WO2015101452A1 - Procede de fabrication du bromo methyl cyclopropane et du bromo methyl cyclobutane - Google Patents

Procede de fabrication du bromo methyl cyclopropane et du bromo methyl cyclobutane Download PDF

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WO2015101452A1
WO2015101452A1 PCT/EP2014/076131 EP2014076131W WO2015101452A1 WO 2015101452 A1 WO2015101452 A1 WO 2015101452A1 EP 2014076131 W EP2014076131 W EP 2014076131W WO 2015101452 A1 WO2015101452 A1 WO 2015101452A1
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phosphite
compound
bromine
tris
polar aprotic
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Olivier Guerret
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Melchior Material And Life Science France
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a process for obtaining high purity bromo-methylcyclopropane (2a) and bromo-methylcyclobutane (2b) from cyclopropyl methanol (1a) and cyclobutyl methanol (1b), respectively. ) in synthetic conditions allowing a high productivity of industrial instaiiations. These compounds are synthesis intermediates essential to many active substances.
  • the prior art provides numerous examples of methods for synthesizing bromo-methyl-cyclopropane and bromo-methyl-cyclobutane molecules.
  • the first methods described did not make it possible to manufacture products with sufficient purities.
  • a method of bromination with tribromophosphine was published (J. Am Chem Soc, 73, 1951, pp. 2509-2520).
  • Another method is to use dimethyl bromo-sulfonium bromide (J. Chem Soc, Chem.Commun., 1973, 212a).
  • Another method is characterized by using a dimethylsulfonate intermediate (US Pat. No. 6,191,300) or a tosylated intermediate (EP 0858988) which undergoes a nucleophilic attack by means of sodium bromide, for example. This method is penalized by the large weight of electrophilic groups that induce heavy organic effluents.
  • a method for obtaining bromo-methyl-cyclobutane is disclosed.
  • This method consists of mixing cyclobutyl carbinol, N-bromosuccinimide and triphenyl phosphite.
  • this method has the disadvantage of requiring a temperature of the order of 40 ° C and these conditions are not suitable for the synthesis of bromo-methyl-cyclopropane.
  • N-Bromosuccinimide is an expensive compound for industrial applications.
  • the Applicant has found that it could advantageously replace the triarylphosphines of the preceding process with a triarylphosphite of general formula P (OAr) 3 because they make it possible, in selected solvents, to work at higher concentrations. higher than those allowed by triarylphosphines. It is surprising that despite these higher concentrations in said solvents, the process of the present invention achieves compounds 1a and 1b without causing degradation of the three or four rings which are very sensitive to nucleophilic conditions or electrophiles.
  • triaryl phosphite is a phosphite substituted with three aryl groups which may be selected from phenyl, tolyl, xylyl, for example.
  • the polar aprotic solvent is chosen from sulphoxides, substituted amides, sulphones and their derivatives, used alone or as a mixture.
  • the polar aprotic solvent is selected from dimethylformamide, sulfolane, dimethylsulfoxide, and mixtures thereof. Even more preferably, the polar aprotic solvent is dimethylformamide.
  • a polar aprotic solvent is a very solvating solvent. It is used when it comes to reacting low polar organic compounds with polar reagents or which must generate anionic nucleophiles.
  • the weight ratio triarylphosphite / aprotic polar solvent is between 1/10 and 1/3, particularly between 1/8 and 1/4.
  • the triarylphosphite is selected from the group consisting of triphenylphosphite, tris (4-alkylphenyl) phosphite. such as tris (4-nonylphenyl) phosphite, tris (2,4-alkylphenyl) phosphite such as tris (2,4-di-butylphenyl) phosphite, tris (2,4-dihalophenyl) phosphite for which the atoms halogen are preferably chlorine or bromine and tris (2,4-dinitrophenyl) phosphite.
  • step d) comprises the addition of cyclopropylmethanol, which makes it possible to obtain a compound (A) in which R is cyclopropane, the compound ( A) thus being bromo-methylcyclopropane.
  • the triarylphosphite is triphenylphosphite.
  • the secondary reaction that is difficult to limit is the following:
  • This exothermic reaction is favored by the opening of the tight cycle and one way to limit it is to keep the temperature as low as possible.
  • control of heat exchange becomes essential to limit a rise in temperature.
  • triphenylphosphine is used, too low a temperature induces a precipitation and when the concentration is high the only alternative remaining is therefore a greater dilution of the reaction medium.
  • triarylphosphite makes it possible to preserve a homogeneous concentrated medium, which favors the completion of the reaction even at a reduced temperature.
  • the amounts expressed in the present description in equivalents correspond to equivalents relative to the alcohol used, cyclopropyl-methanol or cyclobutyl-methanol.
  • the amount of triarylphosphite, particularly triphenylphosphite is between 0.9 and 2 equivalents, more particularly between 1 and 1.3 equivalents.
  • the polar aprotic solvent chosen for solubilizing triarylphosphite is used in an amount of between 4 and 8 volumes.
  • the solvent and triarylphosphite are introduced into a thermoregulated reactor and equipped with a stirring system.
  • the atmosphere within the reactor may be nitrogen.
  • the bromine compound added in step b) can be any bromine-containing compound capable of generating br 2 dibrom in the reaction medium.
  • a bromine compound suitable for addition in step b) may be selected from the group consisting of bromine (Br 2 ), a solution of bromide salt in the presence of an oxidant such as hydrogen peroxide or a tribromide solution sodium, for example.
  • the bromine compound added in step b) is bromine (Br 2 ).
  • the amount of bromine, particularly Br 2 is between 0.9 and 2 equivalents of bromine, more particularly between 1 and 1.3 equivalents of bromine.
  • bromine compound particularly Br 2
  • the addition of bromine compound, particularly Br 2 is carried out at a temperature below 15 ° C, particularly at a temperature below 12 ° C and the stirring speed is adjusted according to the fluidity of the reaction medium. Once all the bromine is added, a very thick medium is obtained with a yellow solid in suspension.
  • the temperature of step b) is less than 12 ° C.
  • the temperature is lowered to below 0 ° C, more particularly to around -5 ° C and below, more particularly around -10 ° C and below, even more preferably, the temperature is between -15 ° C and -10 ° C. It is thus an object of the present invention to provide a process, in which the temperature of step c) is lowered below 0 ° C, more particularly at -5 ° C and below, more particularly at -10 ° C and below, more preferably between -15 ° C and -10 ° C.
  • cyclopropylmethanol or cyclobutylmethanol is then added to the reaction medium and the temperature of the reaction medium is regulated so as to be less than 0 ° C., more particularly less than -5 °, even more preferably between -10 ° C and -5 ° C.
  • step d) is less than 0 ° C, preferably less than -5 ° C.
  • the process according to the present invention is such that triarylphosphite is present in an amount corresponding to 0.9 to 2 equivalents, the solvent in corresponding amount to 4 to 8 volumes of solvent, bromine in an amount corresponding to 1 to 1, 3 equivalents of bromine and cyclopropylmethanol or cyclobutylmethanol in an amount corresponding to 1 equivalent.
  • the present invention also relates to a method according to the invention and as further described which comprises an additional step of returning to ambient temperature and distillation to obtain the compound (A).
  • the temperature of the reaction medium is gradually reduced to room temperature.
  • the reaction medium containing the compound (A) is subjected to distillation according to means known to those skilled in the art. For example, this distillation can be carried out by heating under reduced pressure.
  • the distillation temperature can be understood between 50 and 70 ° C, more particularly around 65 ° C and at a pressure of between 1 mbar and 10 mbar, more particularly around 5 mbar.
  • the fractions containing the product (A) can be washed and then dried.
  • the washing of the compound (A) can be carried out by any suitable means known to those skilled in the art, for example using a pH 8 buffered solution such as a solution of sodium or potassium carbonate,
  • the present invention is directed to a process in which the washing is carried out using a buffered calcium carbonate solution at pH 8.
  • the compound (A) once washed can be dried using a desiccant and in a manner known to those skilled in the art.
  • the desiccant may be chosen from silica gels, calcium chloride, magnesium chloride, zeolites, lithium chloride or lithium bromide, for example.
  • the process according to the present invention comprises a drying step which is carried out using a desiccant chosen from calcium chloride and magnesium chloride.
  • the radical R is a cyclobutane group and the compound (A) is bromo-methylcyclobutane and it is cyclobutyl-methanol which is added in step d) of the process according to the present invention.
  • the radical R is a cyclopropane group and the compound (A) is bromo-methylcyclopropane and it is cyclopropyl-methanol which is added in step d) of the process according to the present invention.
  • the present invention relates to a process as described above wherein step d) consists of the addition of cyclobutyl-methanol and the compound (A) is bromo-methylcyclobutane.
  • the present invention relates to a process as described above in which step d) consists of the addition of cyclopropylmethanol and the compound (A) is bromo-methylcyclopropane.
  • the present process has the advantage of providing a compound (A) with a degree of purity higher than 95%, particularly greater than 97%, more particularly still greater than 98%. Such a degree of purity is particularly advantageous with regard to the use of a compound (A) according to the invention in final stages of synthesis of active pharmaceutical ingredients for which high purity is required.
  • the yields obtained by the process according to the present invention are of the order of 70% and beyond, particularly 80%, and beyond, which is singularly advantageous in an industrial context and particularly unexpected.
  • Raw materials are the raw materials found at Sigma Aldrich.
  • the analytical method consists of Gas Chromatography (GC) analysis on an HP 5890 Series II.
  • the chromatographic column is a column Optima delta 6, 30 m, 0.25 mm, 0.25 ⁇ .
  • the oven follows the following temperature profile: Initial temperature: 40 ° C, Initial time 5 min. Gradient 5 min; Final temperature: 125 ° C. Duration 15 min.
  • the temperature of the injector is 250 ° C, that of the detector is 280 ° C, the injected volume is 1 ⁇ and the pressure of 6psi.
  • the concentration of the sample is 75 g / l in tetrahydrofuran (THF).
  • Example 3 Comparative Example Using Triphenylphosphine with Cyclopropylmethanol
  • a clean reactor dry, under nitrogen, equipped with a stirrer, successively charged 4.63 kg of DMF (5.1 eq V), then 3.84 kg of triphenylphosphine, the temperature is maintained at 40 ° C. with stirring for 60 minutes to promote the solubilization of triphenylphosphine. Partial re-precipitation is observed during cooling before the addition of Br 2 . 2.34 kg of bromine are then introduced while keeping the temperature below 12 ° C. At the end of the addition of bromine, the medium is very pasty and difficult to stir.
  • the set point of the double jacket is then adjusted to -12 ° C., 0.96 kg of cyclopropylmethanol is then introduced so as not to exceed a temperature of -5 ° C. Slight thinning is observed after addition of the cyclopropylmethanol, but it is insufficient for the medium which remains very pasty can be distilled. The final product is therefore not recoverable.
  • the difficulties encountered during this synthesis are related to the poor solubility of triphenylphosphine in DMF.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé d'obtention du bromo-méthyl- cyclopropane et du bromo-méthyl-cyclobutane de haute pureté, à partir respectivement du cyclopropyl-méthanol et du cyclobutyl-méthanol dans des conditions de synthèse permettant une grande productivité et un fort rendement.

Description

PROCEDE DE FABRICATION DU BROMO METHYL CYCLOPROPANE
ET DU BROMO METHYL CYCLOBUTANE
La présente invention concerne un procédé d'obtention du bromo-méthyl- cyclopropane (2a) et du bromo-méthyi-cyclobutane (2b) de haute pureté, à partir respectivement du cyclopropyl-méthanoi (1a) et du cyciobutyl-méthanoi (1 b) dans des conditions de synthèse permettant une grande productivité des instaiiations industrielles. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse essentiels à de nombreuses substances actives.
Figure imgf000002_0001
1a 2a
Figure imgf000002_0002
1 b 2b
Schéma 1 : Structures des composés 1a, b et 2a,b
Du fait de la grande réactivité des cycles tendus cyclopropyle et cyclobutyle, il est souvent préférable pour l'homme de l'art d'utiliser ces intermédiaires dans les dernières étapes de préparation des substances actives. Ce fait a pour conséquence que la pureté des molécules de bromo-méthyl-cyclopropane et de bromo-méthyl-cyclobutane est essentielle puisque qu'elle influence directement le profil d'impureté des substances actives.
L'art antérieur fournit de nombreux exemples de procédés de synthèse des molécules de bromo-méthyl-cyclopropane et de bromo-méthyl-cyclobutane. Les premières méthodes décrites ne permettaient pas de fabriquer des produits avec des puretés suffisantes. En 1951 , il fut publié une méthode de bromation au moyen de la tribromophosphine (J. Am. Chem. Soc, 73,1951 , p. 2509-2520). Une autre méthode consiste à utiliser le bromure de diméthyl-bromo-sulfonium (J. Chem Soc, Chem. Commun., 1973, p. 212a). Ces méthodes se caractérisent par l'utilisation d'un agent de bromation commun mais ces publications révèlent que la pureté obtenue est médiocre du fait de la présence comme sous-produits du bromoalcène difficile à séparer des bromo-méthyl-cyclopropane ou bromo-méthyl-cyclobutane du fait de la proximité des points d'ébullition, comme cela est expliqué dans US 61913001 .
Une autre méthode se caractérise en utilisant un intermédiaire diméthyl-sulfonate (US 6191300) ou un intermédiaire tosylé (EP 0858988) qui subit une attaque nucléophile au moyen de bromure de sodium par exemple. Cette méthode est pénalisée par le poids important des groupements électrophiles qui induisent de lourds effluents organiques.
Dans CN 103435439, une méthode pour obtenir le bromo-méthyl-cyclobutane est révélée. Cette méthode consiste à mélanger le cyclobutyl carbinol, la N-Bromosuccinimide et le triphényl phosphite. Cependant, cette méthode présente l'inconvénient de nécessiter une température de l'ordre de 40°C et ces conditions ne sont pas adaptées à la synthèse du bromo-méthyl-cyclopropane. Par ailleurs, la N- Bromosuccinimide est un composé onéreux pour des applications industrielles.
Dans J. Org. Chem., 49, 431 (1984), les auteurs ont utilisé une méthode consistant à préparer tout d'abord du bromure de triphényl-bromo-phosphonium en faisant réagir la triphénylphosphine avec du brome dans du diméthylformamide (DMF) puis à faire réagir ce composé sur le cyclopropyl-méthanol. Le brevet US 6063971 rapporte ensuite que les rendements et les puretés revendiqués dans la publication n'étaient pas reproductibles sans ajuster convenablement les ratios des réactifs. Une des limites de ce procédé consiste en la pauvre solubilité de la triphénylphosphine dans le DMF ce qui limite la productivité de ce procédé. Pour s'affranchir de cette limitation la demanderesse a trouvé qu'elle pouvait avantageusement remplacer les triarylphosphines du procédé précédent par un triarylphosphite de formule générale P(OAr)3 parce qu'ils permettent, dans des solvants choisis, de travailler à des concentrations plus élevées que celles permises par les triarylphosphines. Il est surprenant que malgré ces concentrations plus élevées dans les dits solvants, le procédé de la présente invention permette d'atteindre les composés 1 a et 1 b sans provoquer de dégradation des cycles à trois ou à quatre qui sont très sensibles aux conditions nucléophiles ou électrophiles.
C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé de préparation d'un com osé A) de formule suivante :
Figure imgf000004_0001
dans lequel R est un groupement cyclobutane ou cyclopropane, comprenant les étapes suivantes :
-a) solubilisation d'un triarylphosphite dans un solvant aprotique polaire,
-b) ajout de composé de brome à une température inférieure à 15°C,
-c) abaissement de la température en deçà de 0°C après complétion de la réaction du brome avec le triarylphosphite,
-d) ajout de cyclopropyl-méthanol ou de cyclobutyl-méthanol à une température inférieure à 0°C,
-e) récupération du composé (A). Dans un mode de réalisation préféré le procédé selon la présente invention, le triaryl phosphite est un phosphite substitué par trois groupements aryl qui peuvent être choisis parmi phényle, tolyle, xylyle, par exemple. Dans un mode de réalisation particulier, le solvant aprotique polaire est choisi parmi les sulfoxydes, les amides substituées, les sulfones et leurs dérivés, utilisés seuls ou en mélange. De manière préférée, le solvant aprotique polaire est choisi parmi le diméthylformamide, le sulfolane, le diméthylsulfoxyde, et leurs mélanges. De manière encore plus préférée, le solvant aprotique polaire est le diméthylformamide. Un solvant aprotique polaire est un solvant très solvatant. On l'utilise lorsqu'il s'agit de mettre en réaction des composés organiques peu polaires avec des réactifs polaires ou qui doivent engendrer des nucléophiles anioniques.
Dans un mode de réalisation particulier du procédé selon la présente invention, le rapport massique triarylphosphite/solvant aprotique polaire est compris entre 1/10 et 1/3, particulièrement entre 1/8 et 1/4.
De manière préférentielle encore, le triarylphosphite est choisi dans le groupe constitué par le triphénylphosphite, les tris(4-alkylphényl) phosphite. tel que le tris(4- nonylphényl)phosphite, les tris(2,4-alkylphényl) phosphite tel que le tris(2,4-di- ierbutylphényl) phosphite, les tris (2,4-dihalogénophényl) phosphite pour lesquels les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore ou le brome et le tris (2,4- dinitrophényl) phosphite.
Dans un mode de réalisation préféré, R est un groupement cyclopropane. Dans un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape d) comprend l'ajout de cyclopropyl-méthanol, ce qui permet l'obtention d'un composé (A) dans lequel R est le cyclopropane, le composé (A) étant donc le bromo-méthyl- cyclopropane. C'est ainsi que la présente invention a plus particulièrement pour objet que de fournir un procédé de préparation du bromo-méthyl-cyclopropane comprenant les étapes suivantes :
-a) solubilisation d'un triarylphosphite dans un solvant aprotique polaire, -b) ajout de composé de brome à une température inférieure à 15°C,
-c) abaissement de la température en deçà de 0°C après complétion de la réaction du brome avec le triarylphosphite,
-d) ajout de cyclopropyl-méthanol à une température inférieure à 0°C,
-e) récupération du bromo-méthyl-cyclopropane. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré d'un procédé selon l'invention, le triarylphosphite est le triphénylphosphite.
Il était difficile de prévoir que le choix du triarylphosphite en lieu et place de la triphénylphosphine permettrait de tels gains de productivité. L'originalité du procédé repose donc sur la combinaison de l'utilisation des triarylphosphites en présence de brome dans des solvants très polaires tels que le diméthylformamide, le sulfolane ou encore le diméthylsulfoxyde. Le fait qu'un atome de phosphore soit substitué par trois atomes d'oxygène augmente grandement la polarité de la molécule ce qui la rend plus soluble dans des solvants aprotiques polaires fortement dissociants tels que le DMF, le DMSO ou le sulfolane. Or, sans une meilleure solubilité du phosphite dans ces solvants, du fait de la réactivité des cycles tendus, il n'aurait pas été possible de concentrer le milieu réactionnel. Aucun travail sur la bromation de composé comme 1 a et 1 b en présence de triarylphosphite n'a été rapporté. En effet, si on trouve dans la littérature des références au triphénylphosphite quant à son utilisation pour des bromations d'alcools (voir pour une revue Castro, B. R. (1983). "Replacement of Alcoholic Hydroxy Groups by Halogens and Other Nucleophiles via Oxyphosphonium Intermediates". Organic Reactions 29: 1-162), les alcools utilisés pour ce genre de réactions ne sont pas des alcools porteurs de fonction cyclique à 3 ou 4 chaînons connues pour leur aptitude à s'ouvrir facilement en présence de nucléophile ou d'électrophile. En effet, le mécanisme de bromation (dans le cas du cyclopropane) en présence de phosphite est le suivant :
R—
Figure imgf000007_0001
La réaction secondaire qu'il est difficile de limiter est la suivante :
Figure imgf000007_0002
Cette réaction exothermique est favorisée par l'ouverture du cycle tendu et une façon de la limiter consiste à maintenir la température la plus basse possible. Lorsque la réaction est plus concentrée, le contrôle des échanges thermiques devient essentiel pour limiter une élévation de la température. Lorsque la triphénylphosphine est utilisée, une température trop basse induit une précipitation et lorsque la concentration est élevée la seule alternative restante est donc une dilution plus importante du milieu réactionnel. L'utilisation du triarylphosphite permet de conserver un milieu concentré homogène, ce qui favorise la complétion de la réaction même à température réduite.
Les quantités exprimées dans la présente description en équivalents correspondent à des équivalents par rapport à l'alcool utilisé, le cyclopropyl-méthanol ou le cyclobutyl-méthanol. Dans une mode particulier de réalisation de l'invention, la quantité de triarylphosphite, particulièrement de triphénylphosphite est comprise entre 0,9 et 2 équivalents, plus particulièrement entre 1 et 1 ,3 équivalents.
Le solvant aprotique polaire choisi pour solubiliser le triarylphosphite est utilisé en une quantité comprise entre 4 et 8 volumes.
Typiquement, le solvant et le triarylphosphite sont introduits dans un réacteur thermorégulé et doté d'un système d'agitation. L'atmosphère au sein du réacteur peut être de l'azote.
