WO2015088391A1 - Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения - Google Patents
Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015088391A1 WO2015088391A1 PCT/RU2014/000922 RU2014000922W WO2015088391A1 WO 2015088391 A1 WO2015088391 A1 WO 2015088391A1 RU 2014000922 W RU2014000922 W RU 2014000922W WO 2015088391 A1 WO2015088391 A1 WO 2015088391A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- solution
- minutes
- injection
- alimemazine tartrate
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Definitions
- the invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine and relates to methods for producing new formulations of antipsychotics.
- Alimemazine tartrate has been shown to be effective.
- the drug was first synthesized in 1958 in the laboratory of the French company TpegarNx. This drug quickly became a market leader in its segment, both in Europe and in America.
- alimemazine was produced under the RapesSh brand; in the USA - “Temaril” (trimeprazine tartrate), “Theralen” - in France and Italy, “Repeltin” - in Germany, “Vallergan” - in England, “Teralen” - in the USSR.
- Alimemazine is an antipsychotic with moderate activity. With severe psychoses, it is relatively ineffective; It acts primarily as a mild sedative and anti-anxiety agent, has a positive effect on senestopathy, obsession and phobia. It is used mainly for psychosomatic manifestations developing as a result of vascular, traumatic, somatogenic, infectious disorders of the central nervous system and with neurovegetative disorders.
- Alimemazine tartrate is produced and prescribed mainly in tablets, for example, under the trade name Teraligen® (Teraligen) (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/teraligen.htm).
- Teraligen Teraligen
- a patent is known for the pharmaceutical composition of alimemazine tartrate (RU 2384336 C1).
- the proposed tablets are intended for oral administration to patients for the correction of psychosomatic manifestations of various etiologies.
- the problem is solved in a new way to obtain an injection solution of alimemazine tartrate, which can be administered by infusion.
- the method is characterized in that in water for injection, having a temperature of 20-25 ° C, and pre-barbated with carbon dioxide for 15-25 minutes, sodium sulfite and ascorbic acid are dissolved with constant stirring, after complete dissolution, alimemazine tartrate is introduced and 10- 20 minutes, filtered by the method of membrane sterilizing filtration, the resulting solution is Packed in ampoules of protective glass using gas protection with carbon dioxide, followed by sterilization of the solution at a temperature of 100-105 ° C in t 30 minutes
- each component Preferably, after loading each component, mixing is carried out for 10 minutes. If necessary, the pH of the solution is adjusted to 4.5-5.5 before packing. The resulting solution can be stored for at least 2 years.
- Example 1 Composition for Intramuscular Administration
- Freshly prepared water for injection is fed into the reactor. Cool the water to a temperature of 20-25 ° C and barbate with carbon dioxide for 20 minutes. Sodium sulfite is charged through a hatch with a working stirrer. And ascorbic acid. After loading each component are mixing for 10 minutes. After complete dissolution of the auxiliary components, alimemazine tartrate is loaded into the reactor and stirred for 15 minutes. At the end of mixing, a sample of the solution is taken for analysis.
- the ultraviolet absorption spectra of the solutions of the drug and CO of alimemazine tartrate in the region from 250 to 700 nm should have a maximum and a minimum at the same wavelengths.
- the solution Upon receipt of positive analysis results, the solution is passed to the filtration. Filter through a sterilizing membrane filter (0.2 ⁇ m). s The resulting solution is transferred to the bottling in pre-washed ampoules of 5 ml light-protective glass using gas protection (carbon dioxide) and sealed.
- gas protection carbon dioxide
- the solution is sterilized in ampoules at a temperature of 100-105 ° C for 30 minutes, the ampoules are checked for leaks. Ampoules with solution are packaged.
- the solution is sterile, has an endotoxin limit of about 2.8 UE / mg of alimemazine tartrate, while the known composition has a limit of about 3.5 UE.
- test method corresponded to the currently accepted international standards of clinical research: patients were randomly divided into two groups, the first of which (32 people) received alimemazine tartrate injections, and the second (9 people) received placebo.
- the condition of the patients was evaluated by traditional methods, using the Hamilton and Mikhalenko-Nuller depression scales, and the Hamilton anxiety scale.
- a psychological study was conducted, including an assessment of the stress indicator in the Luscher test, as well as an assessment according to the “Questionnaire for the identification of vegetative changes”.
- the examination of patients was carried out twice before the appointment the study drug and 2 weeks after the start of treatment. The significance of differences was determined using Student's criterion.
- the drug was well tolerated and can be introduced into clinical practice.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения препаративных форм нейролептиков. Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25ºC и предварительно барбатированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105ºC в течение 30 минут.
Description
Способ получения раствора алимемазина тартрата
для инъекционного введения
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения новых препаративных форм нейролептиков.
