension of the pedestal is such that the longest outer diameter of the quadrilateral tip surface is 6 cm or less, preferably 0.5 mm to 3 cm, more preferably 1 cm to 2.5 cm. If the size of the tip surface of the pedestal is too small, the number of administration increases and labor is increased, and if it is too large, it cannot cope with the irregularities on the body surface, and many microneedle insertion defects occur.
  • the pedestal 4 is perpendicular to the length direction and has a distal end surface to which a microneedle preparation can be attached, and the inside of the guide tube extends in the longitudinal direction while maintaining the distal end surface perpendicular to the length direction.
  • a microneedle preparation can be attached
  • the inside of the guide tube extends in the longitudinal direction while maintaining the distal end surface perpendicular to the length direction.
  • its shape and dimensions are not limited.
  • rod 6 may be sufficient.
  • FIG. 3 is a side view of the pedestal on which the microneedle preparation is mounted as seen from the side.
  • the microneedle formulation 7 is preferably attached to the distal end surface of the base 4 in the form of a microneedle formulation administration member 10 having a support 8 and a plurality of microneedles 9 holding a target substance.
  • the microneedle preparation is formed on the front surface of the support, and the rear surface of the support is attached to the front end surface of the base 4.
  • the main surface (that is, the front surface or the rear surface) of the support 8 has the same shape as the front end surface of the pedestal.
  • the microneedle preparation administration member 10 has a cross-sectional dimension that is substantially the same as or less than that of the pedestal so that the microneedle preparation administration member 10 can be accommodated in the guide tube without any problem.
  • FIG. 4 is a plan view of the pedestal on which the microneedle preparation is mounted as seen from the distal direction.
  • the microneedle preparation 9 is evenly aligned up to the vertical end and the horizontal end of the tip surface of the pedestal. Therefore, when sequentially administering a plurality of microneedle preparation administration members, positioning and administration can be performed so that they do not overlap with the previously administered portions and no gaps are generated.
  • this device selects a flexible material for the plunger rod according to the position and shape of the treatment unit and connects it to the drive device to freely change the direction of the plunger unit. Including a device that makes it possible.
  • the mounting of the microneedle preparation on the tip surface of the pedestal is performed through the support of the microneedle preparation administration member.
  • an adhesive member such as an adhesive, a pressure-sensitive adhesive, and a double-sided tape is used to bond the front end surface of the base and the rear surface of the support. In this case, it is necessary to adjust the adhesive force appropriately so that the microneedle preparation can be separated from the pedestal after the microneedle preparation collides with the skin.
  • the rear surface of the support is attached to the tip surface of the pedestal using magnetic force. Then, it becomes possible to attach and detach the microneedle preparation very easily and quickly.
  • a magnet may be attached to the tip surface of the pedestal, and a magnetically responsive substance such as iron may be attached to or contained in the support.
  • the support of the microneedle preparation administration member may be a flexible sheet or a hard chip.
  • the sheet as the support is preferably made of a material having high strength. For example, various medical tapes such as a paper board and cloth adhesive plaster can be employed.
  • the chip as the support is preferably a porous substrate. If the support is porous, drying of the microneedle preparation is not hindered in the process of forming the microneedle preparation. More preferably, it is a tablet base produced by the same method as a tablet using a tablet excipient. This is because it is excellent in productivity and suitable for pharmaceutical manufacturing processes such as sterilization.
  • the tablet excipient may be a composition containing a plurality of components. Preferred excipients for tablets include cellulose acetate, crystalline cellulose, cellulose derivatives, chitin and chitin derivatives.
  • a molded body composed of a tablet excipient may be produced in the same manner as a tablet.
  • a tablet excipient is put into a mortar of a tableting machine and tableted with a suitable tableting pressure using a punch.
  • the dimensions of the support are appropriately adjusted by increasing or decreasing the diameter of the mortar, the filling amount of the tablet excipient, and the tableting pressure.
  • the disclosures of US Patent Publication No. 2011/0152792 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-12050 are inserted here.
  • iron powder may be mixed into the tablet excipient.
  • a magnetically responsive component is mixed with a tablet excipient and placed in a mortar of a tableting machine, and tableted with an appropriate tableting pressure using a punch.
  • the size of the chip is appropriately adjusted by increasing / decreasing the diameter of the mortar, the filling amount of the tablet excipient, and the tableting pressure.
  • a chip using a water-insoluble polymer such as cellulose acetate
  • a two-layer tablet structure is used so that a magnetically responsive substance such as iron powder is not added to the first layer constituting the microneedle. It is preferable.
  • the disclosure content of JP2013-169432A is inserted here.
  • the shape of the support is, for example, a quadrangle (for example, a square) having a main surface (that is, a front surface or a rear surface) of 6 cm or less, preferably 0.5 mm to 3 cm, more preferably 1 cm to 2.5 cm.
  • the thickness of the support is from 0.1 to 10 mm, preferably from 0.2 to 5 mm, more preferably from 0.3 to 3 mm.
  • the hardness of the support made of the tablet excipient does not substantially deform when the microneedle preparation is pierced into the skin, and the microneedle preparation is pierced into the skin by applying a predetermined impact force. If it is a grade which does not collapse in a case, it will not specifically limit.
  • the 3rd part is the drive means 11 which drives this base toward the front-end
  • the pressing force of the microneedle can be easily adjusted to be constant and the insertion depth can be controlled more easily than when the pedestal is driven manually.
  • the driving of the pedestal repeatedly and reliably applies the impact pressure set using the repulsive force of the compression spring, the expansion force of compressed air, compressed nitrogen gas, etc., and the explosive force using explosives as the driving force.
  • an elastic member such as a spring or rubber is used as the driving force.
  • the next administration position when sequentially administering a plurality of microneedle formulation administration members, the next administration position can be accurately and easily not overlapped with the previously administered portion and no gap is generated. Can be determined and administered. Furthermore, the microneedle preparation administration member cannot rotate around the longitudinal axis of the pedestal inside the guide tube, and the puncture position of the microneedle, particularly the blurring at the boundary of the administration region, is reduced. As a result, the dosage of the microneedle preparation per unit area can be accurately adjusted to improve treatment accuracy, and as a result, rapid and uniform treatment is possible.
  • the microneedle preparation administration device of the present invention may be provided with a stopper mechanism for fixing the pedestal to the guide tube so that the position of the pedestal tip surface is maintained behind the tip of the guide tube. At that time, it is preferable to set a plurality of pedestal fixing positions. By doing so, the pressing force of the microneedles on the skin can be adjusted stepwise. For example, by combining with the microneedles having a multilayer structure, the administration position of the target substance can be accurately adjusted in the depth direction of the skin.
  • FIG. 5 is a side view showing an example of a stopper mechanism for fixing the pedestal to the guide tube.
  • a plurality of holes are made in the side surface of the guide cylinder 14, and holes are also made in the side surface of the plate 12.
  • the plate 12 is pushed into the guide tube 14 while the string spring 13 is contracted, the hole of the plate is aligned with the hole on the side surface of the guide tube, and the rod 15 is inserted as a stopper from the outside of the guide tube. Fixed to.
  • FIG. 6 is a side view showing another example of a stopper mechanism for fixing the pedestal to the guide tube.
  • a plurality of position fixing cuts are added to one corner of the plunger bar. Pulling out the plunger rod from the hole at the upper end of the guide tube and pulling it up while contracting the string spring 18, aligning the notch of the plunger rod with the rear end of the tube, and inserting the plate 19 as a stopper into the notch of the plunger rod, The plate 16 is fixed in the guide tube.
  • the shape of this device includes various shapes including the pistol type having the same function as the piston type shown in FIG.
  • the microneedle preparation When the microneedle preparation is used for the prevention or treatment of skin aging, or the treatment of skin scars, a desired effect is exhibited if the target substance is delivered only into the dermis, while pigmentation does not occur. Pigmentation occurs when delivered to the vicinity of the layer.
  • the puncture depth In order to deliver the target substance located at the tip (for example, the first part) of the soluble microneedle formulation to the dermis layer of the skin, the puncture depth is controlled, and the microneedle is broken at the boundary part to remove only the first part.
  • the depth of puncture into the skin can be controlled by adjusting the impact pressure of the microneedle preparation on the skin. Therefore, the relationship between the impact pressure on the patient's skin and pigmentation was investigated.
  • the tip of the microneedle preparation has a depth of 450 micrometers or more in the skin. It was revealed that only the first part can be punctured and instantaneously broken by the impact, and placed at the target depth in the dermis. At this time, it was shown that the first part of the microneedle preparation can be inserted into the dermis deeper in the dermis and placed as the impact pressure is set stronger.
  • microneedle preparation administration member and the microneedle preparation rapid administration device for indwelling the target substance in the dermis of the present invention Specifically, a conventional microneedle preparation administration member that requires 20 minutes or more can be completed in less than one second, and can be used in clinical settings where rapid continuous treatment is desirable. The significance is extremely large.
  • the human skin structure has an epidermis layer on the dermis layer, and the thickness of the epidermis layer is about 50 to 100 ⁇ m. Therefore, by appropriately adjusting the collision pressure of the microneedle preparation administration member against the skin, the insertion direction length of the microneedle preparation, and the insertion direction length of the first part containing the target substance, the target substance is surely attached to the skin. It becomes possible to deliver quickly and uniformly to a predetermined depth. As a result, it is possible to avoid the pigment cells distributed in the epidermal basal layer of the skin and deliver only to the dermis layer which is the target site.
  • the impact pressure of the microneedle preparation administration member against the skin is 5 to 200 N per square centimeter, more preferably 10 to 100 N per square centimeter, and even more preferably 30 to 70 N per square centimeter. If this impact pressure exceeds 200 N per square centimeter, the patient can complain of strong pain because of the strong impact, and the therapeutic purpose cannot be achieved due to tissue destruction.
  • FIG. 7 is a partial perspective view showing a structure of a microneedle preparation administration member according to an embodiment of the present invention.
  • This microneedle preparation administration member has a support 20 and a plurality of conical microneedle preparations 21 formed on the support.
  • the microneedle preparation is preferably prepared using a water-soluble, more preferably water-soluble and leaky polymer substance as a base.
  • the microneedle preparation has a multi-layer structure in which the region is divided into a plurality of parts in the length direction, and holds the target substance only in a certain layer. This is because the administration position of the target substance can be adjusted in the vertical direction, that is, in the depth direction of the skin.
  • Examples of such microneedles include those in which the region is divided into two layers of a tip portion and a root portion, and the target substance is contained only in the tip portion.
  • FIG. 8 is a front view showing an example of a microneedle preparation used in the present invention.
  • the microneedle formulation is pointed and has a tip 22 that can penetrate the skin.
  • the microneedle preparation is wide and has a base 23 that is fixed to a support.
  • the shape of the microneedle preparation may be substantially conical or may be substantially pyramidal.
  • the microneedle preparation has a base diameter of 30 to 1000 ⁇ m, preferably 150 to 500 ⁇ m, more preferably 200 to 350 ⁇ m.
  • the microneedle preparation has a length in the insertion direction of 100 to 1000 ⁇ m, preferably 250 to 750 ⁇ m, more preferably 400 to 600 ⁇ m. When the size of the microneedle preparation is out of this range, the strength is insufficient or the penetration property is lowered. More specifically, the microneedle preparation may have a conical shape with a length of 500 ⁇ m in the insertion direction and a base diameter of 300 ⁇ m.
  • the microneedle preparation is present on the support at a density of 30 to 300 / cm 2 , preferably 40 to 280 / cm 2 , more preferably 50 to 250 / cm 2 .
  • the density of the microneedle preparation is less than 30, the dose of the target substance tends to be insufficient.
  • the density of the microneedle preparation exceeds 300, resistance at the time of insertion of the microneedle preparation increases and the insertion depth becomes shallow.
  • the microneedle formulation has a first part 24 and a second part 25.
  • the first part has a tip 22 and the second part has a base 23. Further, the first part and the second part form a boundary surface 26.
  • the interface between the first part and the second part is substantially parallel or substantially parallel to the bottom surface of the microneedle formulation.
  • the first part of the microneedle formulation contains the target substance for administration.
  • the second part of the microneedle formulation does not contain the target substance.
  • the target substance for administration is, for example, a substance effective for the prevention or treatment of skin aging or the treatment of skin scars.
  • the first part is easily broken by impact force by reducing the strength of the first part or making it brittle.
  • the object is achieved by including a strength modifier in the first part.
  • a low molecular weight material preferably a material that is hardly compatible with the base, a material that is not compatible with the base, an inorganic material, a brittle material, or the like can be used.
  • a low molecular weight substance By containing a low molecular weight substance, the homogeneity of the base is inhibited and the strength is weakened.
  • the low molecular weight substance include pharmaceutical excipients, sucrose, and a pH adjuster (eg, monosodium phosphate, disodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate). , Sodium acetate, glycine, malic acid) and the like.
  • the low molecular weight material is preferably a material used together with an active ingredient in the production of a powder, for example, in powder form.
  • Saccharides can be used as the brittle substance.
  • Specific types of saccharides include monosaccharides such as glucose, fructose and galactose, disaccharides such as lactose, maltose, sucrose and trehalose, and polysaccharides such as dextran, starch and pullulan.
  • dextran particularly low molecular dextran, polyethylene glycol 2000, and the like are particularly preferable.
  • the first portion has a length in the insertion direction that is equal to or less than the length of the microneedle formulation that is inserted into the dermis layer during administration of the microneedle formulation.
  • the length of the first portion in the insertion direction exceeds the length of the microneedle formulation inserted into the dermis layer, the target substance present in the excess portion is delivered to the epidermis layer, resulting in stimulation of melanocytes present in the epidermis basal layer. And pigmentation may occur on the skin.
  • the length in the insertion direction of the first part is 300 ⁇ m or less.
  • the length in the insertion direction of the first portion may be 200 ⁇ m or less, or 150 ⁇ m or less.
  • the length of the first portion may be 10 ⁇ m or less.
  • the microneedle formulation is typically formed from two separate phases, a first part containing the target substance and a second part not containing the target substance, as shown in FIG.
  • the portion where the target substance is present may be changed as appropriate in consideration of the action site of the target substance to be used.
  • the site of action of the target substance is present in the epidermis, it is preferable to contain the target substance in the second part.
  • the microneedle formulation may also have an additional separated layer between the first part and the second part. There may be a plurality of layers between the first part and the second part. When a layer is formed between the first part and the second part, the target substance may be contained in this layer, or a substance having another action may be contained. The concentration of these substances may be appropriately adjusted according to the purpose.
  • the microneedle formulation administration member for skin treatment is produced, for example, by forming a microneedle formulation using a template and then fixing the formed microneedle formulation to a support.
  • a plate-like material provided with holes corresponding to the shape and arrangement of the microneedle preparation is used.
  • the material of the plate-like material fluororesin, silicon resin, ABS resin or the like is used.
  • the base, the target substance, and the solvent which are raw materials for the first part of the microneedle preparation, are mixed to prepare a first raw material mixture.
  • the strength modifier is blended in the first raw material mixture as necessary.
  • the compounding amount of the strength adjusting agent is appropriately determined in consideration of the collision pressure applied at the time of administration.
  • the base is dissolved in the solvent, and the target substance is dissolved in the solvent or dispersed substantially uniformly.
  • preferable solvents include water.
  • a water-soluble and spinnable polymer material is used as the base. By using the water-soluble polymer, the microneedle preparation becomes soluble in the body, and the release efficiency of the target substance in the body is improved.
  • the use of a spinnable polymer increases the strength of the microneedle preparation and improves the penetration into the skin.
  • polysaccharides having leakage properties proteins, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymers, and sodium polyacrylate is used.
  • polysaccharides having leakage properties proteins, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymers, and sodium polyacrylate is used.
  • polysaccharides having leakage properties proteins, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymers, and sodium polyacrylate is used.
  • polysaccharides having leakage properties proteins
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • sodium polyacrylate sodium polyacrylate
  • the leaky polysaccharide is chondroitin sulfate and salts thereof (such as sodium chondroitin sulfate), dextran, dextran sulfate, hyaluronic acid and salts thereof (such as sodium hyaluronate), cyclodextrin, hydroxypropylcellulose, alginic acid, It is at least one substance selected from agarose, pullulan, and glycogen and derivatives thereof.
  • the leaky protein is at least one substance selected from serum albumin, serum ⁇ -acid glycoprotein, collagen, low molecular weight collagen, gelatin and derivatives thereof.
  • Particularly preferred in-vivo soluble and spinnable polymer substances include sodium chondroitin sulfate, dextran and sodium hyaluronate. Since these substances have been used as pharmaceuticals, their safety is guaranteed.
  • the target substance is not particularly limited as long as it is an effective substance for preventing or treating skin aging or treating skin scars and can be dissolved or dispersed in the polymer substance.
  • the target substance may be any substance that contains various growth factors, plasmids, or substances that promote the production of the growth factor by the skin cells.
  • the growth factor encode all proteins and their genes included in the FGF subfamily such as basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF2) and acidic fibroblast growth factor (aFGF, FGF1). Substances that promote their secretion, such as nucleic acids and plasmids. Moreover, decapentaplegic (DPP), transforming growth factor (TGF) ⁇ , sonic hedge hog (shh), Wingless int (Wnt), bone morphogenetic protein (BMP), epidermal growth factor ( Growth factors include EGF), insulin-like-growth-factor (ILGF), platelet-derived-growth-factor (PDGF), vascular endothelial-growth factor (VEGF), hepatocyte-growth factor (HGF), and the like.
  • DPP decapentaplegic
  • TGF transforming growth factor
  • shh sonic hedge hog
  • Wnt Wingless int
  • BMP bone morphogenetic protein
  • Growth factors include EGF), insulin-like-growth-factor (ILGF
  • BFGF BFGF
  • FGF2 which is a kind of target substance
  • the form of bFGF is natural or genetically modified bFGF, or a precursor protein thereof, natural or recombinant bFGF, as long as it has skin aging prevention / treatment effect or skin scar treatment effect in the present invention.
  • a protein in which one or more of the constituent amino acids are substituted, deleted, or inserted under conditions stringent to the cDNA of natural human bFGF (65 ° C., 1 ⁇ SSC, 0.1% SDS, or 0.
  • a protein encoded by cDNA that can hybridize with 1 ⁇ SSC, 0.1% SDS), or natural human bFGF cDNA May be any protein having a homology of 90% or more, and even more preferably 95% or more, and codes for the gene of each protein. It may be a nucleic acid (cDNA or cDNA plasmid or the like. In the present invention, these are hereinafter collectively referred to as “gene”). The gene can also be used as a plasmid alone or in the form of a composite plasmid as an expression vector.
  • examples of the expression vector used for increasing the efficiency of gene introduction include any expression vector such as a viral vector, and an expression vector for mammalian cells is preferable.
  • the promoter contained in the expression vector used in the present invention is operably linked to the bFGF gene and is a functional promoter in mammalian (preferably human) cells. This promoter is inducible or constitutive and may be tissue specific if desired.
  • the speed of gene expression varies depending on the type of promoter. For example, early-immediate promoter, early promoter, and late promoter promote early expression of genes under their control. Is different. Therefore, when bFGF is administered as a gene to a mammal, the speed and persistence of the expression of the bFGF protein can be regulated by appropriately selecting the type of these promoters.
  • aFGF FGF1
  • nucleic acids encoding these genes plasmids, or substances that promote the production of growth factors by skin cells
  • the target substance may further contain substances other than bFGF and aFGF that have or are expected to have the same therapeutic effect on skin aging and skin scar treatment.
  • the above-mentioned effects are expected or expected to include DPP (decapentaplegic), transforming growth factor beta (TGF ⁇ ), Hh (Hedgehog), shh (sonic Hedgehog), Wnt (WinglessWint), bone morphogenetic protein (BMP) ), Epidermal growth factor (EGF), and morphogen such as insulin-like growth factor (ILGF), platelet-derived cell growth factor (PDGF; platelet derived Growth Factor), vascular endothelial growth factor (VGEF), Vascular Endothelial Growth Factor ), Hepatocyte growth factor (HGF), and the like.
  • DPP decapentaplegic
  • TGF ⁇ transforming growth factor beta
  • Hh Hedgehog
  • shh sonic Hedgehog
  • Wnt Wnt
  • BMP bone morphogenetic protein
  • EGF Epidermal growth factor
  • morphogen such as insulin-like growth factor (ILGF), platelet-derived cell growth factor (PDGF; platelet derived Growth Factor), vascular
  • substances that promote the production of growth factors by skin cells include eicosides such as prostaglandins, extracts of cyclic adenosine monophosphate (cyclic AMP), or all equivalent compounds.
  • eicosides such as prostaglandins, extracts of cyclic adenosine monophosphate (cyclic AMP), or all equivalent compounds.
  • target substances substances exhibiting biocompatibility such as high molecular substances, low molecular substances, chemical substances, physiologically active substances, proteins (recombinant type or natural type), peptides, polysaccharides, etc.
  • target substances Preferably, it is a peptide, protein, nucleic acid, or polysaccharide.
  • the target substance may be a cell, a drug, a vaccine, a nutrient, or a cosmetic ingredient.
  • the first raw material mixture is placed on a mold, and if necessary, coating pressure is applied using a coating tool such as a squeegee or a coating device, and this is filled into a hole formed in the mold.
  • a centrifugal force may be applied to the mold using a centrifuge or the like.
  • the first raw material mixture filled in the holes is dried. Drying is performed at a temperature of 50 ° C. or lower, preferably room temperature or lower, in order to prevent the target substance from being altered. After drying, the volume of the first raw material mixture decreases.
  • This length can be used to adjust the insertion length of the first part of the microneedle formulation. That is, when preparing the first raw material mixture, the solid content concentration of the first raw material mixture is up to a height corresponding to the length in the insertion direction of the first portion of the microneedle preparation after the first raw material mixture is dried in the mold. The concentration is adjusted to an appropriate level so that the solid content of the first raw material mixture remains.
  • the length in the insertion direction of the second part of the microneedle preparation is preferably 100 ⁇ m or more, more preferably 200 ⁇ m or more, and further preferably 220 ⁇ m or more.
  • the length in the insertion direction of the second part of the microneedle preparation is preferably 400 ⁇ m or less, more preferably 300 ⁇ m or less, and even more preferably 250 ⁇ m or less.
  • the content of the microneedle preparation is 0.1 to 5 ⁇ g, preferably 0.3 to 2.0 ⁇ g, more preferably 0.4 to 1.5 ⁇ g per square centimeter. If the content of bFGF is less than 0.1 ⁇ g, the therapeutic effect is low, and if it exceeds 5 ⁇ g, pigmentation may occur on the skin.
  • a base material and a solvent that are raw materials of the second part of the microneedle preparation are mixed to prepare a second raw material mixture.
  • the base is dissolved in the solvent.
  • preferable solvents include water.
  • the second raw material mixture is placed on a mold filled with the dried first raw material mixture, and if necessary, this is filled into a hole formed in the mold using a coating tool or a coating device.
  • a support is placed on the mold so as to come into contact with the second raw material mixture.
  • the support is a porous plate or film, and comes into contact with the second mixture, so that the components of the second mixture penetrate into the pores inside the support by the anchor effect, and are firmly joined and included in the second mixture.
  • the mold can absorb and release water.
  • a centrifugal force may be applied to the mold using a centrifuge or the like.
  • the second raw material mixture filled in the holes is dried. Drying is performed at a temperature of 50 ° C. or lower, preferably room temperature or lower, in order to prevent the target substance from being altered.
  • the support is peeled from the mold to obtain the microneedle preparation-integrated preparation for skin treatment of the present invention.
  • the obtained microneedle preparation administration member is used to prevent or treat human or animal skin aging, or to treat skin scars.
  • the administration site is typically a site exposed to the outside of the human body surface such as the face, arms and back of the hand.
  • Specific symptoms of prevention or treatment include skin wrinkles, blemishes, sagging, roughness, thinning, skin aging such as reduced skin viscoelasticity, UV-damaged skin, (hypertrophic, atrophy) Examples include scars, keloids, acne scars, hair loss, suture wounds, burn wounds, ulcers, pressure ulcers, diabetic ulcers, diseases requiring angiogenesis, and the like.
  • Example 1 Referring to FIG. 1, using a 3D printer, the lower end is all open, the upper end is a 5 mm long, 5 mm wide square hole in the center, 2.0 cm long, 2.0 cm wide, length 7 A rectangular parallelepiped guide cylinder 1 having an outer dimension of 0.0 cm was produced. The opening at the lower end of the guide tube 1 is a quadrangle having a length of 1.7 cm and a width of 1.7 cm. In addition, a vertically long strip-shaped hole was opened on one of the side surfaces of the guide cylinder (not shown) so that the position of the microneedle preparation could be visually confirmed.
  • the base 4 provided with the plate 5 and the plunger rod 6 was produced using a 3D printer.
  • a neodymium magnet having a length of about 11 mm, a width of about 9 mm, and a thickness of about 2 mm was attached to the front side of the plate 5 (not shown).
  • a string-wound spring having an outer diameter of 1.5 cm, a free height of 6.5 cm, and an effective number of turns of 10 Na was attached to the plunger rod 6 using a stainless steel wire having a wire diameter of 0.9 mm. Thereafter, the base 4 was inserted into the guide cylinder 1.
  • a single-punch tablet mortar having an internal dimension of 1.5 cm in length and 1.5 cm in width was prepared. First, about 0.30 g of a 100: 10: 5 mixture of cellulose acetate, hydroxypropyl cellulose and iron powder was placed in this mortar. Next, about 0.25 g of a 100: 10 mixture of cellulose acetate and hydroxypropyl cellulose is put on it, and a base chip having a length of 1.5 cm, a width of 1.5 cm and a thickness of about 2.0 mm with a tableting pressure of about 10 kN. A quadrilateral bilayer tablet was prepared.
  • the viscous liquid was applied onto a silicon resin female mold having 300 inverted conical pores having a depth of about 500 microns and an opening diameter of about 300 microns per 1.6 cm square. Filled into a female mold under pressure and dried. The female mold was filled to a height of about 200 ⁇ m from the tip. Thereafter, a viscous liquid prepared by adding 1 ml of purified water to 1 g of sodium chondroitin sulfate was applied again to the female mold and filled into the female mold under pressure.
  • a viscous liquid prepared by adding 1 ml of purified water to 1 g of sodium chondroitin sulfate was applied to a base chip, covered on a female mold, and dried under pressure. After 6 hours, the microchip array chip having magnetic force responsiveness in which 300 microneedles were constructed in an array was obtained by pulling the base chip away from the female mold.
  • the content of bFGF per microneedle array chip measured by HPLC was 0.6 ⁇ g.
  • Example 2 The bFGF microneedle array chip prepared in Example 1 was attached to a square administration device. By changing the compression spring used at that time and changing the stop position of the plunger, it was possible to obtain impact pressures of 30 N, 40 N, and 50 N per square centimeter. The impact pressure was measured using a digital force gauge (“FGP-50” (trade name), Nidec Sympo Industry).
  • FGP-50 digital force gauge
  • a bFGF microneedle array chip was struck against the skin surface of the patient's face with written consent at a collision pressure of 30 N / cm 2 . After about 1 second, the chip was peeled from the skin. When the impact surface of the chip was observed, substantially all of the microneedles that had been sufficiently inserted were confirmed to be broken at substantially the same position.
  • FIGS. 9A and 9B are enlarged photographs showing the shape of the microneedle preparation before administration.
  • the length in the insertion direction of the microneedle preparation before administration is 500 micrometers.
  • 10A and 10B are enlarged photographs showing the shape of a broken microneedle after administration.
  • the height of the broken microneedle is about 258 micrometers.
  • Microneedle breakage occurs near the boundary between the tip part (first part) containing bFGF, which is the target substance, and the base part (second part) not containing bFGF, at a position slightly closer to the base part than the boundary part. Yes.
  • the microneedle array containing the target substance at the tip portion is uniformly and accurately driven into the dermis of the skin by colliding with the appropriate collision pressure. Further, by applying the collision pressure, the microneedle array is broken at substantially the same site. As a result, there is no need to press the microneedle array chip against the skin for a long time, the microneedle is instantaneously inserted into the skin and broken, and the target substance-containing part is brought to an arbitrary depth in the dermis. It becomes possible to detain.
  • Example 3 The microneedle array chip prepared in Example 1 and containing 0.6 ⁇ g of bFGF per piece was attached to a square administration device. A compression spring capable of obtaining a collision pressure of 50 N / cm 2 was used. The skin was punctured one after another with 5 microneedle array chips along the scissor line of a patient sitting on the examination table without anesthesia. The patient's skin was observed after 1, 3 and 6 months, but there was no pigmentation, and the skin texture was remarkably improved over time.
  • Microneedle preparation administration member 11: Driving means, 22 ... the tip, 23 ... the base, 24. First part, 25 ... Second part, 26: A boundary surface.

Abstract

発明の課題は、皮膚の治療範囲内への重複投与による過量投与を防止し、より確実に規定量の成長因子を皮膚の目的とする任意の深さの真皮内に投与し、目的とする効果を発現させ、色素沈着の副作用を回避するマイクロニードル製剤投与器具を提供することである。課題の解決手段は、ガイド筒と、先端面を含む少なくとも一部がガイド筒の内部に収納され、長さ方向に摺動する台座と、該台座をガイド筒の先端部に向けて駆動する駆動手段とを有し、該台座の先端面にマイクロニードル製剤が装着されてガイド筒の先端部からマイクロニードル製剤が押し出されるマイクロニードル製剤投与器具であって、該マイクロニードル製剤は、先端部を有し目的物質を含む第一部分と、基底部を有し目的物質を含まない第二部分とを、有し、該台座の先端面の皮膚に対する衝突圧が１平方センチメートル当たり３０Ｎ～２００Ｎであるマイクロニードル製剤投与器具である。

Description

真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材及びマイクロニードル製剤迅速投与器具
　本発明は、薬物を保持し、皮膚に挿入又は留置された場合に自己溶解することにより皮膚に薬物を吸収させる自己溶解型マイクロニードル経皮吸収製剤に関し、同時に、自己溶解型マイクロニードル経皮吸収製剤迅速投与器具に関する。
　皮膚の角質層の透過性が極めて低い薬物の皮膚内への吸収率を改善する製剤技術として、マイクロニードルがある。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルは、長さが一般に、１ｍｍ以下である。
　これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有し、薬液を注入するタイプであったり、ポリ乳酸などの生分解性高分子製のマイクロニードルであったりする。さらに、水溶性高分子物質を基剤とする溶解型のマイクロニードルも開発されている。すなわち、水溶性高分子物質の基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入した後、基剤が皮膚内の水分により溶解することにより、目的物質を皮膚内に投与することができる。
　例えば、特許文献１には、体内溶解性かつ曳糸性の高分子物質を基剤として用いて自己溶解型マイクロニードルを形成することが記載されている。特許文献２には、上記マイクロニードルに含まれる目的物質の生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）を向上させるために、マイクロニードルを体内挿入部分と押圧部分とに区分し、体内挿入部分のみに目的物質を保持させることが記載されている。
　また、特許文献１及び２には、貼付剤シート等の支持体の上に上記マイクロニードルを複数形成したシート状のマイクロニードル製剤投与部材が記載されている。マイクロニードル製剤投与部材を使用することにより、広い面積の皮膚に少ない労力でマイクロニードル製剤を適用することができる。
　本明細書において、マイクロニードル製剤とは、特に断らない限り、薬物を保持し、皮膚に挿入された場合に自己溶解することにより皮膚に薬物を吸収させる自己溶解型経皮吸収製剤をいう。マイクロニードル製剤投与部材とは、特に断らない限り、支持体の上に上記マイクロニードル製剤を複数形成したマイクロニードル製剤投与部材をいう。マイクロニードル製剤投与部材の具体例には、マイクロニードル（製剤）シート、マイクロニードル（製剤）パッチ、マイクロニードル（製剤）チップ、マイクロニードル（製剤）・アレイ・シート、マイクロニードル（製剤）・アレイ・パッチ、マイクロニードル（製剤）・アレイ・チップ等と呼ばれる部材が含まれる。
　特許文献３には、マイクロニードル製剤を皮膚老化の予防又は治療、又は皮膚瘢痕の治療に使用することにより、長期間にわたる有効成分の安定性が得られ、医師又は患者自身が容易、高効率かつ均一に有効成分を皮膚の作用部位へ投与することが可能となり、皮膚の瘢痕の緩和、皮膚の若返りなどのメリットを治療後早期から享受できることが記載されている。
　しかし、マイクロニードル製剤を皮膚老化の予防又は治療、又は皮膚瘢痕の治療に使用する場合、目的物質の送達深度を最適化する必要性が明らかになった。例えば、ｂＦＧＦを含有するマイクロニードル製剤を用いて治療を行う場合には、経皮的に直接真皮内に投与するときに投与経路である皮膚の表皮基底層に分布する色素細胞を刺激するために、色素沈着という副作用が出現する。その反応を防止するためには真皮内の標的となる深度の真皮網状層あるいは真皮乳頭下層に適切に目的物質含有部のみを刺入・留置することを実現しつつ、表皮基底層近傍ならびに真皮乳頭層には目的物質が存在しない状態を実現することが好ましい。
　マイクロニードルは、垂直に立てて押圧した場合に、最も挿入能力が高くなる。そのため、マイクロニードル製剤を皮膚に垂直方向から押圧するための投与器具の開発が行われている。
　例えば、特許文献４には、筒状シリンダ、及び該シリンダ内部にマイクロニードル製剤投与部材を支持するピストンを有し、ピストンを指で加圧して、マイクロニードル製剤をシリンダの出口方向に移動させ、皮膚表面に圧接させるマイクロニードル製剤投与器具が記載されている。また、特許文献５には、ガイド筒、該ガイド筒内部にマイクロニードル製剤投与部材を備える支持棒、及び支持棒を皮膚に向けて駆動するための手段を有するマイクロニードル製剤投与器具が記載されている。
　身体の表面には起伏があり、特に、顔面等は起伏が激しい。起伏がある表面に対し、大きい寸法のマイクロニードル製剤投与部材を適用すると、垂直に押圧されないマイクロニードルが多くなり、挿入不良が多く発生する。凹凸が認められる領域にマイクロニードル製剤を適用する場合は、適用領域を平坦と見なせる投与部位に分割し、分割された投与部位毎に最も適切な方向からマイクロニードル製剤投与部材を押圧する必要がある。
　実際に治療を行う態様を考慮すると、マイクロニードル製剤投与部材の寸法は、身体表面の平坦と見なせる面積以上に拡大できず、適用領域がそれ以上広い場合は、複数のマイクロニードル製剤投与部材を順次投与する操作が必要になる。
　複数のマイクロニードル製剤投与部材を連続的に投与するとき、皮膚への投与が重複するとｂＦＧＦの過量投与となり所定の効果が得られなかったり、色素沈着の惹起する等の副作用の確率が高くなる。この場合、特に、円形あるいは楕円形のマイクロニードル製剤投与部材の場合、重複を避けると、必然的に逆に投与できない部分が派生してしまい最適な治療効果は期待できない。
　皮膚の表皮層には色素産生細胞が多く分布しているので、ｂＦＧＦなどの成長因子を表皮層へ投与すると色素産生細胞が刺激されメラニンを産生することにより色素沈着という副作用が起こる。一方、ｂＦＧＦは真皮層に分布する多くの線維芽細胞に作用して増殖させることにより皮膚の再生効果を発揮するので、真皮層へ確実に送達されねばならないという一件矛盾した目的を実現させなければならない。また、再生治療を行うべき皮膚の範囲は限定されているもののある程度の範囲を均一に治療する事が望ましいので限定された領域内においてｂＦＧＦマイクロニードル製剤投与部材が重複することなく連続的に投与されねばならない。
　一般に、自己溶解型マイクロニードル経皮吸収製剤は、皮膚内に刺入された後、完全に溶解するまでに数時間を要する。そのため、マイクロニードル製剤投与部材は、投与後数十分間皮膚に押圧しておく必要がある。しかしながら、時間を要する投与形態は治療を遅延させるので、実用性に問題がある。
国際公開第２００６／０８０５０８号 国際公開第２００９／０６６７６３号 国際公開第２０１３／００２３３１号 国際公開第２００９／１０７８０６号 特開２０１２－７５８５５号公報
　本発明は上記従来の問題を解決するものであり、その目的とするところは、皮膚の治療範囲内への重複投与による過量投与を防止し、より確実に規定量の成長因子を皮膚の目的とする任意の深さの真皮内に均一に投与して色素沈着の副作用を回避しつつ、迅速な治療を実現するマイクロニードル製剤投与器具を提供することにある。
　一見矛盾した上記目的を達成するために、マイクロニードルの先端部（第一部分）にのみ目的薬を含有させ、基底部（第二部分）には全く含有させない２層性マイクロニードル製剤を用いる。２層性マイクロニードル製剤は、破損強度が第一部分と第二部分の接合部（境界部）もしくは若干基底部よりの位置が脆弱になる様に作製した。
　マイクロニードル製剤投与器具は、投与時に付加する衝撃圧で２層性マイクロニードルを瞬間的に破断して第一部分を真皮内に留置可能となる様に設計した。同時に、マイクロニードル製剤投与器具は、投与時に付加する衝撃圧を変更する事で、マイクロニードルの第一部分を治療標的部である真皮の任意の深部まで確実に刺入可能になるように設計した。
　本発明は、解放された先端部及び少なくとも部分的に閉止された後端部を有するガイド筒と、
　該ガイド筒の長さ方向に対して垂直及び平坦である先端面を備え、該先端面を含む少なくとも一部がガイド筒の内部に収納され、長さ方向に摺動する台座と、
　該台座をガイド筒の先端部に向けて駆動する駆動手段とを有し、
　該台座の先端面にマイクロニードル製剤が装着されてガイド筒の先端部からマイクロニードル製剤が押し出されるマイクロニードル製剤投与器具であって、
　該マイクロニードルは、先端部を有し目的物質を含む第一部分と、基底部を有し目的物質を含まない第二部分とを、有し、
　該台座の先端面の皮膚に対する衝突圧が１平方センチメートル当たり30Ｎ～２００Ｎであるマイクロニードル製剤投与器具を提供する。
　ある一形態においては、前記マイクロニードル製剤投与器具に使用する前記マイクロニードル製剤の第一部分が強度調節剤を含有する。
　ある一形態においては、前記ガイド筒は、長さ方向に対して垂直な断面形状が多角形である。
　ある一形態においては、前記多角形が四角形である。
　ある一形態においては、前記台座の先端面は、ガイド筒の長さ方向に対して垂直な断面と同一の形状を有する。
　ある一形態においては、前記ガイド筒は、先端部に長さ方向に対して垂直なフランジを有するものである。
　ある一形態においては、前記マイクロニードル製剤は、支持体と目的物質を保持する複数のマイクロニードル製剤とを有するマイクロニードル製剤投与部材の形態で台座の先端面に装着される。
　ある一形態においては、前記駆動手段が台座の後端面とガイド筒の後端部の間に設置された弦巻バネである。
　ある一形態においては、マイクロニードル製剤投与器具は、台座の先端面の位置がガイド筒の先端部より後方に維持されるように、ガイド筒に対して台座を固定するストッパーを更に有する。
　ある一形態においては、前記目的物質が、皮膚の細胞に作用する各種の増殖因子及び該増殖因子を皮膚の細胞が産生することを促進する物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質である。
　ある一形態においては、前記目的物質が、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、それらの遺伝子をコードする核酸及びプラスミドないし、それらの生成を刺激促進する物質である。
　ある一形態においては、前記第一部分は、マイクロニードル製剤の先端部から３００μｍ以下、望ましくは200μm以下、さらに望ましくは150μm以下の長さの挿入方向長さを有する。
　ある一形態においては、前記マイクロニードル製剤は１００～１０００μｍの挿入方向長さを有する。
　ある一形態においては、目的物質は標的とする真皮層内の任意の治療に送達される。
　前記いずれかに記載のマイクロニードル製剤投与器具は、バネ圧、電動圧、ガス圧などを駆動源として衝撃圧を付与することで目的物質を先端部にのみ含有させたマイクロニードル製剤の目的物質含有部(第一部分)とその近位の若干の目的物質を含まないマイクロニードル部(第二部分)を含む形で瞬間的に破断して真皮内に刺入・留置することが可能である。
　前記いずれかに記載のマイクロニードル製剤投与器具は、衝撃圧を1平方センチメートル当たり3０Ｎ～70Nに変更する事で弱い場合は真皮の浅い部分に強くすることで真皮内のさらに深部に目的物質を含んだ第一部分と第二部分との境界部から若干基底部に近いところで破損させて真皮内に留置し、治療することを可能とする。
　前記いずれかに記載のマイクロニードル製剤投与器具は、真皮内投与すべき目的物質を含有するマイクロニードル製剤を確実に真皮内投与することを可能とする。
　前記いずれかに記載のマイクロニードル製剤投与器具は、図1に示した他にピストン型の同様の機能を持つ、ピストル型を含めた種々の形状を含み、治療部の位置や形状に従って、打ち込み部を回転させたり、マイクロニードル把持部を交換型として消毒を容易としたりディスポーザブルとした機具も含められる。
　本発明は、支持体と目的物質を保持する複数のマイクロニードル製剤とを有するマイクロニードル製剤投与部材であって、
　該マイクロニードル製剤は、先端部を有し目的物質を含む第一部分と、基底部を有し目的物質を含まない第二部分とを、有し、
　前記いずれかに記載の経皮吸収製剤投与器具の台座の先端面に装着して使用され、支持体の主表面が台座の先端面と同一の形状を有する経皮吸収製剤投与部材を提供する。
　ある一形態においては、前記マイクロニードル製剤投与部材に使用する前記マイクロニードル製剤の第一部分が強度調節剤を含有する。
　尚、本願明細書において「長さ方向」とはガイド筒の長さ方向を意味する。また、本願明細書において「断面」とはガイド筒の長さ方向に対して垂直な断面を意味する。更に、本願明細書において、「先端」とはマイクロニードル製剤が押し出される方向の端を意味し、「後端」とはその反対方向の基底部の端を意味する。
　本発明によれば、皮膚の治療範囲内への重複投与による過量投与を防止し、より確実に規定量の成長因子を目的とする任意の深さの真皮内に均一に投与して色素沈着の副作用を回避するマイクロニードル製剤投与器具が提供される。
　本発明のマイクロニードル製剤投与器具は、マイクロニードル製剤を投与する際に所定の衝突圧を付与することで、皮膚内に刺入すると同時に破断させ、目的物質を含有する先端部を皮膚内に留置させることができる。その結果、均一で再現性に優れた治療を迅速、効率的かつ連続的に行うことが可能になった。
本発明の一実施形態であるマイクロニードル製剤投与器具の構造を示す斜視図である。 フランジを有するガイド筒先端部の一例を示す部分斜視図である。 マイクロニードル製剤が装着された台座を横方向から見た側面図である。 マイクロニードル製剤が装着された台座を先端方向から見た平面図である。 ガイド筒に対して台座を固定するストッパー機構の一例を示す側面図である。。 ガイド筒に対して台座を固定するストッパー機構の他の例を示す側面図である。 本発明の一実施形態であるマイクロニードル製剤投与部材の構造を示す部分斜視図である。 本発明で使用される真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材の一例を示す正面図である。 投与前のマイクロニードル製剤の形状を示す約２００倍拡大写真である。 投与前のマイクロニードル製剤の形状を示す約５００倍拡大写真である。 投与後のマイクロニードル製剤の形状を示す約２００倍拡大写真である。 投与後のマイクロニードル製剤の形状を示す約５００倍拡大写真である。
　図１は本発明の一実施形態であるマイクロニードル製剤投与器具の構造を示す斜視図である。本発明のマイクロニードル製剤投与器具は３部より構成される。第１部はガイド筒１である。ガイド筒１は先端部２が解放されており、投与の際に、先端部からマイクロニードル製剤が押し出される。ガイド筒の後端部は少なくとも部分的に閉止されている。ガイド筒１は四角柱形状を有する。ガイド筒の断面は四角形である。四角形の中でも、平面に隙間無く並べることができる形状が好ましい。この観点から好ましい四角形は正方形である。
　尚、ガイド筒の断面の形状は四角形に限定されず、平面に隙間無く並べることができる多角形であってもよい。そのような多角形の具体例としては、三角形、五角形、六角形等が挙げられる。円形、楕円形も用途により選択される。その場合、以下に説明する台座の先端面の形状及びマイクロニードル製剤投与部材の支持体の主要面の形状は、ガイド筒の断面形状に対応する多角形、円形、楕円形になる。また、ガイド筒の形状は断面形状に対応する多角柱、円柱、楕円形柱になる。
　ガイド筒１は、図２を参照して、好ましくは、長さ方向に対して垂直なフランジ３を先端部に有する。フランジ３は、マイクロニードル製剤の投与時に、表面が投与対象である皮膚に接触する。そのことにより、ガイド筒の長さ方向は、身体表面に対して垂直に設置され易くなる。フランジ３の表面には、皮膚との接触を確実に行うために接着剤が設けられてもよい。
　ガイド筒の先端及びフランジ等の患者の皮膚に接する部分は取り外して交換できるようにしてよい。そのことで、消毒の手間を省くことができ、又はガイド筒全体を廃棄することによる無駄を省くことができる。
　第２部は先端面にマイクロニードル製剤が装着された台座４である。台座４は長さ方向に対して垂直で平坦な先端面を有する。先端面の形状は四角形である。先端面はガイド筒の断面と同一の形状を有することが好ましい。先端面の寸法は、ガイド筒の内部に収納されることができ、また、ガイド筒の内部で台座の長さ方向軸を中心にして実質的に回転することが防止される程度である。ここで、実質的な回転とは、マイクロニードルの突刺位置、特に投与領域の境界部が一定しなくなり、治療の精度が低下する程度の回転をいう。
　台座の寸法は、先端面である四角形の最も長い外径が６ｃｍ以下、好ましくは０．５ｍｍ～３ｃｍ、より好ましくは１ｃｍ～２．５ｃｍである。台座の先端面の寸法が小さすぎると投与回数が増加して労力が大きくなり、大きすぎると身体表面の凹凸に対応できず、マイクロニードルの挿入不良が多く発生する。
　台座４は、長さ方向に対して垂直で、マイクロニードル製剤を取り付けることができる程度の先端面を有し、長さ方向に対する先端面の垂直を保ったままガイド筒の内部を長さ方向に摺動することができる限り、その形状、寸法は限定されない。例えば、先端面を有するプレート５をより細い棒状の支柱又はプランジャー棒６で支持する形態であってもよい。
　図３はマイクロニードル製剤が装着された台座を横方向から見た側面図である。マイクロニードル製剤７は、好ましくは、支持体８と目的物質を保持する複数のマイクロニードル９とを有するマイクロニードル製剤投与部材１０の形態で台座４の先端面に装着される。マイクロニードル製剤は支持体の前面に形成され、支持体の後面は台座４の先端面に装着される。好ましくは、支持体８の主表面（即ち前面又は後面）は台座の先端面と同一の形状を有する。また、マイクロニードル製剤投与部材１０は、ガイド筒に支障なく収納されるように、断面寸法が台座とほぼ同一またはそれ以下である。
　図４はマイクロニードル製剤が装着された台座を先端方向から見た平面図である。マイクロニードル製剤９は、台座の先端面の縦端部及び横端部まで均等に整列している。そのため、複数のマイクロニードル製剤投与部材を順次投与する際に、前回投与した部分に重複せず、かつ隙間が発生しないように位置決め、及び投与することできる。本装置はその目的をさらに効率よく達成するために治療部の位置や形状に従って、プランジャー棒に柔軟な材質のものを選択し、駆動装置に連結してプランジャー部の方向を自在に変更することを可能とする装置を含む。
　台座の先端面に対するマイクロニードル製剤の装着は、マイクロニードル製剤投与部材の支持体を介して行う。例えば、接着剤、粘着剤及び両面テープ等の接着部材を使用して台座の先端面と支持体の後面を接着する。この場合、マイクロニードル製剤を皮膚に衝突させた後に、マイクロニードル製剤を台座から分離可能なように、接着力は適度に調節する必要がある。
　好ましい一形態では、磁力を利用して、台座の先端面に支持体の後面を付着させる。そうすると、マイクロニードル製剤の着脱が非常に簡単に、素早く行えるようになる。例えば、台座の先端面に磁石を取り付け、支持体に鉄等の磁力応答性物質を取り付けるか、含有させておけばよい。
　マイクロニードル製剤投与部材の支持体は柔軟性を有するシートでも、硬質のチップでもよい。支持体としてのシートは強度が大きい素材からなることが好ましい。例えば、紙製の板や、布絆創膏のような各種の医療用テープが採用できる。支持体としてのチップは、多孔性基盤が好ましい。支持体が多孔性であれば、マイクロニードル製剤を成形する課程において、マイクロニードル製剤の乾燥を妨げない。より好ましくは、錠剤用賦形剤を用いて錠剤と同様の方法で製造した錠剤基盤である。生産性に優れ、滅菌などの医薬品製造プロセスに適するからである。錠剤用賦形剤は複数の成分を含有する組成物であってもよい。好ましい錠剤用賦形剤としては、酢酸セルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体、キチン及びキチン誘導体などが挙げられる。
　錠剤用賦形剤から成る成形体は錠剤と同様にして製造すればよい。例えば、錠剤用賦形剤を打錠機の臼に入れ、杵を用いて適当な打錠圧で打錠する。支持体の寸法は、臼の直径、錠剤用賦形剤の充填量及び打錠圧を増減することにより、適宜調節される。錠剤基盤に関しては、米国特許公開第２０１１／０１５２７９２号及び特開２０１１－１２０５０号の開示内容をここに挿入する。
　チップに磁力応答性を付与する場合は、錠剤用賦形剤に鉄粉を混入すればよい。例えば、錠剤用賦形剤に磁力応答性成分を混和して打錠機の臼の中に入れ、杵を用いて適当な打錠圧で打錠する。チップの寸法は、臼の直径、錠剤用賦形剤の充填量及び打錠圧を増減することにより、適宜調節される。尚、酢酸セルロース等の水不溶性ポリマーを用いてチップを製造する場合には、２層錠構造にして、マイクロニードルを構築する第一層には鉄粉など磁力応答性物質を配合しないようにすることが好ましい。磁力応答性を付与した錠剤基盤に関しては、特開２０１３－１６９４３２号の開示内容をここに挿入する。
　支持体の形状は、例えば、主表面（即ち前面又は後面）が一辺６ｃｍ以下、好ましくは０．５ｍｍ～３ｃｍ、より好ましくは１ｃｍ～２．５ｃｍの四角形（例えば、正方形）である。支持体の厚さは０．１～１０ｍｍ、好ましくは０．２～５ｍｍ、さらに好ましくは０．３～3ｍｍである。錠剤用賦形剤で作成した支持体の硬さは、皮膚にマイクロニードル製剤を突刺した場合に実質的に変形せず、また、所定の衝撃力を印加して皮膚にマイクロニードル製剤を突刺した場合に崩壊しない程度であれば、特に限定されない。
　第３部は該台座をガイド筒の先端部に向けて駆動する駆動手段１１である。台座を手動で駆動する場合と比較してマイクロニードルの押圧力を一定に調節し易く、挿入深さを制御し易くなるからである。好ましくは、台座の駆動は駆動力として圧縮バネの反発力、圧縮空気、圧縮窒素ガスなどの膨張力、火薬の類を用いた爆発力を利用して設定した衝撃圧を繰り返し確実に付与することを可能とする。駆動力としてバネ、ゴム等の弾性部材を利用することがより好ましい。
　本発明のマイクロニードル製剤投与器具によれば、複数のマイクロニードル製剤投与部材を順次投与する際に、前回投与した部分に重複せず、かつ隙間が発生しないように次回の投与位置を正確及び容易に決定し、投与することができる。更に、マイクロニードル製剤投与部材はガイド筒の内部で台座の長さ方向軸を中心にして回転することができず、マイクロニードルの突刺位置、特に投与領域の境界のぶれが減少する。これらの結果、単位面積当たりのマイクロニードル製剤の投与量を正確に調節し、治療精度を高めることが可能となり結果的に迅速且つ均一な治療が可能となる。
　本発明のマイクロニードル製剤投与器具は、台座の先端面の位置がガイド筒の先端部より後方に維持されるように、ガイド筒に対して台座を固定するストッパー機構を設けてよい。その際、台座の固定位置を複数設定することが好ましい。そうすることで、マイクロニードルの皮膚への押圧力を段階的に調節でき、例えば、多層構造のマイクロニードルと組み合わせることにより、目的物質の投与位置を皮膚の深さ方向により正確に調節できる。
　図５はガイド筒に対して台座を固定するストッパー機構の一例を示す側面図である。図５を参照して、ガイド筒１４の側面に複数の穴を開けておき、プレート１２の側面にも穴を開けておく。弦巻バネ１３を収縮させながらプレート１２をガイド筒１４の中に押し入れ、プレートの穴をガイド筒側面の穴に合わせ、ガイド筒の外からストッパーとして棒１５を差し込むことにより、プレート１２はガイド筒内に固定される。
　図６はガイド筒に対して台座を固定するストッパー機構の他の例を示す側面図である。図６を参照して、プランジャー棒の四隅の一角に位置固定用の切り込みを複数付加しておく。ガイド筒の上端の穴からプランジャー棒を出して弦巻バネ１８を収縮させながら引き上げ、プランジャー棒の切り込みと筒の後端を合わせ、プランジャー棒の切り込みにストッパーとして板１９を差し込むことにより、プレート１６はガイド筒内に固定される。
　本装置の形状は、図１に示したピストン型の他にも、これと同様の機能を持つ、ピストル型を含めた種々の形状を含む。
　マイクロニードル製剤を皮膚老化の予防又は治療、又は皮膚瘢痕の治療に使用する場合、目的物質が真皮内のみへ送達されれば所定の効果が発現する一方、色素沈着は生じず、反面、表皮基底層近傍へ送達されれば色素沈着が生じる。皮膚の真皮層へ溶解性マイクロニードル製剤の先端部（例えば、第一部分）に位置する目的物質を送達するためには、穿刺深度を制御し、マイクロニードルを境界部で破損させて第一部分のみを真皮の標的深度に確実に留置可能なマイクロニードル製剤投与器具が必要となる。また、マイクロニードル製剤の皮膚への衝突圧を調節することにより皮膚内への穿刺深度を制御することができる。そこで、患者皮膚への衝突圧と色素沈着との関係について調べた。
　その結果、マイクロニードル製剤投与部材の皮膚に対する衝突圧を１平方センチメートル当たり３０Ｎ以上に調節すれば、約５００μｍ長のマイクロニードルを用いた場合、マイクロニードル製剤の先端を皮膚に４５０マイクロメートル以上の深さまで突刺してして第一部分のみをその衝撃で瞬間的に破断させて真皮内の標的深度に留置できることが明らかとなった。この際、衝撃圧を強く設定するほどマイクロニードル製剤の第一部分を真皮内のより深い真皮内に刺入し、留置可能であることを示した。以上の結果から本発明の真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材及びマイクロニードル製剤迅速投与器具を用いることで効果的に均一な投与を迅速に実現できる。具体的には、従来は１枚のマイクロニードル製剤投与部材の投与に２０分以上を要したものが一秒以内で終了することが可能となり、迅速に連続的治療が望ましい臨床の場でのその意義は極めて大きいものが有る。
　ヒトの皮膚の構造は、真皮層の上に表皮層が存在し、表皮層の厚さは５０～１００μｍ前後である。それゆえ、マイクロニードル製剤投与部材の皮膚に対する衝突圧、マイクロニードル製剤の挿入方向長さ、及び目的物質を含有する第一部分の挿入方向長さを適宜調節することにより、目的物質を確実に皮膚の所定の深さに迅速かつ均一に送達することが可能になる。その結果、皮膚の表皮基底層に分布する色素細胞を回避して標的部位である真皮層のみへ送達することが可能になる。
　マイクロニードル製剤投与部材の皮膚に対する衝突圧は１平方センチメートル当たり５～２００Ｎ、より好ましくは、１平方センチメートル当たり１０～１００Ｎ、さらに好ましくは１平方センチメートル当たり３０～７０Ｎである。この衝突圧が１平方センチメートル当たり２００Ｎを超えると強い衝撃のために患者が強い疼痛を訴えることに加え、組織の挫滅を来すために治療目的を達成できない。
　図７は、本発明の一実施形態であるマイクロニードル製剤投与部材の構造を示す部分斜視図である。このマイクロニードル製剤投与部材は、支持体２０と、該支持体上に複数形成された円錐状のマイクロニードル製剤２１を有している。
　マイクロニードル製剤は、好ましくは水溶性、より好ましくは水溶性かつ洩糸性の高分子物質を基剤として用いて調製したものを用いる。この場合、マイクロニードル製剤は、長さ方向に領域が複数に分割されて、多層構造を形成し、ある層にのみ目的物質を保持しているものが好ましい。目的物質の投与位置を垂直方向、すなわち、皮膚の深さ方向に調節できるからである。そのようなマイクロニードルとしては、例えば、領域が先端部と根元部の２層に分割され、先端部にのみ目的物質を含有するものが挙げられる。
　図８は、本発明で使用されるマイクロニードル製剤の一例を示す正面図である。マイクロニードル製剤は尖っており、皮膚を貫くことができる先端部２２を有する。また、マイクロニードル製剤は、幅広であり、支持体に固着される基底部２３を有する。マイクロニードル製剤の形状は略円錐状であってよく、略角錐状であってもよい。
　マイクロニードル製剤は、３０～１０００μｍ、好ましくは１５０～５００μｍ、より好ましくは２００～３５０μｍの基底部直径を有する。また、マイクロニードル製剤は、１００～１０００μｍ、好ましくは２５０～７５０μｍ、より好ましくは４００～６００μｍの挿入方向長さを有する。マイクロニードル製剤の寸法がこの範囲外であると、強度が不足したり、刺入性が低下したりする。より具体的には、マイクロニードル製剤は挿入方向長さ５００μｍ、基底部直径３００μｍの円錐状でありうる。
　また、マイクロニードル製剤は、３０～３００本／ｃｍ２、好ましくは４０～２８０本／ｃｍ２、より好ましくは５０～２５０本／ｃｍ２の密度で支持体上に存在する。マイクロニードル製剤の密度が３０本未満であると目的物質の投与量が不十分になり易い。ただし、マイクロニードル製剤の密度が３００本を超えるとマイクロニードル製剤の刺入時における抵抗が増大し、刺入深度が浅くなる。
　マイクロニードル製剤は、第一部分２４と第二部分２５を有する。第一部分は先端部２２を有し、第二部分は基底部２３を有する。また、第一部分と第二部分は境界面２６を形成する。第一部分と第二部分の境界面はマイクロニードル製剤の底面と略平行、又は実質的に平行である。
　マイクロニードル製剤の第一部分は投与の目的物質を含む。マイクロニードル製剤の第二部分は目的物質を含まない。本発明では、投与の目的物質は、例えば、皮膚老化の予防又は治療又は皮膚瘢痕の治療のために有効な物質である。投与時に第一部分を第二部分から切り離すためには、第一部分の強度を低くする、脆くする等して、衝撃力によって破壊され易くすることが好ましい。第一部分に強度調節剤を含有させることによりその目的が達成される。
　強度調節剤としては、例えば、低分子物質、好ましくは、基剤に相溶し難い物質、基剤に相溶しない物質、無機物質、及び脆性を有する物質等を使用することができる。低分子物質を含有させることで基剤の均質性が阻害され、強度が弱められる。上記低分子物質の例には、製剤用の賦形剤、白糖、ｐＨ調節剤（例えば、リン酸１ナトリウム、リン酸２ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリシン、リンゴ酸）などが挙げられる。低分子物質は、好ましくは、例えば、散剤を製造する際に有効成分と一緒に使用される物質であり、粉末状のものを使用する。
　上記脆性を有する物質としては、糖類を使用することができる。具体的な糖類の種類としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース等の単糖類、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等の二糖類、デキストラン、デンプン、プルラン等の多糖類が挙げられる。中でも、デキストラン、特に、低分子デキストラン、ポリエチレングリコール２０００等が特に好ましい。
　そして、第一部分は、マイクロニードル製剤の投与時に真皮層に挿入されるマイクロニードル製剤の長さ以下の挿入方向長さを有する。第一部分の挿入方向長さが真皮層に挿入されるマイクロニードル製剤の長さを超えると、超過部分に存在する目的物質は表皮層に送達され、結果として表皮基底層に存在するメラノサイトを刺激して、皮膚に色素沈着が生じうる。
　典型的には、第一部分の挿入方向長さは300μｍ以下である。例えば、第一部分の挿入方向長さは、200μｍ以下、又は150μｍ以下であってよい。第一部分の長さの下限値は考慮する必要はない。例えば投与量が極端に少ない薬物であれば、第一部分の長さは、１０μｍ以下でも構わない。
　マイクロニードル製剤は、典型的には、図２に示すように、目的物質を含む第一部分及び目的物質を含まない第二部分という２つの分離した相から形成される。しかしながら、目的物質を存在させる部分は、使用する目的物質の作用部位を考慮して、適宜変更されてよい。例えば、目的物質の作用部位が表皮に存在する場合は、第二部分に目的物質を含有させることが好ましい。
　また、マイクロニードル製剤は第一部分と第二部分の間に、追加の分離した層を有していてもよい。第一部分と第二部分の間の層は複数存在していてもよい。第一部分と第二部分の間に層を形成する場合は、この層には、目的物質を含有させてよく、別の作用を示す物質を含有させてよい。これらの物質の濃度は、目的に応じて適宜調節されてよい。
　皮膚治療用マイクロニードル製剤投与部材は、例えば、鋳型を用いてマイクロニードル製剤を形成し、次いで、形成されたマイクロニードル製剤を支持体に固定することにより製造される。鋳型としては、マイクロニードル製剤の形状及び配置に対応する穴が設けられた板状材料を用いる。板状材料の材質には、フッ素樹脂、シリコン樹脂、ＡＢＳ樹脂等が用いられる。
　まず、マイクロニードル製剤の第一部分の原料である基剤、目的物質及び溶媒を混合して、第１原料混合物を調製する。強度調節剤は必要に応じて第１原料混合物に配合される。強度調節剤の配合量は、投与時に印加される衝突圧を考慮して適宜決定される。その際、基剤は溶媒に溶解し、目的物質は溶媒に溶解するか実質的に均一に分散する。好ましい溶媒の具体例としては、水が挙げられる。基剤としては水溶性かつ曳糸性の高分子物質を使用する。水溶性高分子を用いることで、マイクロニードル製剤は体内溶解性になり、目的物質の体内での放出効率が向上する。また、曳糸性高分子を用いることでマイクロニードル製剤の強度が高くなり、皮膚に対する刺入性が向上する。
　体内溶解性かつ曳糸性の高分子物質としては、洩糸性を有する多糖類、タンパク質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質を用いる。なお、これらの高分子物質については、１種類だけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
　好ましくは、前記洩糸性の多糖類は、コンドロイチン硫酸及びその塩類（コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、デキストラン、デキストラン硫酸、ヒアルロン酸及びその塩類（ヒアルロン酸ナトリウム等）、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、プルラン、及びグリコーゲンおよびそれらの誘導体より選ばれた少なくとも１つの物質である。
　好ましくは、前記洩糸性のタンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、コラーゲン、低分子コラーゲン及びゼラチンおよびそれらの誘導体より選ばれた少なくとも１つの物質である。
　特に好ましい体内溶解性かつ曳糸性の高分子物質としては、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン及びヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの物質は医薬品としての使用実績があるため、安全性が担保されている。
　目的物質としては、皮膚老化の予防又は治療又は皮膚瘢痕の治療のために有効な物質であって、上記高分子物質に溶解又は分散して保持されうるものであれば特に限定されない。目的物質は、皮膚の細胞に作用する各種の増殖因子、プラスミド又は該増殖因子を皮膚の細胞が産生することを促進する物質を含む物質であればよい。
　該増殖因子の具体例は、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ、ＦＧＦ２)及び酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ、ＦＧＦ１）等のＦＧＦサブファミリーに含まれる全ての蛋白質、それらの遺伝子をコードする核酸、プラスミド等、それらの分泌を促進する物質が挙げられる。また、ＦＧＦとの併用が期待される化合物であるdecapentaplegic（ＤＰＰ）、transforming growth factor (TGF)β、sonic hedge hog (shh)、Wingless int (Wnt)、bone morphogenetic protein (BMP)、epidermal growth factor (EGF)、insulin like growth factor (ILGF)、platelet derived growth factor (PDGF)、vascular endothelial growth factor (VEGF)、hepatocyte growth factor (HGF)なども該増殖因子に含まれる。
　目的物質の一種であるｂＦＧＦ（ＦＧＦ２）は、広く一般に知られた物質であり、市販品としても入手可能（例えば、ｂＦＧＦ市販品「トラフェルミン（遺伝子組換え）：科研製薬株式会社製」など）である。ｂＦＧＦの形態は、本発明における皮膚老化予防・治療効果又は皮膚瘢痕治療効果を有している限り、天然型又は遺伝子組換え型ｂＦＧＦ、あるいはそれらの前駆体蛋白質、天然型又は遺伝子組換え型ｂＦＧＦの構成アミノ酸の１又は２以上が置換・欠失・挿入された蛋白質、天然型ヒトｂＦＧＦのｃＤＮＡに対してストリンジェントな条件下（６５℃、１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、又は０．１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ）でハイブリダイズし得るｃＤＮＡにコードされる蛋白質、天然型ヒトｂＦＧＦのｃＤＮＡに対して７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上の相同性を有する蛋白質、のいずれでもよく、また、それぞれの蛋白質の遺伝子をコードする核酸（ｃＤＮＡまたはｃＤＮＡプラスミドなどである。本発明においては、以下、これらを総称して「遺伝子」という。）であってもよい。遺伝子は、プラスミド単独として、又は発現ベクターとして複合プラスミドの形態としても用いることができる。
　本発明において遺伝子の導入効率を高めるために使用される発現ベクターとしては、ウィルスベクターなどの任意の発現ベクターが挙げられるが、好ましくは、哺乳動物細胞用の発現ベクターである。また、本発明で使用される発現ベクターに含まれるプロモーターは、ｂＦＧＦ遺伝子に作動可能に連結しており、哺乳動物（好ましくは、ヒト）細胞において機能的なプロモーターである。このプロモーターは誘導性又は構成的であり、そして必要に応じて組織特異的であってもよい。また、プロモーターは、その種類によって遺伝子を発現する早さが異なることが知られていて、例えば、初期即時型（early immidiate）プロモーター、初期プロモーター及び後期プロモーターではその制御下にある遺伝子の発現の早さが異なる。したがって、ｂＦＧＦを遺伝子として哺乳動物に投与する場合には、適宜これらプロモーターの種類を選択することによって、そのｂＦＧＦ蛋白質の発現の早さ及び持続性をも調節することができる。
　ｂＦＧＦに加えてａＦＧＦ（ＦＧＦ１）などのＦＧＦサブファミリーの全ての蛋白質、それらの遺伝子をコードする核酸、プラスミド又は該増殖因子を皮膚の細胞が産生することを促進する物質などの全ても同様の効果を持つことが知られている。目的物質は、ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ以外の物質として、同時に同様な皮膚老化に対する治療効果や皮膚瘢痕治療効果を有する又は期待されるものをさらに含有してもよい。前述の効果を有する又は期待されるものとしては、ＤＰＰ（decapentaplegic）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）、Ｈｈ（Hedgehog）、ｓｈｈ（ソニックHedgehog）、Ｗｎｔ（Wingless int）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、Epidermal成長因子（ＥＧＦ）、及びインスリン様増殖因子（ＩＬＧＦ）等のmorphogen（形原）や、血小板由来細胞増殖因子（ＰＤＧＦ；platelet derived Growth Factor）、血管内皮増殖因子（ＶＧＥＦ；Vascular Endothelial Growth Factor）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ；Hepatocyte Growth Factor）などが挙げられる。
　該増殖因子を皮膚の細胞が産生することを促進する物質の一例としてはプロスタグランディンなどのエイコサイド、環状アデノシン一リン酸（cyclic AMP）の抽出物あるいは全ての等価な合成体が挙げられる。
　その他にも高分子物質、低分子物質、化学物質、生理活性物質、タンパク質（組換え型または天然型）、ペプチド、多糖類など、生体適合性を示す物質が目的物質として採用可能である。好ましくは、ペプチド、タンパク質、核酸、又は多糖類である。目的物質は、細胞、薬物、ワクチン、栄養素、又は化粧品用成分であってもよい。
　次いで、第１原料混合物を鋳型に載せ、要すれば、スキジー等の塗布用具又は塗布装置を用いて塗布圧をかけて、これを鋳型に形成された穴の中に充填する。充填を確実に行うために、遠心分離機等を用いて鋳型に遠心力を印加してもよい。
　余分な第１原料混合物を除去した後、穴に充填された第１原料混合物を乾燥させる。乾燥は、目的物質の変質等を防止するために、５０℃以下、好ましくは室温以下の温度で行われる。乾燥後、第１原料混合物の体積は減少する。
　この現象を利用して、マイクロニードル製剤の第一部分の挿入方向長さを調節することができる。すなわち、第１原料混合物を調製する際、第１原料混合物の固形分濃度は、第１原料混合物が鋳型の中で乾燥した後に、マイクロニードル製剤の第一部分の挿入方向長さに対応する高さまで第１原料混合物の固形分が残存するのに適当な濃度に調節する。
　マイクロニードル製剤の第二部分の挿入方向長さは、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、更に好ましくは２２０μｍ以上である。他方、目的物質の投与量を確保する観点から、マイクロニードル製剤の第二部分の挿入方向長さは、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下、更に好ましくは２５０μｍ以下である。マイクロニードル製剤の第一部分の成形過程において、マイクロニードル製剤の第一部分の挿入方向長さは、第二部分の挿入方向長さが最適になるように調節すするとともに治療時に衝撃圧を調節すればよい。
　目的物質がｂＦＧＦである場合、マイクロニードル製剤の含有量は、1平方センチメートル当たり０．１～５μｇ、好ましくは０．３～２．０μｇ、より好ましくは０．4～１．5μｇである。ｂＦＧＦの含有量が０．１μｇ未満であると治療効果が低く、5μｇを超えると、皮膚に色素沈着が生じうる。
　次に、マイクロニードル製剤の第二部分の原料である基剤及び溶媒を混合して、第２原料混合物を調製する。その際、基剤は溶媒に溶解する。好ましい溶媒の具体例としては、水が挙げられる。次いで、乾燥した第１原料混合物が充填されている鋳型に第２原料混合物を載せ、要すれば、塗布用具又は塗布装置を用いて、これを鋳型に形成された穴の中に充填する。第２原料混合物が乾燥する前に、第２原料混合物に接触するように鋳型の上に支持体を重ねる。支持体は多孔性の板あるいはフィルムであり、第２混合物と接触して第２混合物の成分がアンカー効果で支持体内部の細孔へ侵入することにより強固に接合するとともに第２混合物に含まれる水を吸収し、放出することができる。充填を確実に行うために、遠心分離機等を用いて鋳型に遠心力を印加してもよい。次いで、穴に充填された第２原料混合物を乾燥させる。乾燥は、目的物質の変質等を防止するために、５０℃以下、好ましくは室温以下の温度で行われる。その後、支持体を鋳型から剥がすことにより、本発明の皮膚治療用マイクロニードル製剤集積型製剤が得られる。
　得られたマイクロニードル製剤投与部材はヒト又は動物の皮膚老化を予防又は治療し、又は皮膚瘢痕を治療するために使用される。投与箇所は、典型的には、顔面、腕及び手の甲等人体表面の外部に露出する部位である。予防又は治療の対象になる症状として、具体的には、皮膚のしわ、しみ、たるみ、荒れ、菲薄化、皮膚粘弾力性の低下等の皮膚の老化、紫外線障害皮膚、（肥厚性、萎縮）瘢痕、ケロイド、ざそう瘢痕、脱毛、縫合創、熱傷創、潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、血管新生を必要とする疾患等が挙げられる。
　以下に実施例を挙げて具体的な実施形態を説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　実施例１
　図１を参照して、３Ｄプリンタを使用して、下端は全て開口し、上端は中央に縦５ｍｍ、横５ｍｍの四角形の穴が開口した、縦２．０ｃｍ、横２．０ｃｍ、長さ７．０ｃｍの外形寸法を有する直方体のガイド筒１を作製した。ガイド筒１の下端の開口部は縦１．７ｃｍ、横１．７ｃｍの四角形である。また、ガイド筒の側面の一つに縦に長い短冊状の穴を開口させて（非表示）、マイクロニードル製剤の位置を目視で確認できるようにした。
　３Ｄプリンタを使用して、プレート５及びプランジャー棒６を備えた台座４を作製した。プレート５の表側に縦約１１ｍｍ、横約９ｍｍ、厚さ約２ｍｍのネオジム磁石を貼り付けた（非表示）。プランジャー棒６に線径０．９ｍｍのステンレス鋼製の線を用いて作成した外径１．５ｃｍ、自由高さ６．５ｃｍ、有効巻数１０Ｎａの弦巻バネを付けた。その後、台座４をガイド筒内１に挿入した。
　内部寸法が縦１．５ｃｍ、横１．５ｃｍの四角形である単発打錠器の臼を準備した。この臼に先ず酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースおよび鉄粉の１００：１０：５の混合物約０．３０ｇを入れた。次いで、その上に酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの１００：１０の混合物約０．２５ｇを入れ約１０ｋＮの打錠圧で縦１．５ｃｍ、横１．５ｃｍ、厚さ約２．０ｍｍの基盤用チップとなる四角形２層錠を作製した。
　目的物質として凍結乾燥ｂＦＧＦ製剤（科研製薬製「フィブラストスプレー５００」（商品名））８８０ｍｇ、基剤としてのコンドロイチン硫酸ナトリウム（株式会社マルハニチロ食品社製）７６ｍｇ、強度調節剤として白糖１０ｍｇおよび低分子デキストラン（名糖産業株式会社製「デキストラン７０」（商品名））１４８ｍｇに精製水１ミリリットルを加えて粘調液を作成した。１．６ｃｍ四方あたりに深さ約５００ミクロン、開口部直径約３００ミクロンの逆円錐状の細孔を３００個有するシリコン樹脂製メス型の上にこの粘調液を塗布した。加圧条件下でメス型に充填し、乾燥させた。メス型は先端部から約２００μｍの高さまで充填された。その後、コンドロイチン硫酸ナトリウム１ｇに精製水１ミリリットルを加えて作製した粘調液を再びメス型に塗布し、加圧条件下でメス型に充填した。
　乾燥後、コンドロイチン硫酸ナトリウム１ｇに精製水１ミリリットルを加えて作成した粘調液を基盤用チップに塗り、メス型の上に被せ、加圧下で乾燥を行った。６時間後に基盤用チップをメス型から引き離すことにより３００本のマイクロニードルをアレイ状に構築した磁力応答性を有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。マイクロニードル・アレイ・チップ１枚当たりのｂＦＧＦの含量をＨＰＬＣにて測定したところは０．６μｇであった。
　実施例２
　実施例１で作成したｂＦＧＦマイクロニードル・アレイ・チップを角形の投与器具に取り付けた。その際に用いる圧縮バネを種々に取り替えるとともにプランジャーの停止位置を変えることにより、1平方センチメートル当たり３０Ｎ、４０Ｎ、５０Ｎの衝突圧を得られるようにした。なお、衝突圧の測定にはディジタルフォースゲージ（「ＦＧＰ－５０」（商品名）、日本電産シンポ工業）を用いた。
　文書にて同意を得た患者の顔の皮膚表面に３０Ｎ／ｃｍ２の衝突圧でｂＦＧＦマイクロニードル・アレイ・チップを衝突させた。約１秒後、チップを皮膚から剥がした。チップの衝突面を観察したところ、十分に刺入した実質的に全てのマイクロニードルについて、ほぼ同じ位置で破断した形状が確認された。
　図９A及び図９Ｂは投与前のマイクロニードル製剤の形状を示す拡大写真である。投与前のマイクロニードル製剤の挿入方向長さは５００マイクロメートルである。図１０A及び図１０Ｂは投与後の破断したマイクロニードルの形状を示す拡大写真である。破断したマイクロニードルの高さは約２５８マイクロメートルである。マイクロニードルの破断は、目的物質であるｂＦＧＦを含有する先端部（第一部分）とｂＦＧＦを含有しない基底部（第二部分）との境界部付近、境界部より若干基底部よりの位置で生じている。
　皮膚表面に対する衝突圧を変化させてマイクロニードル・アレイの投与を行った結果、衝突圧が３０Ｎ／ｃｍ２の場合には、２０例中１５例で色素沈着が惹起した。４０Ｎ／ｃｍ２の衝突圧では、４０例中１２例で色素沈着が惹起した。一方、衝突圧を５０Ｎ／ｃｍ２に上げた場合には、２０例中１例で色素沈着が惹起したにすぎなかった。
　以上の結果、５０Ｎの衝撃圧にてｂＦＧＦマイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に穿刺すれば色素沈着の副作用を防止できることが明らかとなった。
　このように、目的物質を先端部に含有させたマイクロニードル・アレイは、適切な衝突圧で衝突させることで皮膚の真皮内に再現性良く均一に打ち込まれる。また、衝突圧を加えることでマイクロニードル・アレイはほぼ同じ部位で破断される。その結果、マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に長時間圧接する必要無しに、マイクロニードルを瞬間的に皮膚刺入して破断した上で、その目的物質含有部分を真皮内の任意の深さに留置することが可能になる。
　実施例３
　実施例１で作成した、一枚当たり０．６μｇのｂＦＧＦを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを角形の投与器具に取り付けた。５０Ｎ／ｃｍ２の衝突圧が得られる圧縮バネを用いた。無麻酔下にて診察台に座った患者のほうれい線に沿ってマイクロニードル・アレイ・チップの５チップを1分間かけて次々と皮膚に穿刺した。１、３、６ヶ月後に患者の皮膚を観察したが色素沈着は無く、経時的に皮膚の肌理の著しい改善が認められた。
１…ガイド筒、
２…先端部、
３…フランジ、
４…台座、
５…プレート、
６…プランジャー棒、
７、２１…マイクロニードル製剤、
８、２０…支持体、
９…マイクロニードル、
１０…マイクロニードル製剤投与部材、
１１…駆動手段、
２２…先端部、
２３…基底部、
２４…第一部分、
２５…第二部分、
２６…境界面。

Claims (16)

  1. 　解放された先端部及び少なくとも部分的に閉止された後端部を有するガイド筒と、
    　該ガイド筒の長さ方向に対して垂直及び平坦である先端面を備え、該先端面を含む少なくとも一部がガイド筒の内部に収納され、長さ方向に摺動する台座と、
    　該台座をガイド筒の先端部に向けて駆動する駆動手段とを有し、
    　該台座の先端面にマイクロニードル製剤が装着されてガイド筒の先端部からマイクロニードル製剤が押し出されるマイクロニードル製剤投与器具であって、
    　該マイクロニードル製剤は、先端部を有し目的物質を含む第一部分と、基底部を有し目的物質を含まない第二部分とを、有し、
    　該台座の先端面の皮膚に対する衝突圧が１平方センチメートル当たり３０Ｎ～２００Ｎであるマイクロニードル製剤投与器具。
  2. 　前記マイクロニードル製剤の第一部分が強度調節剤を含有する請求項１に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  3. 　前記ガイド筒は、長さ方向に対して垂直な断面形状が多角形である請求項１又は２に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  4. 　前記多角形が四角形である請求項３に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  5. 　前記台座の先端面は、ガイド筒の長さ方向に対して垂直な断面と同一の形状を有する請求項１～４のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  6. 　前記ガイド筒は、先端部に長さ方向に対して垂直なフランジを有するものである請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  7. 　前記マイクロニードル製剤は、支持体と目的物質を保持する複数のマイクロニードル製剤とを有するマイクロニードル製剤投与部材の形態で台座の先端面に装着される請求項１～６のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  8. 　前記駆動手段が台座の後端面とガイド筒の後端部の間に設置された弦巻バネ、電動式又はガス圧である請求項１～７のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  9. 　台座の先端面の位置がガイド筒の先端部より後方に維持されるように、ガイド筒に対して台座を固定するストッパーを更に有する請求項１～８のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  10. 　前記目的物質が、皮膚の細胞に作用する各種の増殖因子及び該増殖因子を皮膚の細胞が産生することを促進する物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質である請求項１～９のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  11. 　前記目的物質が、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、それらの遺伝子をコードする核酸及びプラスミドないし、それらの生成を刺激促進する物質である請求項１～１０のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  12. 　前記第一部分は、マイクロニードル製剤の先端部から３００μｍ以下の挿入方向長さを有する請求項１～１１のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  13. 　前記マイクロニードル製剤は１００～１０００μｍの挿入方向長さを有する請求項１～１２のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  14. 　目的物質は標的とする真皮層内に送達される請求項１～１３のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤投与器具。
  15. 　支持体と目的物質を保持する複数のマイクロニードル製剤とを有するマイクロニードル製剤投与部材であって、
    　該マイクロニードル製剤は、先端部を有し目的物質を含む第一部分と、基底部を有し目的物質を含まない第二部分とを、有し、
    　請求項１～１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤投与器具の台座の先端面に装着して使用され、支持体の主表面が台座の先端面と同一の形状を有するマイクロニードル製剤投与部材。
  16. 　前記マイクロニードル製剤の第一部分が強度調節剤を含有する請求項１５に記載のマイクロニードル製剤投与部材。
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