Le composé de brome ajouté à l'étape b) peut être tout composé contenant du brome et capable de générer du dibrome Br2 dans le milieu réactionnel. Un composé de brome convenable pour ajout dans l'étape b) peut être choisi dans le groupe consistant en dibrome (Br2), une solution de sel de bromure en présence d'un oxydant tel que l'eau oxygénée ou une solution de tribromure de sodium, par exemple. Ainsi, de manière préférée, le composé de brome ajouté à l'étape b) est le dibrome (Br2). De manière préférée, la quantité de brome, particulièrement de Br2, est comprise entre 0,9 et 2 équivalents de brome, plus particulièrement entre 1 et 1 ,3 équivalents de brome.
L'ajout de composé de brome, particulièrement de Br2, est réalisé à une température inférieure à 15°C, particulièrement à une température inférieure à 12°C et la vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. Une fois tout le brome ajouté, on obtient un milieu très épais avec un solide jaune en suspension.
Dans un mode préféré de réalisation du procédé selon la présente invention, la température de l'étape b) est inférieure à 12°C.
Une fois que la réaction du Brome avec la triarylphosphite est complète, ce qui peut être évalué par RMN31P en suivant la disparition du signal phosphite et l'apparition du bromophosphonium, la température est abaissée en deçà de 0°C, plus particulièrement aux environs de -5°C et en deçà, plus particulièrement encore aux environs de -10°C et en deçà, de manière encore plus préférée, la température est comprise entre -15°C et -10°C. C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé, dans lequel la température de l'étape c) est abaissée en deçà de 0°C, plus particulièrement à - 5°C et en deçà, plus particulièrement encore à -10°C et en deçà, de manière encore préférée entre -15°C et -10°C.
Cet abaissement de la température permet de contrôler efficacement l'exothermie de la réaction et d'éviter par un échauffement incontrôlé la formation de sous-produits d'élimination ou d'ouverture de cycle.
Afin d'obtenir un composé selon l'invention, du cyclopropyl-méthanol ou du cyclobutyl-méthanol est ensuite ajouté au milieu réactionnel et la température du milieu réactionnel est régulée de manière à être inférieure à être inférieure à 0°C, plus particulièrement encore inférieure à -5°, de manière encore plus préférée comprise entre -10°C et -5°C.
C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé, dans lequel la température de l'étape d) est inférieure à 0°C, préférentiellement inférieure à -5°C.
Dans un mode de réalisation préféré, le procédé selon la présente invention est tel que le triarylphosphite est présent en quantité correspondante à 0,9 à 2 équivalents, le solvant en quantité correspondante à 4 à 8 volumes de solvant, le brome en quantité correspondante à 1 à 1 ,3 équivalents de brome et le cyclopropyl-méthanol ou le cyclobutyl-méthanol en quantité correspondante à 1 équivalent.
La présente invention concerne aussi un procédé selon l'invention et tel que décrit plus avant qui comprend une étape supplémentaire de retour à température ambiante et de distillation afin d'obtenir le composé (A). Ainsi, après l'ajout de cyclopropyl-méthanol ou de cyclobutyl-méthanol, la température du milieu réactionnel est progressivement ramenée à la température ambiante. Le milieu réactionnel contenant le composé (A) est soumis à une distillation selon des moyens connus de l'homme du métier. Par exemple, cette distillation peut être réalisée par chauffage sous pression réduite. La température de distillation peut être comprise entre 50 et 70°C, plus particulièrement aux environs de 65°C et ce, à une pression comprise entre 1 mbar et 10 mbar, plus particulièrement aux environs de 5 mbar. Après distillation, les fractions contenant le produit (A) peuvent être lavées puis séchées.
C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé dans lequel le composé (A) obtenu est soumis à un lavage puis à un séchage.
Le lavage du composé (A) peut être réalisé par tout moyen adéquat connu de l'homme du métier, par exemple à l'aide d'une solution tamponnée à pH8 telle qu'une solution de carbonate de sodium ou de potassium,
Ainsi la présente invention vise un procédé dans lequel le lavage est réalisé à l'aide d'une solution de carbonate de calcium tamponnée à pH 8.
Le composé (A) une fois lavé peut être séché à l'aide d'un dessicant et ce de manière connue de l'homme du métier. Le dessicant peut être choisi parmi les gels de silice, le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, les zéolites, le chlorure de lithium ou le bromure de lithium par exemple.
Ainsi, le procédé selon la présente invention comprend une étape de séchage qui est réalisée à l'aide d'un dessicant choisi parmi le chlorure de calcium et le chlorure de magnésium.
Dans un mode de réalisation particulier, le radical R est un groupe cyclobutane et le composé (A) est le bromo-méthylcyclobutane et c'est le cyclobutyl-méthanol qui est ajouté à l'étape d) du procédé selon la présente invention.
Dans un autre mode particulier, le radical R est un groupe cyclopropane et le composé (A) est le bromo-méthylcyclopropane et c'est le cyclopropyl-méthanol qui est ajouté à l'étape d) du procédé selon la présente invention.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclobutyl-méthanol et le composé (A) est le bromo-méthylcyclobutane.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclopropyl-méthanol et le composé (A) est le bromo-méthylcyclopropane. Le présent procédé présente l'avantage de fournir un composé (A) avec un taux de pureté supérieur à 95%, particulièrement supérieur à 97%, plus particulièrement encore supérieur à 98%. Un tel taux de pureté est particulièrement avantageux pour ce qui concerne l'utilisation d'un composé (A) selon l'invention lors d'étapes finales de synthèse de principes actifs pharmaceutiques pour lesquels une haute pureté est exigée.
Les rendements obtenus grâce au procédé selon la présente invention sont de l'ordre de 70% et au-delà, particulièrement 80%, et au-delà, ce qui est singulièrement avantageux dans un contexte industriel et particulièrement inattendu.
Le procédé selon la présente invention ainsi que ses avantages pourront être mieux compris à l'aide des exemples illustratifs suivants.
Exemples :
Les matières premières sont les matières premières trouvées chez Sigma Aldrich.
La méthode analytique consiste en une analyse par chromatographie en phase gaz (GC) sur un appareil HP 5890 Séries II. La colonne chromatographique est une colonne Optima delta 6, 30 m, 0,25 mm, 0,25 μηη.
Le four suit le profil de température suivant : Température initiale : 40°C, Temps initial 5 min. Gradient 5 min ; Température finale : 125°C. Durée 15 min.
La température de l'injecteur est 250°C, celle du détecteur vaut 280°C, le volume injecté est de 1 μΙ et la pression de 6psi. La concentration de l'échantillon est de 75 g/l dans le tétrahydrofurane (THF).
Les réactions sont réalisées dans un réacteur de 20 I en verre à double enveloppe et les distillations sont effectuées au moyen d'une colonne verre de 10 plateaux théoriques. Exemple 1 : Procédé selon l'invention de fabrication du bromo-méthyl-cvclopropane
Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 4,63 kg de DMF (5,1 eqV), puis 4,53 kg de triphénylphosphite. Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. La vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. En fin de coulée on obtient un milieu très épais avec un solide jaune en suspension. La consigne de la double-enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 0,96 kg de cyclopropyl-méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. A la fin de l'addition, on laisse revenir lentement à température ambiante. Puis, la consigne de la double-enveloppe est portée à 64°C pour la distillation, cette dernière est effectuée à une pression de 13 mbar en recueillant la première fraction de 24 à 30°C en tête de colonne, puis la seconde fraction de 30 à 40°C (reflux partiel). On recueille deux fractions F1 (1 ,38 kg) et F2 (293g). Les deux fractions, après lavage à l'eau carbonée puis séchage au moyen de CaC , conduisent à un produit final 2a (masse 1 ,316kg) de pureté relative CPG de 98,7% avec un rendement de 73%. Exemple 2 : Procédé selon l'invention de fabrication du bromo-méthyl-cvclobutane
Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 5,4 kg de DMF (5,1 eqV), puis 4,53 kg de triphénylphosphite. Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. La vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. La consigne de la double-enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 1 ,120 kg de cyclobutyl-méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. A la fin de l'addition on laisse revenir lentement à température ambiante. Après distillation et lavage on obtient le produit final 2b (masse 1 ,529kg) de pureté relative CPG de 98,3% avec un rendement de 78%. Exemple 3 : exemple comparatif mettant en œuyre la triphénylphosphine avec le cvclopropyl-méthanol . Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 4,63 kg de DMF (5,1 eq V), puis 3,84 kg de triphénylphosphine, la température est maintenue à 40°C avec agitation pendant 60 minutes afin de favoriser la solubilisation de la triphénylphosphine. Une re-précipitation partielle est observée lors du refroidissement avant l'ajout du Br2. Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. En fin d'addition du brome, le milieu est très pâteux et difficilement agitable. La consigne de la double- enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 0,96 kg de cyclopropyl- méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. Une légère fluidification est observée après addition du cyclopropyl-méthanol, mais elle est insuffisante pour que le milieu qui reste très pâteux puisse être distillé. Le produit final n'est donc pas récupérable. Les difficultés rencontrées lors de cette synthèse sont liées à la pauvre solubilité de la triphénylphosphine dans le DMF.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation d'un composé (A) de formule suivante :
Figure imgf000014_0001
dans lequel R est un groupement cyclobutane ou cyclopropane, comprenant les étapes suivantes :
-a) solubilisation d'un triarylphosphite dans un solvant aprotique polaire, -b) ajout de composé de brome à une température inférieure à 15°C,
-c) abaissement de la température en deçà de 0°C après complétion de la réaction du brome avec le triarylphosphite,
-d) ajout de cyclopropyl-méthanol ou de cyclobutyl-méthanol à une température inférieure à 0°C,
-e) récupération du composé (A).
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le solvant aprotique polaire est choisi parmi les sulfoxydes, les amides substituées, les sulfones et leurs dérivés, utilisés seuls ou en mélange.
3. Procédé selon la revendication 2 dans lequel le solvant aprotique polaire est choisi parmi le diméthylformamide, le sulfolane, le diméthylsulfoxyde, et leurs mélanges.
4. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel le triarylphosphite est choisi dans le groupe constitué par le triphénylphosphite, les tris(4-alkylphényl) phosphite tel que le tris(4-nonylphényl)phosphite, les tris(2,4-alkylphényl) phosphite tel que le tris(2,4-di-ierbutylphényl) phosphite, les tris (2,4- dihalogénophényl) phosphite pour lesquels les atomes d'halogène sont le chlore ou le brome et le tris (2,4-dinitrophényl) phosphite.
5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le triarylphosphite est le triphénylphosphite.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel rapport massique triarylphosphite/solvant aprotique polaire est compris entre 1/10 et 1/3, particulièrement entre 1/8 et 1/4.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel le composé de brome est le Br2.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, comprenant une étape supplémentaire de retour à température ambiante et de distillation du composé (A).
9. Procédé selon la revendication 8 dans lequel le composé (A) obtenu est soumis à un lavage puis à un séchage.
10. Procédé selon la revendication 9 dans lequel le lavage est réalisé à l'aide d'une solution de carbonate de sodium tamponnée à pH 8.
1 1 . Procédé selon la revendication 9 dans lequel le séchage est réalisé à l'aide d'un dessicant choisi parmi le chlorure de calcium et le chlorure de magnésium.
12. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclobutyl-méthanol et le composé (A) est le bromo- méthyl-cyclobutane.
13. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclopropyl-méthanol et le composé (A) est le bromo- méthyl-cyclopropane.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3087438B1 (fr) 2018-10-19 2020-10-23 Melchior Mat And Life Science France Adduits de triphenylphosphine et de triphenylphosphite et leur utilisation pour la bromation d'alcools primaires
CN114591199B (zh) * 2022-03-17 2024-03-12 诚弘制药(威海)有限责任公司 一种溴乙腈的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0858988A1 (fr) * 1997-02-13 1998-08-19 Kuraray Co., Ltd. Procédé pour la préparation de bromométhylcyclopropane
US6008420A (en) * 1996-02-23 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for the production of halogen methyl cyclopropanes and highly pure halogen methyl cyclopropanes
US6118032A (en) * 1999-08-03 2000-09-12 Eastman Chemical Company Process for the production of cyclopropylmethyl halides
CN103435439A (zh) * 2013-09-09 2013-12-11 成都红胜科技发展有限公司 一种溴甲基环丁烷的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191300B1 (en) 1999-04-16 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylacetonitrile

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008420A (en) * 1996-02-23 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for the production of halogen methyl cyclopropanes and highly pure halogen methyl cyclopropanes
EP0858988A1 (fr) * 1997-02-13 1998-08-19 Kuraray Co., Ltd. Procédé pour la préparation de bromométhylcyclopropane
US6118032A (en) * 1999-08-03 2000-09-12 Eastman Chemical Company Process for the production of cyclopropylmethyl halides
CN103435439A (zh) * 2013-09-09 2013-12-11 成都红胜科技发展有限公司 一种溴甲基环丁烷的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HRUBIEC R T ET AL: "REGIOSELECTIVE ROUTE TO STERICALLY HINDERED CYCLOPROPYLCARBINYL HALIDES", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 49, no. 3, January 1984 (1984-01-01), pages 431 - 435, XP000673291, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO00177A008 *

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