В последние десятилетия наблюдается тенденция к увеличению распространенности психогенных заболеваний, таких как невроз и другие заболевания с нерезко выраженными нарушениями психической деятельности, возникновение, течение, компенсация и декомпенсация которых определяются преимущественно психогенными факторами.
Среди препаратов, используемых для лечения подобных заболеваний, показал свою эффективность Алимемазина тартрат. Впервые препарат был синтезирован в 1958 г. в лаборатории французской фирмы «ТпегарНх». Этот препарат быстро стал лидером рынка в своем сегменте, как в Европе, так и в Америке. В Канаде алимемазин выпускался под брендом «РапесШ»; в США - «Temaril» (trimeprazine tartrate), «Theralen» - во Франции и Италии, «Repeltin» - в Германии, «Vallergan» - в Англии, «Терален» - в СССР.
Алимемазин является антипсихотическим средством с умеренной активностью. При выраженных психозах относительно малоэффективен; действует преимущественно как мягкое седативное и противотревожное средство, оказывает положительное действие при сенестопатии, навязчивости и фобии. Применяется, главным образом, при психосоматических проявлениях, развивающихся вследствие сосудистых, травматических, соматогенных, инфекционных нарушений функций ЦНС и при нейровегетативных расстройствах.
Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием Тералиджен® (Teraligen) (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/teraligen.htm).
Известен патент на фармацевтическую композицию алимемазина тартрата (RU 2384336 С1). Предложенные таблетки предназначены для перорального введения пациентам для коррекции психосоматических проявлений различной этиологии.
Однако в случае ряда неотложных состояний требуется инъекционное введение препарата.
Известен патент US2928767 (А)— 1960-03-15, раскрывающий составы раствора для инъекций, содержащие производные фенотиазина. Например, описан состав тримепразина тартрата, включающий натрия сахарин, натрия сульфит, винную кислоту и воду для инъекций. Получают растворы смешением или растворением, фильтруют в ампулы через бактериологические фильтры и стерилизуют ампулы автоклавированием. Данное решение может быть указано в качестве ближайшего аналога (прототипа).
Задачей при разработке известного состава являлась защита от действия света. Не раскрывается возможность для приготовления растворов для инфузионного введения.
Задача решается новым способом получения инъекционного раствора алимемазина тартрата, который может быть введен путем инфузии.
Способ характеризуется тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°С, и предварительно барбатированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом мембранной стерилизующей фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105 °С в течение 30 минут.
Предпочтительно после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.
В случае необходимости перед фасовкой доводят рН раствора до 4,5 -5,5. Полученный раствор может храниться, по крайней мере, 2 года.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1 Состав для внутримышечного введения.
Активное вещество:
Алимемазина тартрат в пересчете на сухое вещество 5,0 мг
Вспомогательные вещества:
Аскорбиновая кислота
(ЛСР-006666/08 или ЛСР-001713/07) 1 ,0 мг
Натрия сульфит
(ГОСТ 195-77, ч.д.а.) 0,5 мг
Вода для инъекций
(ФС 42-2620-97) до 1 мл
рН От 4,5 до 5,5
Описание. Бесцветная или слегка окрашенная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость
В реактор подают свежеприготовленную воду для инъекций. Охлаждают воду до температуры 20-25°С и барбатируют двуокисью углерода в течение 20 минут. Через люк загружают при работающей мешалке натрия сульфит. И аскорбиновую кислоту. После загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут. После полного растворения вспомогательных компонентов, в реактор загружают алимемазина тартрат и перемешивают 15 минут. По окончании перемешивания отбирают пробу раствора на анализ. Ультрафиолетовые спектры поглощения растворов пре- парата и СО алимемазина тартрата в области от 250 до 700 нм должны иметь максимум и минимум при одних и тех же длинах волн.
При получении положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию. Фильтруют через мембранный стерилизующий фильтр (0,2 мкм). з
Полученный раствор передают на розлив в предварительно промытые ампулы светозащитного стекла на 5 мл с использованием газовой защиты (двуокись углерода) и запаивают.
Проводят стерилизацию раствора в ампулах при температуре 100-105 °С в течение 30 минут, проводят контроль ампул на герметичность. Ампулы с раствором упаковывают.
Раствор стерилен, имеет предел эндотоксинов около 2,8 ЕЭ/мг алимемазина тартрата, в то время как известный состав имеет предел около 3,5 ЕЭ.
Пример 2
Для введения раствора инфузионным путем, 5 ампул с инъекционным раствором разводят 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.
Пример 3
Изучение фармакологической активности
В соответствии с результатами предварительного исследования отбирали больных с интенсивным психомоторным возбуждением, имеющими жалобы неврологического характера и анамнестические указания на вегетативную дисфункцию.
Методика испытания соответствовала принятым в настоящее время международным стандартам клинического исследования: больные в случайном порядке были разделены на две группы, первая из которых (32 человека) получала инъекции алимемазина тартрата, а вторая (9 человек) - плацебо.
Состояние больных оценивали традиционными методомами, с помощью шкал депрессии Гамильтона и Михаленко-Нуллера, шкалы тревоги Гамильтона. Помимо этого проводили психологическое исследование, включающее оценку показателя стресса в тесте Люшера, а также оценку согласно «Вопроснику для выявления вегетативных изменений». Обследование больных проводилось двукратно перед назначением
исследуемого препарата и спустя 2 недели после начала лечения. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента.
Результаты показали значительный терапевтический эффект. 93% пациентов перестали беспокоить состояние возбудимости, ощущения сердцебиения, «замирания» или «остановки сердца», чувство нехватки воздуха и учащенное дыхание, головные боли по типу напряжения, желудочно-кишечный дискомфорт, и боли в животе, Отмечалось повышение работоспособности. Пациенты стали быстрее засыпать, сон стал более глубоким и без частых ночных пробуждений.
Препарат хорошо переносился и может быть внедрен в клиническую практику.
Claims
1. Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°С, и предварительно барбатированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом стерилизующей мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105 °С в течение 30 минут.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154945/15A RU2537136C1 (ru) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения |
| RU2013154945 | 2013-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015088391A1 true WO2015088391A1 (ru) | 2015-06-18 |
Family
ID=53287583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2014/000922 WO2015088391A1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-09 | Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537136C1 (ru) |
| WO (1) | WO2015088391A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112121007A (zh) * | 2019-06-24 | 2020-12-25 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种酒石酸阿利美嗪的口服液制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2928767A (en) * | 1957-07-17 | 1960-03-15 | Smith Kline French Lab | Stabilized phenothiazine preparations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2423711B (en) * | 2005-10-24 | 2007-02-14 | Fortune Apex Dev Ltd | Method for preparing a pharmaceutical composition with enhanced mucoadhesion |
-
2013
- 2013-12-11 RU RU2013154945/15A patent/RU2537136C1/ru active
-
2014
- 2014-12-09 WO PCT/RU2014/000922 patent/WO2015088391A1/ru active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2928767A (en) * | 1957-07-17 | 1960-03-15 | Smith Kline French Lab | Stabilized phenothiazine preparations |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| L.A.IVANOVOI ET AL., TEKHNOLOGIIA LEKARSTVENNYKH FORM, POD RED., vol. 544, 1991, pages 277 , 320 - 321 , 325 * |
| LEKARSTVENNYE FORMY DLYA INEKTSII, MATERIAL IZ VIKIPEDII, 12 March 2013 (2013-03-12), pages 1 * |
| SANOFI AVENTIS: "Vallergan 7.5mg/5ml ® Oral Solution.", VALLERGAN FORTE 30MG/5ML ® ORAL SOLUTION., 2008, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medicines.ie/pdfviewer.aspx?isAttachment=true&documentid=12419> * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112121007A (zh) * | 2019-06-24 | 2020-12-25 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种酒石酸阿利美嗪的口服液制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2537136C1 (ru) | 2014-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kowal et al. | Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids 2010-2014 | |
| JP2017081930A (ja) | ラキニモドおよび酢酸グラチラマーを組み合わせた多発性硬化症の治療 | |
| EP2891494B1 (en) | Method for administering hypnotic/sedative agent | |
| KR20120092152A (ko) | 타액선 기능장애의 치료 | |
| BRPI0908421B1 (pt) | Solução estável de um composto farmacêutico | |
| Allegrini et al. | Gelatine tannate for the treatment of acute diarrhoea in adults | |
| CN103070871A (zh) | 一种氟维司群的药物组合物 | |
| AU2015341458A1 (en) | Methods for treatment of cognitive decline | |
| KR20150038072A (ko) | 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물에 의한 다발성 경화증의 치료 | |
| RU2537136C1 (ru) | Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения | |
| RU2431496C2 (ru) | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение | |
| US20230193219A1 (en) | Superoxide dismutase compositions and methods | |
| CN103263404B (zh) | 一种复合麻醉药物 | |
| CN104069063B (zh) | 盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法 | |
| CN102068408A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
| RU2327458C1 (ru) | Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения | |
| RU2406506C1 (ru) | Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм | |
| ES2403193T3 (es) | Composiciones que comprenden alprazolam para el tratamiento del insomnio primario y del insomnio asociado con estados de ansiedad y procedimientos para su preparación | |
| WO2022103635A1 (en) | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans | |
| CN1751691A (zh) | 天麻素静脉小容量注射剂及其制备方法 | |
| RU2380095C1 (ru) | Фармацевтическая композиция холина альфосцерата, обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ ее получения | |
| RU2359669C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, и способ ее получения | |
| RU2524651C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения | |
| AU2013361217A1 (en) | Mesoporous silica nanoparticles for oil absorption | |
| CN109172550A (zh) | 一种复合麻醉药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14868743 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 14868743 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |