KR20210029880A - 표면 개질된 무기 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법 - Google Patents

표면 개질된 무기 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 일 양상에 따른 무기 입자는 생분해성 고분자의 분해시 생성되는 산성 분해산물을 중화시켜, 산성화에 따른 세포 염증반응, 활성산소, 세포사멸, 괴사 및 노화를 억제함으로써 생체이식물의 생체 적합성을 향상시킬 수 있으며, 표면에 단량체를 성장시킨 후 다양한 분자량의 소수성 고분자로 2차 표면개질시킴에 따라 개질함량이 증가되고, 표면의 소수성 고분자로 인해 유기 용매상에서 고분산 안정성 특성을 나타낼 수 있다.

Description

표면 개질된 무기 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법 {Biomedical implants comprising surface-modified inorganic nanoparticles and biodegradable polymers, and preparation method thereof}
표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체이식물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
관상동맥 질환은 심장 근육에 충분한 혈액이 공급되지 않아 잠재적인 위협 상태가 되도록 만드는 심장병이며, 협심증, 심근경색, 무증상 심근 허혈, 급성 심정지에 의한 돌연사를 초래할 수 있다. 이들 질환에 대표적인 치료 방법인 관상동맥 풍선확장술은 좁아진 혈관에 들어가서 풍선을 높은 압력으로 확장시켜 넓히는 방법으로 관상동맥 우회술을 대신하여 널리 이용되고 있다. 그러나 이식 후에 혈액이 스텐트 이식물과 반응하여 응집되어 새로이 확장된 동맥을 막는 혈전증을 예방하기 위해, 환자는 아스피린 외에 항-응고 약물 또는 항-혈전 약물을 스텐트 시술 후 6개월 또는 그 이상 복용해야 한다. 이에 따라, 증식억제제 또는 면역억제제 등의 약물을 도포하여 약물이 장시간 지속적으로 방출되게 하는 약물-용출 스텐트가 개발된 바 있다.
한편, 스텐트 표면 코팅 시 약물방출 거동을 조절하기 위해 사용되는 생분해성 고분자 매트릭스는 생체 내에서 일정 시간 경과 후에 완전히 분해되는 특성으로 인하여 생체용 이식물에 널리 사용되고 있다. 그러나, 생분해성 고분자는 생분해되면서 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 수산화부틸산, 수산화에톡시아세트산, 세바식산, 알콜, 트리메틸렌글라이콜, 아미노산, 포르말린, 알킬시아노아크릴레이트 등의 산성 물질이 생성되어 인체 내에서 염증 반응, 활성산소, 세포사멸, 괴사 및 노화를 야기하는 문제점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 pH 중화효과를 갖는 염기성 금속 입자를 이용하여 산성 물질의 생성을 원천적으로 억제하는 방법(한국공개특허 10-2012-0029130)이 개발된 바 있으나, 염기성 금속 입자를 용매 상에 분산시킨 후 건조 시 다시 뭉침 현상이 발생하며 이를 용매 상에서 재분산 시 나노 크기로 분산시키기 어렵다는 문제점이 있다.
또한, 무기 입자의 표면을 개질하기 위한 연구들이 다수 있으나 (한국공개특허 10-2013-0117546, 한국공개특허 10-2017-0025560), 표면에 개질시 사용되는 고분자의 분자량 조절이 어렵고, 개질되는 고분자 함량에 한계가 있어 생분해성 고분자 매트릭스 및 유기 용매 상에서 무기 입자의 분산안정성이 제한된다는 문제점이 있다.
따라서, 생분해성 고분자로 코팅된 생체이식물의 생체 적합성을 향상시킬 수 있도록 분산 안정성이 우수한 무기 입자에 대한 필요성이 요구된다.
일 양상은 제 1 고분자 및 제 2 소수성 고분자로 표면 개질된 무기 입자; 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 무기 입자의 표면을 제 1 고분자로 개질하여 1차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계; 무기 상기 1차 표면 개질된 무기 나노 입자의 표면을 제 2 소수성 고분자로 개질하여 2차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계; 및 상기 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자를 유기 용매와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함하는 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 제 1 고분자 및 제 2 소수성 고분자로 표면 개질된 무기 입자; 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물을 제공한다.
용어 "무기 입자"는 무기 성분을 포함하는 입자를 의미할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 무기 입자는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자이거나 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 화합물 입자일 수 있다. 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 또는 희토류 토금속은 예를 들어, 리튬(Li), 베릴륨(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr), 및라듐(Ra)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 또는 희토류 토금속의 산화물은 예를 들어, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨, 및 산화라듐으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 구체적으로 산화마그네슘, 수산화 마그네슘, 산화 바륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 또는 산화 칼슘일 수 있고, 보다 구체적으로 산화마그네슘, 또는 수산화 마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 상기 무기 입자는 크기가 1 nm 내지 1 mm인 것일 수 있다. 예를 들어, 5 nm 내지 900 nm, 5 nm 내지 800 nm, 5 nm 내지 700nm, 5 nm 내지 600nm, 5 nm 내지 500nm, 10 nm 내지 900 nm, 10 nm 내지 800 nm, 10 nm 내지 700nm, 10 nm 내지 600nm, 10nm 내지 500nm일 수 있다. 무기 입자의 크기에 따라 표면적이 변화되어 무기 입자의 중화도 및 중화 속도의 특성이 변할 수 있다. 상기 무기 입자의 크기가 1 nm 미만인 경우, 무기 입자의 표면 개질이 어려울 수 있고, 상기 무기 입자의 크기가 1 mm 초과인 경우, 무기 입자의 무게에 의한 침전이 발생하여 유기용매와 상분리가 발생될 수 있다. 따라서, 무기 입자는 산성 중화의 효율성, 생분해성 코팅 고분자의 물성, 생체 이식물에의 적용 및 보관의 유용성을 위해 나노단위의 크기가 적당할 수 있다.
상기 무기 입자는 생분해성 고분자 매트릭스 내에 함유되어 생분해성 고분자의 분해시 생성되는 산성 분해산물을 중화시켜, 산성화에 따른 세포 염증반응, 활성산소, 세포사멸, 괴사 및 노화를 억제함으로써 생체이식물의 생체 적합성을 향상시키는 것일 수 있다. 상기 무기 입자는 함량이 증가할수록 생분해성 고분자의 분해시 생성되는 산성 분해산물의 중화도 및 중화 속도가 증가하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 무기 입자의 함량에 따라 코팅 용매에 대한 무기 입자의 용해도 차이를 이용하여 중화속도를 1분 내지 2년 이상으로 조절할 수 있다.
용어 "표면 개질"은 입자 표면의 물리화학적 구조를 바꾸는 것으로서, 일 양상에 따른 표면 개질은 소수성 고분자를 이용하여 표면의 극성을 변화시키는 것을 의미할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 표면 개질은 상기 제 1 고분자 및 상기 제 2 소수성 고분자로 순차적으로 표면 개질된 것일 수 있다. 상기 표면 개질은 무기 나노 입자의 표면에 1차적으로 단량체를 성장시킨 후 제 1 고분자와 상이한 길이를 갖는 소수성 고분자로 2차적으로 표면 개질되는 것일 수 있다. 무기 입자의 표면 개질은 고분자를 나노입자의 표면으로부터 중합시키는 방법(grafting from), 또는 중합된 고분자를 나노입자 표면에 화학적으로 접합하는 방법(grafting to)에 따라 수행될 수 있다. 무기 입자는 생분해성 코팅 고분자와의 계면 인력이 낮아 고분자 매트릭스 밖으로 방출될 수 있고, 그에 따라 장기간 중화효과를 유지하기 어려울 수 있으나, 상기 1차, 2차, 또는 이들의 조합으로 표면 개질된 무기 입자는 무기 입자와 생분해성 고분자 사이의 계면 인력을 증가시켜 무기 입자가 고분자 매트릭스에서 분리, 방출되는 등의 계면 분리 현상을 억제하는 것일 수 있다. 상기 2차 표면 개질된 무기 입자는 유기 용매 상에서 또는 생분해성 고분자 매트릭스 상에서 무기 입자 간에 뭉침현상이 억제되어 우수한 분산 안정성을 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제 1 고분자는 락타이드, 카프로락톤, 옥살산, 글라이콜라이드, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산, 및 트리메틸렌글라이콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체 및 공단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 분자량 1 내지 1,000 kDa의 범위에서 제 1 고분자와 상이한 길이를 갖는 것일 수 있다. 1차 표면 개질된 무기 입자의 표면에 개질된 소수성 고분자는 다양한 범위의 분자량을 가짐으로써 극성 차이를 갖고, 개질된 무기 입자가 생분해성 고분자 매트릭스 상에서 고분산 안정성의 특성을 가질 수 있다. 무기 입자가 소수성 고분자로 2차 표면 개질되지 않을 경우, 무기 입자의 자가응집으로 인해 코팅 고분자의 물성 및 약물 방출 거동에 안 좋은 영향을 줄 수 있다.
용어 “생분해성 고분자”는 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미할 수 있다. 용어 “생분해성”은 용어 “생체적합성”과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 “생분해성 고분자 매트릭스”는 용어 '”생분해성 코팅 고분자 매트릭스”와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 생분해성 고분자로 형성된 고분자 네트워크를 의미할 수 있다. 일 양 상에 따른 생분해성 고분자는 분해시 산성 분해산물을 생성하는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 표면 개질된 무기 입자는 상기 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성되는 산성 분해산물을 중화시켜 염증 반응 및 세포 독성을 억제하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 표면 개질된 무기 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 내지 60 중량%, 예를 들어, 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 20 중량%, 1 내지 10 중량%, 10 내지 60 중량%, 10 내지 50 중량%, 10 내지 40 중량%, 10 내지 30 중량%, 10 내지 20 중량%, 20 내지 60 중량%, 20 내지 50 중량%, 20 내지 40 중량%, 20 내지 30 중량%, 30 내지 60 중량%, 30 내지 50 중량%, 30 내지 40 중량%, 40 내지 60 중량%, 40 내지 50 중량%, 50 내지 60 중량%로 포함될 수 있다. 상기 표면 개질된 무기 입자가 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 중량% 미만으로 포함될 경우, 무기 입자의 산성 중화 효과가 미미할 수 있고, 60 중량% 초과로 포함될 경우, 생분해성 고분자 매트릭스의 기계적 물성이 감소하거나 표면 개질 고분자의 비율이 증가하여 분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 생체 이식물은 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤, 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 재료로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 생체 이식물은 상기 2 차 표면 개질된 무기 입자를 함유하는 생분해성 고분자 매트릭스로 코팅된 것일 수 있다.
다른 양상은 무기 입자의 표면을 제 1 고분자로 개질하여 1차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계; 무기 상기 1차 표면 개질된 무기 나노 입자의 표면을 제 2 소수성 고분자로 개질하여 2차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계; 및 상기 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자를 유기 용매와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함하는 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법을 제공한다. 상기 생체이식물의 제조방법에 있어서, 무기 입자, 표면 개질, 제 1 고분자, 제 2 소수성 고분자, 생분해성 고분자, 생체 이식물에 대하여는 상술한 바와 같다.
상기 용어 "유기 용매"는 용어 "코팅 용매"와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 일 구체예에 있어서, 상기 유기 용매는 알콜, 암모니아, 디메틸서폭사이드, 디메틸포름아마이드, 아세트로나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 알데하이드, 다이옥산, 클로로포름, 알칸, 벤젠고리형 용매, 에테르, 케톤, 메틸렌 클로라이드, 플루오로이소프로판, 및 사염화탄소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 유기 용매는 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자 외에 약물을 더 포함할 수 있으며, 약물 방출 거동을 조절하기 위해 무기 입자, 생분해성 고분자, 약물, 및 유기 용매의 비율을 조절할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 코팅하는 단계에서 2차 표면 개질된 무기 입자는 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 코팅하는 단계에서 생분해성 고분자는 유기 용매에 0.1 % 내지 1.0 % (w/v)의 농도로 용해되는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 무기 입자는 생분해성 고분자의 분해시 생성되는 산성 분해산물을 중화시켜, 산성화에 따른 세포 염증반응, 활성산소, 세포사멸, 괴사, 및 노화를 억제함으로써 생체이식물의 생체 적합성을 향상시킬 수 있다. 또한, 무기 입자의 표면에 단량체를 성장시킨 후 다양한 분자량의 소수성 고분자로 2차 표면개질시킴에 따라 개질함량이 증가되고, 표면의 소수성 고분자로 인해 유기 용매상에서 고분산성 및 고안정성을 갖는다.
도 1은 무기 입자의 표면처리 방법을 나타낸 모식도이다. 도 1A는 기존 발명(한국공개특허 10-2012-0029130, 비교예 3)의 무기 입자의 표면개질된 모습을 나타낸 모식도이고, 도 1B는 소수성 고분자로 추가적으로 표면 개질된 무기 입자를 나타낸 모식도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
1.1. 표면 개질된 무기 나노 입자의 제조
건조된 유리 반응기에 직경이 10 내지 500 nm인 수산화마그네슘 80 중량부와 L-락타이드 20 중량부를 넣고, 촉매로서 수산화마그네슘의 총 중량에 대하여 0.001 중량부의 옥토산주석 (stannious octoate)을 첨가하였다. 반응물이 담긴 유리 반응기를 교반하면서 70℃에서 진공 상태로 1시간 동안 유지시켜 산소와 수분을 완전히 제거하였다. 봉인된 유리 반응기를 160℃로 조절하고 10시간 동안 개환 중합 반응을 수행하였다. 중합 완료 후 회수된 중합체를 클로로포름/아세톤(5:5)에 넣고 1시간 이상 미반응 물질을 제거함으로써, L-락타이드로 1차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자를 제조하였다.
상기 1차 표면 개질된 수산화마그네슘 80 중량부와 분자량 5 kDa을 갖는 폴리-L-락타이드 20 중량부를 톨루엔에 넣고 150 ℃에서 2시간 동안 교반하여 용매를 다 증발시킨 후 봉인된 유리반응기에서 10시간 동안 축합 중합 반응을 수행하였다. 회수된 중합체를 충분한 양의 클로로포름/아세톤(5:5) 용매로 미반응 잔여물을 제거함으로써, 폴리-L-락타이드로 2차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자를 제조하였다. 도 1은 상기 방법에 따른 무기 입자의 표면처리 방법을 나타낸 모식도이다.
1.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 2차 표면 개질된 무기 입자를 생분해성 고분자, 약물 및 코팅용매와 함께 혼합하여 생체이식물의 표면을 코팅하였다. 구체적으로, 상기 1.1에서 제조한 2차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자 20 중량부와 생분해성 고분자인 분자량 110 kDa의 폴리-L-라틱산-co-글라이콜릭산 (50:50) 80 중량부를 사용하여 클로로포름에 생분해성 고분자의 농도가 0.4% (w/v)가 되도록 혼합하여 스텐트 표면을 코팅하였다.
실시예2. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
2.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화마그네슘 20 중량부, 표면 개질 물질로 L-락타이드 80 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 10 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
2.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 2.1의 2차 표면 개질된 산화마그네슘 나노입자 20 중량부와 분자량 150 KDa의 폴리-DL-락타이드 80 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예3. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
3.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 수산화마그네슘 30 중량부, 표면 개질 물질로 카프로락톤 70 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 20 KDa을 갖는 폴리-L-락타이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
3.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 3.1의 2차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자 15 중량부와 분자량 120 KDa의 폴리-DL-락타이드 85 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예4. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
4.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화바륨 20 중량부, 표면 개질 물질로 옥살산 80 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 25 KDa을 갖는 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤(60:40)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
4.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 4.1의 2차 표면 개질된 산화바륨 나노입자 30 중량부와 분자량 150 KDa의 폴리-DL-락타이드 70 중량부를 사용하여 테트라하이드로퓨란에 0.3% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예5. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
5.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 수산화마그네슘 30 중량부, 표면 개질 물질로 글라이콜라이드 70 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 50 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
5.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 5.1의 2차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자 10 중량부와 분자량 100 KDa의 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 90 중량부를 사용하여 아세톤에 0.3% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예6. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
6.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화칼슘 30 중량부, 표면 개질 물질로 카프로락톤 70 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 50 KDa을 갖는 폴리글라이콜라이드을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
6.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 6.1의 2차 표면 개질된 산화칼슘 나노입자 20 중량부와 분자량 40 KDa의 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드(60:40) 80 중량부를 사용하여 아세톤에 0.5% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예7. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
7.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 수산화칼슘 10 중량부, 표면 개질 물질로 DL-락타이드 90 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 30 KDa을 갖는 폴리카프로락톤을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
7.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 7.1의 2차 표면 개질된 수산화칼슘 나노입자 25 중량부와 분자량 150 KDa의 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 75 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예8. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
8.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화칼슘 30 중량부, 표면 개질 물질로 L-락타이드 70 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 30 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤(80:20)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
8.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 8.1의 2차 표면 개질된 산화칼슘 나노입자 15 중량부와 분자량 50 KDa의 폴리카프로락톤 85 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예9. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
9.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화마그네슘 25 중량부, 표면 개질 물질로 글라이콜라이드 75 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 100 KDa을 갖는 폴리-DL-락타이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
9.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 9.1의 2차 표면 개질된 산화마그네슘 나노입자 30 중량부와 분자량 80 KDa의 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 70 중량부를 사용하여 테트라하이드로퓨란에 0.3% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예10. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
10.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 산화마그네슘 15 중량부, 표면 개질 물질로 카프로락톤 85 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 50 KDa을 갖는 폴리카프로락톤을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
10.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 10.1의 2차 표면 개질된 산화마그네슘 나노입자 5 중량부와 분자량 100 KDa의 폴리-DL-락타이드 95 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실시예11. 2차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
11.1. 표면 개질된 무기 나노입자의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 수산화마그네슘 10 중량부, 표면 개질 물질로 카프로락톤과 L-락타이드 (10:90) 90 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질 시 분자량 15 KDa을 갖는 폴리-D-락타이드을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
11.2. 생분해성 고분자로 코팅된 생체 이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 11.1의 2차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자 20 중량부와 분자량 100 KDa의 폴리-L-락타이드 80 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.4% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
비교예 1. 무기 나노입자를 함유하지 않는 생분해성 고분자로 코팅된 생체이식물의 제조
코팅 고분자 매트릭스인 분자량 100 KDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50)를 단독으로 사용하여 클로로포름에 0.3% (w/v) 농도로 제작하여 스텐트 표면을 코팅하였다.
비교예 2. 표면 개질되지 않은 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체이식물의 제조
표면 개질되지 않은 수산화마그네슘 나노입자 20 중량부와 코팅 고분자 매트릭스인 분자량 100 KDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 80 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.3% (w/v) 농도로 제작하여 스텐트 표면을 코팅하였다.
비교예 3. 1차 표면 개질된 무기 나노입자를 함유하는 생분해성 고분자로 코팅된 생체이식물의 제조
상기 실시예 1의 1.1에서 1차 표면 개질 시 무기입자로 수산화마그네슘 20 중량부, 표면 개질 물질로 DL-락타이드 80 중량부를 사용한 것, 2차 표면 개질시키지 않은 것 제외하고는 상기 실시예 1의 1.1과 동일한 방법으로 1차 표면 개질된 무기 입자를 제조하였다.
상기 실시예 1의 1.2에서 상기 비교예 3의 1차 표면 개질된 수산화마그네슘 나노입자 20 중량부와 분자량 100 kDa의 폴리-L-락타이드-co-글라이콜라이드(50:50) 80 중량부를 사용하여 클로로포름에 0.3% (w/v) 농도로 제작한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 1.2와 동일한 방법으로 생체이식물을 제조하였다.
실험예 1. 표면 개질에 따른 무기 나노입자의 유기용매에서의 분산안정성 평가
표면 개질에 따른 무기 입자의 유기 용매에서의 분산안정성을 평가하기 위하여, 실시예 1 내지 11, 비교예 1 내지 3의 무기 입자를 톨루엔에 분산시시켜 상 분리가 발생되는지를 관찰하였다.
구체적으로, 4주 이상 상 분리가 발생하지 않은 경우 1등급, 3-4주에서 상 분리가 발생한 경우 2등급, 1-2주에서 상 분리가 발생한 경우 3등급, 1주 이내에 상 분리가 발생한 경우 4등급으로 평가하였다. 도 1A는 기존 발명(한국공개특허 10-2012-0029130, 비교예 3)의 무기 입자의 표면개질된 모습을 나타낸 모식도이고, 도 1B는 소수성 고분자로 추가적으로 표면 개질된 무기 입자를 나타낸 모식도이다.
그 결과, 하기 [표 1]에 나타난 바와 같이, 2차 표면 개질된 무기 입자인 실시예 1 내지 11의 경우 1등급 또는 2등급으로 평가되어 유기용매 상에서 분산안정성이 우수한 것으로 나타났으나, 표면이 전혀 개질되지 않은 비교예 2의 경우 4등급, 기존 발명(한국공개특허 10-2012-0029130)과 같이 1차 표면 개질된 무기 입자인 비교예 3의 경우 3등급으로 평가되어 유기 용매상에서의 분산안정성이 현저히 떨어지는 것으로 나타났다.
이는 소수성 고분자로 무기 입자를 2차 표면 개질시킴에 따라 무기입자 간의 뭉침현상이 억제되어 우수한 분산안정성을 나타낼 수 있음을 의미한다.
실험예 2. 무기 나노입자의 산성중화 효과의 확인
생분해성 코팅 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 분해산물은 체내에서 염증반응 및 세포 독성문제를 야기하는 바, 무기 입자를 생분해성 고분자에 함유할 경우 산성 중화 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 실시예 1 내지 11, 비교예 1 내지 3의 생체이식물에 대한 염증반응 및 세포독성을 평가하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1 내지 11, 비교예 1 내지 3에서 제조된 필름을 80도 항온수조에 4주 동안 물에서 생분해시킨 분해산물을 혈관내피세포에 1 mg/ml 농도로 처리하여 1일에서 5일 동안 처리 후 CCK-8으로 세포생존율을 평가하였다. 또한 염증반응을 확인하기 위해 1일 경과한 시점에서 초기 염증반응 효소인 IL-6와 IL-8/CXCL8의 발현 정도를 확인하였다. 염증반응 및 세포독성은 IL-6와 IL-8/CXCL8의 발현 정도 및 세포사멸의 정도에 따라 평가하였으며, 초기 염증 반응 효소의 발현 정도 및 세포사멸이 10% 미만인 경우 'X', 10% 내지 30%인의 경우 '△', 30% 이상인 경우 'O'로 평가하였다.
그 결과, 하기 [표 1]에 나타난 바와 같이, 대부분 염증 반응 효소의 발현 정도와 세포사멸이 10% 미만으로 나타난 반면, 무기 입자를 함유하지 않는 비교예 1의 경우 30% 이상으로 나타나 산성 중화 효과가 현저하게 떨어지는 것으로 확인되었다.
이는 무기 입자를 함유할 경우 생분해성 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 분해산물을 무기 입자를 통해 pH 중화할 수 있는 바, 산성 분해산물로 인한 체내 염증반응, 활성산소, 세포사멸, 괴사, 및 노화를 억제하고 자가포식을 적절히 조절할 수 있음을 의미한다.
구분 무기입자 표면개질 물질 분산안정성
(등급)		 염증반응 및 세포독성
1차 2차
실시예 1 수산화마그네슘 L-락타이드 폴리-L-락타이드
(5 kDa)		 1 X
실시예 2 산화마그네슘 L-락타이드 폴리-DL-락타이드
(10 kDa)		 1 X
실시예 3 수산화마그네슘 카프로락톤 폴리-L-락타이드
(20 kDa)		 2 X
실시예 4 산화바륨 옥살산 폴리-L-락타이드-co-카프로락톤
(25 kDa, 60:40)		 2 △
실시예 5 수산화마그네슘 글라이콜라이드 폴리-DL-락타이드-co-글라이콜라이드
(50 kDa, 50:50)		 1 X
실시예 6 산화칼슘 카프로락톤 폴리글라이콜라이드 (50 kDa) 1 △
실시예 7 수산화칼슘 DL-락타이드 폴리카프로락톤
(30 kDa)		 1 △
실시예 8 산화칼슘 L-락타이드 폴리-DL-락타이드-co-카프로락톤
(30 kDa, 80:20)		 1 X
실시예 9 산화마그네슘 글라이콜라이드 폴리-DL-락타이드
(100 kDa)		 2 X
실시예 10 산화마그네슘 카프로락톤 폴리카프로락톤
(50 kDa)		 1 X
실시예 11 수산화마그네슘 카프로락톤 및 L-락타이드
(10:90)		 폴리-D-락타이드
(15 kDa)		 1 X
비교예 1 - - - - O
비교예 2 수산화마그네슘 - - 4 X
비교예 3 수산화마그네슘 DL-락타이드 - 3 X

Claims (22)

  1. 제 1 고분자 및 제 2 소수성 고분자로 표면 개질된 무기 입자; 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 표면 개질은 상기 제 1 고분자 및 상기 제 2 소수성 고분자로 순차적으로 표면 개질된 것인 생체 이식물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 분자량 1 내지 1,000 kDa의 범위에서 제 1 고분자와 상이한 길이를 갖는 것인 생체 이식물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 표면 개질된 무기 입자는 상기 생분해성 고분자의 분해에 의하여 생성되는 산성 분해산물을 중화시켜 염증 반응 및 세포 독성을 억제하는 것인 생체 이식물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 표면 개질된 무기 입자는 상기 생분해성 고분자 매트릭스 상에서 분산 안정성을 갖는 것인 생체 이식물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 무기 입자는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 및 희토류 토금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 입자이거나 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 금속 화합물 입자인 것인 생체 이식물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 희토류 금속, 및 희토류 토금속은 리튬(Li), 베릴륨(Be), 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 칼륨(K), 칼슘(Ca), 루비듐(Rb), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba), 세슘(Cs), 세륨(Ce), 프란슘(Fr), 및라듐(Ra)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 생체 이식물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 산화물, 희토류 금속의 수산화물, 희토류 금속의 산화물, 희토류 토금속의 수산화물, 및 희토류 토금속의 산화물은 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화세륨, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화세륨, 및 산화라듐으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 생체 이식물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 무기 입자는 크기가 1 nm 내지 1 mm인 것인 생체 이식물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 고분자는 락타이드, 카프로락톤, 옥살산, 글라이콜라이드, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산, 및 트리메틸렌글라이콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체 및 공단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자인 것인 생체 이식물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합인 것인 생체 이식물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자인 것인 생체 이식물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자인 것인 생체 이식물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 표면 개질된 무기 입자는 상기 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함되는 것인 생체 이식물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 생체 이식물은 스텐트, 수술용 봉합사, 조직 재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤, 및 바이오 스폰지 중에서 선택되는 심혈관계 재료, 핀, 나사, 막대, 및 임플란트 중에서 선택되는 치과 재료, 및 신경/정형/성형외과용 생체 재료로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 생체 이식물.
  16. 무기 입자의 표면을 제 1 고분자로 개질하여 1차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계;
    상기 1차 표면 개질된 무기 입자의 표면을 제 2 소수성 고분자로 개질하여 2차 표면 개질된 무기 입자를 수득하는 단계; 및
    상기 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자를 유기 용매와 혼합하여 생체 이식물의 표면에 코팅하는 단계를 포함하는 2차 표면 개질된 무기 입자 및 생분해성 고분자 매트릭스를 포함하는 생체 이식물의 제조 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 제 1 고분자는 락타이드, 카프로락톤, 옥살산, 글라이콜라이드, 다이옥산온, 트리메틸렌카보네이트, 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산, 및 트리메틸렌글라이콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 단량체 및 공단량체의 중합에 의하여 생성되는 고분자인 것인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합인 것인 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 상기 제 2 소수성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 고분자인 것인 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 상기 제 2 소수성 고분자는 분자량 1 내지 1,000 kDa의 범위에서 제 1 고분자와 상이한 길이를 갖는 것인 방법.
  21. 청구항 16에 있어서, 상기 유기 용매는 알콜, 암모니아, 디메틸서폭사이드, 디메틸포름아마이드, 아세트로나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 알데하이드, 다이옥산, 클로로포름, 알칸, 벤젠고리형 용매, 에테르, 케톤, 메틸렌 클로라이드, 플루오로이소프로판, 및 사염화탄소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 방법.
  22. 청구항 16에 있어서, 상기 코팅하는 단계에서 2차 표면 개질된 무기 입자는 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 1 내지 60 중량%로 포함되는 것인 방법.
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