WO2014142705A1 - Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для лечения и профилактики инфекционных заболеваний - Google Patents
Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для лечения и профилактики инфекционных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- WO2014142705A1 WO2014142705A1 PCT/RU2013/000482 RU2013000482W WO2014142705A1 WO 2014142705 A1 WO2014142705 A1 WO 2014142705A1 RU 2013000482 W RU2013000482 W RU 2013000482W WO 2014142705 A1 WO2014142705 A1 WO 2014142705A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- cytokines
- group
- interferon
- infectious diseases
- buffer mixture
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 17
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZSJHIZJESFFXAU-UHFFFAOYSA-N boric acid;phosphoric acid Chemical compound OB(O)O.OP(O)(O)=O ZSJHIZJESFFXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Definitions
- the invention relates to pharmacology, in particular, to a cytokine-containing drug having antiviral, antimicrobial, immunomodulating and anti-inflammatory effects in the form of drops, spray, gel and injection for the treatment and prevention of infectious diseases: herpes, acute respiratory viral infections, hepatitis, HIV infection viral diseases.
- cytokines as interferon preparations of both natural and recombinant or genetically engineered origin are widely known, which possess not only antiviral activity, but also a pronounced immunomodulating effect, which causes a number of positive changes in homeostasis, antitumor effect, etc. d. for the treatment and prevention of influenza and SARS
- the buffer mixture is up to a solution pH of 7.0 - 7.6.
- the closest analogue of this invention to the proposed essence and the achieved result is an antiviral agent containing genetically engineered interferon as a cytokine, polyvinylpyrrolidone and / or polyethylene oxide as a biocompatible polymer, Trilon B and a buffer mixture as a consistent base, taken in a specific the ratio of components in 1 ml of the buffer mixture.
- this tool is not effective enough in the treatment of mixed viral and bacterial infections, does not have prolonging action, has a low remission period in cases of chronic diseases.
- the problem and the expected technical result solved by the invention are to develop a combined agent in the form of drops, spray, gel and injection for the treatment and prevention of a wide range of infectious diseases: herpes, acute respiratory infections, hepatitis, HIV infection, viral diseases, and to increase the effectiveness of the above-mentioned agents by expanding the spectrum of therapeutic use, prolonging the action of the agent by increasing the time of its contact with mucous membrane, reducing the duration of the course of therapy and increasing the period of remission up to 8 months, compared with the prototype, in cases of chronic infectious diseases.
- the claimed tool does not have a toxic effect on the human body, is used as an energy source.
- a cytokine-containing drug with antiviral, antimicrobial, immunomodulating and anti-inflammatory effects for the prevention and treatment of infectious diseases containing cytokines, antioxidants, a biocompatible polymer and a buffer mixture as a consistent base, characterized in that it contains a complex of cytokines with Trilon B immobilized on a biocompatible polymer as a carrier, with cytokines selected from the group: interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, interleukin, tumor necrosis factor, insulin, and the biocompatible polymer is selected from the group: polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, dextran, hypromellose, in the following ratio in 1 ml of a buffer mixture, g:
- the drug additionally contains antioxidants selected from the group: alpha-tocopherol acetate, ionol, mexidol, emoxipine in an amount of 0.0001 - 0.1 g.
- the drug additionally contains a preservative benzalkonium chloride or boric acid in an amount of 0.001 to 0.2 g.
- the claimed combination drug meets the criterion of "novelty.”
- the criteria of the invention "industrial applicability" is confirmed by the fact that the claimed drug is used for the treatment and prevention of a wide range of infectious diseases: herpes, acute respiratory viral infections, hepatitis, HIV infection, viral diseases.
- the specified tool has a high therapeutic effect by expanding the spectrum of therapeutic use, its prolonged action by increasing the time of its contact with the mucous membrane, reducing the duration of the course of therapy and increasing the period of remission up to 8 months, compared with the prototype, in cases of chronic infectious diseases and can be successfully used to treat various infectious diseases.
- Example 1 The technology for obtaining funds is the same for all of the following examples.
- a complex (mixture) of cytokine with Trilon B. is prepared. It is immobilized on a biocompatible polymer as a carrier.
- cytokines are selected from the group: interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, interleukin, tumor necrosis factor, insulin, and a biocompatible polymer from the group: polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, dextran, hypromellose.
- a phosphate-salt buffer mixture is used as a consistently forming base. These components are reduced to one capacity in a given sequence and sterilized in the following ratio of components in 1 ml of borate-phosphate buffer, g:
- Example 2 Carry out analogously to example 1.
- the drug additionally contains antioxidants selected from the group: alpha-tocopherol acetate, ionol, mexidol, emoxipine in an amount of 0.00001 - 0.1 g.
- Example 3 Carry out analogously to example 1.
- the medicine additionally contains a preservative benzalkonium chloride or boric acid in an amount of 0.001 - 0.2 g.
- the resulting product has the form of a clear liquid and various degrees of viscosity.
- the effectiveness of the treatment with the claimed agent with a unique selection of components in various forms depending on the type of disease was studied in 13 groups of sick volunteers aged 20-30 years, 5 people in each group.
- patients were administered the claimed drug intranasally in each nasal passage of 3 drops (or 3 injections, 1 cm of gel) 3 times a day.
- infectious diseases such as hepatitis
- the patient was administered the claimed drug in 1-5 ml of an injection solution 3-4 times a day.
- Doses of the administered agent varied depending on the severity of the disease, gender, and age.
- the control group prototype
- the course of treatment lasted 12 days.
- the drug was administered twice a day at a dose of 3-4 drops (or injection) during contact with the patient.
- the claimed tool provides an increase in the therapeutic effectiveness of prevention and treatment due to the prolonged action, which helps to reduce the duration of the disease and increase the period of remission up to 8 months in cases of chronic diseases.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармакологии. Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для лечения и профилактики инфекционных заболеваний содержит цитокины с Трилоном Б, иммобилизированные на биологически совместимом полимере в качестве носителя. Цитокины выбраны из группы: интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин, фактор некроза опухолей, инсулин. Биологически совместимый полимер выбран из группы: поливинилпирролидон, полиэтиленоскид, декстран, гипромелоза. Указанные компоненты присутствуют в следующем соотношении в 1 мл буферной смеси, г.: цитокины, ME - 100 - 10 000 000, Трилон Б - 0,000 01 - 0,1, биологически совместимый полимерный носитель - 0,0005 - 0,2, буферная смесь -1 мл. Лекарственное средство дополнительно содержит антиоксиданты, выбранные из группы: альфа-токоферол ацетат, ионол, мексидол, эмоксипин в количестве 0,0001 - 0,1 г и консервант бензоалкония хлорид или борную кислоту в количестве 0,001 - 0,2 г.
Description
Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для лечения и профилактики инфекционных заболеваний
Область техники
Изобретение относится к фармакологии, конкретно, к цитокинсодержащему лекарственному средству, обладающему противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием в форме капель, спрея, геля и раствора для инъекций для лечения и профилактики инфекционных заболеваний: герпеса, острых респираторных вирусных инфекций, гепатита, ВИЧ инфекции, вирусных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Широко известны лекарственные средства с содержанием в качестве цитокинов - препараты интерферонов как природного, так и рекомбинантного или генно-инженерного происхождения, которые обладают не только противовирусной активностью, но и выраженным иммуномодулирующим действием, обуславливающим целый ряд положительных сдвигов в гомеостазе, противоопухолевым эффектом и т.д. для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ
(RU заявка 94042742, А 61 К 38/21, 1997 г.; RU 2057544, А 61 К 38/12, 1996 г. , RU 2033180, А 61 К 38/21 , 1995 г.; SU, 297296, А 61 К 38/21 , 1977 г.; RU 2108804, А 61 К 38/21, 1998 г., ФС 42-3279-96; ВФС 42-2989-97; RU 2073522, А 61 К 38/21 , 1997 г.).
Эти препараты результативны и в онкологической практике при парентеральном применении массивных доз (до 3 до 10 и более миллион ME в сутки) длительными и многократными курсами. Но такие дозировки вызывают зачастую побочные эффекты - нарушение кроветворения, угнетения иммунной системы, образование антител к интерферону и др.
Однако накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствуют о возможности повышения их эффективности применением комбинированных лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) с целью обеспечения высоких уровней цитокинов в очаге вирусного поражения, при этом оказывая противовирусное, иммуномодулирующее действие, но не проявляя ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обуславливает целесообразность разработки различных комбинированных цитокинсодержащих лекарственных форм в виде капель, спрея, геля и раствора для инъекций.
Известно противовирусное средство для интраназального применения, содержащее человеческий интерферон, биологически совместимый полимер - полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:
Интерферон, ME - ( 1 -6,6) * 106;
Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30;
Буферная смесь - до рН раствора 7,0 - 7,6.
(RU 2095081 , А 61 К 38/21 , 1997 г.).
Наиболее близким аналогом данного изобретения по предлагаемой сущности и достигаемому результату является противовирусное средство, содержащее генно-инженерный интерферон в качестве цитокина, поливинилпирролидон и/или полиэтиленоксид в качестве биологически совместимого полимера, Трилон Б и буферную смесь в качестве консистентно-образующей основы, взятые в определенном соотношении компонентов в 1 мл буферной смеси.
(RU 2140285, А 61 К 38/21, 1999.)
Однако указанное средство недостаточно эффективно при лечении смешанных вирусно-бактериальных инфекций, не обладает
пролонгирующим действием, имеет низкий период ремиссии в случаях хронических заболеваний.
Раскрытие изобретения
Решаемая предлагаемым изобретением задача и ожидаемый технический результат заключаются в разработке комбинированного средства в форме капель, спрея, геля и раствора для инъекций для лечения и профилактики широкого спектра инфекционных заболеваний: герпесе, острых респираторных заболеваниях, гепатите, ВИЧ инфекции, вирусных заболеваниях, и в повышении эффективности известного вышеуказанного средства за счет расширения спектра терапевтического применения, пролонгирующего действия средства путем увеличения времени его контакта со слизистой оболочкой, сокращения продолжительности курса терапии и увеличения периода ремиссии до 8 месяцев, по сравнению с прототипом, в случаях хронических инфекционных заболеваний.
Заявленное средство не оказывает токсического воздействия на организм человека, используется как источник энергии.
Для достижения указанного технического результата цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, содержащее цитокины, антиоксиданты, биологически совместимый полимер и буферную смесь в качестве консистентно-образующей основы, отличающееся тем, что содержит комплекс цитокинов с Трилоном Б, иммобилизованный на биологически совместимом полимере в качестве носителя, причем цитокины выбраны из группы: интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин, фактор некроза опухолей, инсулин, а биологически совместимый полимер выбран из группы: поливинилпирролидон,
полиэтиленоксид, декстран, гипромеллоза, при следующем соотношении в 1 мл буферной смеси, г:
Цитокины, ME 100 - 10000000
Трилон Б 0,00001 - 0,1
Биологически совместимый полимерный носитель 0,0005 - 0,2
Буферная смесь 1 мл.
Кроме того, лекарственное средство дополнительно содержит антиоксиданты, выбранные из группы: альфа-токоферол ацетат, ионол, мексидол, эмоксипин в количестве 0,0001 - 0,1 г.
Кроме того, лекарственное средство дополнительно содержит консервант бензалкония хлорид или борную кислоту в количестве 0,001 - 0,2 г .
Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявляемого лекарственного средства позволил установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного лекарственного средства.
Следовательно, заявленное комбинированное лекарственное средство соответствует критерию "новизна".
Для проверки соответствия заявленного лекарственного средства уровню техники заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.
Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного комбинированного лекарственного средства преобразований на достижение технического результата.
Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".
Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что заявленное лекарственное средство используется для лечения и профилактики широкого спектра инфекционных заболеваний: герпеса, острых респираторных вирусных инфекциях, гепатите, ВИЧ инфекции, вирусных заболеваниях. Указанное средство обладает высоким терапевтическим эффектом за счет расширения спектра терапевтического применения, его пролонгирующего действия путем увеличения времени его контакта со слизистой оболочкой, сокращения продолжительности курса терапии и увеличения периода ремиссии до 8 месяцев, по сравнению с прототипом, в случаях хронических инфекционных заболеваний и может быть успешно использовано для лечения различных инфекционных заболеваний.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.
Пример 1. Технология получения средства одинаковая для всех нижеследующих примеров. Готовят комплекс (смесь) цитокина с Трилоном Б. Иммобилизуют её на биологически совместимом полимере в качестве носителя. Причем цитокины выбирают из группы: интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин, фактор некроза опухолей, инсулин, а биологически совместимый полимер из группы: поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, декстран, гипромеллоза. В качестве консистентно-образующей основы используют фосфатно-солевую буферную смесь. Указанные компоненты сводят в одну емкость в заданной
последовательности и стерилизуют при следующем соотношении компонентов в 1 мл боратно-фосфатного буфера, г:
Варианты
2 3
Цитокины, ME 100 10000 10000000
Трилон Б 0,00001 0,0005 0,1
Биологически совместимый полимер 0,0005 0,01 0,2
Боратно-фосфатный буфер 1 мл
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1.
За исключением того, что лекарственное средство дополнительно содержит антиоксиданты, выбранные из группы: альфа-токоферол ацетат, ионол, мексидол, эмоксипин в количестве 0,00001 - 0,1 г.
Указанные компоненты сводят в следующем соотношении компонентов в 1 мл буферной смеси, г:
Варианты
2 3
Цитокины, ME 100 10000 10000000
Трилон Б 0,00001 0,0005 0,1
Биологически совместимый полимер 0,0005 0,01 0,2
Антиоксиданты 0,0001 0,001 0,1
Буферная смесь 1 мл
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1.
За исключением того, что лекарственное средство дополнительно содержит консервант бензалкония хлорид или борную кислоту в количестве 0,001 - 0,2 г.
Указанные компоненты сводят в следующем соотношении компонентов в 1 мл буферной смеси, г:
Варианты
1 2 3
Цитокины, МЕ 100 10000 10000000
Трилон Б 0,00001 0,0005 0,1
Биологически совместимый полимер 0,0005 0,01 0,1
Консервант 0,001 0,01 0,2
Буферная смесь 1 мл
Полученное средство имеет вид прозрачной жидкости и различной степени вязкости.
Промышленная применимость
Проведенные исследования с данными количествами действующих веществ позволили достичь наилучшего терапевтического эффекта. Применяли средство в форме капель, спрея, геля и раствора для инъекций для лечения и профилактики инфекционных заболеваний: герпес, острые респираторные вирусные инфекции, гепатит, ВИЧ инфекции, вирусные заболевания. Указанный препарат безвреден, хорошо переносим, не вызывает выработки антител к интерферону.
Лабораторные испытания полученного средства показали на модели культур клеток экспериментальных животных, что оно нетоксично, обладает пролонгирующим действием, обеспечивающим увеличение периода ремиссии в случаях с хроническими заболеваниями, с более расширенным спектром терапевтического применения для лечения смешанных инфекций.
Эффективность лечения заявленным средством с уникальным подбором компонентов в различных формах в зависимости от вида заболевания была исследована на 13 группах больных добровольцев в возрасте 20-30 лет по 5 человек в каждой группе. В случае гриппа и ОРВИ больным вводили заявленное средство интраназально в каждый носовой
проход по 3 капли (или по 3 впрыскивания, по 1 см геля) 3 раза в день. В случае инфекционных заболеваний, например гепатит, больным вводили заявленное средство по 1-5 мл раствора для инъекций 3-4 раз в день. Дозы вводимого средства варьировались в зависимости от степени тяжести заболевания, пола, возраста. В контрольной группе (по прототипу) вводили средство по той же схеме. Курс лечения продолжался 12 дней.
Через 5 дней у больных, принимавших заявленное средство, наблюдалось значительное улучшение состояния, улучшились также показатели крови и мочи.
При осмотре больных через 12 дней установлено, что в опытных группах не требовалась дополнительная терапия, тогда как в контрольной группе необходимо было назначать дополнительную терапию.
Сроки продолжительности заболевания сократились в два раза по сравнению с прототипом за счет пролонгирующего действия заявленного средства. На контрольном обследовании через 8 месяцев жалобы от больных не поступали. В ходе проведенного обследования отмечалось достижение положительного результата у всех пролеченных больных.
Для профилактики инфекционных заболеваний средство водили два раза в день в дозе 3-4 капли (или впрыскивания) на протяжении контакта с заболевшим.
Таким образом, заявленное средство обеспечивает повышение терапевтической эффективности профилактики и лечения за счет пролонгирующего действия, способствующего сократить сроки продолжительности заболевания и увеличить период ремиссии до 8 месяцев в случаях хронических заболеваний.
Кроме того, использование заявленного средства позволяет расширить номенклатуру отечественных препаратов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Claims
1. Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, содержащее цитокины, антиоксиданты, биологически совместимый полимер и буферную смесь, отличающееся тем, что содержит комплекс цитокинов с Трилоном Б, иммобилизованный на биологически совместимом полимере в качестве носителя, причем цитокины выбраны из группы: интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин, фактор некроза опухолей, инсулин, а биологически совместимый полимер выбран из группы: поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, декстран, гипромеллоза, при следующем соотношении компонентов в 1 мл буферной смеси, г:
Цитокины, ME 100 - 10000000
Трилон Б 0,00001 - 0,1
Биологически совместимый полимерный носитель 0,0005 - 0,2 Буферная смесь 1 мл.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит антиоксиданты, выбранные из группы: альфа-токоферол ацетат, ионол, мексидол, эмоксипин в количестве 0,0001 - 0,1 г.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит консервант бензалкония хлорид или борную кислоту в количестве 0,001 - 0,2 г .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013110452 | 2013-03-11 | ||
RU2013110452/15A RU2554495C2 (ru) | 2013-03-11 | 2013-03-11 | Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для профилактики и лечения инфекционных заболеваний |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2014142705A1 true WO2014142705A1 (ru) | 2014-09-18 |
Family
ID=51537179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2013/000482 WO2014142705A1 (ru) | 2013-03-11 | 2013-06-11 | Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для лечения и профилактики инфекционных заболеваний |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2554495C2 (ru) |
WO (1) | WO2014142705A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2590978C1 (ru) * | 2015-05-21 | 2016-07-10 | "Лонг Шенг Фарма Лимитед" | Капсулированный препарат для лечения простуды и способ его получения |
RU2670609C1 (ru) * | 2017-05-15 | 2018-10-24 | Виталий Эдуардович Боровиков | Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6635243B1 (en) * | 1999-01-25 | 2003-10-21 | Petr Jakovlevich Gaponyuk | Antiviral nasal drops comprising recombinant interferon a biocompatible polymer and an antioxidant |
RU2410082C1 (ru) * | 2009-11-26 | 2011-01-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства | Цитокинсодержащая аэрозольная композиция |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2409669C9 (ru) * | 2008-08-18 | 2012-05-27 | ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" ("Scientific Future Management", "SFM") | Способ иммобилизации биологически активного вещества (бав) на носитель (варианты) и конъюгат бав-носитель, полученный данными способами |
-
2013
- 2013-03-11 RU RU2013110452/15A patent/RU2554495C2/ru active IP Right Revival
- 2013-06-11 WO PCT/RU2013/000482 patent/WO2014142705A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6635243B1 (en) * | 1999-01-25 | 2003-10-21 | Petr Jakovlevich Gaponyuk | Antiviral nasal drops comprising recombinant interferon a biocompatible polymer and an antioxidant |
RU2410082C1 (ru) * | 2009-11-26 | 2011-01-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства | Цитокинсодержащая аэрозольная композиция |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2590978C1 (ru) * | 2015-05-21 | 2016-07-10 | "Лонг Шенг Фарма Лимитед" | Капсулированный препарат для лечения простуды и способ его получения |
RU2670609C1 (ru) * | 2017-05-15 | 2018-10-24 | Виталий Эдуардович Боровиков | Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2554495C2 (ru) | 2015-06-27 |
RU2013110452A (ru) | 2014-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2554495C2 (ru) | Цитокинсодержащее лекарственное средство, обладающее противовирусным, противомикробным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием для профилактики и лечения инфекционных заболеваний | |
RU2140285C1 (ru) | Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон" | |
KR100302994B1 (ko) | 약독화된비면역원성폭스바이러스또는파라폭스바이러스로부터멀티포텐트파라폭스면역유발인자의약제로서이용하는새로운적용 | |
US3721733A (en) | Anti-microbial compositions containing histaminase | |
RU2394565C1 (ru) | Способ лечения хронических фарингитов | |
RU2437676C1 (ru) | Противовирусное средство - капли в нос | |
RU2364390C1 (ru) | Фармацевтическая инъекционная композиция для лечения заболеваний с признаками иммунной недостаточности на основе тилорона | |
CN111214495B (zh) | 注射用母牛分枝杆菌在制备用于防治呼吸系rsv感染的药物中的应用 | |
CN115531364B (zh) | 预防或治疗轮状病毒感染的微生物代谢物制剂及其用途 | |
RU2663324C1 (ru) | Способ лечения кроликов при миксоматозе | |
RU2790837C2 (ru) | Спрей для лечения инфицированных и неинфицированных ран при сахарном диабете i типа | |
RU2681546C1 (ru) | Способ экстренной профилактики клещевого вирусного энцефалита | |
WO2014014384A1 (ru) | Лекарственное средство с противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и обезболивающим действием | |
RU7872U1 (ru) | Препарат "беталейкин" | |
CN118743666A (zh) | 一种方便携带、快速起效的鼻用制剂及其制备方法和应用 | |
RU2276987C2 (ru) | Способ иммунобиохимической коррекции организма крупного рогатого скота | |
CN116898830A (zh) | 伊利司莫在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途 | |
CN111281893A (zh) | 注射用母牛分枝杆菌在制备用于防治covid-19的药物中的应用 | |
US20210268070A1 (en) | Use of Immunomodulators to Control Infection and Stimulate Healing in Normal and Diabetic Wounds | |
WO2012070967A1 (ru) | Ранозаживляющая, противоожоговая, регенерирующая и противовирусная фармацевтическая композиция для местного применения | |
CN116919968A (zh) | 磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途 | |
UA145596U (uk) | Спосіб профілактики вірусних захворювань респіраторної групи | |
RU2537232C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения папилломатоза различной локализации | |
CN116869981A (zh) | 多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用 | |
RU2156136C1 (ru) | Аэрозольный фармацевтический препарат |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13877680 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13877680 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |