KR20200006457A - 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

고분자 물질, 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물에 관한 것으로, 상기 이식물은 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제하고 기계적 강도 조절이 용이하다. 또한, 골 형성 인자를 포함함으로써 고효율로 골 조직 재생을 유도할 수 있다.

Description

표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법{Biomedical implants comprising surface-modified basic ceramic particles and bone forming factor, and method thereof}
표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물에 관한 것이다.
최근 의학 기술의 발달로 인체 내에서 손상된 기관을 대체 및 수복하기 위해 인공 장기나 이식용 재료가 사용되고 있으며, 이러한 재료를 생체 이식물(biomedical implants)이라고 한다. 생체 이식물을 좀 더 인체 환경과 유사하면서 개선된 세포 친화성을 부여할 수 있는 새로운 생체재료의 개발 및 그 가공공정에 대한 연구들이 많이 이루어지고 있다. 이러한 이식물은 체내에서 세포가 왕성하게 활성화되어 새로운 기질을 분비할 수 있어야 하고, 체내에 이식된 후에도 주변 조직과 융화가 잘 되어야 하며, 염증 반응이 없는 생체 친화성과 일정기간이 지난 후 안전하게 흡수, 분해하여 이물질로 남지 않는 생분해성이어야 한다.
인체에 이식되는 모든 재료들, 특히 골 조직 재생을 위한 고분자 재료들은 가공성 및 성형성이 좋거나, 상처 위에 잘 맞도록 제자리 중합성(in-situ polymerization)이 좋아야 한다. 세포들의 접착과 성장 및 분화를 위한 적합한 환경을 제공해주어야 하며, 그들의 분해에 의한 부가적인 생성물도 생체적합성을 가져야 한다. 또한, 천연골과 유사한 기계적 강도를 가져야 하는 것도 매우 중요한 문제이다.
일 양상은 고분자 물질, 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 생분해성 중합체로 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계; 및 고분자 물질 및 표면 개질된 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;를 포함하는 생체 이식물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 고분자 물질 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물을 제공한다. 상기 생체 이식물은 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 상기 고분자 물질의 분해 시 발생하는 산성 물질을 중화시킬 수 있는바, 산성화에 따른 염증을 억제할 수 있다. 또한, 분산성이 증가하고 구조 결함이 억제되며 강도가 향상됨으로써 원하는 형태의 이식물 제조가 용이하다.
상기 고분자 물질은 생체적합성 또는 생분해성 물질일 수 있다.
본 명세서 내 용어 "생체적합성 물질"은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, "생분해성 물질"은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
이때, 생분해성 물질로는 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-co-글리콜리드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용할 수 있고, 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용할 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 산화물; 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물일 수 있다. 예를 들어, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화프란슘, 수산화라듐, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘 또는 산화라듐일 수 있다.
또한 상기 염기성 세라믹 입자의 표면 개질은 생분해성 중합체에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 생분해성 중합체는 제1 생분해성 단량체의 배수로 중합되거나, 또는 제1 생분해성 단량체 및 제2 생분해성 단량체를 중합하여 제조할 수 있으며, 이때 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합일 수 있다.. 상기 생분해성 중합체를 제조하기 위한 제1 생분해성 단량체 또는 제2 생분해성 단량체로 락티드(lactide; LA), 예를 들어, L-락티드, D-락티드, D,L-락티드를 사용할 수 있으며, 글리콜리드(glycolide), 카프로락톤(caprolactone), 디옥사논(dioxanone), 트리메틸렌 카보네이드(trimethylene carbonate), 안하이드라이드(anhydride), 등을 사용할 수 있다.
일 구체예 따른 생분해성 중합체는 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체가 중합된 것일 수 있다. 상기 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체의 몰비는 95:5 내지 5:95일 수 있다. 예를 들어, 95:5 내지 5:95, 90:10 내지 10:90, 85:15 내지 15:85, 80:20 내지 20:80, 75:25 내지 25:75, 60:40 내지 40:60 또는 50:50일 수 있다. 상기 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체의 함량 조절을 통해 열적 특성을 조절할 수 있다. 이때, 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체의 몰비가 상기 범위 미만인 경우, 염기성 세라믹 입자의 표면이 충분히 개질되지 않아 세라믹 입자 표면과의 계면 안정성을 확보하기 어려우므로 생체 이식물의 기계적 물성이 강화되지 않는다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 산성화에 따른 염증을 억제할 수 없다는 문제점이 있다.
또한, 상기 생분해성 중합체의 중량평균 분자량(Mw)은 10,000 내지 1,000,000일 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 중합체를 중량평균 분자량은 10,000 내지 1,000,000, 50,000 내지 800,000, 90,000 내지 700,000, 100,000 내지 600,000, 200,000 내지 600,000, 300,000 내지 600,000 또는 400,000 내지 600,000일 수 있다.
상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질함으로써, 생체 이식물의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 생체 이식물의 분산성 증가, 구조 결함 억제 또는 강도의 향상을 유도하는 등 기계적 물성을 강화시킬 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 생체 이식물은 골 형성 인자를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 일 구체예에 따른 생체 이식물은 고분자 물질, 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 포함한다. 상기 생체 이식물은 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 상기 고분자 물질의 분해 시 발생하는 산성의 단량체 및 부산물 등을 중화하여 가공 조건의 제약을 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 골 유도 및 골전도가 가능한 골 형성 인자를 포함함으로써 이식물의 골절소재로서의 생체 활성을 강화할 수 있다.
본 명세서 내 용어 "골 형성 인자"는 뼈의 형성을 촉진하거나 강화하기 위한 무기 입자를 의미한다.
이때, 골 형성 인자로는 예를 들어, 하이드록시아파티트(hydroxyapatite), β-TCP(β-tricalcium phosphate), BMP(bone morphogenetic protein), DBM(demineralized bone matrix), 인산칼슘과 각각의 유사체 등을 사용할 수 있고, 상기 인산칼슘은 예를 들어, 인산수소칼슘 및 인산이수소칼슘일 수 있다. .
일 구체예에 있어서, 상기 생체 이식물은 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 1:50 내지 50:1의 비율로 포함할 수 있다. 예를 들어, 1:50 내지 50:1, 1:40 내지 40:1, 1:30 내지 30:1, 1:20 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 또는 1:2 내지 2:1일 수 있다. 이때, 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자의 혼합 비율이 상기 범위 미만인 경우, 상기 생체이식물의 염증 억제 유도 및 골 분화의 기능성이 충분히 발휘되지 않는다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 세포 독성의 문제점이 있다.
또한, 상기 생체 이식물은 필름, 멤브레인, 시트, 막대, 나사, 앵커, 핀, 임플란트, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤, 바이오 스폰지, 본 플레이트(bone plate) 및 본 그래프트(bone graft)와 같은 외과 이식물, 의료용품 및 의료기기로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 생체 이식물은 고분자 물질 대비 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량%, 2 내지 40 중량%, 3 내지 30 중량%, 5 내지 30 중량%, 5 내지 25 중량% 또는 5 내지 20 중량%일 수 있다. 이때, 고분자 물질 대비 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자의 중량비가 상기 범위 미만인 경우, 고분자 물질의 분해에 의해 산성화에 따른 염증을 억제할 수 없다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 생체적합성이 떨어질 수 있다는 문제점이 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 생체 이식물은 고분자 물질, 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자를 98:1:1 내지 40:30:30 중량%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 98:1:1 내지 40:30:30, 90:5:5 내지 40:30:30, 80:10:10 내지 40:30:30, 70:20:10 내지 40:30:30, 또는 60:20:20 내지 40:30:30일 수 있다. 이때, 고분자 물질, 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자의 중량비가 상기 범위 미만인 경우, 염증억제 및 골형성 능력이 떨어지는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 세포 독성이 증가할 수 있다는 문제점이 있다.
다른 양상은 생분해성 중합체로 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계; 및 고분자 물질 및 표면 개질된 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;를 포함하는 생체 이식물의 제조방법을 제공한다. 상기 생체 이식물의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
일 구체예에 따른 제조방법은 생분해성 중합체로 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 단계를 포함한다. 상기 생분해성 중합체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 명세서 내 용어 "표면 개질"은 입자 표면의 화학구조와 물리적 구조를 바꾸는 것으로서, 본 발명에서는 생분해성 중합체를 이용하여 염기성 세라믹 입자 표면에 여러가지 작용기(fuctional groups)가 도입됨으로써 구조적 변화가 생기는 것을 의미한다.
상기 생분해성 중합체는 제1 생분해성 단량체를 중합하여 제조하거나 또는 제1 생분해성 단량체 및 제2 생분해성 단량체를 중합하여 제조한 것으로서, 상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질시킬 수 있다. 이때, 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합일 수 있다.
이때, 개환 중합을 이용하여 상기 염기성 세라믹 입자의 표면을 개질하는 경우, 상기 중합체 총 중량을 기준으로 상기 염기성 세라믹 입자를 1 내지 50 중량%를 사용할 수 있다. 예를 들어, 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 30 중량%, 또는 10 내지 10 중량%를 사용할 수 있다.
또한, 상기 개환 반응은 분말, 옥토산주석(stannious octoate), 디부틸틴디라우레이트(dibutyl tin dilaurlate), 디부틸틴디브로마이드. 디부틸틴디클로라이드, 염화제1주석, 염화제2주석, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥토산아연, 염화아연 및 도데실벤젠설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 통상의 개환 중합 촉매를, 상기 염기성 세라믹 입자의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5.0 중량%를 사용하여 감압 가열 방식으로 반응시킨다. 개환 중합 반응시 단위체가 개환되기 위한 최적 중합 반응 온도는 20 내지 300℃이며, 반응 시간은 1 내지 72시간이다.
축합 중합을 이용하여 표면을 개질하는 경우, 상기 중합체 총 중량을 기준으로 상기 염기성 세라믹 입자를 1 내지 50 중량%를 사용할 수 있다. 예를 들어, 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 또는 20 내지 40 중량%를 사용할 수 있다.
축합 반응은 감압 가열하여 반응시키며, 축합 중합시 단위체가 축합 중합이 진행되기 위한 최적 중합 반응 온도는 20 내지 300℃이고, 반응 시간은 1 내지 72 시간이다.
다른 구체예에 따른 제조방법은 고분자 물질 및 표면 개질된 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계를 포함한다. 또한, 골 형성 인자를 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자는 1:50 내지 50:1의 비율로 혼합될 수 있으며, 예를 들어, 1:50 내지 50:1, 1:40 내지 40:1, 1:30 내지 30:1, 1:20 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 또는 1:2 내지 2:1일 수 있다. 이때, 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자의 혼합 비율이 상기 범위 미만인 경우, 상기 생체이식물의 염증 억제 유도 및 골 분화의 기능성이 충분히 발휘되지 않는다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 세포 독성의 문제점이 있다.
다른 구체예에 따른 제조방법은 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 성형을 통하여 원하는 형태의 이식물을 제조할 수 있는 바, 상기 생체 이식물은 필름, 멤브레인, 시트, 막대, 나사, 앵커, 핀, 임플란트, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로겔, 바이오 스폰지, 본 플레이트(bone plate) 및 본 그래프트(bone graft)와 같은 외과 이식물, 의료용품 및 의료기기로서 활용할 수 있다. 도 1은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 제조방법 및 효과를 나타낸 모식도이다. 도 1에 나타난 바와 같이, 상기 생체 이식물은 표면 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함함으로써 고분자 물질이 분해되면서 발생하는 산성 물질을 중화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 골 형성 인자를 포함함으로써 골유도 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 항염증 효과를 가지고 분산성이 증가하며, 구조 결함이 억제될 뿐만 아니라 강도가 향상되는 등 기계적 물성이 증진된 생체 이식물을 제공할 수 있다.
일 양상에 따른 생체 이식물은 염기성 세라믹 입자를 포함하는 바, 생체 이식물의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 표면 개질로 인하여 열적 안정성이 우수하고 기계적 강도 조절이 용이하며, 골 형성 인자를 포함하는 바, 골 조직의 재생이 용이하다. 또한, 상기 이식물을 다양한 고분자 가공법에 의해 가공함으로써 원하는 형태의 이식물 제조가 가능하므로, 임플란트, 조직재생용 지지체 등의 외과 이식물, 의료용품 및 의료 기기로서 활용할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 효과를 나타낸 모식도이다.
도 2는 일 구체예에 따른 생체 이식물의 (a) pH 중화 효과 및 (b) 잔여 무게를 확인한 그래프이다.
도 3은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 세포 증식을 확인한 결과이다.
도 4는 일 구체예에 따른 생체 이식물의 염증 발현을 정량 분석한 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 생체 이식물의 골조직 생성에 따른 인산화분해효소의 발현을 평가한 것이다.
도 6은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 후기 골분화 발현을 평가한 것이다.
도 7은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 파골세포형성 억제인자의 발현을 평가한 것이다.
도 8은 일 구체예에 따른 생체 이식물의 열적 및 기계적 특성을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1.
유리 반응기에 수산화마그네슘 80 중량부, L-락티드 10 중량부 및 글리콜리드 10 중량부를 넣고, 촉매로서 반응물의 총 중량에 0.01 중량%의 옥토산주석을 톨루엔에 희석하여 투입하였다. 반응물이 담긴 유리 반응기를 교반하면서 온도 70℃에서 진공 상태로 1시간 동안 유지시켜, 톨루엔과 수분을 완전히 제거하였다. 봉인된 유리 반응기 온도를 140℃로 조절된 오일 중탕에서 교반하면서 24시간 동안 개환 중합 반응을 수행하였다. 회수된 중합체를 충분한 양의 클로로포름에 넣어 1시간 이상 호모 폴리머 및 미반응 잔여물을 제거하여, 최종적으로 표면에 폴리락티드-co-글리콜리드가 결합된 고분산성 및 고안정성의 표면 개질된 수산화마그네슘 나노 세라믹 입자를 얻었다.
그 다음, 전체 혼합물의 총 중량을 기준으로 중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(polylactide-co-glycolide, PGLA)(85:15) 펠렛 4.8 g과 무기물로서 상기 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 혼합하여 압출기를 사용하여 혼합 압출 성형으로 용융온도 160℃에서 50rpm으로 압출하여 두께 2-3㎜의 시편을 제조하였다.
실시예 2.
폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 중량평균 분자량 500,000의 펠렛 4.2 g과 무기물로서 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.8 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3.
중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 4.2 g과 무기물로서 β-TCP 1.8 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 4.
중량평균 분자량 400,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(75:25) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 5.
중량평균 분자량 100,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(50:50) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 6.
중량평균 분자량 50,000의 폴리-L-락티드(poly-L-Lactide, PLLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 7.
중량평균 분자량의 200,000 폴리-D-락티드(poly-D-lactide, PDLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 8.
중량평균 분자량 400,000의 폴리-D,L-락티드(poly-D,L-lactide, PDLLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 9.
분자량 600,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(90:10) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite HA) 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 10.
중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 11.
중량평균 분자량 400,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(75:25) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 12.
중량평균 분자량 100,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(50:50) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g과 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 13.
중량평균 분자량 300,000의 폴리-L-락티드(PLLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 14.
중량평균 분자량 200,000의 폴리-D-락티드(PDLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 15.
폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 중량평균 분자량 500,000의 펠렛 6.0 g과 무기물로서 B-TCP 0.6 g, 실시예 1의 방법으로 표면 개질된 수산화마그네슘 1.2 g 및 DBM 0.3 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 16.
산화마그네슘 25 중량부를 약 70℃의 물 75 중량부가 저장된 유리 반응기에 투입하고 교반시켜 수화반응을 진행시켰다. 수화 및 숙성과정을 거친 슬러리 상태에 수산화마그네슘을 필터한 후 건조과정을 거쳐 분말상 수산화마그네슘을 얻었다. 상기 방법으로 제조된 수산화마그네슘 80 중량부, L-락티드 10 중량부 및 글리콜리드 10 중량부를 혼합하여 건조된 유리반응기 온도를 140℃에서 질소분위기 하에서 24시간 반응하여 표면 개질된 수산화마그네슘 세라믹 나노입자를 수득하였다.
그 다음, 중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 상기 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 17.
중량평균 분자량 600,000의 폴리-ε-카프로락톤(poly-ε-caprolactone, PCL) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 16의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 18.
중량평균 분자량 220,000의 폴리-L-락티드-ε-카프로락톤(poly-L-lactide-ε-caprolactone, PLCL) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 16의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 19.
중량평균 분자량 430,000의 폴리안하이드라이드(polyanhydride) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 β-TCP 0.6 g 및 실시예 15의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 20.
중량평균 분자량 400,000의 폴리-D,L-락티드(PDLLA) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g과 실시예 16의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 21.
중량평균 분자량 600,000의 폴리-ε-카프로락톤(PCL) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 16의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 22,
중량평균 분자량 220,000의 폴리-L-락티드-ε-카프로락톤(PLCL) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 하이드록시아파타이트(HA) 0.6 g 및 실시예 16의 방법으로 표면 개질된 산화마그네슘 1.2 g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
[비교예]
비교예 1.
중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 6.0 g을 첨가제 없이 혼합 압출 성형으로 용융온도 160℃에서 50 rpm으로 압출하여 두께 2-3㎜의 시편을 제조하였다.
비교예 2.
중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 5.4 g과 무기물로서 B-TCP 0.6 g를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
비교예 3.
중량평균 분자량 500,000의 폴리락티드-co-글리콜리드(85:15) 펠렛 4.2 g과 무기물로서 B-TCP 1.8 g를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
[실험예]
(1) 생체 이식물의 생물학적 특성 분석
1-1) pH 중화 효과 확인
상기 실시예 1~22 및 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물의 생분해 8주 후의 pH 변화를 확인하였다. 구체적으로, 시간의 경과에 따라 생체이식물의 산도를 확인함으로써 pH의 변화를 확인하였고, 50℃와 100 rpm으로 설정된 진탕 수조(BS-20, Jeio Tech, Korea)를 사용하여 중화 정도를 측정 하였다. 열간 압착된 시험편을 더 작은 조각 (10 x 10 x 0.2㎜3)으로 자르고 무게를 측정한 후, 최대 4 주간 phosphate-buffered saline(PBS, pH 7.4) 용액 5 mL에 담궜다. 용액의 pH는 pH 미터(HANNA instrument, USA)를 사용하여 측정하였다. 또한, 잔여 무게는 PBS 용액에 담긴 생체 이식물에서 PBS 용액을 제거하고 탈 이온수로 세척한 후, 진공 하에 24 시간 동안 건조시켜, 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 2a에 나타난 바와 같이, 비교예 1~3의 경우 pH가 급격하게 감소하는 반면, 실시예 1~3의 경우 생체 이식물에서 pH의 급격한 변화가 없는 바, 중화 효과를 확인할 수 있었다. 또한, 도 2b에 나타난 바와 같이, 실시예 1~3의 경우 PBS 용액을 제거하고 난 뒤 생체 이식물의 잔여 무게가 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 잔여 무게가 감소함에 따라 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자가 서서히 방출되어 그 효과를 나타낼 수 있다.
1-2) 세포증식 확인
상기 실시예 1~22 및 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물의 세포 증식을 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물에서 NHOst 세포를 1, 3 및 7일 동안 배양한 후, CCK-8 assay kit를 사용하여 평가하였다. 생체 이식물을 새로운 24-well 배양 판에 옮기고 배지에 10% CCK-8 용액을 첨가하였다. 이후, 시료를 37℃에서 3시간 동안 배양하고 반응액 100 ㎕를 새로운 96-웰 플레이트에 옮긴 후 마이크로 플레이트 리더(Multiskan Microplate Reader, Thermo Scientific)를 사용하여 450㎚에서 광학 밀도를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1~3의 생체 이식물에서 세포 증식이 유의적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다. 즉, 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물은 세포 증식 효과를 나타낼 수 있다.
1-3) 염증반응 억제 확인
상기 실시예 1~22 및 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물의 세포 염증 반응을 염증 관련 사이토카인의 발현 정도를 통해 확인하였다. 구체적으로, 생체 이식물에서 NHOst 세포를 7일 동안 배양 한 후, 세포 상등액을 수집하여 IL-6 및 TNF-α ELISA 키트를 사용하여 평가 하였다.
그 결과, 도 4(a)에 나타난 바와 같이, NHOst 세포에서 비교예 1~3에 비하여 실시예 1~3에서 IL-6의 방출이 유의적으로 감소된 것을 확인할 수 있으며, 도 4(b)에 나타난 바와 같이, TNF-α의 방출이 유의적으로 감소된 것을 확인할 수 있었다. 즉, 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물은 염증 억제 효과를 나타낼 수 있다.
1-4) 골 분화능 확인
상기 실시예 1~22 및 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물의 골 분화능을 RT-PCR, von Kossa 및 Alizarin Red 염색을 통해 확인하였다. 먼저, 생체 이식물을 조골 세포 분화 배지에서 3주간 배양한 NHOst 세포의 골아 세포 분화도를 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)으로 평가하였다. 다음으로, 생체 이식물을 3주간 배양한 후 NHOst에서 세포 내 미네랄의 침착 및 OCN 발현을 von Kossa 및 Alizarin Red S (ARS) Kit를 사용하여 염색을 진행한 후 형광 현미경으로 시각화하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1~2 및 비교예 1에 비하여 골 분화 인자를 포함하는 실시예 3 및 비교예 2~3에서 염기성인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP) 활성이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1~2 및 비교예 1에 비하여 골 분화 인자를 포함하는 실시예 3 및 비교예 2~3에서 후기 골분화에 관여하는 OCN, BSP, COL-1 및 RUNX-2 유전자의 발현이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1~2 및 비교예 1에 비하여 골 분화 인자를 포함하는 실시예 3 및 비교예 2~3에서 파골세포 형성 억제 인자의 발현이 유의적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물에서 골 분화능이 증가하고, 골 분해가 억제됨으로써 골 조직이 재생되는 바, 골조직 융화 개선이 가능하다.
(2) 생체 이식물의 물리적 특성 분석
2-1) 중량평균 분자량 측정
상기 실시예 1~22 및 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물을 Waters 410 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography, GPC)를 사용하여 클로로포름 용매에 녹여 압출 가공시 열에 의해 분해되는 생분해성 고분자의 중량평균 분자량을 측정하였다.
그 결과, 도 8a에 나타난 바와 같이, 실시예 1~21에서 제조한 생체 이식물의 경우, 압출 전과 후의 중량평균 분자량의 변화가 거의 없는 반면, 비교예 1~3에서 제조한 생체 이식물의 경우, 압출 후 중량평균 분자량이 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다. 즉, 실시예 1~22에서 제조한 생체 이식물은 압출 가공시에도 열에 의해 분해되지 않으므로 열적 안정성이 우수하다.
2-2) 인장 모듈러스 측정
인장 모듈러스는 ASTM D790 방법을 이용하여 평가하였다. 그 결과, 도 8b에 나타난 바와 같이, 골 형성 인자를 포함하는 생체 이식물에서 인장 모듈러스가 유의적으로 증가하였음을 확인할 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (17)

  1. 고분자 물질 및 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자를 포함하는 생체 이식물.
  2. 청구항 1에 있어서, 골 형성 인자를 추가로 포함하는 것인 생체 이식물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼륨, 및 산화칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 것인 생체 이식물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자의 표면 개질은 생분해성 중합체에 의해 수행된 것인 생체 이식물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 생분해성 공중합체는 락티드, L-락티드, D-락티드, D,L-락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌 카보네이드 및 안하이드라이드로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단량체를 포함하는 것인 생체 이식물.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체가 중합된 것인 생체 이식물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체의 몰비는 95:5 내지 5:95인 것인 생체 이식물.
  8. 청구항 4에 있어서, 상기 생분해성 공중합체는 중량평균 분자량(Mw)이 10,000 내지 1,000,000인 생체 이식물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 생분해성 공중합체의 산성화에 따른 염증을 억제하는 것인 생체 이식물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 분산성 증가, 생체 이식물의 구조 결함 억제 또는 강도의 향상을 유도하는 것인 생체 이식물.
  11. 청구항 2에 있어서, 상기 골 형성 인자는 하이드록시아파티트(hydroxyapatit), β-TCP(β-tricalcium phosphate), BMP(bone morphogenetic protein), DBM(demineralized bone matrix) 및 인산칼슘과 그의 유사체로 구성된 군에서 선택되는 것인 생체 이식물.
  12. 청구항 2에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자 및 골 형성 인자는 1:50 내지 50:1의 비율로 혼합된 것인 생체 이식물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 생체 이식물은 고분자의 계면 분리 현상을 억제하고 기계적 물성이 향상된 것인 생체 이식물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 생체 이식물은 필름, 멤브레인, 시트, 막대, 나사, 앵커, 핀, 임플란트, 스텐트, 수술용 봉합사, 조직재생용 지지체, 바이오 나노 섬유, 하이드로젤, 바이오 스폰지, 본 플레이트(bone plate) 및 본 그래프트(bone graft)와 같은 외과 이식물, 의료용품 및 의료기기로 구성된 군에서 선택된 것인 생체 이식물.
  15. 생분해성 공중합체로 염기성 세라믹 입자 표면을 개질하는 단계; 및
    생분해성 고분자 및 표면 개질된 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;를 포함하는 생체 이식물의 제조방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 골 형성 인자를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 사출, 압출, 열성형 또는 압축을 수행하여 이식물을 성형하는 단계를 추가로 포함하는 생체 이식물의 제조방법.
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