WO2014131741A1 - Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung - Google Patents

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WO2014131741A1
WO2014131741A1 PCT/EP2014/053585 EP2014053585W WO2014131741A1 WO 2014131741 A1 WO2014131741 A1 WO 2014131741A1 EP 2014053585 W EP2014053585 W EP 2014053585W WO 2014131741 A1 WO2014131741 A1 WO 2014131741A1
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diseases
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salts
solvates
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PCT/EP2014/053585
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Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Dieter Lang
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel benzyl-substituted pyrazolopyridines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for treatment and / or prophylaxis of cardiovascular disease.
  • cGMP cyciic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the grove and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazole-opyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have a similar or improved therapeutic profile over the compounds known from the prior art, for example with respect to their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic Behavior and / or its metabolism profile and / or its dose-response relationship and / or its Mau Signspro fils.
  • the subject of the present invention is the compound with the systematic name 2- [5-]
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I), (IA) and (IB) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and of the formulas (I), (IA) and (IB) Salts, solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I), (IA) and (IB), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as those of formula (I), (IA) and (IB), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic acids , Tartaric acid, apples acid. Citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include salts of common bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg, calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16C Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, cyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg, sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg, calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configuration isomers.
  • the present invention therefore includes the enantiomers and their mixtures. From such mixtures of enantiomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this purpose, in particular HPLC chromatography on a chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C , !
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ⁇ 1 or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, cf. for example, according to the methods described below and the rules given in the embodiments, by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • the present invention also comprises prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs denotes compounds which themselves may be biologically active or inactive but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition the unfolding, the course or the progression of such
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Preferred in the context of the present invention is the enantiomer of compound (I) with the systematic name (5R) -2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3 -yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -4 - [(3, 3, 3-trifl
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • the resulting compound of formula (I) is optionally converted with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the process step (II) - (III) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Preferred solvent is dioxane.
  • the reaction (II) -> (III) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable halogen sources in the reaction (II) - »(III) are, for example, diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
  • Inert solvents for process step (III) + (IV) -> (I) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene. Tokyo!.
  • Inert solvents for process step (V) + (VI)> (II) are, for example, alcohols such as
  • Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ⁇ , ⁇ '- Dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine.
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • pyridine Acetonitrile, sulfolane or even water. It is likewise possible
  • Suitable bases for the process step (V) + (VI)> (II) are alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide.
  • Alkali carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert. butylate, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) , Preferably, potassium tert. butoxide.
  • the reaction (V) + (VI) - (II) is generally in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave, carried out.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the preparation process described above can be illustrated by the following synthesis scheme (Scheme 3) by way of example:
  • the compound of the formula (VI) can be prepared by reacting a compound of the formula (VII) reacted in an inert solvent with methyl magnesium halide.
  • the compound of the formula (VII) is known from the literature (see, for example, Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3, pp. 323,334).
  • the compound of formula (IV) is commercially available, known literaturb or can be prepared in analogy to literaturb known method.
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in their in vivo properties and / or their pharmacokinetic and / or metabolic profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention cause vessel relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular c MP attack.
  • the compound according to the invention enhances the action of substances which increase cGMP levels, such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX protoporphyrin IX
  • arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases.
  • Arrhythmia, rhythm Disorders of the atria and the chambers as well as conduction disturbances are for example atrio-ventricular blockades grade I-II (A-lock I-II), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes Tachycardia, premature and ventricular extrasystoles, AV-junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node Reentrytacfaykardie, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, boxer cardiomyopathy (premature ventricular contraction ( PVC), for the treatment and / or
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital Heart failure, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, cardiomyopathy of alcoholic toxicity, cardiac Storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure and systolic heart
  • the compound of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic Retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, Gangren, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing can be used.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of urological disorders such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder dysfunction (BOO), lower urinary tract syndrome (LUTS), including Feiine's urological syndrome (UUS), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI ), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder dysfunction
  • LUTS lower urinary tract syndrome
  • UUS Feiine's urological syndrome
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge,
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, Nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxic-induced nephropathy.
  • Pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome which are diagnostically characterized, for example, by abnormally decreased creatinine and / or serum excretion, abnormally increased blood levels of urea, nitrogen, potassium, and / or creatinine, altered activity of renal enzymes, e.g. Glutamylsynthetase, altered urinary or urine output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left-heart disease, HIV, Sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • acute lung injury ALI
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving perception.
  • Concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as those that occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain tumors Stroke.
  • Dementia with Lewy bodies dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, your / with corticobasal degeneration.
  • diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous disorders and sleep disturbances and / or regulation of pathological disorders of the diet *, consumption and addictive intake.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for controlling migraine. They are also suitable for prophylaxis and combating the consequences of cerebral infarctions (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and the skull -H in-traumas. Likewise, the compounds according to the invention can be used for combating pain and tinnitus.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn 's Disease, UC ), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory disorders and inflammatory diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn 's Disease UC
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory disorders and inflammatory diseases.
  • the compounds according to the invention can likewise be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyo cardfibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrous and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids Hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, an in pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular disease. Renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more meh further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, sorbitan mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor block.
  • Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, AC AT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rejection inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, AC AT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or Dipyridamoi.
  • the compounds of the invention in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagatran, Dabigatran. Melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagatran, Dabigatran. Melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor.
  • a factor Xa inhibitor as exemplified and preferably, rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM -17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-1 26512 or SSR-1 28428. administered.
  • rivaroxaban BAY 59-7939
  • edoxaban DU-176b
  • apixaban otamixaban
  • fidexaban razaxaban
  • fondaparinux idraparinux
  • PMD-3112 YM-150
  • KFA-1982 EMD
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (L M W) heparin derivative.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of Cal cium antagonists, angiotensin all antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, al plia- Re / cptoren- block he, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a loop diuretic, such as, for example, furosemide, Torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide. and indapamide.
  • a loop diuretic such as, for example, furosemide, Torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene
  • aldosterone antagonists such as spironolactone
  • potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide.
  • fatty acid modifiers preference is given to compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors, such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid
  • the compounds of the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, Lovas tatin, simvastatin, pravastatin, fivastatin, atorvastatin, rosuvasatin or pitavas tatin.
  • statins such as, for example and preferably, Lovas tatin, simvastatin, pravastatin, fivastatin, atorvastatin, rosuvasatin or pitavas tatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an AC AT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an AC AT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist such as, by way of example and by way of preference, GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • functional ends which form fast and / or modified donor compositions according to the invention are those which form the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures) lipophilic suspensions
  • ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • Example 2A 3.00 g (14.698 mmol) of Example 2A were dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0 ° C. Subsequently, 7.35 ml (22,047 mmol) of methylmagnesium chloride (3M in THF) were added dropwise so that the temperature did not exceed 5 ° C. After complete addition, the reaction was carried out for 10 minutes. The batch was then treated with 1 N aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate.
  • methylmagnesium chloride 3M in THF
  • Example 4A 1,980 g (4,165 mmol) of Example 4A were initially charged in dioxane (38 ml) and admixed with 2,804 ml (20.825 mmol) of isopentylnitrite and 1,007 ml (12,495 mmol) of diiodomethane and heated at 85 ° C. overnight. After cooling, the mixture was concentrated to dryness, the residue taken up in dichloromethane, treated with diatomaceous earth and then concentrated in vacuo. The crude compound drawn up on kieselguhr was then chromatographed over silica gel (eluent: dichloromethane: methanol gradient M).
  • Example 5A 1037 g (1.769 mmol) of Example 5A were dissolved in a microwaveable reaction vessel in 1 M et hy I -2 -pyrrolidone (10 mL) and 484 ⁇ (5.395 mmol) of 3.3.3 -Tri tl no rp ropy I - 1 -a mi n added. It was then closed with a septum and heated for 3 h at 150 ° C in the microwave. After cooling, the reaction mixture was poured onto water. A solid formed, which was filtered off. The solid was then dissolved in ethyl acetate, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • the system consists of 3 main components: - Implantable Transmitters (Physiotel® Telemetry Transmitter) - Receivers (Physiotel® receivers) that have a Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are housed individually in macroion cages type 3 after end implantation. You have free access to standard food and water. The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAI 1 PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the animal After induction of anesthesia, the animal is connected to the anesthesia mask on a hotplate and receives anesthetized 1.8% isoflurane for narcotic preservation. Anesthetized and widely shaved and disinfected on the ventral side.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic (Oxytetracyclin® 10%, 60 mg / kg sc, 0.06 ml / 100 g body weight, Beta-Pharma GmbH & Co, Germany) and an analgesic (Rimadyl®, 4 mg / kg sc, Pfizer, Germany )
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly.
  • the storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number. In the standard procedure, duration is measured over 10 seconds:
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-I) and in individual data stored. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted using the analysis software (DATAQUEST TM A.RT.TM ANAI.YSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the test day to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (30 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted by numbers and stored in folders.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the formula (I) according to the invention are determined in male CD-1 mice, male Wister rats and female beagle dogs.
  • Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation.
  • Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is performed at least one day before the experiment under Isoflurane anesthesia and with administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 l s.c.).
  • an analgesic atropine / rimadyl (3/1) 0.1 l s.c.
  • the blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration.
  • the blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
  • An internal standard (this may also be a chemically unrelated substance) is added to the samples of the compounds of the formula (I), calibration samples and quaiifiers according to the invention, followed by a protein precipitation by means of acetonitrile in excess. After addition of a buffer solution adapted to the LC conditions and subsequent vortexing, it is centrifuged at 1000 g.
  • the supernatant is measured by LC-MSMS using C 18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures.
  • the quantification of the substances takes place on the basis of the peak heights or areas from extracted ion chromatograms of specific selected ion monitoring experiments.
  • the pharmacokinetic parameters such as Area Under the Curve (AUC), C mscK , im (terminal half-life), F (bioavailability), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are determined by means of a validated pharmacokinetic Calculation program calculated.
  • the blood / lasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly.
  • Da / u a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roller mixer. After centrifugation at 1000 g, the
  • Concentration in plasma measured (by means of LC-MS / MS; see above) and determined by quotient formation of the CBim / Cpiasma value.
  • Table 3 shows data of representative compounds of the present invention after intravenous
  • the compounds according to the invention are incubated with recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes, liver microsomes or with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg rat, dog) as well as of human origin in order to obtain information on as complete hepatic phase I as possible - and phase II metabolism as well as the enzymes involved in the metabolism and compare.
  • CYP cytochrome P450
  • the compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 ⁇ .
  • stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 inM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture.
  • liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NA DP ' , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C , Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 h, the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis was carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS).
  • HPLC-UV-MS / MS high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the supernatants of the incubation samples with suitable C 18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid chiOmaiographiert.
  • the UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
  • B-fifth Determination of organ-protective effects in long-term experiments on rats.
  • the organ-protective effects of the sGC stimulators were demonstrated in a therapeutically relevant "low nitric oxide (NO) / high renin" hypertension model in rats, according to the recent publication (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B , Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Reile K, Hocher B, Stasch JP, NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low-and high-renin models of hypertension ; 28: 1666-1675), and renin transgenic rats (TGR (mRen2) 27) administered the NO synthase inhibitor L-NAME via the drinking water were treated simultaneously with a sGC stimulus gate or vehicle for several weeks.
  • NO nitric oxide
  • L-NAME renin transgenic rats
  • organ protection (kidney, lung, heart, aorta) was assessed by histopathological examination, biomarker, expression analysis and ka shown rovovascular plasma parameters.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 k is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Stirring is continued until the swelling of the Rhodigeis is about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and bottled in sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Benzyl-substituierte Pyrazolopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Benzyl-substituierte Pvra/olopvridine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Benzyl-substituierte Pyrazolopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Üb ertragungs Systeme in Säugerzellen ist das cyciische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guany latcy clas en katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus . NO kann an das Eisenatom des Hains binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zeilproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Hains. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toieranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681 ]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guany latzyklas e gehören u.a. BAY 41 -2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) (siehe z.B. Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al, ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al, Circulation 2011 ; 123 : 2263-2273).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 anneliierte Pyrazol -Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazoiopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazol opyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und W O 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrroio- und Dihydropyrido- pyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine, in WO 2012/004258, WO 2013/004785 sowie WO 2013/030288 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazol opyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung und/oder ihres Nebenwirkungspro fils.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit dem systematischen Namen 2- [5-
Fluor- 1 -(2-fluorbenzyi)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yi]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-4-[(3 ,3 ,3 - trifluorpropyi)ammo]-5,7-dihydro-6H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on und der Strukturformel (I)
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sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), (I-A) und (I-B) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I), (I-A) und (I-B) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I), (I-A) und (I-B) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I), (I-A) und (I-B) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsuifonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfel säure. Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Sal/e üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkali salze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethyiamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Di cy clohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N- Methyl - morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und ihre Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfmdungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, !4C, 15N, 170, l sO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, S2Br, 123I, 124I, 129I und 13 Ί. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ί 1- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wieder gegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfmdungsgemäßen Verbindun- gen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher
Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Di Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Enantiomer der Verbindung (I) mit dem systematischen Namen (5R)-2-[5-Fluor-l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- methyl-5-(trifluormethyi)-4-[(3 ,3 ,3 -trifl
6-on und der Strukturformel (I-A)
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sowie seine Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Enantiomer der Verbindung (I) mit dem systematischen Namen (5S)-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- methyl-5-(trifluormethyl)-4-[(3,3,3-trifl
6-on und der Strukturformel (I-B)
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sowie seine Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
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in einem inerten Lösungsmittel mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (III)
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überführt, und diese im Anschluss in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
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zu der Verbindung der Formel (I)
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umsetzt, und gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Der Verfahrens schritt (II) - (III) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Ais Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dioxan.
Die Reaktion (II)— » (III) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (II)— » (III) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III) + (IV)— » (I) sind beispielsweise Etiler wie Diethyiether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol. Tokio!. Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid ( DM SO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist NMP. Die Reaktion (III) + (IV) (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis
+200°C, bevorzugt bei +150°C bis +200°C, bevorzugt in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Das beschriebene Herstell verfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) verdeutlicht werden:
Schema 1
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[a): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; b): NMP, Mikrowelle, 150°C]. Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
Formel (V)
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in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (Vi)
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der Verbindung der Formel (II)
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umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (V) + (VI) > (II) sind beispielsweise Alkohole wie
Methanol, Ethanol, n-Propanoi, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, T etrahy dro furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol. Tokio!. Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν'- Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin. Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol.
Geeignete Basen für den Verfahrens s chritt (V) + (VI) > (II) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. -butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert. -butylat.
Die Reaktion (V) + (VI) - (II) wird im Allgemeinen in einem T emp eraturber eich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Das zuvor beschriebene Herstellverfahren kann durch das nachfolgende Syntheseschema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 3
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[a): KOt-Bu, tert.-Butanol]. Die Verbindung der Formel (VI) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII)
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in einem inerten Lösungsmittel mit Methylmagnesiumhalogenid umsetzt.
Die Verbindung der Formel (VII) ist literaturbekannt (vgl. z.B. Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3 S. 323 334. ). Die Verbindung der Formel (IV) ist kommerziell erhältlich, literaturb ekannt oder kann in Analogie zu literaturb ekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefaßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären c MP- Ansti g vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungs- gemäße Verbindung die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen. Arrhythmien, Rhythmus Störungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wi beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-Il l (A - lock l-ll l ), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorho fflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmem, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorho ffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytacfaykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungs Störungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie ikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vascuiitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Kon- zentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherz- Insuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitraiklappenstenose, Mitralkiappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskel- entzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Verbindung auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegs Syndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Üb erlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Nieren- insuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- füsion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie. Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie. Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Was ser- Aus Scheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie. Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive I. u n gen erk rank u ng (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS ). der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung. Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", alters assoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schä el- H i rn -T ra u ma. Schlaganfall. Deinen/, die nach Schlagan fällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel- H i rn -T rau ma . allgemeinen Konzentrations - Störungen, Konzentrations Störungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit. Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontal läppen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Deinen/ mit corticobasaler Degeneration. Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit. Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration. Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Deinen/ oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten S exualdy s funktionen und Schlafstörungen sowie /ur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrung*-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch /ur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel /ur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich /ur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler I nfarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-H irn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen /ur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel /ur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF ), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen H au t erk rank u n gen sowie entzündlichen A ugen erk rank u n gen eingesetzt werden. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmun erkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyo cardfibro se , Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarks fibröse und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankun en des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäß erkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, An ina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen. Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefaßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder meh rere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, I so sorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
« den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta- R ezeptoren- Block er. Mineralocorti- coid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoiptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamoi, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran. Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Austulmmgsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor. wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), Edoxaban (DU- 176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 1 26512 oder SSR- 1 28428. verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight ( L M W )-H epari n- Deri vat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Cal cium- Antagonisten, Angiotensin All -Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, al plia- Re/cptoren- Block er, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus ii hru ngs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydro chlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid. und Indapamid, verabreicht. Unter den F ettsto ffwe chs el verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-mhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptions - hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfühmngsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfühmngsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovas tatin, Simvastatin, Pravastatin, Fiuvastatin, Atorvastatin, Rosuvas tatin oder Pitavas tatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem AC AT -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin- Absoφtionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem poiymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gailensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise AS BT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK- 105, BARI- 1 741 . SC-435 oder SC -635. verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appl ikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funkti onier ende , die erfmdungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende App likations formen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Appiikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapsein, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzieiung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Ii Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minute (n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
t-B tert.-Butyl
ITA Trifluoressigsäure
THF T etrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
HPLC- und LC/MS-Methoden: Methode 1 ( LC-MS ):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A > 1 .2 min 5% A > 2.0 min 5% A Ofen:
50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Hersteil- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Ausgaiigsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid Hydrochlorid
Figure imgf000027_0001
406.0 g (1.50 mol) 5-Fluor-l -(2-fluorbenzyi)-l H-pyi-azolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO2012/028645, Beispiel 3, S. 10) wurden in 2.08 L Ethanol suspendiert. Anschließend wurden 54. 1 g (0.30 mol) Natriummethanolat in Methanol (30%ig) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 88.4 g (1.65 mol) Ammoniumchlorid zugegeben, auf 65°C erhitzt und 3.5 h bei 65 °C gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1.6 L Ethylacetat über Nacht gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit je 140 ml Ethylacetat gewaschen und im Vakuumtro ckens chrank bei 50°C unter leichtem Stickstoffstrom getrocknet. Man erhielt 44 ! .4 g (90.7 % d. Th.) der Titelverbindung.
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DM SO-iL ): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.35 (br. s, 311 ).
Beispiel 2A
Methyl-3 ,3 -dicyan-2-(trifluormethyi)acrylat
Figure imgf000027_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3 S. 323 334. Beispiel 3A
Methyl-2-(dicyanmethyl)-3 ,3 ,3 -trifluor-2-methylpropanoat
Figure imgf000028_0001
3.00 g (14.698 mmol) Beispiel 2A wurden in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 7.35 ml (22.047 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3M in THF) so zugetropft, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde 10 min nachgeiiihrt. Der Ansatz wurde dann mit IN wässriger Salzsäure versetzt und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschliessend über Kieseigel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan, danach Cyclohexan:Ethylacetat 9: 1 (v:v). Nach Einengen erhielt man 3.24 g (63 % d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, ( ΤΧΊ , ): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (s, 1H). Beispiel 4A
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazoio[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5- (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000028_0002
1.348 g (4.164 mmol) Beispiel 1A in tert.-Butanol (23 ml) wurden mit 700 mg (6.246 mmol) Kalium-tert. -butylat versetzt. Anschliessend wurden 1.100 g (4.997 mmol) Beispiel 3A in tert.- Butanol (5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht /um Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.98 g der Titelverbindung erhalten (99% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.72 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.05-7.25 (m, 5H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.72 (s br, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.63 (br s, 1H).
Beispiel 5.4
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5-(trifluormethyl)- 5,7-dihydro-6H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000029_0001
1.980 g (4.165 mmol) Beispiel 4A wurden in Dioxan (38 ml) vorgelegt und mit 2.804 ml (20.825 mmol) iso-Pentylnitrit und 1.007 ml (12.495 mmol) Diiodmethan versetzt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit Kieselgur versetzt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Die auf Kieselgur aufgezogene Rohverbindung wurde anschliessend über Kieseigel Chromatographien (Laufmittel: Dichlormethan : M ethanol Gradient). Nach Einengen wurde erneut mit Dichlormethan aufgenommen, mit Kieselgur versetzt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Die auf Kieselgur aufgezogene vorgereinigte Verbindung wurde anschliessend über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat Gradient). Nach Einengen erhielt man 1.04 g (42 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.16 (t, IH), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, IH), 8.47 (dd, IH), 8.47 (dd, IH), 8.80 (dd, IH), 12.42 (br s, IH).
Ausführungshcispiclc:
Beispiel 1
2- [5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3 -yl] -5-methyl-5-(trifluormethyl)-4- [(3,3,3-trifluo Γopyl)ammo]-5,7-dihydΓO-6H-pyrΓolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000031_0001
1.037 g (1.769 mmol) Beispiel 5A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1- M et hy I -2 -p yrro 1 i don (10 ml) gelöst und mit 484 μΐ (5.395 mmol) 3.3.3 -Tri tl no rp ropy I - 1 -a mi n versetzt. Anschliessend wurde mit einem Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltriert wurde. Anschliessend wurde der Feststoff in Ethylacetat gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml Acetonitril aufgenommen, mit Wasser versetzt und kurz im Ultraschallbad behandelt. Es wurde abermals abfiltriert, mit viel Wasser gewaschen und anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 980 mg der Titelverbindung erhalten (97 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (EIpos): m/z = 572 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 1.73 (s, 3H), 2.64-2.7 1 (m, 21 1 ), 3.79-3.93 (m, 2H ), 5.85 (s, 21 1 ). 6.93 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.75 (s br, 1H), 1 1.75 (br s, 1H).
Trennung in Enantiomere: 980 mg Racemat wurden mittels präparativer SFC (Laufmittel: (C02/Ethanol 70/30, Fluss: 100 ml/min, Temperatur: 40°C, Druck: 80 bar, Wellenlänge: 210 nM) an chiraler Phase (Daicel hiralpak AZ-H. 5 μΜ 250 x 30 mm) in die Enantiomere aufgetrennt. Brispid 1-1 (Enantiomer 1 )
Ausbeute: 310 mg
Rs = 3.794 min; ee > 99%, Reinheit > 97 % (analytische SFC (Lautmittel: (C02/Methanol 80/20, Fluss: 3 ml/min) an chiraler Phase (Daicel Chiraipak AZ-H. 5 μΜ 250 x 4.6 mm). Beispiel 1-2 (Enantiomer 2)
Ausbeute: 145 mg
Rt = 5.875 min; ee > 99% %, Reinheit > 99 % (analytische SFC (Laufmittel: (CC /Methanol 80/20, Fluss: 3 ml/min) an chiraler Phase (Daicel Chiraipak AZ-H, 5 μΜ 250 x 4.6 mm).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Im Folgenden werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
BSA Bovines Serumalbumin
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
Micro Curie
Tris Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B- 1 . Wirkung an rekombinanter Guanvlatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Figure imgf000033_0001
B-2. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten Füi" die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI. USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: — Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) — Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multi plexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
— Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten ( SU R Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SU R NC rl von Okamoto Kyoto Schoo 1 of Modi eine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach S enderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAI 1 PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Einleitung der Narkose Gas O2 + N2O 30:50 mit 5% Isofluran in einem Durchflus sb ehälter.
Nach Einleitung der Narkose wird das Tier auf einer Wärmeplatte an die Narkosemaske angeschlossen und erhält zur Narkoseerhaltung 1,8% Isofluran.narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum (Oxytetracyclin® 10%, 60 mg/kg s.c, 0.06 ml/100g body weight, Beta- Pharma GmbH & Co, Germany) sowie ein Analgetikum (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c, Pfizer, Germany) verabreicht
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 2 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteidruck (MAP)
- Herzfrequenz ( I I R ) - Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR- I ) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANAI.YSIS ) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchs tag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (30 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Repräsentative Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2 :
Beispie! 1-1
Vehikel Dosis: Dosis:
2 ml/kg 0.3 mg/kg 0.03mg/kg
p.o. mg/kg
Stunden mittlerer mittlerer mittlerer nach Blutdruck Blutdruck Blutdruck
Substanz(mmHg) (mmHg) (mmHg) gabe
0 147,0 144.2 140,3
1 141,8 128,5 124.4
2 140,2 1 16,7 125,2
3 149,5 1 12,8 120,6
4 143,5 1 14,3 124,2 Beispiel 1-1
Vehikel Dosis: Dosis:
2 ml/kg 0.3 mg/kg 0.03mg/kg
p.o. mg/kg
Stunden mittlerer mittlerer mittlerer nach Blutdruck Blutdruck Blutdruck
Substanz(mmHg) (mmHg) (mmHg) gabe
5 147,7 109,3 119,2
6 146.5 1 10,2 122.4
7 151,2 1 13,5 124,8
8 153,0 1 14,2 129,0
9 152,5 1 14,5 132.2
10 151,3 109,5 126,0
11 149,8 1 18,2 119,8
12 151,8 1 10,5 134.4
13 1 53.3 1 15,5 130,0
14 154,0 1 17,8 131 ,4
15 144,7 1 14,5 133,6
16 152,8 1 18,2 120,6
17 153,8 122,7 135.4
18 157,2 127,8 131 ,6
19 145.5 121 ,0 1 23.2
20 149,5 1 10,5 123.4
21 148,7 1 13,3 125.4
22 146,7 1 16,7 134.2
23 154,5 1 15,7 132,0
24 161,8 123,7 126,8
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Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol- Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran- Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1 ) 0.1 l s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), Kalibrierproben und Quaiifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfallung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer- Lösung, die an die LC -Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC -MS/MS unter Verwendung von C 18-reversed-phase- Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten lonenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC (Area Under the Curve), CmscK, im (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/ lasma-Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Da/u wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000 g wird die
Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC -MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBim/Cpiasma-Wert ermittelt.
Tabelle 3 zeigt Daten repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach intravenöser
Gabe von 0.3 mg/kg sowie peroraler Gabe von 1 mg/kg in Ratten: Tabelle 3 :
Figure imgf000039_0001
B-4. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01 -1 inM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NA DP ', 10 mM Giucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentriiugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfol t mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inku- bationsproben mit geeigneten C 18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chiOmaiographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. B-5. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.
Die Organ-protektiven Wirkungen der sGC Stimulatoren wurden in einem therapeutisch relevanten „low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS. Wellkisch K, Geschka S, Reile K, Hocher B, Stasch JP. NO- independent Stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). Dabei wurden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase-Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit einem sGC Stimualtor oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter wurden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wurde die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutis& e_Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 k verwendet.
Oral appli/ierhare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigeis wird ca. 6 h gerührt. Oral appHzicrharc Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogen freie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung mit dem systematischen Namen 2-[5-Fluor-l -(2-fluorbenzyl)-lH- pyra/olo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]-5-methyl-5-(trifluormethyi)-4- [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)amino] - 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on und der Strukturformel (I)
Figure imgf000043_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Enantiomer der Verbindung (I) mit dem systematischen Namen (5 R )-2-[5-Fluor- 1 -( 2- fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyi)-4- [(3 ,3 ,3 - trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyn lo[2,3-d]pyrimidin-6-on und der Strukturformel (I-A)
Figure imgf000043_0002
sowie seine Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Enantiomer der Verbindung (I) mit dem systematischen Namen (5S)-2-[5-Fluor-l-(2- fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyi-5-(trifluormethyl)-4- [(3 ,3 ,3 - trifluoipropyl)amino]-5,7-dihydiO-6H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on und der Strukturformel (I-B)
Figure imgf000044_0001
sowie seine Salze, Solvate und Soivate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), wie in den Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000044_0002
in einem inerten Lösungsmittel mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
umsetzt, und gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) in ihre Enantiomere getrennt wird.
Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 , 2 oder 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen I , 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 , 2 oder 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefaßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankun en und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 , 2 oder 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 , 2 oder 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE- Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefaßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen
Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 , 2 oder 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 1 1 definiert.
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