WO2015079529A1 - 質量分析方法、質量分析装置、及び質量分析データ処理プログラム - Google Patents

質量分析方法、質量分析装置、及び質量分析データ処理プログラム Download PDF

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    • H01J49/421—Mass filters, i.e. deviating unwanted ions without trapping
    • H01J49/4215—Quadrupole mass filters

Definitions

  • MRM Multiple Reaction Monitoring
  • the present invention relates to an apparatus and a mass spectrometry data processing program.
  • MS / MS analysis tandem analysis
  • mass spectrometry A method called MS / MS analysis (tandem analysis) is widely used as one method of mass spectrometry in order to perform identification, structural analysis, or quantification of a substance having a large molecular weight.
  • mass spectrometers There are various types of mass spectrometers for performing MS / MS analysis, but the tandem quadrupole mass spectrometer is usually used because of its relatively simple structure and easy operation and handling. It is done.
  • ions derived from a compound generated by an ion source are introduced into a previous quadrupole mass filter (usually described as Q1), and a specific mass-to-charge ratio m / z is obtained. Having ions are selected as precursor ions.
  • This precursor ion is introduced into a collision cell in which a quadrupole type (or higher multipole type) ion guide (usually described as q2) is incorporated.
  • a collision-induced dissociation (CID) gas such as argon is supplied into the collision cell, and the precursor ions collide with the CID gas and cleave in the collision cell to generate various product ions.
  • the product ions are introduced into a subsequent quadrupole mass filter (usually described as Q3), and product ions having a specific mass-to-charge ratio m / z are sorted and reach the detector for detection.
  • MRM measurement mode One mode of MS / MS measurement in a tandem quadrupole mass spectrometer is an MRM measurement mode.
  • MRM measurement mode the mass-to-charge ratio of ions that can pass through the front quadrupole mass filter and the rear quadrupole mass filter is fixed, and the intensity (quantity) of a specific product ion with respect to a specific precursor ion is measured.
  • MRM measurement ions and neutral particles derived from non-measurement target compounds and contaminant components can be removed by a two-stage mass filter, so that an ion intensity signal having a high S / N ratio can be obtained. Therefore, MRM measurement is particularly effective for quantifying trace components.
  • tandem quadrupole mass spectrometer may be used alone, but is often used in combination with a liquid chromatograph (LC) or a gas chromatograph (GC).
  • LC liquid chromatograph
  • GC gas chromatograph
  • LC / MS / MS using a tandem quadrupole mass spectrometer as a liquid chromatograph detector is often used for quantitative analysis of compounds in samples containing many compounds or samples containing impurities.
  • the mass-to-charge ratio of the target precursor ion is correlated with the retention time of the target compound.
  • the product ion mass-to-charge ratio (hereinafter referred to as “MRM transition”) must be set as one of the measurement conditions.
  • MRM transition By setting an optimal MRM transition for each target compound, the signal intensity of ions derived from each target compound can be obtained with high accuracy and sensitivity, and the quantification of the compound is performed with high accuracy and high sensitivity. be able to.
  • the MRM transition can be set manually by an analyst, but it takes time and effort to manually set the MRM transition.
  • the MRM transition is set as follows. First, the analyst specifies only the mass-to-charge ratio of the precursor ion derived from the target compound. Then, a product ion scan measurement for a designated precursor ion is performed on a known sample containing the compound, and a predetermined number of product ion peaks are selected in descending order of signal intensity in the product ion spectrum obtained thereby. A combination of the precursor ion designated by the analyst and the product ion corresponding to the selected peak is defined as an MRM transition.
  • product ions generated depends on parameters such as the magnitude of the collision energy (CE) voltage applied to cleave the precursor ions, and the product ions generated only under certain limited conditions have a large signal intensity.
  • CE collision energy
  • product ions having a low signal intensity are more suitable for quantification than product ions having a large signal intensity. Therefore, for example, a method has been proposed in which product ions are selected in descending order of appearance frequency in product ion spectra obtained by performing product ion scan measurement a plurality of times (for example, Patent Documents 1 and 2).
  • a predetermined number of product ion peaks are selected in descending order of signal intensity or appearance frequency.
  • the mass of product ions to be selected is selected.
  • the charge ratio is not taken into account, and product ions that are not necessarily ions that characterize the structure of the compound may be selected.
  • One ion that is not suitable for selection as a product ion is one in which the precursor ion is not cleaved and is detected as a product ion (ie, the precursor ion itself). If the precursor ion is a monovalent ion, if it is detected as a product ion without cleavage, the mass-to-charge ratio of the precursor ion and the product ion will be the same, so the analyst will recognize that it is inappropriate as a product ion It is possible to reset the MRM transition.
  • the precursor ion is a monovalent ion
  • the precursor ion itself can be selected if the mass-to-charge ratio range smaller than the precursor ion mass-to-charge ratio is set as the product ion measurement range. Can be avoided.
  • some of the product ions whose valence is reduced due to cleavage of the multivalent precursor ion include those having a mass-to-charge ratio larger than the mass-to-charge ratio of the precursor ion. The range of mass to charge ratio cannot be limited.
  • the analyst since the mass-to-charge ratio changes when the valence changes, the analyst does not realize that the ion is substantially the same as the precursor ion, and sets an MRM transition that uses this ion as the product ion, causing qualitative errors or quantification. There was a problem that an error might be caused.
  • a problem to be solved by the present invention is a mass spectrometry method and apparatus capable of selecting a product ion suitable for qualitative and quantitative determination of a target compound when determining an MRM transition that is a parameter for MRM measurement, and Is to provide a program.
  • a first aspect of the present invention made to solve the above problems is a precursor set for a sample using a mass spectrometer having a mass separation unit on the front and rear sides of a collision cell for cleaving ions.
  • a mass spectrometry method for selecting a product ion corresponding to a precursor ion by performing a product ion scan for ions a) Set the mass-to-charge ratio based on information about unselected ions entered by the user, b) In the product ion spectrum obtained by the product ion scan, product ions satisfying a predetermined standard within a range excluding the set mass-to-charge ratio are selected.
  • the information input by the user is typically a numerical value of the mass-to-charge ratio, but other than this, information that can uniquely determine the mass-to-charge ratio from that information, such as the ionic formula of unselected ions. That's fine.
  • the above-mentioned standard it is possible to select a product ion having the highest mass peak intensity, or to select a product ion having the highest mass peak appearance frequency.
  • product ions generated from the target compound are not characteristic ions for the target compound, and unwanted ions are excluded, and product ions are selected. . Therefore, a product ion suitable for measuring the target compound can be selected.
  • the undesired ions include the same ions as the precursor ions, ions having only a valence changed from the precursor ions, isotope ions, and dehydrated ions of the precursor ions.
  • the mass-to-charge ratio of the product ion set in the MRM transition of the target compound is close to the mass-to-charge ratio of the product ion generated from the contaminant component.
  • the MRM transition may not be used.
  • the second aspect of the present invention which has been made to solve the above problems, is a product for a precursor ion having a mass separation part before and after a collision cell for cleaving ions and set for a sample.
  • a mass spectrometer that selects product ions corresponding to the precursor ions by performing ion scanning, a) an unselected ion setting unit that sets a mass-to-charge ratio based on information about unselected ions input by the user; b) In the product ion spectrum obtained by the product ion scan, a product ion selection unit that selects product ions that satisfy a predetermined criterion within a range excluding the set mass-to-charge ratio; It is characterized by providing.
  • the third aspect of the present invention which has been made to solve the above-mentioned problems, is set for a sample using a mass spectrometer having a mass separation unit on the front and rear sides of a collision cell for cleaving ions.
  • Possible computers a) an unselected ion setting unit that sets a mass-to-charge ratio based on information about unselected ions input by the user; b) In the product ion spectrum obtained by the product ion scan, a product ion selection unit that selects product ions that satisfy a predetermined criterion within a range excluding the set mass-to-charge ratio; It is made to operate as.
  • the mass spectrometer In the mass spectrometry method, the mass spectrometer, and the mass spectrometry data processing program according to the present invention, after excluding unwanted ions that do not characterize the target compound even if it is a product ion generated from the target compound, Select product ions. Therefore, a product ion suitable for measuring the target compound can be selected.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the liquid chromatograph mass spectrometer of the present embodiment.
  • the liquid chromatograph unit 1 includes a mobile phase container 10 in which a mobile phase is stored, a pump 11 that sucks the mobile phase and delivers it at a constant flow rate, and a mobile phase. And an injector 12 for injecting a predetermined amount of sample prepared in advance.
  • a column is not used, but it is included in the sample when analyzing the actual sample.
  • a column 13 (broken line) is used to separate various compounds in the time direction.
  • the pump 11 sucks the mobile phase from the mobile phase container 10 and delivers it at a constant flow rate.
  • a fixed amount of sample liquid is introduced into the mobile phase from the injector 12 and is introduced into the mass spectrometer 2 along the flow of the mobile phase.
  • the mass spectrometer 2 includes first and second intermediates whose degree of vacuum is increased stepwise between an ionization chamber 20 that is substantially atmospheric pressure and a high-vacuum analysis chamber 23 that is evacuated by a vacuum pump (not shown).
  • This is a configuration of a multistage differential exhaust system including vacuum chambers 21 and 22.
  • the ionization chamber 20 is provided with an electrospray ionization probe (ESI probe) 201 that sprays while applying a charge to the sample solution, and a small-diameter heating is provided between the ionization chamber 20 and the first intermediate vacuum chamber 21 at the subsequent stage. It communicates through the capillary 202.
  • ESI probe electrospray ionization probe
  • the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22 are separated by a skimmer 212 having a small hole at the top, and ions are focused in the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22, respectively.
  • ion guides 211 and 221 for transporting to the subsequent stage are installed.
  • the analysis chamber 23 sandwiches a collision cell 232 in which a multipole ion guide (q2) 233 is installed, and the former quadrupole mass filter (Q1) 231 that separates ions according to the mass-to-charge ratio, A post-stage quadrupole mass filter (Q3) 234 for separating the gas in accordance with the mass-to-charge ratio, and an ion detector 235 are installed.
  • CID gas such as argon or nitrogen is continuously or intermittently supplied into the collision cell 232.
  • the power supply unit 24 applies predetermined voltages to the electrospray ionization probe 201, the ion guides 211, 221, 233, the quadrupole mass filters 231, 234, and the like.
  • Each of the quadrupole mass filters 231 and 234 has a pre-rod electrode for correcting the disturbance of the electric field at the inlet end in front of the main rod electrode.
  • the pre-rod electrode is different from the main rod electrode. A voltage can be applied.
  • the mass spectrometer 2 when the eluate from the column 13 reaches the ESI probe 201, the eluate is sprayed while an electric charge is applied to the tip of the probe 201.
  • the charged droplets formed by spraying are refined while being disrupted by the action of electrostatic force due to the applied charge, and in the process, the solvent is vaporized and ions derived from the compound are generated.
  • the ions are sent to the first intermediate vacuum chamber 21 through the heating capillary 202, converged by the ion guide 211, and sent to the second intermediate vacuum chamber 22 through a small hole at the top of the skimmer 212.
  • the ions derived from the compound are converged by the ion guide 221, sent to the analysis chamber 23, and introduced into the space in the long axis direction of the front quadrupole mass filter 231.
  • the ionization method is not limited to the electrospray ionization method, and an atmospheric pressure chemical ionization method, an atmospheric pressure photoionization method, or the like may be used.
  • a predetermined voltage (high-frequency voltage and DC voltage) is applied to each rod electrode of the front-stage quadrupole mass filter 231 and the rear-stage quadrupole mass filter 234 from the power supply unit 24. Is applied), and CID gas is supplied into the collision cell 232 continuously or intermittently.
  • CID gas is supplied into the collision cell 232 continuously or intermittently.
  • the various ions sent to the front quadrupole mass filter 231 only ions having a specific mass-to-charge ratio corresponding to the voltage applied to each rod electrode of the front quadrupole mass filter 231 are included in the filter 231. And is introduced into the collision cell 232 as a precursor ion.
  • the precursor ions collide with the CID gas and dissociate, and various product ions are generated.
  • various product ions are introduced into the post-stage quadrupole mass filter 234, only product ions having a specific mass-to-charge ratio corresponding to the voltage applied to each rod electrode of the post-stage quadrupole mass filter 234 Passes through the filter 234, reaches the ion detector 235, and is detected.
  • the ion detector 235 is, for example, a pulse count type detector, and outputs a number of pulse signals corresponding to the number of incident ions to the data processing unit 4 as detection signals.
  • the data processing unit 4 includes a storage unit 41, and includes a non-selected ion setting unit 42, a product ion scan execution unit 43, a product ion selection unit 44, and an MRM transition determination unit 45 as functional blocks. Further, as appropriate between the control unit 5 that controls the operation of each unit such as the pump 11 and the injector 12 of the liquid chromatograph unit 1, the power supply unit 24 of the mass spectrometer 2, and the CID gas supply unit (not shown). It is configured to send and receive signals.
  • the entity of the data processing unit 4 is a personal computer, and the function as the data processing unit 4 can be exhibited by executing data processing software installed in the computer in advance.
  • An input unit 6 and a display unit 7 are connected to the data processing unit 4.
  • FIG. 2 is a flowchart of a process for determining MRM measurement conditions
  • FIG. 3 is an example of a product ion spectrum obtained by performing a product ion scan using the liquid chromatograph mass spectrometer of this embodiment.
  • the analyst sets one or more ions appearing as a peak having an intensity of a predetermined value or more in the mass spectrum obtained by the MS analysis of the target compound performed in advance as a precursor ion, and inputs the mass charge of the precursor ion through the input unit 6.
  • Information such as a ratio is input (step S1).
  • information on unselected ions and the number of product ions selected are input (step S2).
  • the information regarding the non-selected ions is typically a numerical value of the mass-to-charge ratio, but an ion formula may be input.
  • the number of product ions selected is one. The number of types of precursor ions and the number of product ions selected can be changed as appropriate.
  • non-selected ions include ions for which information that characterizes the target compound cannot be obtained, for example, isotope ions of the precursor ion, ions in which only the valence of the precursor ion is changed without changing the mass, and precursors. Ion dehydration ions and the like can be appropriately set.
  • the non-selected ion setting unit 42 sets a mass-to-charge ratio corresponding to the non-selected ions. For example, when a mass-to-charge ratio value is input by an analyst, a range of ⁇ 1u (that is, a mass-to-charge ratio range that can be regarded as the same ion) is excluded from the range. Set.
  • a mass-to-charge ratio is obtained from the molecular formula, and a range having a predetermined width (for example, ⁇ 1 u) around the value is set as an exclusion range of the mass-to-charge ratio. (Step S3).
  • the non-selected ion setting unit 42 assumes that the precursor ion is (M + 5H) 5+ from the value of the mass-to-charge ratio and the valence input by the analyst, and this ion is not cleaved and only the valence is obtained.
  • Calculate the mass-to-charge ratio of ions that have changed from monovalent to tetravalent. That is, the mass-to-charge ratios corresponding to (M + H) + , (M + 2H) 2+ , (M + 3H) 3+ , and (M + 4H) 4+ are m / z 3001, 1501, 1001 , 751.
  • CE collision energy
  • the product ion scan execution unit 43 determines whether the product ion scan is completed for all the precursor ions input by the analyst (step S5).
  • one type of product ion is used.
  • the precursor ions are sequentially changed to execute a product ion scan, and product ion spectra are acquired for all the precursor ions.
  • the MRM transition determination unit 45 determines a pair of a precursor ion and a product ion corresponding to this mass peak as an MRM transition (step S7). Also, a method file in which the MRM transition is associated with the product ion scan execution condition is created.
  • An MRM method with 20V was created.
  • the mass-to-charge ratio of the product ions is larger than the mass-to-charge ratio of the precursor ions because the valence of ions has decreased in the collision cell.
  • the conventional method automatically selects the mass peak with the highest intensity, so that m / on the product ion spectrum acquired under the condition that CE is 10V.
  • this peak is a mass peak corresponding to the precursor ion itself, and since the target compound cannot be characterized as a product ion, it is inappropriate.
  • precursor ion isotope ions, ions in which only the valence of the precursor ion is changed, precursor ion dehydration ions, and the like are also inappropriate as product ions. When the intensity of is high, such ions are selected.
  • the above-described embodiment is an example, and can be appropriately changed in accordance with the gist of the present invention.
  • the case of a liquid chromatograph mass spectrometer has been described.
  • the configuration of the apparatus is not limited to this, and any apparatus configuration using a mass spectrometer may be used.
  • one mass-to-charge ratio exclusion range is set for one non-selected ion input by the analyst.
  • information on precursor ions and information on non-selected ions input by the analyst Based on the above, a plurality of mass to charge ratio exclusion ranges can be set.
  • an isotope ion or a dehydrated ion of the precursor ion can be automatically set as a non-selected ion.
  • the case where the product ion scan is executed under a plurality of conditions in which only the magnitude of the collision energy (CE) is changed has been described as an example, but other conditions such as the resolution of Q1 and Q3, for example, are set. It is also possible to perform a product ion scan under appropriately changed conditions, and to determine the MRM transition from the product ion spectrum obtained thereby.
  • CE collision energy

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Abstract

本発明の質量分析方法は、イオンを開裂させるコリジョンセル（２３２）を挟んで前後に質量分離部（２３１）（２３４）を有する質量分析装置（２）を用いる。試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する際に、使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比の除外範囲を設定し、プロダクトイオンスペクトルの中から、前記除外範囲を除いた質量電荷比の範囲内で、予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出する。本発明の質量分析方法によると、目的化合物の測定に適したプロダクトイオンを選出することができる。

Description

質量分析方法、質量分析装置、及び質量分析データ処理プログラム
　本発明は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ＝Multiple Reaction Monitoring）測定によって試料中の目的化合物を定性及び／又は定量するために用いられるプリカーサイオンとプロダクトイオンの組を選出するための質量分析方法、質量分析装置、及び質量分析データ処理プログラムに関する。
　分子量が大きな物質の同定やその構造解析、或いは定量などを行うために、質量分析の一つの手法としてＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析）と呼ばれる手法が広く用いられている。ＭＳ／ＭＳ分析を行うための質量分析装置としては種々の構成のものがあるが、構造が比較的簡単で操作や扱いも容易であることから、通常はタンデム四重極型質量分析装置が用いられる。
　タンデム四重極型質量分析装置では、イオン源で生成された化合物由来のイオンが前段四重極マスフィルタ（慣用的にＱ１と記述される）に導入され、特定の質量電荷比m/zを有するイオンがプリカーサイオンとして選別される。このプリカーサイオンが、四重極型（又はそれ以上の多重極型）のイオンガイド（慣用的にｑ２と記述される）が内装されたコリジョンセルに導入される。コリジョンセル内にはアルゴン等の衝突誘起解離（ＣＩＤ）ガスが供給され、コリジョンセル内でプリカーサイオンはＣＩＤガスに衝突して開裂し、各種のプロダクトイオンが生成される。このプロダクトイオンが後段四重極マスフィルタ（慣用的にＱ３と記述される）に導入され、特定の質量電荷比m/zを有するプロダクトイオンが選別されて検出器に到達し検出される。
　タンデム四重極型質量分析装置におけるＭＳ／ＭＳ測定の一つのモードにＭＲＭ測定モードがある。ＭＲＭ測定モードでは、前段四重極マスフィルタと後段四重極マスフィルタとを通過し得るイオンの質量電荷比をそれぞれ固定し、特定のプリカーサイオンに対する特定のプロダクトイオンの強度（量）を測定する。こうしたＭＲＭ測定では、２段階のマスフィルタによって非測定対象の化合物や夾雑成分由来のイオンや中性粒子を除去することができるため、高いＳＮ比のイオン強度信号を得ることができる。そのため、ＭＲＭ測定は特に微量成分の定量などに威力を発揮する。
　こうしたタンデム四重極型質量分析装置は単独で使用される場合もあるが、しばしば液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）と組み合わせて使用される。例えば液体クロマトグラフの検出器としてタンデム四重極型質量分析装置を用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、多数の化合物を含む試料や夾雑物を含む試料中の化合物の定量分析などによく用いられる。
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（又はＧＣ／ＭＳ／ＭＳ）においてＭＲＭ測定を行う場合には、目的試料の測定に先立ち、目的とする化合物の保持時間と対応付けて、ターゲットとするプリカーサイオンの質量電荷比とプロダクトイオンの質量電荷比との組み合わせ（以下、「ＭＲＭトランジション」という。）を測定条件の一つとして設定しておく必要がある。各目的化合物に対して最適なＭＲＭトランジションを設定しておくことにより、各目的化合物由来のイオンの信号強度を高い精度及び感度で得ることができ、該化合物の定量を高精度且つ高感度で行うことができる。ＭＲＭトランジションは分析者が手動で設定することも可能であるが、手動では手間が掛かる上に、必ずしも最適な組み合わせを設定できるとは限らない。
　そこで、従来、次のようにしてＭＲＭトランジションを設定している。
　まず、分析者は、ターゲットとする化合物由来のプリカーサイオンの質量電荷比のみを指定する。すると、該化合物を含む既知の試料に対し、指定されたプリカーサイオンに関するプロダクトイオンスキャン測定が実施され、それによって得られるプロダクトイオンスペクトルにおいて信号強度が大きい順に所定個数のプロダクトイオンピークが選出される。そして、分析者が指定したプリカーサイオンと選出されたピークに対応するプロダクトイオンの組み合わせをＭＲＭトランジションとする。
　上記の方法では、分析者がターゲットとすべきプロダクトイオンの質量電荷比を知らなくても、適当なプロダクトイオンが探索されＭＲＭトランジションを自動的に設定することができる。しかしながら、プリカーサイオンを開裂させるために印加する衝突エネルギー（ＣＥ）電圧の大きさ等のパラメータによって生成されるプロダクトイオンの種類が異なり、ある限られた条件でしか生成されないプロダクトイオンが大きな信号強度を示す場合があるため、大きな信号強度を示すプロダクトイオンよりも、信号強度が低いプロダクトイオンのほうが定量に適している場合もある。そこで、例えば、複数回、プロダクトイオンスキャン測定を行ってそれぞれ取得したプロダクトイオンスペクトルにおいて出現頻度が高い順にプロダクトイオンを選出する、等の方法も提案されている（例えば特許文献１、２）。
特開２０１３－１５４８５号公報 特開２０１２－１０４３８９号公報
　従来、プロダクトイオンスキャンを行って得たプロダクトイオンスペクトルにおいて、信号強度が大きい順や出現頻度が高い順に所定個数のプロダクトイオンピークを選出しているが、これらの方法では、選出するプロダクトイオンの質量電荷比が考慮されておらず、必ずしも化合物の構造を特徴付けるイオンではないプロダクトイオンを選択してしまう場合がある。このようなプロダクトイオンをＭＲＭトランジションに設定すると、目的化合物と異なる化合物を混同して検出し、定性を誤ったり定量に誤差を生じたりする、という問題があった。
　プロダクトイオンとして選択するのに適切でないイオンの1つに、プリカーサイオンが開裂せずプロダクトイオンとして検出されたもの（即ちプリカーサイオンそのもの）がある。プリカーサイオンが1価のイオンであれば、開裂せずプロダクトイオンとして検出された場合、プリカーサイオンとプロダクトイオンの質量電荷比が同一になるため、プロダクトイオンとして不適切であることを分析者が認識してＭＲＭトランジションを再設定することが可能である。また、プリカーサイオンが1価のイオンである場合には、プリカーサイオンの質量電荷比よりも小さな質量電荷比の範囲を、プロダクトイオンの測定範囲として設定すれば、プリカーサイオンそのものを選択してしまうことを回避できる。
　しかし、多価のプリカーサイオンが開裂して価数が減少したプロダクトイオンの中には、プリカーサイオンの質量電荷比よりも大きい質量電荷比を有するものが含まれるため、上述のようにプロダクトイオンの質量電荷比の範囲を限定することができない。また、価数が変化すると質量電荷比が異なるため、プリカーサイオンと実質的に同じイオンであることに分析者が気づかず、このイオンをプロダクトイオンとするＭＲＭトランジションを設定し、定性を誤ったり定量に誤差を生じたりする場合がある、という問題があった。
　本発明が解決しようとする課題は、ＭＲＭ測定のためのパラメータであるＭＲＭトランジションを決定する際に、目的化合物の定性や定量に適したプロダクトイオンを選出することができる質量分析方法及び装置、並びにプログラムを提供することである。
　上記課題を解決するために成された本発明の第１の態様は、イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有する質量分析装置を用いて、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析方法であって、
　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定し、
　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出する
　ことを特徴とする。
　使用者により入力される情報は、典型的には質量電荷比の数値であるが、これ以外にも、非選出イオンのイオン式など、その情報から質量電荷比を一義的に決定できる情報であればよい。
　上記基準としては、マスピークの強度が最も大きいプロダクトイオンを選択する、というものや、マスピークの出現頻度が最も高いプロダクトイオンを選択する、というものなどを用いることができる。
　本発明の第１の態様に係る方法では、目的化合物から生成されるプロダクトイオンであっても該目的化合物に対する特徴的なイオンではない、不所望のイオンを除外した上で、プロダクトイオンを選出する。従って、目的化合物の測定に適したプロダクトイオンを選出することができる。なお、上記不所望のイオンとしては、例えば、プリカーサイオンと同一のイオンやプリカーサイオンから価数のみが変化したイオン、同位体イオン、プリカーサイオンの脱水イオンを挙げることができる。
　ＭＲＭ測定において目的化合物の定性を行う際には、２種類のＭＲＭトランジションを併用し、その検出強度の比を確認して目的化合物であることを確認する。また、試料に含まれる夾雑成分の種類によっては、目的化合物のＭＲＭトランジションに設定されているプロダクトイオンの質量電荷比と夾雑成分から生成されるプロダクトイオンの質量電荷比が近い値であるために、そのＭＲＭトランジションを使用することができない場合がある。
　従って、上記第１の態様に係る方法において、
　上記予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを、使用者によって指定された数、選出する
ことが好ましい。
　また、上記課題を解決するために成された本発明の第２の態様は、イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有し、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析装置であって、
　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定する非選出イオン設定部と、
　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出するプロダクトイオン選出部と、
　を備えることを特徴とする。
　さらに、上記課題を解決するために成された本発明の第３の態様は、イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有する質量分析装置を用いて、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって得られたプロダクトイオンスペクトルから該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析データ処理プログラムであって、前記プロダクトイオンスペクトルが保存された記憶部にアクセス可能なコンピュータを、
　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定する非選出イオン設定部と、
　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出するプロダクトイオン選出部と、
　として動作させることを特徴とする。
　本発明に係る質量分析方法、質量分析装置、及び質量分析データ処理プログラムでは、目的化合物から生成されるプロダクトイオンであっても該目的化合物を特徴付けない、不所望のイオンを除外した上で、プロダクトイオンを選出する。従って、目的化合物の測定に適したプロダクトイオンを選出することができる。
本発明に係る質量分析装置の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置の要部構成図。 本発明に係る質量分析方法の一実施例を説明するフローチャート。 本実施例の質量分析方法により取得したプロダクトイオンスペクトル。
　以下、本発明に係るタンデム四重極型質量分析装置を用いた液体クロマトグラフ質量分析装置の一実施例について、図面を参照して説明する。図１は本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置の要部の構成図である。
　本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置において、液体クロマトグラフ部１は、移動相が貯留された移動相容器１０と、移動相を吸引して一定流量で送給するポンプ１１と、移動相中に予め用意された所定量の試料を注入するインジェクタ１２とを含む。本実施例では、目的化合物の標品をフローインジェクション分析して、該目的化合物の分析に使用するＭＲＭメソッドを作成するため、カラムを用いないが、実試料を分析する際には、試料に含まれる各種化合物を時間方向に分離するカラム１３（破線）が用いられる。ポンプ１１は移動相容器１０から移動相を吸引して一定流量で送給する。インジェクタ１２からは一定量の標品の試料液が移動相中に導入され、移動相の流れに乗って質量分析装置２に導入される。
　質量分析装置２は、略大気圧であるイオン化室２０と図示しない真空ポンプにより真空排気される高真空の分析室２３との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２１、２２を備えた多段差動排気系の構成である。イオン化室２０には、試料溶液に電荷を付与しながら噴霧するエレクトロスプレイイオン化用プローブ（ＥＳＩプローブ）２０１が設置され、イオン化室２０と後段の第１中間真空室２１との間は細径の加熱キャピラリ２０２を通して連通している。第１中間真空室２１と第２中間真空室２２との間は頂部に小孔を有するスキマー２１２で隔てられ、第１中間真空室２１と第２中間真空室２２にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へ輸送するためのイオンガイド２１１、２２１が設置されている。分析室２３には、多重極イオンガイド（ｑ２）２３３が内部に設置されたコリジョンセル２３２を挟み、イオンを質量電荷比に応じて分離する前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１と、同じくイオンを質量電荷比に応じて分離する後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４、さらにはイオン検出器２３５が設置されている。
　ＭＳ／ＭＳ分析の際には、コリジョンセル２３２の内部にはアルゴン、窒素などのＣＩＤガスが連続的又は間欠的に供給される。電源部２４は、エレクトロスプレイイオン化用プローブ２０１、イオンガイド２１１、２２１、２３３、四重極マスフィルタ２３１、２３４などにそれぞれ所定の電圧を印加するものである。なお、四重極マスフィルタ２３１、２３４はそれぞれ、メインロッド電極の前段に、入口端での電場の乱れを補正するためのプリロッド電極を有しており、プリロッド電極にはメインロッド電極とは異なる電圧が印加できるようになっている。
　質量分析装置２において、ＥＳＩプローブ２０１にカラム１３からの溶出液が到達すると、該プローブ２０１先端において電荷が付与されながら溶出液が噴霧される。噴霧により形成された帯電液滴は付与された電荷による静電気力の作用によって分裂しながら微細化され、その過程で溶媒は気化し化合物由来のイオンが生成される。このイオンは加熱キャピラリ２０２を通して第１中間真空室２１に送られ、イオンガイド２１１で収束されてスキマー２１２頂部の小孔を経て第２中間真空室２２に送られる。そして、化合物由来のイオンはイオンガイド２２１で収束されて分析室２３に送られ、前段四重極マスフィルタ２３１の長軸方向の空間に導入される。なお、イオン化法としては、エレクトロスプレイイオン化法に限らず、大気圧化学イオン化法や大気圧光イオン化法などを用いてもよい。
　質量分析装置２においてＭＳ／ＭＳ分析を行う際には、前段四重極マスフィルタ２３１及び後段四重極マスフィルタ２３４の各ロッド電極に電源部２４からそれぞれ所定の電圧（高周波電圧と直流電圧とが重畳された電圧）が印加され、コリジョンセル２３２内には連続的に又は間欠的にＣＩＤガスが供給される。前段四重極マスフィルタ２３１に送り込まれた各種イオンの中で、前段四重極マスフィルタ２３１の各ロッド電極に印加されている電圧に応じた特定の質量電荷比を有するイオンのみが該フィルタ２３１を通過し、プリカーサイオンとしてコリジョンセル２３２に導入される。コリジョンセル２３２内でプリカーサイオンはＣＩＤガスに衝突して解離し、各種のプロダクトイオンが生成される。生成された各種プロダクトイオンが後段四重極マスフィルタ２３４に導入されると、後段四重極マスフィルタ２３４の各ロッド電極に印加されている電圧に応じた特定の質量電荷比を有するプロダクトイオンのみが該フィルタ２３４を通過し、イオン検出器２３５に到達して検出される。イオン検出器２３５は例えばパルスカウント型検出器であり、入射したイオンの数に応じた個数のパルス信号を検出信号としてデータ処理部４へと出力する。
　データ処理部４は、記憶部４１を有するとともに、機能ブロックとして、非選出イオン設定部４２、プロダクトイオンスキャン実行部４３、プロダクトイオン選出部４４、及びＭＲＭトランジション決定部４５を備えている。また、液体クロマトグラフ部１のポンプ１１やインジェクタ１２、質量分析装置２の電源部２４やＣＩＤガス供給部（図示せず）などの各部の動作をそれぞれ制御する制御部５との間で適宜に信号を送受信するように構成されている。データ処理部４の実体はパーソナルコンピュータであり、該コンピュータに予めインストールされたデータ処理用ソフトウェアを実行することにより、データ処理部４としての機能を発揮させるようにすることができる。また、データ処理部４には、入力部６、表示部７が接続されている。
　以下、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いた、ＭＲＭ測定条件の決定方法について説明する。図２はＭＲＭ測定条件を決定する際の処理のフローチャート、図３は本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いてプロダクトイオンスキャンを行って得たプロダクトイオンスペクトルの例である。
　まず、分析者は、予め行った目的化合物のＭＳ分析によって得られたマススペクトルにおいて所定値以上の強度のピークとして現れた１乃至複数のイオンをプリカーサイオンとし、入力部６によりプリカーサイオンの質量電荷比等の情報を入力する（ステップＳ１）。また、各プリカーサイオンについて、非選出イオンに関する情報、及びプロダクトイオンの選出数を入力する（ステップＳ２）。非選出イオンに関する情報は、典型的には質量電荷比の数値であるが、イオン式を入力するようにしてもよい。本実施例では、プリカーサイオンを質量電荷比がm/z=601である１種類の5価イオンとし、非選出イオンの情報として質量電荷比の値（m/z=601）とその価数（5価）を入力した。即ち、非選出イオンとして、プリカーサイオンそのものを設定した。これは、コリジョンセルにおいてプリカーサイオンが開裂せず、そのまま検出された場合に、これをＭＲＭトランジションとして決定してしまうことを避けるためである。また、プロダクトイオンの選出数を１個とした。
　プリカーサイオンの種類の数やプロダクトイオンの選出数は適宜に変更することができる。また、非選出イオンとしては、上記例のほか、目的化合物を特徴付ける情報が得られないイオン、例えば、プリカーサイオンの同位体イオン、質量が変化せずプリカーサイオンの価数のみが変化したイオン、プリカーサイオンの脱水イオン、等を適宜に設定することができる。
　分析者によってプリカーサイオン、該プリカーサイオンに関する非選出イオンの情報、及びプロダクトイオンの選出数が入力されると、非選出イオン設定部４２は、非選出イオンに対応する質量電荷比を設定する。例えば、分析者により質量電荷比の値が入力された場合には、その値を中心として±１ｕの範囲（即ち、同一のイオンであるとみなすことができる質量電荷比の範囲）を除外範囲に設定する。非選出イオンに関して分子式が入力された場合には、該分子式から質量電荷比を求め、その値を中心として所定の幅（例えば±１ｕ）を持たせた範囲を質量電荷比の除外範囲に設定する（ステップＳ３）。本実施例では、非選出イオンの質量電荷比m/z=601に対してm/z=602～603という除外範囲が設定される。
　また、非選出イオン設定部４２は、分析者により入力された質量電荷比の値と価数から、プリカーサイオンを（M+5H）5+と仮定し、このイオンが開裂せず価数のみが1価～4価に変化したイオンの質量電荷比を計算する。即ち、（M+H）+、（M+2H）2+、（M+3H）3+、及び（M+4H）4+にそれぞれ対応する質量電荷比をm/z=3001, 1501, 1001, 751と計算する。そして、プロダクトイオンスキャン測定対象となる質量電荷比の範囲内（本実施例ではm/z=50～1200）にある値（m/z=1001, 751）をそれぞれ中心として所定の幅を有する範囲（m/z=750～752, 1000～1002）を、質量電荷比の除外範囲として自動的に追加設定する。
　質量電荷比の除外範囲が設定されると、プロダクトイオンスキャン実行部４３は、制御部５に対して所定の信号を出力し、予め設定された質量電荷比の範囲（m/z=50～1200）で、最初のプリカーサイオンに関するプロダクトイオンスキャンを実行する。プロダクトイオンスキャンは、試料液の溶出時間帯で、コリジョンセルに印加する衝突エネルギーの大きさが異なる複数の条件下でプロダクトスキャンを実行し、それぞれにおいて得られたイオンの検出強度を時間平均することにより、それぞれについてプロダクトイオンスペクトルを取得する（ステップＳ４）。また、それらのプロダクトイオンスペクトルを記憶部４１に保存し、得られたプロダクトイオンスペクトルを表示部７の画面に表示する。本実施例では、衝突エネルギー（ＣＥ）の大きさが異なる５つの条件（ＣＥ：１０Ｖ，２０Ｖ，３０Ｖ，４０Ｖ，５０Ｖ）でプロダクトイオンスキャンを繰り返し実行し、各プロダクトイオンスキャンイベントについてプロダクトイオンスペクトルを取得した（図３参照）。図３のプロダクトイオンスペクトルから、ＣＥが１０Ｖや２０Ｖと小さい条件ではプリカーサイオンの強いピーク（m/z=601）が現れており、プリカーサイオンがコリジョンセル２３２で開裂せず、そのまま検出されたことが分かる。
　プロダクトイオンスキャンを終了すると、プロダクトイオンスキャン実行部４３は、分析者により入力された全てのプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンが完了したかを判定する（ステップＳ５）。本実施例ではプロダクトイオンを１種類としたが、複数のプリカーサイオンがある場合には、順次プリカーサイオンを変更してプロダクトイオンスキャンを実行し、全てのプリカーサイオンについてプロダクトイオンスペクトルを取得する。
　全てのプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを完了すると（ステップＳ５でＹＥＳ）、プロダクトイオン選出部４４は、全てのプロダクトイオンスペクトルの中から強度が大きい順に、分析者により指定されたプロダクトイオンの選出数と同数のマスピークと、それらのピークが得られたプロダクトイオンスキャンの実施条件（衝突エネルギー等）を選び出す（ステップＳ６）。ただし、非選出イオン設定部４２により設定されている除外範囲に存在するマスピークは除外する。図３の例では、ＣＥが１０Ｖ、２０Ｖのマススペクトル上のm/z=601のマスピークは、除外範囲に位置するピークであるため、これらのピークに対応するイオンは選出されない。
　最後に、ＭＲＭトランジション決定部４５が、このマスピークに対応するプリカーサイオンとプロダクトイオンの組をＭＲＭトランジションに決定する（ステップＳ７）。また、このＭＲＭトランジションと、プロダクトイオンスキャンの実施条件とを紐付けたメソッドファイルを作成する。
　上記各ステップを実行した結果、本実施例では、ＭＲＭトランジションとしてm/z=601のプリカーサイオンとm/z=699のプロダクトイオンの組をＭＲＭトランジションに決定し、ＭＲＭ測定の実施条件としてＣＥを２０ＶとするＭＲＭメソッドを作成した。なお、本実施例において、プロダクトイオンの質量電荷比がプリカーサイオンの質量電荷比よりも大きくなっているのは、コリジョンセルにおいてイオンの価数が減少したためである。
　図３に示すようなプロダクトイオンスペクトルが得られた場合、従来の方法では、最も強度が大きいマスピークを自動的に選出するため、ＣＥが１０Ｖの条件下で取得されたプロダクトイオンスペクトル上のm/z=601のピークを選択してしまう。しかし、上述のように、このピークはプリカーサイオンそのものに対応するマスピークであり、プロダクトイオンとして目的化合物を特徴づけることができないため、不適切である。
　また、上述したように、プリカーサイオンの同位体イオンや、プリカーサイオンの価数のみが変化したイオン、プリカーサイオンの脱水イオン等も同様にプロダクトイオンとして不適切であるが、そうしたイオンに対応するマスピークの強度が大きい場合には、こうしたイオンが選出されてしまう。
　一方、本実施例の質量分析装置や質量分析方法を用いると、仮にプロダクトイオンスペクトルにおけるマスピークの強度が大きくても不所望のプロダクトイオンが選出されることがない。従って、目的化合物の測定に適したプロダクトイオンを選出し、それに対応するプリカーサイオンとの組であるＭＲＭトランジションを決定することができる。
　上記実施例は一例であって、本発明の趣旨に沿って適宜に変更することができる。
　上記実施例では、液体クロマトグラフ質量分析装置の場合について説明したが、装置の構成はこれに限らず、質量分析装置を用いる装置構成であればよい。
　また、上記実施例では、分析者により入力された１つの非選出イオンに対して１つの質量電荷比の除外範囲を設定したが、分析者により入力されたプリカーサイオンの情報や非選出イオンの情報に基づいて、複数の質量電荷比の除外範囲を設定するように構成することができる。例えば、分析者がプリカーサイオンの分子式を入力した場合に、該プリカーサイオンの同位体イオンや脱水イオン等を自動的に非選出イオンに設定することができる。
　さらに、上記実施例では、衝突エネルギー（ＣＥ）の大きさのみを変更した複数の条件下でプロダクトイオンスキャンを実行する場合を例に説明したが、その他、例えばＱ１やＱ３の分解能等の条件を適宜に変更した条件下でプロダクトイオンスキャンを実行し、それにより得られたプロダクトイオンスペクトルからＭＲＭトランジションを決定するように構成することもできる。
１…液体クロマトグラフ部
　１０…移動相容器
　１１…ポンプ
　１２…インジェクタ
　１３…カラム
２…質量分析装置
　２０…イオン化室
　　２０１…エレクトロスプレイイオン化用プローブ
　　２０２…加熱キャピラリ
　２１…第１中間真空室
　　２１１…イオンガイド
　　２１２…スキマー
　２２…第２中間真空室
　　２２１…イオンガイド
　２３…分析室
　　２３１…前段四重極マスフィルタ
　　２３２…コリジョンセル
　　２３３…多重極イオンガイド
　　２３４…後段四重極マスフィルタ
　　２３５…イオン検出器
　２４…電源部
４…データ処理部
　４１…記憶部
　４２…非選出イオン設定部
　４３…プロダクトイオンスキャン実行部
　４４…プロダクトイオン選出部
　４５…ＭＲＭトランジション決定部
５…制御部
６…入力部
７…表示部

Claims (6)

  1. 　イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有する質量分析装置を用いて、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析方法であって、
    　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定し、
    　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出する
    　ことを特徴とする質量分析方法。
  2. 　前記質量電荷比が、幅を有する範囲として設定されることを特徴とする請求項１に記載の質量分析方法。
  3. 　前記幅が使用者による入力指示に応じて決定されることを特徴とする請求項２に記載の質量分析方法。
  4. 　使用者により入力指示された数のプロダクトイオンを選出することを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の質量分析方法。
  5. 　イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有し、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析装置であって、
    　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定する非選出イオン設定部と、
    　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出するプロダクトイオン選出部と、
    　を備えることを特徴とする質量分析装置。
  6. 　イオンを開裂させるコリジョンセルを挟んで前後に質量分離部を有する質量分析装置を用いて、試料に対して設定されたプリカーサイオンについてプロダクトイオンスキャンを行うことによって得られたプロダクトイオンスペクトルから該プリカーサイオンに対応するプロダクトイオンを選出する質量分析データ処理プログラムであって、前記プロダクトイオンスペクトルが保存された記憶部にアクセス可能なコンピュータを、
    　a) 使用者により入力される非選出イオンに関する情報に基づいて質量電荷比を設定する非選出イオン設定部と、
    　b) プロダクトイオンスキャンによって得られたプロダクトイオンスペクトルにおいて、前記設定された質量電荷比を除いた範囲内で予め決められた基準を満たすプロダクトイオンを選出するプロダクトイオン選出部と、
    　として動作させることを特徴とする質量分析データ処理プログラム。
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