WO2015099111A1 - アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗物質の塩 - Google Patents

アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗物質の塩 Download PDF

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WO2015099111A1
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tert
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candesartan
arb
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克昭 天笠
尚弘 西田
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トーアエイヨー株式会社
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a salt of an angiotensin II receptor antagonist and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Angiotensin II receptor antagonist (Angiotensin Receptor Blocker: ARB) is a drug that exhibits a blood pressure lowering effect by blocking the binding of angiotensin II, which is a pressor substance, to its receptor. Widely used as a medicine.
  • ARB Angiotensin Receptor Blocker
  • losartan, valsartan, candesartan cilexetil, telmisartan, olmesartan medoxomil, irbesartan, and the like are known.
  • These administration forms of ARB are oral administration preparations represented by tablets.
  • an object of the present invention is to improve the transdermal absorbability of ARB useful as a therapeutic agent for hypertension.
  • the present inventor manufactured various amine salts of ARB in order to improve the transdermal absorbability of ARB and examined the transdermal absorbability thereof.
  • various amine salts tert-butylamine of ARB was studied.
  • the present inventors have found that salts and diethylamine salts have particularly excellent transdermal absorbability and good storage stability.
  • the present invention provides the following [1] to [12].
  • a tert-butylamine salt or diethylamine salt of an angiotensin II receptor antagonist [2] A tert-butylamine salt or diethylamine salt of candesartan, olmesartan, or irbesartan. [3] A tert-butylamine salt or diethylamine salt of candesartan. [4] A pharmaceutical composition comprising the salt according to any one of [1] to [3]. [5] The pharmaceutical composition according to [4], which is a pharmaceutical composition for transdermal administration. [6] The pharmaceutical composition according to [4] or [5], which is a therapeutic agent for hypertension. [7] The salt according to any one of [1] to [3] for treating hypertension.
  • the ARB tert-butylamine salt or diethylamine salt of the present invention is superior in transdermal absorbability and storage stability as compared to ARB-free and other salts of ARB. Therefore, a pharmaceutical composition containing tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB, particularly a pharmaceutical composition for transdermal administration, is useful as a therapeutic agent for hypertension because the blood concentration of ARB can be kept constant for a long time.
  • the present invention relates to a tert-butylamine salt or a diethylamine salt of ARB, and any known ARB is included.
  • ARB include losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan, azilsartan, etc.
  • candesartan, olmesartan, and irbesartan are preferable, and candesartan is particularly preferable.
  • candesartan is 2-ethoxy-1- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid.
  • Olmesartan is 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5 -Carboxylic acid.
  • Irbesartan is 2-butyl-3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-ene-4- Is on.
  • Candesartan and olmesartan are contained as prodrugs, such as candesartan cilexetil and olmesartan medoxomil, in commercially available oral dosage forms, respectively.
  • the tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB can be produced, for example, by dissolving or suspending ARB in an organic solvent, adding tert-butylamine or diethylamine to this, and heating to react.
  • organic solvent include acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point, and the reaction time is preferably from 5 minutes to 1 hour.
  • the addition amount of tert-butylamine or diethylamine is preferably 1 to 10 mol relative to ARB.
  • the tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB can be isolated by recrystallization, various chromatographies and the like.
  • Tert-Butylamine salt or diethylamine salt of ARB has excellent long-term stability and is useful as a medicine, particularly as a therapeutic agent for hypertension.
  • ARB tert-butylamine salt or diethylamine salt has much better transdermal absorbability than free ARB or other organic amine salts of ARB, and transdermal administration. It is particularly useful as a drug for use. Therefore, a pharmaceutical composition containing a tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB is useful as a pharmaceutical composition for treating hypertension, and further, a pharmaceutical composition for transdermal administration, particularly a hypertensive therapeutic composition for transdermal administration. Useful as a product.
  • a tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB and a pharmaceutically acceptable carrier can be blended.
  • the pharmaceutically acceptable carrier varies depending on the administration form of the pharmaceutical composition, but in the case of an oral administration preparation, an excipient, a lubricant, a binder and the like are used.
  • Examples of the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention include tape preparations, patch preparations, poultice preparations, ointments, cream preparations and the like, and matrix-type transdermal administration preparations are more preferable.
  • a tape preparation particularly a matrix-type tape preparation, is preferable because of excellent compatibility with the adhesive base and excellent cohesiveness of the adhesive base layer and adhesiveness to the skin.
  • the content of the tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB in the pharmaceutical composition for transdermal administration is not particularly limited, but is preferably 1 to 30% by mass, more preferably 1 to 10% by mass, and 1 to 5% by mass. Is particularly preferred.
  • compositions for transdermal administration in addition to the tert-butylamine salt or diethylamine salt of ARB, other antihypertensive drugs such as calcium antagonists, diuretics, ACE inhibitors, ⁇ -blockers, ⁇ -blockers Drugs, alpha blockers, etc. can be blended.
  • other antihypertensive drugs such as calcium antagonists, diuretics, ACE inhibitors, ⁇ -blockers, ⁇ -blockers Drugs, alpha blockers, etc. can be blended.
  • Examples of the calcium antagonist include, for example, verapamil hydrochloride, diltiazem hydrochloride, bepridil hydrochloride, clentiazem, nifedipine, nicardipine hydrochloride, felodipine, nisoldipine, cilnidipine, alanidipine, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nilvadipine, nitrendipine, Examples include amlodipine besylate, valnidipine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, and the like.
  • diuretic examples include, for example, benzylhydrochlorothiazide, trichloromethiazide, methiclotiazide, ethacrynic acid, indapamide, chlorthalidone, tripamide, meticrane, mefluside, piretanide, furosemide, bumetanide, torasemide, azosemide, potassium canrenoate, spirenolactone, triamterate, Examples include acetazolamide.
  • ACE inhibitor examples include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril hydrate, lisinopril hydrate, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, Perindopril erbumine.
  • ⁇ -blocker examples include atenolol, bisoprolol fumarate, betaxolol hydrochloride, metoprolol tartrate, acebutolol hydrochloride, ceriprolol hydrochloride, nipradilol, propranolol hydrochloride, tirisolol hydrochloride, nadolol, carteolol hydrochloride, pindolol , Penbutolol sulfate, bopindolol malonate and the like.
  • Examples of the ⁇ blocker include amosulalol hydrochloride, arotinolol hydrochloride, carvedilol, labetalol hydrochloride, and bevantolol hydrochloride.
  • Examples of the ⁇ blocker include urapidil, terazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, bunazosin hydrochloride, and prazosin hydrochloride.
  • the form of the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention is not limited, but a matrix-type transdermal administration formulation, particularly a matrix-type tape formulation is preferred.
  • a matrix-type tape preparation it is preferable that a drug-containing layer containing a matrix material, a drug, and, if necessary, a transdermal absorption enhancer is laminated on one surface of the support.
  • the matrix material include various adhesive bases.
  • the adhesive base for example, a rubber-based adhesive base, a silicone-based adhesive base, an acrylic adhesive base, a vinyl ether-based adhesive base and the like having pressure sensitivity at room temperature are used.
  • the rubber-based adhesive base is not particularly limited.
  • styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, natural rubber, synthetic isoprene rubber examples include polyisobutylene, polyvinyl ether, polyurethane, polyisoprene, and polybutadiene.
  • Commercially available products include the Opanol (trademark registered) series (BASF), Himol (trademark registered) series (Nippon Petroleum), Quintac (trademark registered) series (Neon Japan), Duro-tak (trademark registered) 608A, 611A (Henkel), etc. can be used.
  • the silicone-based adhesive base is not particularly limited, and examples thereof include silicone rubber such as polyorganosiloxane.
  • silicone rubber such as polyorganosiloxane.
  • BIO-PSA registered trademark
  • Toray Dow Corning can be used.
  • the acrylic adhesive base is not particularly limited.
  • a polymer etc. are mentioned.
  • (meth) acrylic acid means methacrylic acid or acrylic acid.
  • Examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester monomer include (meth) acrylic acid-2-ethylhexyl ester, (meth) acrylic acid ethyl ester, (meth) acrylic acid butyl ester, (meth) acrylic acid isobutyl ester, ( (Meth) acrylic acid hexyl ester, (meth) acrylic acid octyl ester, (meth) acrylic acid isooctyl ester, (meth) acrylic acid decyl ester, (meth) acrylic acid isodecyl ester, (meth) acrylic acid lauryl ester, ( And (meth) acrylic acid stearyl ester.
  • Examples of the copolymerizable monomer include (meth) acrylic acid, maleic acid, fumaric acid, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, acrylamide, dimethylacrylamide, diethylacrylamide, butoxymethylacrylamide, Examples thereof include ethoxymethylacrylamide, N-vinyl-2-pyrrolidone, vinyl acetate, vinyl propionate, styrene, ⁇ -methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like.
  • a crosslinking agent may be added to the acrylic adhesive base as necessary.
  • the crosslinking agent is not particularly limited, and specific examples include an epoxy compound, a polyisocyanate compound, a metal chelate compound, and a metal alkoxide compound.
  • additives such as a plasticizer, an antioxidant and an absorption accelerator may be added within a range not impairing the effects of the present invention.
  • the plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol, and fats and oils such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin.
  • glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol
  • fats and oils such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin.
  • Hydrocarbons such as liquid paraffin, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate, benzyl benzoate, cetyl 2-ethylhexanoate, oleyl oleate, decyl oleate, benzyl acetate, diisopropyl sebacate, diethyl sebacate, trioleic acid Sorbitan, sorbitan tristearate, cetyl palmitate, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, myristyl myristate, isopropyl myristate Include such fatty acid esters, such as, it can be formulated into these one or more adhesive base layer.
  • the antioxidant is not particularly limited.
  • a chelating agent such as sodium edetate, sodium sulfite, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, an ascorbic acid derivative such as ascorbyl tetraisopalmitate, and tocopherol acetate.
  • quinoline derivatives such as oxyquinoline sulfate.
  • the absorption promoter is not particularly limited.
  • alcohols such as oleyl alcohol, polyoxyethylene oleyl ether, polyethylene glycol monooleate or esters or ethers thereof; sorbitans such as sorbitan monolaurate and sorbitan monooleate Esters or ethers; phenol ethers such as polyoxyethylene nonyl phenyl ether and polyoxyethylene octyl phenyl ether; ionic interfaces such as dioctyl sodium sulfosuccinate, oleoyl sarcosine, lauryl dimethylaminoacetic acid betaine, sodium lauryl sulfate Activator: n-alkyl glucoside, n-alkyl thioglucoside, polyoxyethylene lauryl ether, dimethyl lauryl amine oxide Any nonionic surfactant; alkylmethyl sulfoxides such as di
  • the support is a pharmaceutical composition for transdermal administration while preventing loss of the drug in the adhesive base layer, protecting the adhesive base layer, and having the strength to impart self-supporting property to the patch. It is desirable to have a flexibility to give a good feeling of sticking of objects.
  • Such a support is not particularly limited, and examples thereof include a resin sheet, a foamed resin sheet, a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, an aluminum sheet, and the like. It may be made.
  • Examples of the resin constituting the resin sheet include cellulose acetate, ethyl cellulose, rayon, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane. , Polyethylene, polypropylene, polyvinylidene chloride and the like, and polyethylene terephthalate is preferable.
  • the support is preferably one in which a polyethylene terephthalate sheet and a nonwoven fabric or a flexible resin sheet are laminated and integrated from the viewpoint of its flexibility and drug loss prevention effect, and a polyethylene terephthalate sheet and a nonwoven fabric are laminated. What is integrated is more preferable.
  • the material constituting the nonwoven fabric include polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-methyl (meth) acrylate copolymer, nylon, polyester, vinylon, SIS copolymer, and SEBS copolymer. , Rayon, cotton and the like, and polyester is preferable. In addition, these materials may be used independently or 2 or more types may be used together.
  • the support is formed by laminating and integrating a non-porous resin sheet made of the above material and a porous sheet. Also good. In this case, it is desirable to form the adhesive base layer on the porous sheet side.
  • a sheet having improved anchoring property with the adhesive base layer is adopted.
  • paper, woven fabric, and non-woven fabric are particularly preferable from the viewpoint of handleability and the like.
  • nonwoven fabric the same ones as described above can be used.
  • a release liner is provided on the surface of the adhesive base layer of the pharmaceutical composition for transdermal administration. It is preferable that they are laminated and integrated so as to be peelable.
  • the release liner examples include resin films and paper made of polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and the like, and a release treatment is performed on the surface facing the adhesive base layer. Preferably it is.
  • the release liner may be a single layer or a plurality of layers.
  • an aluminum foil or an aluminum vapor deposition layer may be provided on the release liner.
  • the release liner may be impregnated with a resin such as polyvinyl alcohol for the purpose of improving the barrier property of the release liner.
  • the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention can be produced by a method for producing an ordinary transdermal administration formulation.
  • a base composition containing a drug is dissolved in a suitable organic solvent such as methanol or ethyl acetate, and the resulting adhesive base solution is applied onto a support, and the organic solvent is dried and removed to provide an adhesive base.
  • a suitable organic solvent such as methanol or ethyl acetate
  • the resulting adhesive base solution is applied onto a support, and the organic solvent is dried and removed to provide an adhesive base.
  • a suitable organic solvent such as methanol or ethyl acetate
  • the resulting adhesive base solution is applied onto a support, and the organic solvent is dried and removed to provide an adhesive base.
  • the adhesive base solution is coated on a release liner, the organic solvent is dried and removed to form an adhesive base layer, and then a support is bonded to the adhesive base layer. May be.
  • the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention is stably applied to ARB blood concentration throughout the day if it is applied once a day, and exhibits a stable blood pressure lowering action.
  • Example 1 (Candesartan tert-butylamine salt) After 5.7 g of candesartan-free product was suspended in 45 mL of acetone, 5 mL of tert-butylamine was added, and the mixture was stirred for 10 minutes while heating under reflux. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane 50mL was added to the obtained residue, and it stirred for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 20 mL of hexane. The obtained crystals were dried by heating under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours to obtain 7.5 g of candesartan tert-butylamine salt.
  • Example 2 (Candesartan diethylamine salt) After 499 mg of candesartan-free compound was suspended in 4 mL of acetone, 1 mL of diethylamine was added, and the mixture was stirred for 5 minutes under heating and reflux. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours to obtain 651 mg of candesartan diethylamine salt.
  • Reference example 1 (Candesartan-free body) 30 mL of methanol and 40 mL of dichloromethane were added to 10.0 g of trityl candesartan 1 methanolate and dissolved. In an ice bath, 2.7 mL of methanesulfonic acid diluted with 22 mL of methanol was slowly added dropwise and stirred for 50 minutes. 200 mL of water was added and stirred for 20 minutes in an ice bath. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 50 mL of water, and dried under reduced pressure at room temperature for 30 minutes.
  • the obtained crystals were dissolved in 10 mL of DMF at 100 ° C., 290 mL of diethyl ether was added, and the mixture was stirred in an ice bath for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 50 mL of diethyl ether. The obtained crystals were dried under reduced pressure at room temperature for 2 hours to obtain 5.8 g of candesartan-free product.
  • Reference example 2 (Candesartan triethylamine salt) After 504 mg of candesartan was suspended in 4 mL of acetone, 164 ⁇ L of triethylamine was added, and the mixture was stirred for 5 minutes while heating under reflux. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane 20mL was added to the obtained residue, and it stirred for 7 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 5 mL of hexane. The obtained crystals were dried under reduced pressure at room temperature for 7 hours to obtain 580 mg of candesartan triethylamine salt.
  • Test example 1 Permeation reagent
  • the extracted skin hairless mouse
  • 7 mL of phosphate buffered saline (PBS, pH 7.5) was filled in the receptor phase.
  • PBS phosphate buffered saline
  • 500 ⁇ L of the sample solution was added to the stratum corneum side, and the test was started.
  • Receptor phase PBS was collected every 2 hours up to 8 hours from the start of the test and every 4 hours thereafter up to 24 hours. After collection, the receptor phase was supplemented with the same amount of PBS.
  • the amount of drug in the collected receptor phase PBS was measured by the HPLC method, and this was plotted against time, and the 24-hour cumulative drug permeation amount per unit area (Q24: ⁇ g / cm 2 ) was calculated.
  • the skin permeation rate (Flux: ⁇ g / hr / cm 2 ) was calculated from the slope of the permeation curve when the cumulative drug permeation amount reached a steady state.
  • Table 1 shows the results when a 1% by weight equivalent amount of candesartan concentration was used as the sample solution.
  • Test example 2 In the same manner as in Test Example 1, olmesartan and irbesartan were examined for transdermal absorbability of tert-butylamine salt. The results are shown in Tables 2 and 3.
  • Test example 3 Various samples of candesartan were stored at 25 ° C., 40 ° C. and 60 ° C. for 1 to 6 months, and their purity was measured by HPLC method. The results are shown in Table 4 as relative values to the initial purity.
  • Table 4 shows that the tert-butylamine salt and diethylamine salt of candesartan are excellent in long-term stability.

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Abstract

　経皮吸収性の良好なアンジオテンシンII受容体拮抗剤及びそれを含有する医薬組成物の提供。　アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩、及びこれを含有する医薬組成物。

Description

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質の塩
　本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗物質の塩及びこれを含有する医薬組成物に関する。
　アンジオテンシンII受容体拮抗物質(Angiotensin II Receptor Blocker : ARB)は、昇圧物質であるアンジオテンシンIIがその受容体に結合することをブロックすることにより、血圧降下作用を示す薬物であり、臨床において高血圧症治療薬として広く使用されている。当該ＡＲＢとしては、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン　シレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、イルベサルタン等が知られている。これらのＡＲＢの投与形態は、錠剤に代表される経口投与製剤である。
　しかしながら、経口投与製剤においては、通常、投与後３～４時間後に最大血中濃度になり、就寝時に十分な血中濃度を維持できない可能性がある。かかる観点から、ＡＲＢの血中濃度を長時間一定にすることが可能な経皮投与製剤の開発が試みられている（特許文献１及び２）。
特開２０００－３０２６９５号公報 特表２００２－５１３７５３号公報
　しかしながら、前記特許文献記載の手段では、皮膚透過性が十分でなく、その改良が望まれていた。
　従って、本発明の課題は、高血圧症治療薬として有用なＡＲＢの経皮吸収性を改良することにある。
　そこで本発明者は、ＡＲＢの経皮吸収性を向上すべく、ＡＲＢの各種のアミン塩を製造してその経皮吸収性を検討したところ、種々のアミン塩の中で、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩とジエチルアミン塩が特に優れた経皮吸収性を有し、かつ保存安定性も良好であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１２〕を提供するものである。
〔１〕アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔２〕カンデサルタン、オルメサルタン又はイルベサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔３〕カンデサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
〔４〕〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩を含有する医薬組成物。
〔５〕経皮投与用医薬組成物である〔４〕記載の医薬組成物。
〔６〕高血圧症治療薬である〔４〕又は〔５〕記載の医薬組成物。
〔７〕高血圧症治療のための、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩。
〔８〕経皮投与による高血圧症治療のための、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩。
〔９〕高血圧症治療薬製造のための、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩の使用。
〔10〕経皮投与用高血圧症治療薬製造のための、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩の使用。
〔11〕〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。
〔12〕投与手段が経皮投与である〔１１〕記載の治療方法。
　本発明のＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、ＡＲＢフリー体やＡＲＢの他の塩に比べて経皮吸収性に優れており、かつ保存安定性も良好である。従って、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩を含有する医薬組成物、特に経皮投与用医薬組成物は、ＡＲＢの血中濃度を長時間一定に維持できるため高血圧症治療薬として有用である。
　本発明はＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩に関するものであり、ＡＲＢとしては公知のものが含まれる。ＡＲＢの例としては、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン等が挙げられ、このうちカンデサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンが好ましく、特にカンデサルタンが好ましい。ここで、カンデサルタンは、２－エトキシ－１－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸である。オルメサルタンは、４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸である。イルベサルタンは、２－ブチル－３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オンである。
　カンデサルタン、オルメサルタンは、市販されている経口投与製剤にはそれぞれプロドラッグ体であるカンデサルタン　シレキセチル、オルメサルタン　メドキソミルとして含有されている。
　ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、例えば、ＡＲＢを有機溶媒に溶解又は懸濁させ、これにｔｅｒｔ－ブチルアミン又はジエチルアミンを加えて加熱して反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温～沸点が好ましく、反応時間は５分間～１時間が好ましい。ｔｅｒｔ－ブチルアミン又はジエチルアミンの添加量は、ＡＲＢに対して１～１０モルが好ましい。ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離することができる。
　ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、長期安定性に優れており、医薬、特に高血圧症治療薬として有用である。また、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、後記実施例に示すように、ＡＲＢのフリー体やＡＲＢの他の有機アミン塩に比べて経皮吸収性が格段に優れており、経皮投与用薬物として特に有用である。従って、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩を含有する医薬組成物は、高血圧症治療用医薬組成物として有用であり、さらに経皮投与用医薬組成物、特に経皮投与用高血圧症治療薬組成物として有用である。
　本発明の医薬組成物とするには、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩と薬学的に許容される担体を配合することができる。薬学的に許容される担体は、医薬組成物の投与形態により相違するが、経口投与製剤の場合には賦形剤、滑沢剤、結合剤等が用いられる。
　本発明の経皮投与用医薬組成物としては、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、クリーム製剤等が挙げられるが、マトリックス型経皮投与製剤がより好ましい。特に、粘着基剤との相溶性に優れ、粘着基剤層の凝集性や皮膚への粘着性に優れることから、テープ製剤、特にマトリックス型テープ製剤とするのが好ましい。
　経皮投与用医薬組成物中のＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩の含有量は、特に制限されないが、１～３０質量％が好ましく、１～１０質量％がより好ましく、１～５質量％が特に好ましい。
　経皮投与用医薬組成物中には、ＡＲＢのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩の他に、他の高血圧症治療用薬物、例えばカルシウム拮抗薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬、αβ遮断薬、α遮断薬等を配合することができる。
　上記カルシウム拮抗薬としては、例えば、ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベプリジル塩酸塩、クレンチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、フェロジピン、ニソルジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベニジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニルバジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、バルニジピン塩酸塩、エホニジピン塩酸塩等が挙げられる。
　上記利尿薬としては、例えば、ベンチルヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、エタクリン酸、インダパミド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、メフルシド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド等が挙げられる。
　上記ＡＣＥ阻害薬としては、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、リシノプリル水和物、ベナゼプリル塩酸塩、イミダプリル塩酸塩、テモカプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミンが挙げられる。
　上記β遮断薬としては、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、ベタキソロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、アセブトロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、ニプラジロール、プロプラノロール塩酸塩、チリソロール塩酸塩、ナドロール、カルテオロール塩酸塩、ピンドロール、ペンブトロール硫酸塩、ボピンドロールマロン酸塩等が挙げられる。
　上記αβ遮断薬として、アモスラロール塩酸塩、アロチノロール塩酸塩、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩が挙げられる。
　上記α遮断薬としては、ウラピジル、テラゾシン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ブナゾシン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩が挙げられる。
　本発明の経皮投与用医薬組成物は、前述のようにその形態は限定されないがマトリックス型経皮投与製剤、特にマトリックス型テープ製剤が好ましい。マトリックス型テープ製剤の形態としては、支持体の一面にマトリックス材料、薬物、及び必要により経皮吸収促進剤を含有する薬物含有層が積層されているのが好ましい。ここでマトリックス材料としては、種々の粘着基剤が挙げられる。粘着基剤としては、例えば常温で感圧性を有するゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、ビニルエーテル系粘着基剤等が用いられる。
　前記ゴム系粘着基剤としては特に限定されるものではないが、例えば、スチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製品としてはＯｐｐａｎｏｌ（商標登録）シリーズ（ＢＡＳＦ）、Ｈｉｍｏｌ（商標登録）シリーズ（新日本石油）、Ｑｕｉｎｔａｃ（商標登録）シリーズ（日本ゼオン）、Ｄｕｒｏ－ｔａｋ（商標登録）６０８Ａ、６１１Ａ（Ｈｅｎｋｅｌ）等が利用可能である。
　前記シリコーン系粘着基剤としては特に限定されるものではないが、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴム等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製品としてはＢＩＯ－ＰＳＡ（商標登録）シリーズ（東レ・ダウコーニング）等が利用可能である。
　前記アクリル系粘着基剤としてはとくに限定されず、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体とした単独重合物又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の共重合性モノマーとの共重合体等が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸は、メタクリル酸又はアクリル酸の意味である。（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。共重合性モノマーとしては、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、α－メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。
　さらに、前記アクリル系粘着基剤は、必要に応じて架橋剤を添加してもよい。架橋剤としては、特に限定されるものではなく、具体的には、エポキシ化合物、ポリイソシアネート化合物、金属キレート化合物、金属アルコキシド化合物などが挙げられる。アクリル系粘着基剤に架橋剤を添加することにより、アクリル系粘着基剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じにくくすることができる。
　粘着基剤層中には、本発明の効果を損なわない範囲で、可塑剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤が添加されてもよい。
　前記可塑剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類、流動パラフィンなどの炭化水素類、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、安息香酸ベンジル、２－エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、酢酸ベンジル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類などが挙げられ、これらを１種又は２種以上粘着基剤層に配合することができる。
　酸化防止剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エデト酸ナトリウムのようなキレート剤、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、テトライソパルミチン酸アスコルビルのようなアスコルビン酸誘導体、酢酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体、硫酸オキシキノリンのようなキノリン誘導体などが挙げられる。
　粘着基剤層には、必要に応じて吸収促進剤を添加してもよい。吸収促進剤としては特に限定されるものではなく、例えばオレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールあるいはそのエステル類又はエーテル類；モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類又はエーテル類；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類；ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤；ｎ－アルキルグルコシド、ｎ－アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤；ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド類、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、ドデシルピロリドンなどピロリドン類；１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オンなどのアザシクロアルカン類；ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミンなどのアミン類；メントール、シネオールなどのテルペン類が挙げられる。
