CN116869981A - 多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用 - Google Patents

多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用。本发明首次发现多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)对RNA病毒或DNA病毒感染具有显著的治疗效果，并且通过体内和体外的实验进行了验证，实验结果均表明了多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)能够增强机体免疫应答，抑制RNA病毒或DNA病毒的复制，进而达到预防或治疗病毒性疾病的目的。本发明提供的多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)在制备预防或治疗病毒性疾病药物中的用途属于首次公开，为病毒性疾病的临床治疗提供了新方法和新思路，具有非常好的临床应用前景，具有巨大的市场价值和社会效益。

Description

多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的 药物中的应用
技术领域
本发明涉及多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
病毒性疾病传染性强、传播速度快，且发病率与病死率高，严重危害人类健康。例如COVID-19、流感以及病毒性肝炎等，严重危害人类健康。病毒入侵机体，在宿主细胞内复制的同时，会激活免疫系统。病毒感染与宿主免疫之间的相互作用，是决定病毒感染结局的关键。在新发再发病毒层出不穷、复杂多变以及缺乏针对特定病毒的特效药的医疗背景下，通过探寻不同病毒导致免疫活化异常、机体损伤的共性机制，进而发现更为理想的药物靶标、提出针对性的干预策略，可以更有效改善患者预后、提高重大病毒性传染病的防控水平。
目前常见的抗病毒药物一般通过针对特定病毒复制周期的特定环节来发挥作用。然而新发及再发病毒种类繁多，且病毒传播途径广泛，容易发生毒力变异和耐药性变异，而特异性病毒特效药研发周期长，药效容易受到病毒变异影响，因此给临床抗病毒治疗带来极大难度，可用于病毒性疾病治疗的药物相当有限。现有技术关于病毒与宿主的互作机制研究仍不充分，现有的分子靶向药物难以满足临床治疗的需要，因此针对病毒与宿主互作的共性机制、挖掘病毒感染过程中的潜在小分子靶向药物，对预防和治疗病毒性疾病具有至关重要的临床意义。
病毒入侵机体，在宿主细胞内复制的同时，会激活免疫系统。病毒与宿主免疫系统之间的相互作用，是决定病毒感染结局的关键。固有免疫，也称为天然免疫，在抗病毒感染中至关重要。固有免疫系统通过模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRRs)，如维甲酸诱导基因I样受体(RIG-I-like receptors，RLRs)以及DNA识别受体cGAS(cyclicGMP-AMP synthase)等，识别病毒复制过程中产生的核苷酸等病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，实现对病毒的早期识别，诱导I型干扰素(IFN-α/β)及促炎性细胞因子的表达，启动抗病毒免疫效应。I型干扰素和适度的炎症反应，利于机体及时、有效地清除入侵病毒。因此，研究病毒和宿主固有免疫的相互作用，探寻病毒导致免疫活化异常、病毒持续性感染及机体损伤的共性机制，进而提出针对性的干预策略，对于防控病毒性疾病至关重要。
多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)可以特异性提高亚精胺/精胺-N1-乙酰基转移酶(Spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1，SAT1)的表达，后者可将亚精胺和精胺转化为乙酰亚精胺和乙酰精胺。二乙基去甲精胺可导致细胞内H2O2水平的升高和线粒体的膜的损伤，因此在乳腺癌、肺癌、结肠癌等实体癌中具有很强的抑瘤效果，目前已经进入临床试验。然而，二乙基去甲精胺在其他疾病中是否发挥作用尚不清楚，没有见到二乙基去甲精胺在预防或治疗病毒性疾病方面的报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用。
根据本发明优选的，所述多胺类似物二乙基去甲精胺的结构如下式(I)所示：
根据本发明优选的，所述病毒性疾病为RNA病毒或DNA病毒感染导致的疾病。
进一步优选的，所述RNA病毒为水疱性口炎病毒(VSV)。
进一步优选的，所述DNA病毒为单纯疱疹病毒1型(HSV-1)。
根据本发明优选的，所述药物能够增强机体免疫应答，进而抑制RNA或DNA病毒复制。
根据本发明优选的，所述药物包括式(I)所示二乙基去甲精胺或其药用盐，以及和药学上可接受的载体。
根据本发明优选的，所述药物是以二乙基去甲精胺或其药用盐作为药物活性成分，配上药学上可接受的辅料所制成任何一种药学上可接受的剂型。
进一步优选的，所述剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂。
本发明的有益效果在于：
1、本发明首次发现多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)对RNA病毒或DNA病毒感染具有显著的治疗效果，并且通过体内和体外的实验进行了验证，实验结果均表明了多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)能够增强机体免疫应答，抑制RNA病毒或DNA病毒的复制，进而达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
2、本发明提供的多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)在制备预防或治疗病毒性疾病药物中的用途属于首次公开，为病毒性疾病的临床治疗提供了新方法和新思路，具有非常好的临床应用前景，具有巨大的市场价值和社会效益。
附图说明
图1是DENSpm增强小鼠腹腔巨噬细胞抗RNA病毒能力结果图；
图中，A为ELISA法检测IFN-β因子分泌情况，B为q-PCR法检测Ifit1、Ifit2和Isg15(IFIT1、IFIT2及ISG15)mRNA表达情况，C为q-PCR法检测VSV病毒G蛋白的转录水平。
图2是DENSpm增强小鼠抗RNA病毒能力结果图；
图中，A为ELISA法检测血清IFN-β、IL-6及TNF-α分泌情况，B为q-PCR法检测小鼠脾脏组织中Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6和TNF-α)mRNA的表达水平。
图3是DENSpm提升小鼠RNA病毒感染后小鼠生存率结果图。
图4是DENSpm增强小鼠腹腔巨噬细胞抗DNA病毒能力结果图；
图中，A为ELISA法检测IFN-β、IL-6及TNF-α的分泌情况，B为q-PCR法检测Ifit1、Ifit2和Isg15(IFIT1、IFIT2及ISG15)mRNA表达情况，C为q-PCR法检测HSV-1病毒UL30的转录水平。
图5是DENSpm增强小鼠抗DNA病毒能力结果图；
图中，A为ELISA法检测血清IFN-β因子分泌情况，B为q-PCR法检测小鼠脑组织中Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6和TNF-α)mRNA的表达水平，C为q-PCR法检测小鼠脾脏组织中Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6和TNF-α)mRNA的表达水平。
图6是DENSpm缓解小鼠肺部由DNA病毒感染引起的炎性浸润结果图。
图7是DENSpm提升小鼠DNA病毒感染后生存率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了如下式(I)所示多胺类似物二乙基去甲精胺在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
在本发明中，所述药物包括式(I)所示二乙基去甲精胺和药学上可接受的载体。
在本发明中，所述药学上可接受的载体优选包括淀粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、淀粉浆、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠、滑石粉、聚山梨酯、聚乙二醇、注射用大豆磷脂和注射用甘油中的一种或几种。
在本发明中，所述药物为任意一种临床可接受的口服给药剂型、注射给药剂型或外用给药制剂。所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂。
本发明对所述包含式(I)所示二乙基去甲精胺的预防或治疗病毒性疾病药物的制备方法没有特殊的限制，按照本领域技术人员常用的制药方法即可。
实施例1、DENSpm抗RNA病毒VSV实验
1、实验材料
所述多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)，在MedChem Express公司有售(货号HY-13610)。
所述RNA病毒为水疱性口炎病毒(VSV)，所述DNA病毒为单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，VSV和HSV-1均获赠于南开大学曹雪涛教授，并且两者为常规实验用病毒，在生物公司有售。
所述C57BL/6小鼠，在维通利华动物技术公司有售。所有动物均在6～8周使用。动物实验按照国家卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》进行，经过山东大学基础医学院伦理委员会批准。
2、获得小鼠腹腔巨噬细胞，具体方法如下：
向C57BL/6小鼠腹腔注射3％的硫乙醇酸盐培养基(Brewer’s thioglycollate)，三天后收集腹腔渗出细胞，培养2小时后，换液去除不贴壁细胞，其余贴壁细胞为腹腔巨噬细胞；将腹腔巨噬细胞培养在37℃下、5％的CO2、包含10％的胎牛血清(Gibco)、100U/mL的青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中继续培养过夜，得到小鼠腹腔巨噬细胞。
3、小鼠腹腔巨噬细胞感染RNA病毒VSV，具体方法如下：
将小鼠腹腔巨噬细胞随机分为对照组与实验组，其中实验组加入10μM的DENSpm处理24小时(DENSpm组)，对照组加入同体积无菌水处理24小时(Mock组)。按照病毒感染复数(MOI)为1，分别向对照组与实验组中添加VSV病毒，同时设置不添加病毒的未刺激组(US)，然后在包含10％的胎牛血清(Gibco)、100U/mL的青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中继续培养，病毒感染8小时后采用ELISA检测小鼠腹腔巨噬细胞上清中抗病毒关键细胞因子干扰素-β(Interferon-β，IFN-β)的分泌情况，病毒感染8小时及12小时后采用q-PCR分析感染VSV的小鼠腹腔巨噬细胞中干扰素诱导基因(Interferon stimulated genes，ISGs，包括IFIT1，IFIT2及ISG15)的表达情况和VSV结构蛋白G蛋白的转录情况，结果如图1所示。
其中，所述ELISA实验是采用试剂盒检测细胞因子IFN-β(所用试剂盒购自BioLegend)，TNF-α(所用试剂盒购自Dakewe Biotech)和IL-6(所用试剂盒购自DakeweBiotech)，具体方法请参照试剂盒说明书。
所述qPCR实验是使用RNAfast200 RNA提取试剂盒提取小鼠脑及脾脏组织的总RNA，再使用反转录酶(Vazyme)进行反转录，最后用SYBR RT-PCR试剂盒(购自Roche)进行实时定量分析。所用到的引物如下，所有数据均以β-Actin进行标准化：
VSV-F：5’-ACGGCGTACTTCCAGATGG-3’，
VSV-R：5’-CTCGGTTCAAGATCCAGGT-3’；
mIfit1-F：5’-TGCTGAGATGGACTGTGAGGAA-3’，
mIfit1-R：5’-TCTTGGCGATAGGCTACGACTG-3’；
mIfit2-F：5’-CCTAAACAGTTACTCCACCTTCG-3’，
mIfit2-R：5’-TTGCTGACCTCCTCCATTCT-3’；
mIsg15-F：5’-AGAAGCAGATTGCCCAGAAG-3’，
mIsg15-R：5’-TGCGTCAGAAAGACCTCATAGA-3’；
mβ-Actin-F：5’-TGTTACCAACTGGGACGAC-3’，
mβ-Actin-R：5’-CTGGGTCATCTTTTCACGGT-3’。
由图1A可知，DENSpm能够显著增强巨噬细胞IFN-β的分泌，IFN-β分泌后，通过I型干扰素受体(Interferon-α/βreceptor，IFNAR)激活下游JAK-STAT通路，从而促进一系列ISG(如IFIT1，IFIT2及ISG15)的表达，有效建立机体的抗病毒状态，达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
由图1B可知，DENSpm能够明显增强巨噬细胞中IFIT1、IFIT2及ISG15的表达，增强细胞抗RNA病毒的能力。同时由图1C可知，DENSpm能够抑制VSV病毒中G蛋白的转录，说明DENSpm显著抑制了VSV病毒的复制水平，进而达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
4、小鼠感染RNA病毒VSV，具体方法如下：
C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)随机分为对照组与实验组，其中实验组按120nmol/只进行腹腔注射DENSpm(DENSpm组)，对照组腹腔注射同样体积无菌磷酸缓冲盐溶液PBS(Mock组)。一天后继续向对照组与实验组的C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)腹腔注射浓度为5×108pfu的VSV病毒，同时设置不添加病毒的未刺激组(US)，小鼠腹腔感染12小时后，收集小鼠外周血血清进行酶联免疫吸附(ELISA)实验，同时取小鼠脾脏组织，提取RNA后进行qPCR实验，所用到的引物如下，所有数据均以β-Actin进行标准化。结果如图2所示。
mIfnb-F：5’-ATGAGTGGTGGTTGCAGGC-3’，
mIfnb-R：5’-TGACCTTTCAAATGCAGTAGATTCA-3’；
mTnfa-F：5’-GCCACCACGTCTTCTGTCT-3’，
mTnfa-R：5’-TGAGGGTCTGGGCCATAGAAC-3’；
mIl6-F：5’-ACAACCACGGCCTTCCCTAC-3’，
mIl6-R：5’-CATTTCCACGATTTCCCAGA-3’；
VSV-F：5’-ACGGCGTACTTCCAGATGG-3’，
VSV-R：5’-CTCGGTTCAAGATCCAGGT-3’；
mβ-Actin-F：5’-TGTTACCAACTGGGACGAC-3’，
mβ-Actin-R：5’-CTGGGTCATCTTTTCACGGT-3’。
由图2A可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠能够分泌更多IFN-β、炎性细胞因子白细胞介素6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)，说明DENSpm具有抗RNA病毒感染的效果。
由图2B可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠的脾脏中Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6和TNF-α)mRNA的表达水平均有提升，而VSV病毒的复制则显著得到抑制，说明DENSpm具有抗RNA病毒感染的效果。
5、小鼠感染RNA病毒VSV后的生存率测定，具体方法为：
C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)随机分为对照组与实验组，其中实验组按每隔两天进行一次120nmol/只腹腔注射DENSpm(DENSpm组)，对照组每隔两天进行腹腔注射同样体积无菌磷酸缓冲盐溶液PBS(Mock组)。一天后继续向对照组与实验组的C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)腹腔注射浓度为5×108pfu的VSV病毒，观察小鼠每天存活情况，结果如图3所示。
由图3可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠生存率明显提升，说明DENSpm具有抗RNA病毒感染的效果。
实施例2、DENSpm抗DNA病毒HSV-1实验
1、实验材料，具体同实施例1。
2、获得小鼠腹腔巨噬细胞的方法同实施例1.
3、小鼠腹腔巨噬细胞感染DNA病毒HSV-1，具体方法如下：
将小鼠腹腔巨噬细胞随机分为对照组与实验组，其中实验组加入10μM的DENSpm处理24小时(DENSpm组)，对照组加入同体积无菌水处理24小时(Mock组)。按照病毒感染复数(MOI)为10，向小鼠腹腔巨噬细胞中添加HSV-1病毒，同时设置不添加病毒的未刺激组(US)，然后在包含10％的胎牛血清(Gibco)、100U/mL的青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中继续培养，病毒感染4小时后采用ELISA检测感染HSV-1的小鼠腹腔巨噬细胞上清中抗病毒关键细胞因子IFN-β、IL-6及TNF-α的分泌情况，病毒感染8小时及12小时后采用q-PCR分析感染HSV-1的小鼠腹腔巨噬细胞中ISG(IFIT1，IFIT2及ISG15)表达和HSV-1结构蛋白UL30蛋白的转录情况，结果如图4所示。
其中，所述ELISA实验和qPCR实验均与实施例1相同。所用到的引物如下，所有数据均以β-Actin进行标准化：
HSV-1-F：5’-CATCACCGACCCGGAGAGGGAC-3’，
HSV-1-R：5’-GGGCCAGGCGCTTGTTGGTGTA-3’；
mIfit1-F：5’-TGCTGAGATGGACTGTGAGGAA-3’，
mIfit1-R：5’-TCTTGGCGATAGGCTACGACTG-3’；
mIfit2-F：5’-CCTAAACAGTTACTCCACCTTCG-3’，
mIfit2-R：5’-TTGCTGACCTCCTCCATTCT-3’；
mIsg15-F：5’-AGAAGCAGATTGCCCAGAAG-3’，
mIsg15-R：5’-TGCGTCAGAAAGACCTCATAGA-3’；
mβ-Actin-F：5’-TGTTACCAACTGGGACGAC-3’，
mβ-Actin-R：5’-CTGGGTCATCTTTTCACGGT-3’。
由图4A可知，DENSpm能够显著增强巨噬细胞IFN-β、IL-6及TNF-α的分泌，达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
由图4B可知，DENSpm能够明显增强巨噬细胞中IFIT1、IFIT2及ISG15的表达，增强细胞抗DNA病毒的能力。同时由图4C可知，DENSpm能够抑制HSV-1病毒中UL30蛋白的转录，说明DENSpm显著抑制了HSV-1病毒的复制水平，进而达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
4、小鼠感染DNA病毒HSV-1，具体方法如下：
C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)随机分为对照组与实验组，其中实验组按120nmol/只进行腹腔注射DENSpm(DENSpm组)，对照组腹腔注射同样体积无菌磷酸缓冲盐溶液PBS(Mock组)。一天后继续向对照组与实验组的C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)腹腔注射浓度为2×107pfu的HSV-1病毒，同时设置不添加病毒的未刺激组(US)，小鼠腹腔感染12小时后，收集小鼠外周血血清进行酶联免疫吸附(ELISA)实验检测IFN-β因子分泌情况，同时取小鼠脑和脾脏组织，提取RNA后进行qPCR实验检测Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6和TNF-α)mRNA的表达水平，结果如图5所示。最后取小鼠肺脏进行HE染色，结果如图6所示。
其中，所述ELISA实验和qPCR实验均与实施例1相同。所用到的引物如下，所有数据均以β-Actin进行标准化。所述HE染色实验是委托武汉赛维尔生物科技有限公司代为进行。
mIfnb-F：5’-ATGAGTGGTGGTTGCAGGC-3’，
mIfnb-R：5’-TGACCTTTCAAATGCAGTAGATTCA-3’；
mTnfa-F：5’-GCCACCACGTCTTCTGTCT-3’，
mTnfa-R：5’-TGAGGGTCTGGGCCATAGAAC-3’；
mIl6-F：5’-ACAACCACGGCCTTCCCTAC-3’，
mIl6-R：5’-CATTTCCACGATTTCCCAGA-3’；
HSV-1-F：5’-CATCACCGACCCGGAGAGGGAC-3’，
HSV-1-R：5’-GGGCCAGGCGCTTGTTGGTGTA-3’；
mβ-Actin-F：5’-TGTTACCAACTGGGACGAC-3’，
mβ-Actin-R：5’-CTGGGTCATCTTTTCACGGT-3’。
由图5A可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠能够分泌更多IFN-β，说明DENSpm具有抗DNA病毒感染的效果。
由图5B和图5C可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠的脑和脾脏中Ifnb、Il6和Tnfa(IFN-β、IL-6及TNF-α)mRNA的表达水平均有提升，而HSV-1病毒的复制则显著得到抑制，说明DENSpm具有抗DNA病毒感染的效果。
由图6可知，DENSpm处理的小鼠肺组织中炎性细胞浸润情况明显更轻，进一步说明DENSpm具有抗DNA病毒感染的效果。
5、小鼠感染DNA病毒HSV-1后的生存率测定，具体方法为：
C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)随机分为对照组与实验组，其中实验组按每隔两天进行一次120nmol/只腹腔注射DENSpm(DENSpm组)，对照组每隔两天进行腹腔注射同样体积无菌磷酸缓冲盐溶液PBS(Mock组)。一天后继续向对照组与实验组的C57BL/6J小鼠(6～8周雌鼠)腹腔注射浓度为2×107pfu的HSV-1病毒，观察小鼠每天存活情况，结果如图7所示。
由图7可知，与对照组相比，DENSpm处理后的小鼠生存率明显提升，说明DENSpm具有抗DNA病毒感染的效果。
综上所述，DENSpm处理后的细胞及小鼠抵抗病毒(RNA病毒和DNA病毒)能力明显增强，生存率明显提高。即本发明首次发现多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)对RNA病毒或DNA病毒感染具有显著的治疗效果，体内和体外的验证实验均表明了多胺类似物二乙基去甲精胺(DENSpm)能够增强机体免疫应答，抑制RNA病毒或DNA病毒的复制，进而达到预防或治疗病毒性疾病的目的。
以上实验均为三次独立重复实验。应用GraphPad Prism 8进行统计，以平均数±标准差(mean±SEM)表示，组间差异采用Student’s t-test(unpaired and two-tailed)检验的分析方法进行统计分析，小鼠存活率采用Mantel-Cox检验进行分析。**p<0.01,*p<0.05。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.多胺类似物二乙基去甲精胺在制备预防或治疗病毒性疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多胺类似物二乙基去甲精胺的结构如下式(Ⅰ)所示：
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒性疾病为RNA病毒或DNA病毒感染导致的疾病。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述RNA病毒为水疱性口炎病毒(VSV)。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述DNA病毒为单纯疱疹病毒1型(HSV-1)。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物能够增强机体免疫应答，进而抑制RNA或DNA病毒复制。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括式(Ⅰ)所示二乙基去甲精胺或其药用盐，以及和药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是以二乙基去甲精胺或其药用盐作为药物活性成分，配上药学上可接受的辅料所制成任何一种药学上可接受的剂型。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂。
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