WO2015012730A1 - Способ изготовления биодеградируемых противоспаечных мембран для кардиохирургии - Google Patents

Способ изготовления биодеградируемых противоспаечных мембран для кардиохирургии Download PDF

Info

Publication number
WO2015012730A1
WO2015012730A1 PCT/RU2014/000533 RU2014000533W WO2015012730A1 WO 2015012730 A1 WO2015012730 A1 WO 2015012730A1 RU 2014000533 W RU2014000533 W RU 2014000533W WO 2015012730 A1 WO2015012730 A1 WO 2015012730A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membranes
membrane
poly
biologically active
composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000533
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Юлия Александровна КУДРЯВЦЕВА
Марина Владимировна НАСОНОВА
Леонид Семенович БАРБАРАШ
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Комплексных Проблем Сердечно-Сосудистых Заболеваний" Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Комплексных Проблем Сердечно-Сосудистых Заболеваний" Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Комплексных Проблем Сердечно-Сосудистых Заболеваний" Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук
Priority to EP14829254.3A priority Critical patent/EP3025736B1/en
Publication of WO2015012730A1 publication Critical patent/WO2015012730A1/ru
Priority to US14/926,470 priority patent/US9415141B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to cardiovascular surgery, and can be used to prevent the development of adhesions after open heart surgery.
  • membranes based on biodegradable natural polymers allows effective separation of wound surfaces before their healing, followed by biodegradation of the membrane with the formation of non-toxic products.
  • a repel-CV biodegradable membrane which comprises polylactic acid and polyethylene glycol (Andrew JL et al. A Novel bioresorbable film reduces postoperative adhesions after infant cardiac surgery // The Annals Thorac Surg, 2008; V.86 (2) : P.614-621). These polymers are widely used in implantable and bioresorbable medical devices.
  • An anti-adhesive membrane is known made of a polymer of bacterial origin of the class of polyhydroxyalkanoates poly-4-hydroxybutyrate (PHB) dissolved in 1,4 dioxane or tetrahydrofuran (Patent US JVb 7 943 683, IPC C08G63 / 06, B29C47 / 00, published on 05.17.201 1). High biocompatibility of polyoxyalkanoates is based on the fact that 3- hydroxybutyric acid is a natural metabolite of cells and tissues of animals and humans.
  • PHB is used as a raw material for the production of absorbable sutures, osteoprostheses, surgical plates, and anti-adhesive membranes.
  • the disadvantages of membranes based on the PHB monopolymer include insufficient elasticity and excessive fragility, which prevents the optimal location of the membrane in the surgical wound and may contribute to the failure of the sutures during fixation of the membrane.
  • the monopolymer solvents used are highly toxic substances and when mixed with oxygen form an explosive mixture.
  • the disadvantages of these membranes include a long biodegradation period of more than three months. While the biodegradation period of the membrane, to prevent adhesions, should not exceed 60 days, because according to the phases of adhesiogenesis, the formation of adhesions between injured surfaces ends by 30 days after surgery. A longer placement of the membrane in the area of surgical intervention is undesirable in view of the fact that it can cause a protective reaction of the body as a foreign body.
  • the technical result of the invention is to increase hemocompatibility and biocompatibility, improve physico-chemical properties by increasing their elasticity, as well as optimizing the timing of biodegradation of membranes in the presence of blood, used to prevent adhesions during cardiosurgical interventions in conditions.
  • composition of the polymer composition includes poly (0, L-lactide), which helps to reduce the biodegradation time, and the manufacture of the membrane is carried out by electrostatic formation (electrospinning), which allows the formation of a microfiber membrane structure and reduce biodegradation time .
  • the structure of the fibers includes biologically active substances from the group of fibrinolytic drugs or drugs from the group of direct anticoagulants, thus, as the membrane is biodegradable, the release of biologically active substances occurs uniformly, and thus a prolonged local drug effect occurs.
  • a method for the manufacture of anti-adhesive biodegradable membranes to prevent adhesions after cardiosurgical operations comprising dissolving a polyhydroxybutyrate / hydroxyvalerate copolymer (PHBV) in a solvent followed by the addition of biologically active substances, is proposed.
  • PHBV polyhydroxybutyrate / hydroxyvalerate copolymer
  • poly (0, L-lactide) in the ratio of 3: 1 as well as biologically active substances from the group of fibrinolytic drugs or direct anticoagulants consisting of fibrinolysin, streptokinase, are additionally introduced into the biopolymer composition.
  • the membrane is made by the method of electrostatic molding, which allows you to create a membrane in the form of a non-woven fabric, consisting of microfibers which contain a biologically active substance.
  • the application of the electrostatic molding method gives the membrane a micro-dimensional structure that undergoes biodegradation faster than film membranes.
  • the method of electrostatic molding allows you to place a biologically active substance inside the polymer microfiber, which is released during the destruction of the membrane and has a local therapeutic prolonged effect.
  • PHBV + poly (0, L-lactide) membrane was evaluated by scanning electron microscopy.
  • Membranes made by electrospinning consist of randomly arranged fibers with a size of 3.2-3.6 microns.
  • the inclusion of biologically active substances in the composition helps to reduce the thickness of the fiber to 1, 7 - 1.9 microns.
  • Tissue response to membranes was studied by subcutaneous implantation of biopolymer samples in laboratory rats. After implantation, a thin connective tissue capsule forms around the membrane, which is consistent with published data (Gogolewski et al, 1993, Chaput et al, 1995, Qu et al, 2006). All samples are characterized by the absence of signs of an inflammatory process.
  • membranes made by electrospinning effectively prevent the formation of adhesions in 65% of cases, and only 5% of the animals observed extensive, dense adhesions.
  • biologically active substances When biologically active substances are included in the membranes, it contributes to a more effective prevention of adhesion formation - in 85% of rats adhesions were not found, in 15% of animals weak adhesions were observed.
  • the resulting polymer solution is placed in a syringe dispenser, which is installed in the installation for electrostatic molding.
  • a biologically active substance is placed in a second syringe dispenser.
  • the fiber is formed using a coaxial nozzle, which allows you to form a polymer fiber, into which the biologically active substance is contained.
  • the process of forming the fiber occurs at a voltage of 18-23 kV, the feed rate of the polymer and biologically active substance from 0.4 ml / h to 1 ml / h.
  • the size of the membranes is from 13x13 cm to 15x18 cm, and the thickness is from 150 to 500 microns. Films are sterilized with ethylene oxide at room temperature.
  • biodegradable membranes based on a copolymer of polyhydroxybutyrate / hydroxyvalerate and poly (0, L-lactide), made by electrostatic molding, with biologically active substances from the group of fibrinolytic drugs or direct anticoagulants included in the structure of microfibers, have satisfactory biocompatible properties , biodegradation period not exceeding 60 days and can effectively prevent the formation of adhesions in the experiment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)

Abstract

Предложен способ изготовления биодеградируемых мембран, предназначенных для профилактики развития спаечной болезни после операций на открытом сердце. Изготовление биодеградируемых мембран осуществляют на основе полимерной композиции в состав которой входят сополимер полигидроксибутирата/гидроксивалерата (ПГБВ) и поли(D,L-лактид) в соотношении сухих веществ 3:1, при этом смесь сухих веществ растворяют в хлороформе до концентрации 6-9%, с последующим перемешиванием в течение 2-х часов и подогревом композиции до 35ºC. Мембрану изготавливают методом электростатического формирования (электроспининга), в процессе которого в структуру волокон включают биологически активные вещества из группы фибринолитических препаратов или препаратов из группы антикоагулянтов прямого действия.

Description

СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ БИОДЕГРАДИРУЕМЫХ
ПРОТИВОСПАЕЧНЫХ МЕМБРАН ДЛЯ КАРДИОХИРУРГИИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно- сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики развития спаечной болезни после операций на открытом сердце.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Образование послеоперационных спаек является частым осложнением в сердечно-сосудистой хирургии, которое может приводить к значительным осложнениям при повторных операциях на сердце. Предотвращение образования послеоперационных спаек является одним из необходимых условий для решения этой проблемы, так как спаечный процесс, удлиняет время операции, увеличивает частоту послеоперационных осложнений, является причиной массивного кровотечения.
[003] При этом госпитальная летальность при рестернотомии достигает 14-15 %, а в ургентных случаях 43%, фатальная геморрагия встречается в 2-6 % случаев. Для профилактики образования спаек используют средства, различающиеся по механизму действия, способу применения и эффективности. Наиболее оптимальным для кардиохирургии является использование мембран, которые служат временным барьером, разобщающим раневые поверхности между перикардом и грудиной.
[004] Использование мембран на основе биодеградируемых природных полимеров позволяет эффективно разделять раневые поверхности до их заживления с последующей биодеградацией мембраны с образованием нетоксичных продуктов.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) [005] Известны противоспаечные мембраны, изготовленные с использованием карбоксиметилцеллюлозы и гиалуронатата натрия «Seprafilm» (A novel adhesion barrier facilitates reoperations in complex congenital cardiac surgery/ Walther T, Rastan A // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2005. Vol.129, Is. 2. - P.359-363).
[006] Использование подобных мембран уменьшает частоту образования спаек после операций более чем у 50% пациентов. К недостаткам известных мембран можно отнести низкую эффективность в присутствии крови, которая всегда сопровождает операции на сердце и крупных кровеносных сосудах.
[007] Кроме того, в литературе имеются сведения о воспалительной реакции при применение пленок «SeprafHm» (Seprafilm-induced peritoneal inflammation: a previously unknown complication / Klingler P.J., Floch N.R., Seelig M.H. et al / Report of a case // Dis Colon Rectum - 1999. - V.42. - N. 12. - P. 1639-1643).
[008] Известна биодеградируемая мембрана Repel-CV, в состав которой входит полимолочная кислота и полиэтиленгликоль (Andrew J.L. et al. A Novel bioresorbable film reduces postoperative adhesions after infant cardiac surgery// The Annals Thorac Surg, 2008; V.86 (2): P.614-621 ). Эти полимеры широко используются в имплантируемых и биорезорбируемых медицинских средствах.
[009] Однако результаты рандомизированного клинического исследования по применению Repel-CV показали, что у 21% пациентов мембрана оказалась несостоятельна в виду образования спаечного процесса, отмечены случаи медиастинита. Кроме того, при гидролизе полимерной цепи полимолочной кислоты in vivo происходит высвобождение молочной кислоты, сопровождающееся существенным закислением тканей (сдвиг рН до 3,2-3,4) и усилением воспалительной реакцией тканей.
[010] Известна противоспаечная мембрана, изготовленная из полимера бактериального происхождения класса полигидроксиалканоатов - поли-4- гидроксибутирата (ПГБ), растворенного в 1,4 диоксане, либо тетрагидрофуране (Patent US JVb 7 943 683, МПК C08G63/06, В29С47/00 , опубл. 17.05.201 1 ). Высокая биосовместимость полиоксиалканоатов базируется на том, что 3- гидроксимасляная кислота является естественным метаболитом клеток и тканей животных и человека.
[011] Благодаря высокой биосовместимости ПГБ применяют в качестве сырья для производства рассасывающихся нитей, остеопротезов, хирургических пластин, противоспаечных мембран. К недостаткам мембран на основе монополимера ПГБ относится недостаточная эластичность и излишняя ломкость, которая препятствует оптимальному расположению мембраны в операционной ране и может способствовать несостоятельности швов при фиксации мембраны.
[012] Кроме того, применяемые растворители монополимера, являются высокотоксичными веществами и при смешивании с кислородом образуют взрывоопасную смесь.
[013] Наиболее близким к заявленному техническому решению является мембрана, изготовленная из полимерной композиции 3-гидроксибутирата и 3- гидроксивалерата (3-ПГБ/З-ПГВ), растворенной в хлороформе с добавлением антибиотиков либо лекарственных веществ из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (Патент RU-N22447902, МПК A61 L31/08, A61L31/10, A61L31/16).
[014] Использование сополимера полигидроксибутирата-гидроксивалерата позволяет увеличить эластичность мембран, по сравнению с использованием монополимера -полигидроксибутирата. Применение в качестве растворителя хлороформа позволяет минимизировать токсический эффект, оказываемый растворителем.
[015] К недостаткам данных мембран можно отнести длительный срок биодеградации - более трех месяцев. В то время как срок биодеградации мембраны, для предупреждения спаек, не должен превышать 60 суток, поскольку согласно фазам адгезиогенеза формирование спаек между травмированными поверхностями заканчивается к 30 дню после оперативного вмешательства. Более длительное размещение мембраны в зоне оперативного вмешательства нежелательно в виду того, что может вызвать защитную реакцию организма как на инородное тело. РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[016] Техническим результатом изобретения является повышение гемо- и биосовместимости, улучшение физико-химических свойств за счет повышения их эластичности, а так же оптимизация сроков биодеградации мембран в присутствии крови, используемые для предотвращения спаечного процесса при кардиохирургических вмешательствах в условиях.
[017] Технический результат достигается тем, что в состав полимерной композиции входит поли(0,Ь-лактид), который способствует уменьшению сроков биодеградации, а изготовление мембраны осуществляют методом электростатического формирования (электроспининга), что позволяет формировать микроволокнистую структуру мембраны и уменьшить сроки биодеградации.
[018] Помимо этого в процессе электростатического формования мембраны в структуру волокон включают биологически активные вещества из группы фибринолитических препаратов или препаратов из группы антикоагулянтов прямого действия, таким образом, по мере биодеструкции мембраны выделение БАВ происходит равномерно и тем самым, оказывается пролонгированное локальное лекарственное воздействие.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[019] Предложен способ изготовления противоспаечных биодеградируемых мембран для предотвращения спаечного процесса после кардиохирургических операций, включающий растворение сополимера полигидроксибутирата/ гидроксивалерата (ПГБВ) в растворителе с последующим добавлением биологически активных веществ.
[020] Отличием является то, что в состав биополимерной композиции дополнительно вводят и поли(0,Ь-лактида) в соотношении 3: 1 , а так же биологически активные вещества из группы фибринолитических препаратов или прямых антикоагулянтов, состоящей из фибринолизина, стрептокиназы, стрептодеказы и альтеплазы или из группы антикоагулянтов прямого действия, состоящей из нефракционированного гепарина, эноксапарина натрия, дальтепарина и надропарина.
[021] Мембрану изготавливают методом электростатического формования, которое позволяет создавать мембрану в виде нетканого полотна, состоящего из микроволокон в составе которых содержится биологически активное вещество. Применение метода электростатического формования придает мембране микроразмерную структуру, которая быстрее подвергается биодеструкции, чем пленочные мембраны.
[022] Метод электростатического формования позволяет помещать внутрь полимерного микроволокна биологически активное вещество, которое выделяется в процессе деструкции мембраны и оказывает локальное терапевтическое пролонгированное действие.
[023] Поскольку формирование спаек является следствием снижения фибринолитической активности организма, либо следствием отложения фибрина в операционной ране, то использование биологически активных веществ из группы фибринолитических препаратов будет оказывать локальный фибринолитический эффект.
[024] Применение антикоагулянтов прямого действия будет препятствовать образованию фибрина и дополнительно оказывать противоспалительное действие, что в целом будет препятствовать образованию спаек. Таким образом, полимерная мембрана, изготовленная из биодеградируемых полимеров (ПГБВ+поли(Б,Ь-лактид)), будет механически разделять травмированные поверхности после операции на срок не более 60 суток, а выделяющееся по мере деградации мембраны биологически активное вещество будет оказывать дополнительное терапевтическое направленное действие.
[025] В результате проведенных сравнительных исследований доказано, что прочность образцов - пленок, изготовленных из ПГБВ+поли(0,Ь-лактид) методом электроспиннинга близка к прочности нативного перикарда, к которому фиксируется мембрана во время операции, а эластичность мембран, изготовленных электроспиннингом на 20% выше, чем у мембран, изготовленных методом полива. Результаты полученных результатов представлены в таблице 1.
Таблица 1
Физико-механические характеристики мембран
Figure imgf000008_0001
[026] О гемосовместимости полученных мембран судили по величине гемолиза, индуцированного водным экстрактом, из полимерных мембран. Выявлено, что мембраны на основе сополимера ПГБВ, изготовленные как методом полива, так и с помощью электроспиннинга, не оказывают негативного воздействия на эритроциты, гемолиз не был зафиксирован ни в одном образце.
[027] Методом сканирующей электронной микроскопии оценивали структуру мембраны ПГБВ+поли(0,Ь-лактид). Мембраны, изготовленные методом электроспиннинга, состоят из хаотично расположенных волокон размером 3,2- 3,6 мкм. Включение в состав биологически активных веществ способствует уменьшению толщины волокна до 1 ,7- 1,9 мкм.
[028] Была изучена тканевая реакция на мембраны при подкожной имплантации образцов биополимера лабораторным крысам. После имплантации вокруг мембраны формируется тонкая соединительно-тканная капсула, что согласуется с литературными данными (Gogolewski et al, 1993, Chaput et al, 1995,Qu et al,2006). Для всех образцов характерно отсутствие признаков воспалительного процесса.
[029] Изучение биодеградации экспериментальных пленок in vivo показало, что мембраны, изготовленные методом полива, полностью деградируют лишь к концу шестого месяца после подкожной имплантации лабораторным крысам. В η тоже время, мембраны, изготовленные методом электроспиннинга, полностью деградируют через 60 суток после имплантации без признаков лимфоцитарной инфильтрации. Включение в состав мембран поли(0,Ь-лактида) позволило на 30% сократить время биодеструкции - через 45 дней после имплантации визуализировались лишь пустые камеры, остатков мембраны не обнаружено.
[030] Эффективность разработанных мембран оценивали в условиях развития спаечного процесса у лабораторных животных. Спаечную болезнь моделировали у крыс-самцов линии Wistar, весом 250-300г, так как крысы из всех лабораторных животных обладают максимальной фибринолитической активностью. Через 28 суток после операции оценивали наличие и тяжесть образованных спаек (см. таб. 2).
[031] Как видно из таблицы 2, мембраны, изготовленные при помощи электроспиннинга, эффективно предупреждают образование спаек в 65% случае, и лишь у 5% животных наблюдали обширные, плотные спайки. При включении в состав мембран биологически активных веществ способствует более эффективному предупреждению образованию спаек - у 85% крыс спаек не обнаружено, у 15% животных наблюдали слабые спайки.
Таблица 2
Противоспаечная эффективность мембран в зависимости от технологии изготовления
Технология изготовления Кол-во Кол-во % В т.ч. %
мембраны проопери случаев обширные рованных образован плотные
животных ия спаек спайки
Мембрана, изготовленная
методом полива 20 10 50 6 30
Мембрана, изготовленная
методом
20 7 35 1 5 электроспиннинга
Мембрана, изготовленная
методом
электроспиннинга + 20 3 15 0 0 биологически активные
вещества РЕАЛИЗАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[032] Ниже приведен пример осуществления предлагаемого способа изготовления биодеградируемой мембраны. Навеску порошка сополимера 3- ПГБ/З-ПГВ и поли(0,Ь-лактида) в соотношении (3: 1) растворяют в хлороформе до концентрации 6-9% и тщательно перемешивают в течение 2-х часов на магнитной мешалке с подогревом до 30-35°С.
[033] Полученный раствор полимера помещают в шприцевой дозатор, который устанавливают в установку для электростатического формования. Во второй шприцевой дозатор помещается биологически активное вещество. Формирование волокна происходит при помощи коаксиальной насадки, которая позволяет формовать полимерное волокно, во внутрь которого заключается биологически активное вещество.
[034] Процесс формования волокна происходит при напряжении 18-23 кВ, скорость подачи полимера и биологически активного вещества от 0,4 мл/ч до 1 мл/ч. Размер мембран составляет от 13x13 см до 15x18 см, толщина - от 150 до 500 мкм. Пленки стерилизуются этиленоксидом при комнатной температуре.
[035] Таким образом, биодеградируемые мембраны на основе сополимера полигидроксибутирата/гидроксивалерата и поли(0,Ь-лактида), изготовленные методом электростатического формования, с включенными в структуру микроволокон биологически активных веществами из группы фибринолитических препаратов или антикоагулянтов прямого действия, обладают удовлетворительными биосовместимыми свойствами, сроком биодеградации не превышающим 60 суток и позволяют эффективно предупреждать образование спаек в эксперименте.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ изготовления биодеградируемых мембран для предотвращения образования спаек после кардиохирургических операций, включающий растворение в хлороформе сополимера полигидроксибутирата/ гидроксивалериата (ПГБВ) и включением в состав композиции, по меньшей мере, одного биологически активного вещества, с последующим перемешиванием в течение 2-х часов на магнитной мешалке и подогревом до 35°С, отличающийся тем, что в состав полимерной композиции дополнительно вводят поли(Б,Ь-лактид), а растворение смеси в хлороформе осуществляют до концентрации 6-9%, при этом соотношение сухих веществ сополимера ПГБВ и поли (0,Ь-лактида) в композиции составляет 3: 1, а изготовление мембраны выполняют методом электростатического формирования;
2. Способ изготовления биодеградируемых мембран по п. 1 , отличающийся тем, что в качестве биологически активного вещества выбраны препараты из группы фибринолических препаратов или антикоагулянтов прямого действия.
PCT/RU2014/000533 2013-07-26 2014-07-21 Способ изготовления биодеградируемых противоспаечных мембран для кардиохирургии WO2015012730A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14829254.3A EP3025736B1 (en) 2013-07-26 2014-07-21 Method for making biodegradable anti-adhesion membranes for cardiac surgery
US14/926,470 US9415141B2 (en) 2013-07-26 2015-10-29 Method for making biodegradable anti-adhesion membranes for cardiac surgery

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013135289 2013-07-26
RU2013135289/15A RU2525181C1 (ru) 2013-07-26 2013-07-26 Способ изготовления биодеградируемых мембран для предотвращения образования спаек после кардиохирургических операций

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/926,470 Continuation US9415141B2 (en) 2013-07-26 2015-10-29 Method for making biodegradable anti-adhesion membranes for cardiac surgery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015012730A1 true WO2015012730A1 (ru) 2015-01-29

Family

ID=51355254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000533 WO2015012730A1 (ru) 2013-07-26 2014-07-21 Способ изготовления биодеградируемых противоспаечных мембран для кардиохирургии

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9415141B2 (ru)
EP (1) EP3025736B1 (ru)
RU (1) RU2525181C1 (ru)
WO (1) WO2015012730A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2629842C1 (ru) * 2016-07-26 2017-09-04 Общество с ограниченной ответственностью "Линтекс" Способ получения противоспаечного пленочного материала на основе карбоксиметилцеллюлозы
RU2627666C1 (ru) * 2016-08-12 2017-08-09 Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук" (ФИЦ Биотехнологии РАН) Способ получения хирургического барьерного материала на основе полисахаридов
CN107596456A (zh) * 2017-10-11 2018-01-19 广州新诚生物科技有限公司 一种具有止血功能的生物医用膜及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177332C2 (ru) * 1995-08-29 2001-12-27 Фидиа Адвансд Биополимерз, С.Р.Л. Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, включающий производные гиалуроновой кислоты (варианты) и способ предотвращения послеоперационных спаек ткани
US7943683B2 (en) 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
WO2011121858A1 (ja) * 2010-03-31 2011-10-06 株式会社ホギメディカル 癒着防止材
RU2447902C2 (ru) 2010-07-21 2012-04-20 Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
KR101005079B1 (ko) * 2008-10-23 2010-12-30 금오공과대학교 산학협력단 유착방지막 용도의 생분해성 나노섬유시트 및 그 제조방법
US10227718B2 (en) * 2010-06-15 2019-03-12 Tepha, Inc. Medical devices containing dry spun non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177332C2 (ru) * 1995-08-29 2001-12-27 Фидиа Адвансд Биополимерз, С.Р.Л. Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, включающий производные гиалуроновой кислоты (варианты) и способ предотвращения послеоперационных спаек ткани
US7943683B2 (en) 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
WO2011121858A1 (ja) * 2010-03-31 2011-10-06 株式会社ホギメディカル 癒着防止材
RU2447902C2 (ru) 2010-07-21 2012-04-20 Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW J.L. ET AL.: "The Annals Thorac Surg", vol. 86, 2008, article "A Novel bioresorbable film reduces postoperative adhesions after infant cardiac surgery", pages: 614 - 621
KLINGLER PJ; FLOCH NR; SEELIG MH ET AL.: "Seprafilm-induced peritoneal inflammation: a previously unknown complication", REPORT OF A CASE // DIS COLON RECTUM, vol. 42, no. 12, 1999, pages 1639 - 1643
See also references of EP3025736A4
WALTHER T; RASTAN A: "A novel adhesion barrier facilitates reoperations in complex congenital cardiac surgery", THE JOURNAL OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY, vol. 129, no. 2, 2005, pages 359 - 363

Also Published As

Publication number Publication date
US20160045643A1 (en) 2016-02-18
US9415141B2 (en) 2016-08-16
EP3025736A4 (en) 2016-06-01
EP3025736B1 (en) 2018-03-21
EP3025736A1 (en) 2016-06-01
RU2525181C1 (ru) 2014-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6685956B2 (en) Biodegradable and/or bioabsorbable fibrous articles and methods for using the articles for medical applications
EP3750487A1 (en) Medical apparatus and adhesion promoting device using same
ES2703735T3 (es) Copolímeros de diglicolato de polietileno absorbibles para reducir la adhesión microbiana a dispositivos médicos e implantes
WO2013089493A1 (ko) 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법
Andrychowski et al. Nanofiber nets in prevention of cicatrisation in spinal procedures. Experimental study
Aydemir Sezer et al. A polypropylene-integrated bilayer composite mesh with bactericidal and antiadhesive efficiency for hernia operations
KR20140140212A (ko) 친수성 천연고분자를 함유하는 다층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법
US9415141B2 (en) Method for making biodegradable anti-adhesion membranes for cardiac surgery
Sathish et al. Synthesis and characterization of anti-adhesion tricomposite electrospun nanofiber barrier membrane for use in post-surgical adhesion conditions
JP2018533417A (ja) 埋め込まれた銅イオンおよび銅イオン放出コーティングを有する生体適合性物品
JP5143396B2 (ja) 癒着防止材
CN107007620B (zh) 对氧环己酮与l-苯丙氨酸共聚物及其应用
CN107007889B (zh) 一种术后防粘连高分子薄膜及其制备方法
KR20200008225A (ko) 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법
Vert Degradable, biodegradable, and bioresorbable polymers for time-limited therapy
KR20210029880A (ko) 표면 개질된 무기 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법
CN108578788A (zh) 一种可吸收生物膜
Cho et al. Prevention of postsurgical tissue adhesion by a bi-layer membrane consisting of adhesion and lubrication layers
CN111188102B (zh) 一种抗肿瘤用的复合电纺组织工程支架材料的制备方法、工程支架材料及其应用
Balogová et al. POLYMER MATERIALS AND THEIR USAGE IN VETERINARY PRACTICE
KR101981562B1 (ko) 유착방지용 조성물의 제조방법
Oulehlová et al. Planar polymeric nanofibrous patches for sealing the gastrointestinal anastomoses
US9757499B2 (en) Biomaterial and methods of use thereof for the prevention of post-operative adhesions
KR101626220B1 (ko) 견 피브로인을 포함하는 필름형 유착방지막 및 이의 제조방법
Zhu Porous electrospun PLLA fibres with hydroxyapatite/keratin nanoparticles

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14829254

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014829254

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE