WO2015024450A1

WO2015024450A1 - Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途

Info

Publication number: WO2015024450A1
Application number: PCT/CN2014/083865
Authority: WO
Inventors: 刘克良; 周宁; 高星; 周文霞; 程军平
Original assignee: 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2015-02-26
Also published as: CN104418936B; CN104418936A

Abstract

本发明提供了具有LHRH受体拮抗活性的十肽衍生物：R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Aaa⁷-Ilys-Pro-Aaa¹⁰-NH₂，本发明还提供了所述化合物的制备方法、药物组合物、及其在制备具有抑制垂体分泌促性腺激素作用的药物、抑制性腺分泌甾类激素作用的药物及治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等药物中的用途。

Description

LHRH拮抗剂衍生物及其药物用途技术领域

本发明涉及具有 LHRH受体拮抗活性的十肽衍生物，本发明还涉及所述十肽衍生物的制备方法，含它们的药物组合物，以及它们在制备具有抑制垂体分泌促性腺激素作用的药物、抑制性腺分泌类激素作用的药物及治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等药物中的用途，以及治疗上述疾病的方法。背景技术

LHRH(促黄体生成素释放激素）是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素（ LH )和卵泡刺激素 ( FSH ) ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。

LHRH由十个氨基酸残基组成， C -端含有酰胺结构。 LHRH的一级结构如下： p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

LHRH拮抗剂通过阻断 LHRH作用进而抑制 LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比， LHRH 拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料， LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。

目前所发展的 LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了 LHRH拮抗剂在临床上的应用。个别文献报道，高浓度的 LHRH拮抗剂在皮下注射给药时自身可以发生聚集，形成淀粉样纤维状聚集体，而多肽分子能够从聚集体末端緩慢释放，从而具有緩释的效果 ( Maji, S. Κ·， D. Schubert, et al. "Amyloid as a depot for the formulation of long-acting drugs." PLoS Biology, 2008, 6(2) :240-252 )。这种聚集体是一个只包含多肽药物的稳定储库，具有高度有序的组织结构。通过分析 LHRH拮抗剂的共同结构发现，它们大多具有一个疏水的 N端和一个疏水的 C端，以及一个亲水的中间区域（中间 3〜6位），这种结构可通过 β折叠形成基于二级结构的两亲性。（ Struthem，R. S.; Tanaka, G.; Koerber, S. C; Solmajer, Τ·; Baniak,E. L.; Gierasch. L. Μ·; Vale, W.; Rivier, J.; Hagler, A. T. Design ofBiologically Active,

conformationally Constrained GnRH Antagonists, proteins: Structure, Function Genet. 1990,8, 295-304. ) 。这种二级结构的两亲性可能是该类多肽能够自组装的分子基础。

LHRH拮抗剂与受体是以发卡形式结合的， 7位不是与受体结合的关键位点，而 7位正好位于亲水和疏水的交界处，因此，本发明的目的就是用不同结构的氨基酸替换 LHRH拮抗剂 7位氨基酸，在保持原有活性的同时，通过改变肽链长度和空间位阻，达到调节聚集体聚集形态和释放速度，从而达到不同程度的緩释效果，得到新型长效 LHRH拮抗剂类似物。发明内容

本发明人经过不懈的努力和大量的实验研究，令人惊奇地发现，式（I )所示化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，不仅具有良好的 LHRH拮抗活性，而且在体外可自组装成不同形态的聚集体，因此具有较长的体内作用时间，可以达到緩释的效果，由此完成了本发明。

R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Aaa⁷-Ilys-Pro- Aaa¹⁰-NH₂

式（I ) 本发明第一方面涉及式（I ) 所示的化合物，或其立体异构体或其无生理毒性的盐， R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Aaa -Ilys-Pro-

Aaa -NH

式（I )

其中， R为 Ac、 Cbm或 R_{1 ;}

其中为一 CO ( CH₂ ) _nCH₃;

n可以为 0, 1, 2, 3, 4, 5或 6;

Aaa⁷为 Thr， Phe, Met, He, Val, Tyr, Nle, Nleu, β-Leu, Acc³, Acc⁵, Acc⁶, Clpa, Mle, Cpa或以下结构：

其中 X为 d_₆烷基， d_₆烷氧基， d_₆烷基酰基或卤素；。

Aaa¹⁰为 D-Ala， D-Val, Sar或 C_a-Me-Ala。

在本发明的实施方案中， R为 Ac或 Cbm。

在本发明的实施方案中， Aaa⁷为 Thr， He, Nle, Nleu, β-Leu, Acc³, Acc⁵或 Acc⁶

在本发明的实施方案中， Aaa¹⁽⁾为 D-Ala。

在本发明的具体实施方案中，所述化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，其选自以下化合物：

(l)Ac-D-Nal¹-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm )

⁶-Ile⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

( 2 ) Ac-D-Nal^D-Cpa^D-Pal^SeZ-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm )

⁶-Var-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

( 3 ) Ac-D-Nal】-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-Nle⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

( 4 ) Ac-D-Nal】-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-(Acc⁶)⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

( 5 ) Ac-D-Nal^D-Cpa^D-Pal^SeZ-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) 3/: O S90s1£ osoiAV

¾〕v-

(( ) s 〕vq s-

( 〕vq s- 优选地，本发明化合物选自化合物（1)、（2) 、（3) 、（4) 、 (5) 、（6) 、（7) 、（8) 、（9) 、（10) 、（11) 。

更优选地，本发明化合物选自化合物（1)、（2)、（4)、（7)、 (10) 、（11) 。

在本发明中，（1) ~ (19) 的编号即代表化合物的编号。本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐的制备方法，其包括采用固相合成方法，以 MBHA 树脂为载体， Boc-或 Fmoc-保护策略， DIC/HOBT 或 HBTU/DIEA为缩合试剂， HC1/二氧六环或哌啶 /DMF为脱保护试剂，反应完后以液体 HF将十肽衍生物从 MBHA树脂上切割下来。本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种本发明第一方面任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，以及任选的可药用载体或赋形剂。本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于预防或治疗性激素相关疾病或用于避孕的药物中的用途。

在本发明中，所述性激素相关疾病包括性激素相关癌症、青春期性早熟、前列腺增生、子宫内膜异位、月经不调（如闭经、功能失调性子宫出血或排卵障碍）或不孕症等。

在本发明中，所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌等。

在本发明的实施方案中，所述药物为緩释制剂。本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素（例如 LH 和 /或 FSH) 和 /或抑制性腺分泌类激素（例如雌激素、孕激素和 /或睾酮）的药物中的用途。

在本发明的实施方案中，所述药物为緩释制剂。本发明还涉及预防或治疗性激素相关疾病或避孕的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐的步骤。

在本发明中，所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌等。本发明还涉及抑制垂体分泌促性腺激素（例如 LH和 /或 FSH )和 / 或抑制性腺分泌类激素（例如雌激素、孕激素和 /或睾酮）的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐的步骤。除非另有说明，在本申请中使用的术语具有以下含义。

在本发明中，所有氨基酸构型除注明为 D-型外，均为 L-型。

在本发明中，所用术语"立体异构体"是指其相应的 D-或 L-立体构型。

在本发明中，所述 d_₆烷基是指包含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃基，通常例如是甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 3-戊基、己基等。术语"烷基"也包括环烷基，即环状 C₃-C₆烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选地，本文所用的术语"烷基"是指包括指定数目碳原子的直链和支链的链状烷基。

在本发明中，所述 d_₆烷氧基是指 d_₆烷基 -0-基团，其中所述的 _₆烷基为本文所述的 d_₆烷基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。在本发明中，所述烷基酰基是指 d_₆烷基 -CO-, 其中所述的 Ci_₆烷基如本文所述。

在本发明中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。根据本发明，所述化合物及其立体异构体和其无生理毒性的盐不仅具有良好的 LHRH拮抗活性，而且在体外可自组装成不同形态的聚集体，因此具有较长的体内作用时间，可以达到緩释的效果，用于制备緩释制剂。因此本发明化合物可作为激素类药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。

本发明因此还涉及含有本发明所述化合物和 /或其立体异构体或其无生理毒性盐以及常规可药用载体或赋形剂的药物组合物。这里"可药用载体或赋形剂"包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及緩释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射，或其它给药方式，如口服给药。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。

本发明所用术语"无生理毒性的盐"是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐或者它们的组合物。例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐, 磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。根据盐中含有的阳离子又可为：钾盐，锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐等无机盐，还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。

本发明所述化合物及其立体异构体、无生理毒性盐或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下等，给药剂型例如片剂、胶嚢、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微嚢包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、緩释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种緩冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。

本发明所述化合物或其立体异构体或其无生理毒性盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。单个最大剂量一般不超过 30mg/Kg 体重，例如 0.001-30mg/Kg , 优选 0.01-5mg/Kg, 较佳剂量范围为 0.5 - 2mg/Kg体重。但是，在某些情况下，也可能使用 30mg/Kg体重以上或者 0.001mg/Kg以下的单个剂量。在本发明中使用的缩写具有下面的含义:

Ac - 乙酰基

Ala - 丙氨酸，

Aph - 4-氨基苯丙氨酸

Boc -叔丁氧羰基，

Cpa - 对氯苯丙氨酸，

DIEA -二异丙基乙胺，

HOBt - 1-羟基苯并三唑，

Hor - 二氢乳清酸，

Leu - 亮氛酸,

ILys - 异丙基赖氨酸

MBHA - 苯基氨甲基树脂，

Nal - 萘丙氨酸，

Nleu - 正亮氨酸

C^a-Me-Ala - C^a-甲基-丙氨酸

Pal - 3-吡啶丙氨酸，

Phe - 苯丙氨酸， RP-HPLC - 反相高效液相色谱

Pro - 脯氨酸，

Ser - 丝氨酸，

(o)Mph -邻甲基苯丙氨酸，

(m)Mph - 间甲基苯丙氨酸，

(p)Mph -对甲基苯丙氨酸，

(p)Cpa-对氯苯丙氨酸，

Sar-氮甲基甘氨酸，

Mle

上述含有手性中心的氨基酸为 D或 L型。附图说明

图 1 化合物（4) 、（7) 、（10) 的透射电镜图具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例所用固相合成载体 MBHA树脂为天津南开合成责任有限公司产品； DIC、 HOBT、 HBTU、 DIEA以及 Boc -保护或 Fmoc-保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都诚诺新技术有限责任公司产品， Boc-或 Fmoc-保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。实施例 1: 十肽衍生物的合成

以 lg MBHA树脂（ 0.96mmol ) 为固相载体， BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的 Boc固相多肽合成方法（参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社， 1985 )，首先合成 Leu⁷-Ilys ( Cbz ) ⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-MBHA树脂。以化合物（1 ) 的合成为例：按照标准 Boc策略依次与 6位的保护氨基酸单元、及 5位的 Boc-Aph ( Fmoc )缩合，同上脱除 Fmoc保护基后，加入 2mmol的乳清酸或其他要修饰的单元、 2mmolHBTU、 2mmolDIEA, 反应 4-10 小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准 Boc策略依次连接好剩余氨基酸，放入 HF切割仪的反应器中，同上处理，冷冻干燥后得 1.47_g 白色干粉，粗肽收率 93.5%。经中压色谱纯化得纯品，纯肽收率 12.1%。 ESI-MS: [Μ+2Η]810·6 (理论值： 1620.2 ) 。

按照上述方法制备了化合物（2 ) ~ ( 19 ) ，化合物的质谱鉴定结果如表 1所示

表 1 化合物的质谱测定结果化合物质谱测得分子量

( 1 ) 1633.4

( 2 ) 1619.2 (3) 1633.6

(4) 1644.7

(5) 1651.4

(6) 1666.4

(7) 1631.6

(8) 1633.6

(9) 1633.0

(10) 1602.7

(11) 1726.4

(12) 1631.5

(13) 1670.6

(14) 1670.3

(15) 1670.5

(16) 1633.4

(17) 1700.6

(18) 1661.0

(19) 1633.5

实施例 2: 大鼠体内抑制睾酮作用和组胺释放 EC₅。测定实验大鼠体内抑制睾酮作用实验：实验前称动物体重，玻璃毛细管球后静脉丛采血，分离血清后用化学发光法测定血清睾酮含量，按睾酮含量和体重随机分组，每组 4只动物，分别于一次性皮下注射 2mg/kg 待测化合物后 8、 16、24小时等，球后静脉丛采血， 5000rpm离心 8min, 将分离得到的血清用化学发光法（美国 Beckman Coulter公司 Access Immunoassay System化学发光仪 ) 测定血清睾酮含量。

组胺释放 EC₅。测定方法：将化合物用 PBS緩冲液分别配成 2.0 /mL, 20.0 g/mL, 200 /mL母液备用。 5只 SD雄性大鼠处死后腹腔注射冷 PBS, 开膛吸出腹腔液低温离心，重复洗涤一次后合并沉淀细胞，加适量 PBS制成单细胞悬液，白细胞稀释液稀释，取其部分（约含 2xl0⁶个细胞）加入若干离心管中，然后分别加入化合物母液，浓度配成 0 (全脱颗粒管）， 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0, 30.0, 100.0 g/mL, 37。C水浴中孵育 15 min,全脱颗粒管煮沸 5 min,水浴中止反应， 4。C、 1500 rpm离心 5 min后，取上清液用化学发光测定仪在 EX340 nm和 EM460 nm波长处测定荧光强度，根据仪器的相关公式自动计算组胺释放百分率，得出每个化合物的 EC₅。。 EC₅。值越大，表明样品导致组胺释放的能力越弱。

按照上述方法，活性测定结果见表 2。表 2 化合物抑制大鼠睾酮分泌的评价结果

血清睾酮含量测定结果表明，本发明的 LHRH拮抗剂在用结构不同的氨基酸修饰 7位后，能够保持原有拮抗剂的活性，有效降低血清睾酮含量（睾酮含量降低的含义：与空白组大鼠和给药前大鼠体内的睾酮含量相比，均有统计学意义上的显著降低。）；

组胺释放 EC₅。测定结果表明，本发明的化合物具有低组胺释放活性，能够有效降低组胺释放引起的副作用。实施例 3: 透射电镜法观察聚集体形态

将本发明的化合物溶解在 1 ml, 5%的甘露醇， 0.01%的叠氮钠水溶液中，配置成 1 mg/ml的溶液，放在室温孵育 4小时，取 5 用母液稀释到 50 μί, 配置成 50 μΜ, 滴在碳支持膜的铜网上，沉淀 5 min, 2% 的磷钨酸染色 1 min HITACH透射电镜观察，图片放大 70000~80000 透射电镜观察发现，本发明化合物形成了淀粉样纤维或嚢泡状聚集体，如图 1所示。实施例 4: 聚集体透析实验

孵育 18天的 400 本发明化合物的溶液（5%的甘露醇， 0.01%的叠氮钠水溶液中，配置成 1 mg/ml的溶液），加入截留分子量为 3.5KDa 的透析管中，管外为 9 mL 的母液（5%的甘露醇，0.01%的叠氮钠水溶液），注意不要让膜的两侧有气泡，为了测定管外溶液浓度，取管外溶液 250μί 稀释到 500μί，荧光分光光度计激发光在 280 nm, 发射光在 290nm~500nm, 激发光狭缝为 5 nm, 发射光狭缝为 10nm

按照上述方法，测定了各化合物的释放，如表 3所示。发现化合物的释放速率与 7位象基酸的空间位阻有关。对同一种聚集状态的化合物， 7位位阻越大，聚集体的释放速率越快。因此，本发明化合物的聚集体，可通过改变 7位氨基酸的结构调节聚集形态和解聚速度，从而实现不同程度的緩释作用。表 3 聚集体的释放

化合物荧光 (AU) =335 nm

1 d 3 d 10 d

(1) 387 630 814

(2) 227 379 712

(3) 125 140 178

(4) 431 693 1000

(5) 280 405 468

(6) 179 189 308

(7) 352 537 819

(8) 312 419 450

(9) 283 338 430

(10) 255 278 403

Degarelix 111 372 554 其中 Degarelix是一种商品化的用于前列腺癌治疗的促性腺激素释放激素（GnRH ) 阻断剂。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.式（I ) 所示的化合物，或其立体异构体或其无生理毒性的盐， R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Aaa⁷-Ilys-Pro- Aaa¹⁰-NH₂

式（I )

其中， R为 Ac、 Cbm或 R_{1 ;}

其中为一 CO ( CH₂ ) _nCH₃;

n可以为 0, 1, 2, 3, 4, 5或 6;

Aaa⁷为 Thr, Phe, Met, He, Val, Tyr, Nle, Nleu, β-Leu, Acc³, Acc⁵, Acc⁶, Clpa, Mle, Cpa或以下结构：

其中 X为 d_₆烷基， d_₆烷氧基， d_₆烷基酰基或卤素；。

Aaa¹⁰为 D-Ala， D-Val, Sar或 C_a-Me-Ala。

2. 权利要求 1的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，其选自以下化合物：

(l)Ac-D-Nal¹-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-Ile⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂;

( 2 ) Ac-D-Nal^D-Cpa^D-Pal^SeZ-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-Var-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂;

( 3 ) Ac-D-Nal】-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-Nle⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂;

( 4 ) Ac-D-Nal】-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) ⁶-(Acc⁶)⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂;

( 5 ) Ac-D-Nal^D-Cpa^D-Pal^SeZ-Aph ( Hor ) ⁵-D-Aph ( Cbm ) / S98f80n:/:0s>l>d/ osos OiozM

s J ( ) ( ( )6 ¾vvsaH qu 9daaz av Sd di---- --- Λ

&

<

s ( ) ( )6 qvvsaH- Iv aa IKa L Sd ld. sB dH.-- ώ ώ Q ώ ώ ώ

O O O O o o

3. 药物组合物，其含有至少一种权利要求 1-2任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，以及任选的可药用载体或赋形剂。

4. 权利要求 3的药物组合物，其为緩释制剂。

5.权利要求 1-2任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于预防或治疗性激素相关疾病或用于避孕的药物中的用途。

6. 权利要求 5的用途，其中所述性激素相关疾病包括性激素相关癌症、青春期性早熟、前列腺增生、子宫内膜异位、月经不调（如闭经、功能失调性子宫出血或排卵障碍）或不孕症。

7. 权利要求 6的用途，其中所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌等。

8. 权利要求 5-7任一项的用途，其中所述药物为緩释制剂。

9.权利要求 1-2任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素（例如 LH和 /或 FSH ) 和 /或抑制性腺分泌类激素（例如雌激素、孕激素和 /或睾酮）的药物中的用途。

10. 权利要求 9的用途，其中所述药物为緩释制剂。

11. 预防或治疗性激素相关疾病或避孕的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的权利要求 1-2任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐的步骤。

12. 权利要求 11所述的方法，其中所述性激素相关疾病包括性激素相关癌症、青春期性早熟、前列腺增生、子宫内膜异位、月经不调

(如闭经、功能失调性子宫出血或排卵障碍）或不孕症等。

13. 权利要求 12所述的方法，其中所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌等。

14. 抑制垂体分泌促性腺激素（例如 LH和 /或 FSH )和 /或抑制性腺分泌类激素（例如雌激素、孕激素和 /或睾酮）的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的权利要求 1-2任一项所述的化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐的步骤。