　前記支持体としては、粘着基剤層中の薬物の損失を防ぎ、粘着基剤層を保護できると共に、貼付剤に自己支持性を付与するための強度を有しつつ、経皮投与用医薬組成物の良好な貼付感を付与するための柔軟性を有していることが望ましい。
　このような支持体としては、特に限定されず、例えば、樹脂シート、発泡樹脂シート、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられ、単層からなるものでも、複数層が積層一体化されてなるものでもよい。
　前記樹脂シートを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
　前記支持体としては、その柔軟性や薬物の損失防止効果の観点から、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化されてなるものが好ましく、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とが積層一体化されてなるものがより好ましい。前記不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は単独で用いられても２種以上が併用されてもよい。
　また、支持体と粘着基剤層との接着性（投錨性）を良好とする観点からは、支持体を上記材質からなる無孔の樹脂シートと多孔質シートを積層一体化したものを用いてもよい。この場合、粘着基剤層は多孔質シート側に形成することが望ましい。
　このような多孔質シートとしては、粘着基剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。不織布の場合、前記と同様のものを用いることができる。
　本発明の経皮投与用医薬組成物の粘着基剤層中の薬物の損失防止や粘着基剤層を保護する目的で、経皮投与用医薬組成物の粘着基剤層の表面に剥離ライナーを剥離可能に積層一体化させておくのが好ましい。
　前記剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、粘着基剤層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、前記剥離ライナーは単層からなるものであっても、複数層からなるものであってもよい。
　また、前記剥離ライナーのバリア性を向上させる目的で、剥離ライナーにアルミ箔やアルミ蒸着の層を設けたものであってもよい。さらに、前記剥離ライナーが紙からなる場合、剥離ライナーのバリア性を向上させる目的で、剥離ライナーにポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。
　次に、本発明の経皮投与用医薬組成物の製造方法を説明する。本発明の経皮投与用医薬組成物は、通常の経皮投与製剤を製造する方法によって製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成をメタノール、酢酸エチル等の適当な有機溶媒に溶解させ、得られた粘着基剤溶液を支持体上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着基剤層を形成し、その後、粘着基剤層上に剥離ライナーを貼り合せることで、製造することができる。また、前記粘着基剤溶液を剥離ライナー上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着基剤層を形成し、その後、粘着基剤層上に支持体を貼り合せることで、製造してもよい。なお、粘着基剤層を形成する際に粘着基剤溶液を一度に厚く塗工すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着基剤層の厚みを充分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。
　本発明の経皮投与用医薬組成物は、例えばテープ製剤の場合、１日１回貼付すれば、１日中ＡＲＢの血中濃度が安定に維持され、安定した血圧降下作用を奏する。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１
（カンデサルタンｔｅｒｔ－ブチルアミン塩）
　カンデサルタンフリー体５．７ｇをアセトン４５ｍＬに懸濁させた後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン５ｍＬを加え、加熱還流下、１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン５０ｍＬを加え、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン２０ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を４０℃にて３時間減圧加熱乾燥し、カンデサルタンｔｅｒｔ－ブチルアミン塩７．５ｇを得た。
融点：１６９～１７２℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.23(18H,s),1.37(3H,t,J=7.0Hz),4.51(2H,q,J=7.0Hz),5.75(2H,s),6.92-6.96(4H,m),6.97-7.00(1H,m),7.25-7.26(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.32-7.37(3H,m),7.50-7.53(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3384,2981,1613,1545,1462,1381,1278,1038,761,460cm-1
実施例２
（カンデサルタンジエチルアミン塩）
　カンデサルタンフリー体４９９ｍｇをアセトン４ｍＬに懸濁させた後、ジエチルアミン１ｍＬを加え、加熱還流下、５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶を４０℃にて３時間減圧加熱乾燥し、カンデサルタンジエチルアミン塩６５１ｍｇを得た。
融点：１５３～１５６℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.11(12H,t,J=7.0Hz),1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.84(8H,q,J=7.0Hz),4.53(2H,q,J=7.0Hz),5.73(2H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.00-7.03(1H,m),7.25-7.27(1H,m),7.32-7.35(3H,m),7.38-7.39(1H,m),7.54-7.55(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3422,2981,2716,2493,1616,1542,1459,1385,1353,1279,1067,1046,763,749cm-1
参考例１
（カンデサルタンフリー体）
　トリチルカンデサルタン１メタノール和物１０．０ｇにメタノール３０ｍＬとジクロロメタン４０ｍＬを加え、溶解させた。氷浴下、メタノール２２ｍＬにて希釈したメタンスルホン酸２．７ｍＬをゆっくりと滴下し、５０分間撹拌した。水２００ｍＬを加え、氷浴下、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水５０ｍＬにて洗浄した後、室温にて３０分間減圧乾燥した。得られた結晶を１００℃にてＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた後、ジエチルエーテル２９０ｍＬを加え、氷浴下、２０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル５０ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を室温にて２時間減圧乾燥し、カンデサルタンフリー体５．８ｇを得た。
融点：１７４～１７８℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.58(2H,q,J=7.0Hz),5.63(2H,s),6.93(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.16-7.20(1H,m),7.48-7.50(1H,m),7.53-7.57(2H,m),7.63-7.68(3H,m).
IR(νmax)(KBr):3425,2985,1706,1613,1550,1478,1429,1388,1356,1282,1240,1038,760cm-1
参考例２
（カンデサルタントリエチルアミン塩）
　カンデサルタン５０４ｍｇをアセトン４ｍＬに懸濁させた後、トリエチルアミン１６４μＬを加え、加熱還流下、５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン２０ｍＬを加え、７時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン５ｍＬにて洗浄した。得られた結晶を室温にて７時間減圧乾燥し、カンデサルタントリエチルアミン塩５８０ｍｇを得た。
融点：１０３～１０６℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.14(9H,t,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),3.01(8H,q,J=7.0Hz),4.59(2H,q,J=7.0Hz),5.62(2H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.3Hz),7.13-7.16(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.36-7.42(2H,m),7.47-7.49(1H,m),7.53-7.55(1H,m),7.61-7.63(1H,m).
IR(νmax)(KBr):3410,2984,2685,2497,1699,1614,1549,1476,1428,1388,1351,1280,1240,1038,762cm-1
試験例１
（透過試薬）
　まず、３７℃に保温された縦型拡散セルに摘出皮膚（ヘアレスマウス）を装着し、レセプター相内にリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）を７ｍＬ充填した。１時間放置後、試料溶液を角層側に５００μＬ添加し、試験を開始した。試験開始から８時間までは２時間毎、それ以後２４時間までは４時間毎にレセプター相のＰＢＳを採取した。なお、採取後、同量のＰＢＳをレセプター相に補充した。採取したレセプター相ＰＢＳ中の薬物量をＨＰＬＣ法により測定し、これを時間に対してプロットし、単位面積あたりの２４時間累積薬物透過量（Ｑ２４：μｇ／ｃｍ2）を算出した。また、累積薬物透過量が定常状態となったときの透過曲線の傾きから皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ：μｇ／ｈｒ／ｃｍ2）を算出した。
（１）試料溶液として、カンデサルタン濃度として１重量％相当量を用いた場合の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１より、カンデサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩は、フリー体及び他の有機アミン塩に比べて極めて優れた経皮吸収性を有することが判明した。
試験例２
　試験例１と同様にしてオルメサルタン及びイルベサルタンについても、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩の経皮吸収性を検討した。その結果を表２及び表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２及び表３より、オルメサルタン及びイルベサルタンもｔｅｒｔ－ブチルアミン塩とすることにより経皮吸収性が向上することが判明した。
試験例３
　カンデサルタンの各種試料を２５℃、４０℃及び６０℃の条件下に１～６ヶ月保存し、ＨＰＬＣ法によりその純度を測定した。その結果を初期の純度に対する相対値で表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４より、カンデサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩及びジエチルアミン塩は、長期安定性に優れていることがわかる。

Claims (12)

  1. 　アンジオテンシンII受容体拮抗物質のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
  2. 　カンデサルタン、オルメサルタン又はイルベサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
  3. 　カンデサルタンのｔｅｒｔ－ブチルアミン塩又はジエチルアミン塩。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の塩を含有する医薬組成物。
  5. 　経皮投与用医薬組成物である請求項４記載の医薬組成物。
  6. 　高血圧症治療薬である請求項４又は５記載の医薬組成物。
  7. 　高血圧症治療のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の塩。
  8. 　経皮投与による高血圧症治療のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の塩。
  9. 　高血圧症治療薬製造のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の塩の使用。
  10. 　経皮投与用高血圧症治療薬製造のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の塩の使用。
  11. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。
  12. 　投与手段が経皮投与である請求項１１記載の治療方法。
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