CN116919968A - 磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途，磷酸芦可替尼的化学式为C17H18N6·H3PO4，结构式如式1所示。本发明提出磷酸芦可替尼(Ruxolitinib phosphate)用于制备促进皮肤创面愈合的药物，特别是以磷酸芦可替尼作为活性成分的小分子药物，通过磷酸芦可替尼靶向激活HDAC5达到促进皮肤创面愈合的效果，安全性高，药物稳定，可治疗大面积的皮肤创面，合成成本低，为临床治疗皮肤创面愈合提供新的途径，具有重要临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途。
背景技术
创伤，是全球发病率及致畸致残率第一位的疾病，占所有疾病的12％。创伤造成的损害中，皮肤创伤最为常见，每年新增病例逾千万。当出现皮肤缺损过大、伤口感染严重或患者基础条件较差等情况时，常导致伤口难以愈合，这对个体患者生活质量和国家医疗开支都有重大影响。仅在美国，难愈性伤口大约需要每年500亿美元的医疗保健费用，其中手术切口和外伤造成的难愈性创面占近120亿美元，烧伤导致的难愈性创面占近75亿美元。
目前，促进皮肤创面愈合的方法有多种，但都有明显的局限性，主要方法有：1.创面覆盖湿性敷料：仅给创面提供封闭的湿性环境，有利于创面愈合，但并不能直接激活创面细胞的增殖、迁移等能力来加速愈合过程，效果有限。2.负压封闭引流：通过间断式或持续式负压吸引将创面液化坏死组织排出，达到清除坏死组织，加快创面愈合的目的，本方法间接给创面愈合提供良好的环境，但并不直接促进创面生长，临床疗效有限，且治疗靶点不确切。3.生长因子/细胞因子：可一定程度上促进肉芽组织增殖，从而加速创面愈合，但生长因子/细胞因子均属于生物制品，容易产生过敏等安全性问题，且其活性不稳定容易失活，限制临床应用。4.手术治疗：皮肤移植/皮瓣移植通过切除创面，从患者其他部位切取健康皮肤覆盖进行创面治疗，本方法治疗过程非常痛苦，且会造成供皮区损伤及遗留大面积瘢痕，且无法适用于大面积皮肤创面的患者。5.干细胞治疗：是一种新兴的治疗技术，但其有产生肿瘤的风险，安全性不佳。综上可知，常用的湿性敷料、负压封闭引流等方法均通过为创面愈合提供良好的环境来间接促进愈合，并不能直接促进创面生长，而生长因子、细胞因子、干细胞疗法等均为生物制品，其安全性及稳定性不佳，制备成本较高，限制其临床应用。因此，促进皮肤创面愈合目前仍缺乏方便有效的方法。
组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)在皮肤创面愈合过程中起到重要作用，HDAC5活性降低会导致创面愈合过程受阻，创面愈合延迟，如能够找到有效药物靶向激活HDAC5，将有可能为促进皮肤创面愈合提供精准有效的临床治疗新方法。磷酸芦可替尼是一种小分子化合物，英文名为Ruxolitinib phosphate，化学式为C17H18N6·H3PO4，分子量为404.37，结构式如式1所示，其为脂溶性分子，在水中溶解度很低，可作为药品用于治疗各种原因导致的骨髓纤维化。但是，目前关于磷酸芦可替尼在促进皮肤创面愈合方面的作用还未见报道。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途，研究发现磷酸芦可替尼能够激活HDAC5活性，从而促进皮肤创面愈合，克服目前常用的湿性敷料和负压封闭引流等方法不能直接促进创面生长，而生长因子、细胞因子、干细胞疗法等生物制品安全性及稳定性不佳的问题，提出一种促进皮肤创面愈合新的途径。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途，磷酸芦可替尼的化学式为C17H18N6·H3PO4，结构式为
作为优选，所述药物包括以HDAC5作为靶点的靶向药物。
作为优选，磷酸芦可替尼作为HDAC5激活剂，通过靶向激活HDAC5活性，从而促进皮肤创面愈合。
作为优选，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
作为优选，所述促进皮肤创面愈合是指治疗形成的皮肤创面完全愈合或减小皮肤创面的面积。
本发明还提供一种小分子注射制剂，以磷酸芦可替尼作为活性成分，其浓度为1-100μM。
作为优选，所述小分子注射制剂以磷酸芦可替尼作为唯一活性成分，还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分，其中磷酸芦可替尼的浓度为1-100μM。
本发明提出以磷酸芦可替尼作为HDAC5激活剂用于制备促进皮肤创面愈合的药物，特别是以磷酸芦可替尼作为活性成分的小分子药物。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)通过磷酸芦可替尼靶向激活HDAC5，从而达到促进皮肤创面愈合的效果。
(2)本发明的药物相对于干细胞治疗，治疗靶点明确，安全性高，药物稳定，有效规避安全性差和可能产生肿瘤等缺点。
(3)相对于手术治疗，本发明的药物可治疗大面积的皮肤创面，有效规避治疗范围小、供皮区损伤及遗留大面积瘢痕等缺陷。
(4)相对于创面覆盖湿性敷料及负压封闭引流，本发明的药物有效规避无明确治疗靶点、效率低、有效性差等缺点。
(5)相对于生长因子/细胞因子，本发明可以克服容易产生过敏、生物制品安全性差以及活性不稳定容易失活等缺点。
(6)相对于现行药物具有成本上的显著优势，合成成本较低，为临床治疗皮肤创面愈合提供新的潜在途径，具有重要临床应用价值。
附图说明
图1为实施例中磷酸芦可替尼激活HDAC5去乙酰化酶活性的体外酶活性检测结果。
图2为实施例中创面愈合模型建立后第0、3、7、10、14天拍照记录的不同分组小鼠创面愈合情况。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1.实验材料
磷酸芦可替尼(CAS1092939-17-7)购自上海筛杰生物医药有限公司。磷酸芦可替尼是一种小分子化合物，化学式为C17H18N6·H3PO4，分子量为404.37，结构式为注射入创面边缘组织后，由于其良好的脂溶性，不会被亲水性组织吸收扩散到毛细血管进入体循环，可以达到局部作用的效果，而不会作用于除皮肤创面组织以外的其他组织器官。
2.实验方法
2.1HDAC5活性测定
在每个检测孔中，混合5μL HDAC5底物(20μM)，5μL牛血清白蛋白(1μg/mL)，30μLHDAC5缓冲液。在磷酸芦可替尼检测孔中加入稀释后的HDAC5(0.6ng/μL)5μL，磷酸芦可替尼药物溶液5μL；对照孔中加入10μL的缓冲液完成体系，37℃孵育30分钟。孵育后，每孔加50μL HDAC5显色剂，室温孵育15分钟，测量激发波长为360nm，发射波长为450nm的荧光。
2.2小鼠创面愈合模型的建立
创面愈合模型参考既往文献(The mouse excisional wound splinting model,including applications for stem cell transplantation.Nature Protocol.2013；8(2):302-9.)。简单来说，将12周龄的C57/BL6小鼠麻醉，背部备皮。在背部中线部位制造直径8毫米的皮肤全层切除创面并剪去肉膜。使用4-0丝线将硅胶材质环形夹板环缝合固定于创面周围的皮肤上，防止皮肤收缩导致创面的闭合。小鼠在术后即刻、第3、7、10、14天进行拍照记录，利用ImageJ统计创面面积。
2.3磷酸芦可替尼针剂注射
小创面愈合模型建立开始的当天，即开始磷酸芦可替尼针剂注射，注射于创面周围皮下，随机分为对照组(溶剂组)、与实验组(磷酸芦可替尼给药组)两组小鼠，每组6只小鼠。隔天注射一次，每个创面周围8个点注射，每个点注射药物或对照溶剂10μL，使用34号针头(World Precision Instruments,Sarasota,FL)连接10μL NanoFil微型注射器(WorldPrecision Instruments)进行注射，注射至取材为止，配制注射针剂中磷酸芦可替尼浓度为100μM。
3.实验结果
3.1磷酸芦可替尼可激活HDAC5去乙酰化酶活性
体外酶活性检测显示，磷酸芦可替尼可明显激活HDAC5去乙酰化酶活性(P＜0.001)(图1)。
3.2磷酸芦可替尼可促进皮肤创面愈合
创面愈合模型建立后第0、3、7、10、14天拍照记录的不同分组小鼠创面愈合情况显示，注射磷酸芦可替尼治疗组小鼠在7、10、14天的创面面积较对照组均显著减小(P＜0.001)(图2)。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (7)
1.磷酸芦可替尼在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途，磷酸芦可替尼的化学式为C17H18N6·H3PO4，结构式为
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物包括以HDAC5作为靶点的靶向药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，磷酸芦可替尼作为HDAC5激活剂，通过靶向激活HDAC5活性，从而促进皮肤创面愈合。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述促进皮肤创面愈合是指疾病治疗形成的皮肤创面完全愈合或减小皮肤创面的面积。
6.一种小分子注射制剂，其特征在于，以磷酸芦可替尼作为活性成分，其浓度为1-100μM。
7.根据权利要求6所述的小分子注射制剂，其特征在于，所述小分子注射制剂以磷酸芦可替尼作为唯一活性成分，还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分，其中磷酸芦可替尼的浓度为1-100μM。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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