WO2014112227A1 - 電気的特性測定装置 - Google Patents

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WO2014112227A1
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blood
electrode
sample container
electrical property
electrical
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義人 林
洋一 勝本
マルクオレル ブルン
徹平 豊泉
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ソニー株式会社
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4905—Determining clotting time of blood
    • G—PHYSICS
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    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
    • G01N27/026—Dielectric impedance spectroscopy

Definitions

  • This technology relates to an electrical characteristic measuring device for measuring electrical characteristics of blood. More specifically, the present invention relates to a technique for measuring electrical characteristics of blood over time and acquiring information such as clotting ability.
  • Anti-platelet agglutinating drugs or anticoagulants are prophylactically administered to patients and healthy individuals who are at risk for thrombosis.
  • Patients having a risk of thrombosis include, for example, patients with diabetes, arteriosclerosis, cancer, heart disease and respiratory disease, perioperative patients, patients taking immunosuppressants, and the like.
  • healthy people having a risk of blood clot include pregnant women and elderly people.
  • Acetylsalicylic acid or the like is used as an antiplatelet agglutinating agent, and warfarin or heparin, an activated blood coagulation factor X (Factor Xa) inhibitor, a thrombin direct inhibitor, or the like is used as an anticoagulant.
  • Factor Xa activated blood coagulation factor X
  • Prophylactic administration of antiplatelet aggregating drugs or anticoagulants against thrombosis has the side effect of increasing the risk of bleeding when the dosage is excessive. In order to obtain a sufficient preventive effect while preventing this side effect, it is important to administer medication in which the blood coagulation ability of the subject is evaluated in a timely manner, and the drug and dosage are appropriately selected and set.
  • Blood coagulation ability tests for medication management include methods such as International Standardized Prothrombin Time (Prothrombin Time-International Normalized Ratio: PT-INR) and Activated Partial Thromboplastin Time (APTT).
  • PT-INR Prothrombin Time-International Normalized Ratio
  • APTT Activated Partial Thromboplastin Time
  • PRP Platelet Rich Plasma
  • Patent Documents 1 and 2 a technique for acquiring information related to the blood coagulation system from the dielectric constant of blood has also been proposed (see Patent Documents 1 and 2).
  • blood to be analyzed is held in a container equipped with an electrode for applying a voltage to blood, and an alternating current is applied to the electrode.
  • the complex dielectric constant is measured.
  • the complex permittivity spectrum obtained by the measurement is analyzed according to a predetermined algorithm to evaluate the increase or decrease in blood coagulation ability such as blood coagulation time.
  • a constriction is provided between two opposing electrodes in order to suppress chemical reaction and interface polarization at the contact surface with the electrodes.
  • a sample cartridge see Patent Document 3
  • the main object of the present disclosure is to provide an electrical characteristic measuring apparatus that can accurately measure the electrical characteristics of blood.
  • An electrical property measurement apparatus applies a voltage between a rotation mechanism that rotates a sample container filled with blood to be measured to an arbitrary angle, and an electrode pair provided in the sample container. And a measurement unit for measuring the electrical characteristics of the blood over time.
  • the rotation mechanism may rotate the sample container intermittently. Further, the rotation mechanism can alternately perform forward rotation and reverse rotation.
  • the measurement unit can measure the impedance and / or dielectric constant of the blood by applying an AC voltage between the electrode pairs.
  • the sample container is composed of a cylindrical container body made of an insulating material, a first electrode made of a conductive material, closing one end of the container body, and made of a conductive material so as to be in contact with the blood.
  • the second electrode may be included.
  • the other end of the container body is closed by the second electrode, and the blood is filled in the space formed by the first electrode, the second electrode, and the container body. it can.
  • a blood injection hole may be provided in the second electrode.
  • the sample container may be made of a conductive material and may include a stopper fitted into the blood injection hole.
  • the stopper may be a screw stopper.
  • the stopper may be provided with a deaeration hole.
  • the sample container can be arranged such that its rotation axis is parallel to the installation surface or at an inclination angle of 45 ° or less.
  • FIG. 1 It is a figure showing the schematic structure of the electrical property measuring device of a 1st embodiment of this indication. It is a disassembled perspective view which shows the structural example of the sample container 2 shown in FIG. A is a plan view of the sample container 2 shown in FIG. 2, B is a side view, C is a bottom view, and D is a cross-sectional view.
  • FIG. 2 is a view showing a configuration example of a plug 24 provided with a deaeration hole, wherein A is a plan view, B is a side view, C is a bottom view, and D is a cross-sectional view taken along line aa shown in C.
  • FIG. It is a figure which shows the structural example of the container holding part 33 shown in FIG.
  • It is a dielectric spectrum of blood in which no blood sedimentation is observed. It is the data in 760 kHz of the dielectric spectrum shown in FIG. It is the dielectric spectrum of blood with significant blood sedimentation. It is the data in 760 kHz of the dielectric spectrum shown in FIG. It is the data in 10.7 MHz of the dielectric spectrum shown in FIG. It is a dielectric spectrum measured while rotating blood with remarkable blood sedimentation. It is the data in 760 kHz of the dielectric spectrum shown in FIG. It is the data in 10.7 MHz of the dielectric spectrum shown in FIG.
  • First embodiment an example of an electrical characteristic measuring apparatus provided with a sample container rotating mechanism
  • Second embodiment an example of an electrical characteristic measuring device in which a sample container is attached with an inclination
  • the electrical characteristic measurement device As described above, the measurement result of the electrical characteristics of blood may be affected by blood sedimentation. In addition, it has been reported that the dielectric constant of uncoagulated blood changes due to blood sedimentation (K. Asami, T. Hanai, Colloid and Polymer Science, Vol. 270, 1992, p. 78-84). However, in blood coagulation tests using dielectric constant, it is not known what effect blood sedimentation has, and how it can be eliminated has not been studied.
  • FIG. 1 is a diagram showing a schematic configuration of an electrical characteristic measuring apparatus according to this embodiment.
  • the electrical characteristic measuring apparatus 1 of the present embodiment includes a rotation mechanism 3 that rotates a sample container 2 filled with blood 10 to be measured to an arbitrary angle, And a measurement unit 4 that measures the electrical characteristics of the blood 10 over time.
  • sample container 2 It is desirable that the sample container 2 has a structure in which the measured blood 10 does not leak and has a structure in which impedance mismatch is as small as possible in order to enable high-frequency measurement.
  • 2 and 3 are diagrams showing a configuration example of the sample container 2 shown in FIG. 1, and
  • FIG. 4 is a diagram showing a configuration example of the stopper 24 shown in FIG.
  • the sample container 2 may be any one provided with one or more pairs of electrodes and capable of being filled with the blood 10 to be measured.
  • the both ends of a cylindrical container body 21 as shown in FIGS. 2 and 3 can be configured to be closed by a pair of electrodes 22 and 23.
  • the material of the container main body 21 is not particularly limited as long as it is an insulating material, but is a hydrophobic and insulating polymer or copolymer such as polypropylene, polymethyl methacrylate, polystyrene, polytetrafluoroethylene, or a blend polymer. Etc.
  • the container body 21 may be a cylindrical body formed of a predetermined material and coated with these hydrophobic and insulating polymers.
  • the shape of the container main body 21 may be a polygonal cylindrical body having a triangular, quadrangular, or more corners in cross section.
  • the material of the electrodes 22 and 23 is not particularly limited as long as it is a conductive material that has little influence on blood.
  • titanium or Titanium alloys or aluminum or aluminum alloys are preferred.
  • the electrode 22 that closes the lower end of the container body 21 may be provided with a contact region 221 for electrical connection with the measurement unit 4.
  • the contact region 221 can be formed in a concave shape at the center of the outer surface of the electrode 22, for example. Thereby, even when the sample container 2 is rotating, stable electrical connection can be achieved.
  • the electrode 23 that closes the upper end of the container body 21 may be provided with a blood injection hole 231 for injecting the blood 10 to be measured into the container.
  • the sample container 2 includes a stopper 24 that is inserted into the blood injection hole 231 and closed. Thereby, it is possible to prevent blood 10 from leaking from the blood injection hole 231.
  • the material of the stopper 24 is not particularly limited as long as it is a conductive material that has little influence on blood. For the same reason as the electrodes 22 and 23 described above, titanium or titanium alloy, or aluminum or aluminum alloy is preferable. It is.
  • the plug 24 may be a screw plug, which can improve the sealing performance.
  • the plug 24 may be formed with a deaeration hole 241 for removing residual air.
  • the shape of the deaeration hole 241 is not specifically limited, For example, as shown in FIG. 4, it can be made into the reverse L shape comprised by a horizontal hole and a vertical hole. Thereby, air can be extracted efficiently while preventing liquid leakage.
  • the surface of the electrode 23 on the blood 10 side is preferably inclined toward the blood injection hole 231.
  • the air in the sample container 2 collects in the vicinity of the blood injection hole 231, so that residual air can be surely removed.
  • the angle of the inclined surface provided on the electrode 23 is not particularly limited, but is preferably about 140 to 160 ° when the state of the flat surface without inclination is 180 °.
  • the angle of the inclined surface approaches a flat surface (180 °)
  • the effect of removing residual air is reduced.
  • the angle of the inclined surface becomes an acute angle
  • the difference in distance between the electrodes at the center and the outer edge becomes large, and the electric field formed becomes non-uniform.
  • the electric field is weak at the center because the distance between the electrode 22 and the electrode 23 is long, and the electric field becomes strong because the distance between the electrode 22 and the electrode 23 becomes longer toward the outer edge.
  • the outer edge portion having a stronger electric field has higher measurement sensitivity, and in this portion, a slight change in blood 10 (blood sedimentation or the like) greatly affects the measurement result.
  • a notch 232 may be provided in the flange portion of the electrode 23, and screw tightening may be performed using a jig or the like that fits into the notch 232. Thereby, the idling of the sample container 2 can be prevented, screwing can be performed smoothly, and an automatic screwing mechanism by robot operation can be easily realized.
  • sample container used in the electrical characteristic measuring apparatus of the present embodiment is not limited to the configuration shown in FIGS. 2 to 4, and two or more electrode pairs may be provided. Further, for example, each electrode may be integrated with the container body 21. However, when making the sample container 2 disposable, it is preferable that an electrode pair is another member which can be attached or detached.
  • the blood injection hole 231 may not be provided in the electrode 23, and for example, a blood needle 10 may be injected from the outer surface of the container body 21 into the inner space. In that case, what is necessary is just to seal the inside of a container by plugging the part which the injection needle penetrated with grease. Furthermore, it is possible to use the sample cartridge described in Patent Document 3 proposed by the present inventor. However, from the viewpoint of handleability, it is preferable to use the sample container 2 in which the blood injection hole 231 is provided in the electrode 23 shown in FIGS.
  • the rotation mechanism 3 includes, for example, a rotor 32 to which the container holding unit 33 is attached and a motor 31 that rotates the rotor 32.
  • FIG. 5 is a diagram showing a configuration example of the container holding unit 33 shown in FIG.
  • the method of attaching the sample container 2 to the rotation mechanism 3 is not particularly limited, but for example, as shown in FIG. 5, the rotation axis is arranged so as to be parallel to the installation surface. Can do.
  • the electrode 22 is connected to the measuring unit 4 through the sliding contact probe 336 and the like
  • the electrode 23 is connected to the measuring unit 4 through the rotary connection member 332 and the sliding contact probe 331 and the like.
  • the rotary connection member 332 and the sliding contact probe 331 are fixed to a base 334 with a slide mechanism, and the positions thereof can be adjusted.
  • a gear 333 is attached to the rotation connecting member 332, and the rotation connecting member 332 is rotated at an arbitrary angle by driving the gear 333 with a motor. Further, the tip of the rotary connecting member 332 has the same shape as a screwdriver that fits a groove formed in the head of a screw screwed into the electrode 23. When the rotary connecting member 332 is rotated, the electrode 23 and the electrode The entire sample container 2 including 22 rotates.
  • a spring 335 for assisting the pressing force may be provided between the rotary connecting member 332 and the base 334 in order to ensure that the rotary connecting member 332 and the electrode 23 are in contact with each other and to obtain a good connection state. it can. By adopting such a configuration, it is possible to maintain a good connection state even during rotation, so that stable measurement can be performed.
  • the measurement unit 4 applies a voltage between the electrode pair provided in the sample container 2 and measures the electrical characteristics of the blood 10 over time.
  • the configuration is not particularly limited, and can be appropriately set according to the electrical characteristics to be measured.
  • an impedance analyzer or a network analyzer can be used as the measurement unit 4 when an AC voltage is applied between the electrode pairs to measure the impedance and dielectric constant of the blood 10.
  • the electrical property measurement apparatus of the present embodiment may be provided with an analysis unit 6 that analyzes the function of the blood coagulation system based on the electrical properties of the blood 10 measured by the measurement unit 4.
  • this analysis unit 6 for example, from the complex dielectric constant spectrum of the blood 10 measured by the measurement unit 4 and its frequency dispersion, the coagulation performance of the blood 10 and the degree of blood sedimentation are determined.
  • the determination method is not particularly limited, and the methods described in Patent Documents 1 and 2 proposed by the present inventor can be applied. Specifically, the complex permittivity spectrum measured in the coagulation process of blood added with a substance that activates or inactivates platelets, and the complex dielectric constant measured in the coagulation process of blood to which these substances are not added. There is a method of determination based on the difference from the rate spectrum.
  • the sample container 2 is filled with the blood 10 to be measured.
  • the electrode 22 is inserted into the container main body 21 to close the lower end, but the electrode 23 is not completely inserted and a space larger than the injection amount of the blood 10 is provided.
  • the sample container 2 is attached to the container holding part 33, and the electrodes 22 and 23 are connected to the measurement part 4. Then, the blood 10 is electrically measured while rotating the sample container to an arbitrary angle by the rotation mechanism 3.
  • the rotation pattern of the sample container is not particularly limited and can be continuously rotated, but from the viewpoint of the stability of electrical connection, the sample container is intermittently rotated, It is preferable to perform the measurement when it is not rotating.
  • the rotation direction of the sample container 2 may be one direction, and forward rotation and reverse rotation may be performed alternately.
  • the plug 24 has a screw shape, it is preferable that the plug 24 is rotated so that a force is applied in the direction in which the screw is closed.
  • the rotation angle in the case of intermittent rotation is optimally 180 °, but is not limited thereto, and the rotation angle may be any other angle.
  • the measurement unit 4 measures, for example, the electrical characteristics such as the complex dielectric constant and its frequency dispersion over time, starting from the time when a command to start measurement is received or when the power is turned on.
  • measurement unit 4 applies an alternating voltage between electrode 22 and electrode 23 and measures impedance at a predetermined interval.
  • the method for calculating the complex dielectric constant from the measured impedance is not particularly limited, and a known function or relational expression can be used.
  • the complex permittivity can be converted into complex impedance, complex admittance, complex capacitance, complex conductance, etc. by simple electric quantity conversion.
  • the information obtained by analyzing them is equivalent to the information obtained by analyzing the complex dielectric constant.
  • the analysis unit 6 determines the coagulation performance of the blood 10 and the degree of blood sedimentation enhancement.
  • the determination result in the analysis unit 6 and the measurement result in the measurement unit 4 can be output and printed on a printing device (not shown), or can be outputted and displayed on a display device (not shown).
  • the electrical characteristics of blood are measured over time while rotating the sample container by the rotation mechanism, so that the influence of blood sedimentation is reduced compared to the conventional method. be able to. This makes it possible to accurately measure the electrical characteristics of blood.
  • the degree of blood sedimentation enhancement can be evaluated regardless of other methods, and the labor of inspection can be saved.
  • a specimen sample having a different hematocrit value is prepared by using centrifugal separation or the like, and dielectric blood coagulation measurement is performed.
  • the blood coagulation time decreases, but the higher the rate of decrease, the higher the contribution of red blood cells to blood coagulation.
  • the whole blood sample is used as it is for measurement, and measurement is performed without preventing blood sedimentation, and when measurement is performed without preventing blood sedimentation. It is also possible to estimate the contribution to blood coagulation enhancement by red blood cells from the difference in blood coagulation time. In this case, however, the above-described difference is affected by how much blood sedimentation occurs, and therefore it is necessary to correct the blood sedimentation degree.
  • This degree of blood sedimentation enhancement can be quantified by the peak of the dielectric constant change due to blood sedimentation occurring from several kHz to several hundred kHz observed by dielectric blood coagulation measurement without suppressing blood sedimentation.
  • the electrical characteristic measuring apparatus realizes a new blood coagulation measuring method capable of evaluating the risk of thrombosis. As a result, it is possible to accurately evaluate blood coagulation ability even for a patient sample that is prominent in blood sedimentation due to various causes such as infection. Since it is considered that patients with a high risk of thrombosis often have some basic disease, the present disclosure is an important technique in clinical application.
  • both ends of the container body are closed with a pair of electrodes.
  • the present disclosure is not limited to this, and one end of the container body is formed with one electrode of the electrode pair. If the part is closed, the other electrode should just be arrange
  • FIG. 6 is a view showing an example of arrangement of sample containers in the electrical characteristic measuring apparatus of the present embodiment.
  • components other than the sample container 20 and the measurement unit 4 are omitted for easy understanding of the drawing.
  • an open sample container 20 is used in the electrical characteristic measuring apparatus of the present embodiment.
  • sample container 20 In the sample container 20, the lower end of the container body 21 is closed by the electrode 22, but the upper end of the container body 21 is open. And the electrode 25 is arrange
  • the sample container 20 is disposed so as to be tilted so that the blood 10 does not spill.
  • the angle can be appropriately set according to the amount of blood 10 to be injected.
  • the rotation axis can be arranged so that the inclination angle is 45 ° or less with respect to the installation surface.
  • the electrical characteristics of blood are measured over time while the sample container is rotated at an arbitrary angle by the rotation mechanism.
  • a rotation mechanism for rotating a sample container filled with blood to be measured to an arbitrary angle A measuring unit that applies a voltage between the electrode pair provided in the sample container and measures the electrical characteristics of the blood over time;
  • An electrical characteristic measuring device comprising: (2) The electrical characteristic measuring device according to (1), wherein the rotation mechanism rotates the sample container intermittently. (3) The electrical characteristic measuring device according to (1) or (2), wherein the rotation mechanism alternately performs forward rotation and reverse rotation. (4) The electrical characteristic measuring device according to any one of (1) to (3), wherein the measuring unit applies an AC voltage between the electrode pair and measures the impedance and / or dielectric constant of the blood.
  • the sample container is A cylindrical container body made of an insulating material; A first electrode made of a conductive material and closing one end of the container body; A second electrode made of a conductive material and arranged to contact the blood; The electrical property measuring apparatus according to any one of (1) to (4). (6) The other end of the container body is closed by the second electrode, The electrical characteristic measuring device according to (5), wherein the blood is filled in a space constituted by the first electrode, the second electrode, and the container body. (7) The electrical characteristic measuring device according to (5) or (6), wherein a blood injection hole is provided in the second electrode. (8) The electrical property measuring apparatus according to (7), wherein the sample container is made of a conductive material and includes a stopper fitted into the blood injection hole.
  • the electrical property measuring device (9) The electrical property measuring device according to (8), wherein the stopper is a screw stopper. (10) The electrical characteristic measuring device according to (8) or (9), wherein the stopper is provided with a deaeration hole. (11) The electrical property measuring apparatus according to any one of (1) to (10), wherein the sample container is arranged such that a rotation axis thereof is parallel to an installation surface or an inclination angle of 45 ° or less. (12) The electrical property measuring apparatus according to any one of (1) to (11), further including an analysis unit that analyzes the function of the blood coagulation system based on the electrical properties of blood measured by the measurement unit.
  • an apparatus having the configuration shown in FIG. 1 was used. Specifically, an impedance analyzer (4294A) manufactured by Agilent was used for the measurement unit 4. Then, the probe kit (42941A) was connected to the impedance analyzer (4294A), and a high-frequency coaxial conversion adapter (conversion adapter from SMA to APC7) was further connected to the tip of the probe kit.
  • an impedance analyzer 4294A manufactured by Agilent was used for the measurement unit 4.
  • the probe kit (42941A) was connected to the impedance analyzer (4294A), and a high-frequency coaxial conversion adapter (conversion adapter from SMA to APC7) was further connected to the tip of the probe kit.
  • One of the two electrodes 22 and 23 of the sample container 2 is connected to the inner conductor of the coaxial modified adapter, and the other electrode is contact-connected to the outer conductor of the modified adapter, thereby providing a wide band including a high frequency range. Measurement was possible. Then, measurement was performed while rotating the sample container 2 by 180 ° in the forward and reverse directions by driving the motor. The probe kit (42941A) was twisted 180 ° or returned to its original state every time the sample container 2 was rotated, but this did not affect the measurement.
  • FIG. 7 is a dielectric spectrum of blood in which no blood sedimentation is observed
  • FIG. 8 is the data at 760 kHz
  • FIG. 9 shows the dielectric spectrum of blood with significant blood sedimentation
  • FIG. 10 shows the data at 760 kHz
  • FIG. 11 shows the data at 10.7 MHz
  • FIG. 12 is a dielectric spectrum measured while rotating blood with remarkable blood sedimentation
  • FIG. 13 is the data at 760 kHz
  • FIG. 14 is the data at 10.7 MHz.
  • a peak (i) due to red blood cell formation is first observed, and then a peak (ii) due to blood coagulation is obtained.
  • the time for giving the peak (ii) can be referred to as “blood clotting time”.
  • FIGS. 11 to 14 are data obtained by measuring the blood coagulation process while preventing blood sedimentation by repeating normal rotation and inversion at an angle of 180 ° every minute.
  • This data is the result of measurement performed on the same experimental day using the same blood sample as the data shown in FIGS. 9 and 10, and by comparing the two, it is possible to prevent blood sedimentation due to the rotation of the sample container 2. The effect can be verified.
  • the dielectric constant of 760 kHz shown in FIG. 13 the peak (i) due to red blood cell coinage was relatively suppressed, and the peak (ii) due to blood coagulation could be clearly confirmed.

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Abstract

　血液の電気的特性を精度よく測定することが可能な電気的特性測定装置を提供する。　１対又は２対以上の電極を備えるサンプル容器の電極対間に電圧を印加し、このサンプル容器に充填された測定対象の血液の電気的特性を測定する測定部を有する電気的特性測定装置に、サンプル容器を任意の角度に回動させる回動機構を設け、この回動機構によりサンプル容器を、例えば、間欠的に回動及び／又は正転と逆転とを交互に回動させながら、測定部により血液の電気的特性を経時的に測定する。

Description

電気的特性測定装置
　本技術は、血液の電気的特性を測定する電気的特性測定装置に関する。より詳しくは、血液の電気的特性を経時的に測定し、その凝固能などの情報を取得する技術に関する。
　血栓症のリスクを有する患者や健常者に対し、抗血小板凝集薬又は抗凝固薬を予防的に投薬することが行われている。血栓リスクを有する患者には、例えば、糖尿病、動脈硬化症、癌、心疾患及び呼吸器疾患などの患者や、周術期の患者、免疫抑制剤を服用中の患者などが含まれる。また、血栓リスクを有する健常者には、妊婦や高齢者が含まれる。抗血小板凝集薬にはアセチルサリチル酸などが、抗凝固薬にはワルファリンやヘパリン、活性化血液凝固第Ｘ因子（Factor Xa）阻害剤及びトロンビン直接阻害剤などが用いられている。
　血栓症に対する抗血小板凝集薬又は抗凝固薬の予防的投与では、投薬量が過剰である場合に出血リスクが増大するという副作用がある。この副作用を防ぎつつ、十分な予防効果を得るためには、被投薬者の血液凝固能を適時に評価して、薬剤及び投薬量を適切に選択し、設定する投薬管理が重要となる。
　投薬管理のための血液凝固能検査としては、国際標準化比プロトロンビン時間（Prothrombin Time-International Normalized Ratio：ＰＴ－ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin Time：ＡＰＴＴ）などの手法がある。また、血小板凝集能検査としては、血液を遠心分離して得られる多血小板血漿（Platelet Rich Plasma：ＰＲＰ）に血小板の凝集を誘発する物質を添加し、凝集に伴う透過光度又は吸光度の変化を測定することにより、凝集能の良否を判定する手法がある。
　近年、血液の誘電率から、血液凝固系に関する情報を取得する技術も提案されている（特許文献１，２参照）。例えば、特許文献１，２に記載の血液凝固系解析装置では、血液に電圧を印加するための電極を備えた容器内に、解析対象とする血液を保持し、電極に交流電流を印加して複素誘電率を測定している。これらの装置では、測定で得た複素誘電率スペクトルを所定のアルゴリズムに従って解析することにより、血液凝固時間などの血液凝固能の亢進や低下を評価している。
　また、血液などの液体試料の電気的特性測定に使用されるサンプル容器としては、例えば、電極との接触面における化学反応や界面分極を抑制するため、対向する２つの電極間に狭窄部を設けたサンプルカートリッジがある（特許文献３参照）。
特開２０１０－１８１４００号公報 特開２０１２－１９４０８７号公報 特開２０１２－５２９０６号公報
　しかしながら、ＰＴ－ＩＮＲ及びＡＰＴＴなどの従来の血液凝固能検査では、実質的には抗凝固薬の過剰投与による血液凝固能の低下に伴う出血リスクしか評価できず、血液凝固能の亢進に伴う血栓リスクの評価はできない。また、ＰＲＰを用いた既存の血小板凝集能検査は、遠心分離手順が必須となり、該手順中に血小板が活性化してしまうことにより正確な検査結果が得られず、操作も煩雑である。
　これに対して、特許文献１～３に記載された血液の誘電率を測定する手法は、血液凝固能などに関する情報を簡便かつ正確に評価することができるが、この方法も、血沈の影響により測定データが変化する可能性がある。
　そこで、本開示は、血液の電気的特性を精度よく測定することが可能な電気的特性測定装置を提供することを主目的とする。
　本開示に係る電気的特性測定装置は、測定対象の血液が充填されるサンプル容器を任意の角度に回動させる回動機構と、前記サンプル容器に設けられた電極対間に電圧を印加して、前記血液の電気的特性を経時的に測定する測定部とを備える。
　この装置において、前記回動機構は、前記サンプル容器を間欠的に回動させてもよい。
　また、前記回動機構は、正転と逆転とを交互に行うこともできる。
　一方、前記測定部は、前記電極対間に交流電圧を印加し、前記血液のインピーダンス及び／又は誘電率を測定することができる。
　前記サンプル容器は、絶縁材料からなる筒状の容器本体と、導電材料からなり、前記容器本体の一方の端部を閉塞する第１電極と、導電材料からなり、前記血液に接触するように配置された第２電極と、を有していてもよい。
　その場合、前記第２電極により前記容器本体の他方の端部が閉塞され、前記第１電極、前記第２電極及び容器本体で構成される空間内に前記血液が充填される構成とすることができる。
　また、前記第２電極に血液注入孔が設けられていてもよい。
　更に、前記サンプル容器は、導電材料からなり、前記血液注入孔に嵌入される栓を備えることもできる。
　ここで、前記栓は、ねじ栓とすることができる。
　また、前記栓には、脱気孔が設けられていてもよい。
　前記サンプル容器は、その回動軸が、設置面に対して平行又は傾斜角４５°以下となるように配置することができる。
　また、前記測定部で測定された血液の電気的特性に基づいて、血液凝固系の働きを解析する解析部を有していてもよい。
　本開示によれば、血沈の影響を低減することができるため、血液の電気的特性を精度よく測定することが可能になる。
本開示の第１の実施形態の電気的特性測定装置の概略構成を示す図である。 図１に示すサンプル容器２の構成例を示す分解斜視図である。 Ａは図２に示すサンプル容器２の平面図、Ｂは側面図、Ｃは底面図、Ｄは断面図である。 脱気孔が設けられた栓２４の構成例を示す図であり、Ａは平面図、Ｂは側面図、Ｃは底面図、ＤはＣに示すａ－ａ線による断面図である。 図１に示す容器保持部３３の構成例を示す図である。 本開示の第２の実施形態の電気的特性測定装置におけるサンプル容器の配置例を示す図である。 血沈亢進が見られない血液の誘電スペクトルである。 図７に示す誘電スペクトルの７６０ｋＨｚにおけるデータである。 血沈が顕著な血液の誘電スペクトルである。 図９に示す誘電スペクトルの７６０ｋＨｚにおけるデータである。 図９に示す誘電スペクトルの１０．７ＭＨｚにおけるデータである。 血沈が顕著な血液を回動させながら測定した誘電スペクトルである。 図１２に示す誘電スペクトルの７６０ｋＨｚにおけるデータである。 図１２に示す誘電スペクトルの１０．７ＭＨｚにおけるデータである。
　以下、本開示を実施するための形態について、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、本開示は、以下に示す各実施形態に限定されるものではない。また、説明は、以下の順序で行う。
 
　１．第１の実施の形態
　　（サンプル容器回動機構を備える電気的特性測定装置の例）
　２．第２の実施の形態
　　（サンプル容器が傾けて取り付けられる電気的特性測定装置の例）
 
＜１．第１の実施の形態＞
　先ず、本開示の第１の実施形態に係る電気的特性測定装置について説明する。前述したように、血液の電気的特性の測定結果は、血沈の影響を受ける可能性がある。また、凝固していない血液について、血沈により誘電率が変化することが報告されている（K. Asami，T. Hanai、Colloid and Polymer Science、第２７０巻、１９９２年、ｐ．７８－８４）。しかしながら、誘電率を用いた血液凝固検査において、血沈がどのような影響を及ぼすかは知られておらず、その影響をどうしたら排除できるかについても検討がなされていない。
　このため、誘電コアグロメーターなどのような血液の電気的特性測定装置において、より精度の高い測定を行うためには、血沈の影響を受けにくい手法を用いるか、アルゴリズムにより血沈による影響を切り分けて補正する必要があるが、そのような技術は確立されていない。また、医療分野においては、血沈そのものの評価も有益であり、血液凝固測定と同時に血沈の評価も行うことができる装置の開発が望まれている。
　そこで、本実施形態の電気的特性測定装置においては、測定対象の血液が充填されるサンプル容器を回動させることにより、血沈による影響を抑制することとした。図１は本実施形態の電気的特性測定装置の概略構成を示す図である。図１に示すように、本実施形態の電気的特性測定装置１は、測定対象の血液１０が充填されるサンプル容器２を任意の角度に回動させる回動機構３と、サンプル容器２内の血液１０の電気的特性を経時的に測定する測定部４とを備えている。
［サンプル容器２］
　サンプル容器２は、測定された血液１０が漏れない構造であり、かつ高周波測定を可能にするためにインピーダンスミスマッチができるだけ小さい構造であることが望ましい。図２及び図３は図１に示すサンプル容器２の構成例を示す図であり、図４は図２に示す栓２４の構成例を示す図である。サンプル容器２は、１対又は２対以上の電極を備え、測定対象の血液１０が充填可能なものであればよい。具体的には、図２及び図３に示すような筒状の容器本体２１の両端を、１対の電極２２，２３により閉塞するような構成とすることができる。
　ここで、容器本体２１の材質は、絶縁材料であれば特に限定されるものではないが、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレンなどの疎水性かつ絶縁性のポリマーやコポリマー、ブレンドポリマーなどが挙げられる。また、容器本体２１は、所定材料により形成した筒状体の表面に、これらの疎水性かつ絶縁性のポリマーなどをコーティングしたものであってもよい。なお、容器本体２１の形状は、図２に示す円筒状の他、断面が三角形状、四角形状又はそれ以上の角を有する多角形状の筒状体でもよい。
　一方、電極２２，２３の材質は、血液への影響が少ない導電材料であれば、特に限定されるものではないが、大気中で自然に安定な酸化薄膜層が形成されることから、チタン又はチタン合金或いはアルミニウム又はアルミニウム合金が好適である。また、容器本体２１の下端を閉塞する電極２２には、測定部４と電気的に接続するためのコンタクト領域２２１が設けられていてもよい。コンタクト領域２２１は、例えば電極２２の外面の中心部に凹状に形成することができる。これにより、サンプル容器２が回動しているときでも、安定して電気接続することができる。
　更に、容器本体２１の上端を閉塞する電極２３には、容器内に測定対象の血液１０を注入するための血液注入孔２３１が設けられていてもよい。この場合、サンプル容器２は、血液注入孔２３１に嵌入して閉塞する栓２４を備えていることが好ましい。これにより、血液注入孔２３１から血液１０が漏出することを防止できる。栓２４の材質は、血液への影響が少ない導電材料であれば、特に限定されるものではないが、前述した電極２２，２３と同様の理由から、チタン又はチタン合金或いはアルミニウム又はアルミニウム合金が好適である。
　この栓２４は、ねじ栓としてもよく、これにより密封性を高めることができる。また、サンプル容器２に空気が残留していると、測定精度が低下したり、測定の安定性が損なわれたりする虞がある。そこで、栓２４には、残留空気を抜くための脱気孔２４１が形成されていてもよい。脱気孔２４１の形状は、特に限定されるものではないが、例えば、図４に示すように、横孔と縦孔とで構成される逆Ｌ字状とすることができる。これにより、液漏れを防止しつつ、効率的に空気を抜くことができる。
　なお、図３Ｄに示すように、電極２３の血液１０側の面は、血液注入孔２３１に向かって傾斜していることが好ましい。これにより、電極２２側を下にして配置したときに、サンプル容器２内の空気が血液注入孔２３１の近傍に集まるため、確実に残留空気を抜くことができる。
　この電極２３に設けられた傾斜面の角度は、特に限定されるものではないが、傾斜がない平面の状態を１８０°としたとき、１４０～１６０°程度であることが好ましい。傾斜面の角度が平面（１８０°）に近づくと、残留空気を抜く効果が低減する。一方、傾斜面の角度が鋭角になると、中心と外縁とで電極間の距離の差が大きくなり、形成される電場が不均一となる。具体的には、中心部は電極２２と電極２３との距離が長いため電場が弱く、外縁に向かうほど電極２２と電極２３との距離が長くなるため電場も強くなる。その結果、電場が強い外縁部ほど測定感度が高くなり、この部分では、血液１０のわずかな変化（血沈など）が測定結果に大きく影響することとなる。
　更に、電極２３のフランジ部に切り欠き２３２を設け、この切り欠き２３２と嵌合する治具などを用いて、ねじ締めを行うようにしてもよい。これにより、サンプル容器２の空転が防止され、スムーズにねじ締めを行うことができ、更には、ロボット動作による自動ねじ締め機構も容易に実現することができる。
　なお、本実施形態の電気的特性測定装置に使用するサンプル容器は、図２～４に示す構成に限定されるものではなく、電極対が２対以上設けられていてもよい。また、例えば、各電極が容器本体２１と一体化されている構成としてもよい。ただし、サンプル容器２をディスポーザブルとする場合には、電極対は脱着可能な別部材であることが好ましい。
　更に、電極２３に血液注入孔２３１を設けず、例えば容器本体２１の外表面から内空に注射針を穿入し、血液１０を注入する構成とすることもできる。その場合、注射針が貫通した部分をグリスなどで塞ぐことにより、容器内を密閉すればよい。更にまた、本発明者により提案された特許文献３に記載のサンプルカートリッジを使用することも可能である。ただし、取り扱い性の観点からは、図２，３に示す電極２３に血液注入孔２３１が設けられたサンプル容器２を使用することが好ましい。
［回動機構３］
　回動機構３は、例えば、容器保持部３３が取り付けられたロータ３２と、ロータ３２を回転させるモータ３１とを備えている。図５は図１に示す容器保持部３３の構成例を示す図である。回動機構３に、サンプル容器２を取り付ける方法は、特に限定されるものではないが、例えば図５に示すように、その回動軸が、設置面に対して平行となるように配置することができる。
　この場合、電極２２は、摺動コンタクトプローブ３３６などを介して、測定部４に接続され、電極２３は、回転接続部材３３２や摺動コンタクトプローブ３３１などを介して測定部４に接続される。なお、回転接続部材３３２及び摺動コンタクトプローブ３３１はスライド機構付き台座３３４に固定されており、その位置が調節可能となっている。
　回転接続部材３３２には歯車３３３が取り付けられており、歯車３３３をモータ駆動することにより、回転接続部材３３２が任意の角度に回転するようになっている。また、回転接続部材３３２の先端は、電極２３にねじ込まれたねじの頭部に形成された溝と合うドライバーと同様の形状をしており、回転接続部材３３２を回転させると、電極２３及び電極２２を含むサンプル容器２の全体が回動するようになっている。
　更に、回転接続部材３３２と電極２３とを確実に接触させ、良好な接続状態を得るために、回転接続部材３３２と台座３３４との間に、押付力を補助するためのばね３３５を設けることもできる。このような構成にすることで、回動中も良好な接続状態を維持することができるため、安定して測定を行うことができる。
［測定部４］
　測定部４は、サンプル容器２に設けられた電極対間に電圧を印加して、血液１０の電気的特性を経時的に測定する。その構成は、特に限定されるものではなく、測定する電気的特性に応じて、適宜設定することができる。例えば、電極対間に交流電圧を印加し、血液１０のインピーダンスや誘電率を測定する場合は、測定部４として、インピーダンスアナライザーやネットワークアナライザーを使用することもできる。
［解析部６］
　更に、本実施形態の電気的特性測定装置には、測定部４で測定された血液１０の電気的特性に基づいて、血液凝固系の働きを解析する解析部６が設けられていてもよい。この解析部６では、例えば測定部４で測定された血液１０の複素誘電率スペクトルやその周波数分散から、血液１０の凝固性能や血沈亢進の度合いを判定する。
　その判定方法は、特に限定されるものではなく、本発明者により提案された特許文献１，２に記載された方法などを適用することができる。具体的には、血小板を活性化又は不活化する物質が添加された血液の凝固過程で測定された複素誘電率スペクトルと、これらの物質が添加されていない血液の凝固過程で測定された複素誘電率スペクトルとの相違に基づき、判定する方法などがある。
［動作］
　次に、本実施形態の電気的特性測定装置の動作について説明する。本実施形態の電気的特性測定装置を用いて、血液１０の電気的特性を測定する場合、先ず、測定対象の血液１０を、サンプル容器２に充填する。その際、例えば、電極２２は容器本体２１に挿入して下端を閉塞するが、電極２３は完全に挿入せず血液１０の注入量よりも大きい空間を設けておく。
　この状態で、血液注入孔２３１から血液１０を注入し、必要に応じて、血液注入孔２３１に栓２４を嵌入する。その後、電極２３を容器本体２１に押し込む。これにより、血液１０を漏出させずに、容器内に残留していた空気を容易に抜くことができる。
　次に、サンプル容器２を容器保持部３３に取り付け、各電極２２，２３を、測定部４に接続する。そして、回動機構３によりサンプル容器を任意の角度に回動させながら、血液１０の電気的測定を行う。このとき、サンプル容器の回動パターンは、特に限定されるものではなく、連続的に回動させることもできるが、電気的接続の安定性の観点から、サンプル容器を間欠的に回動させ、回動していないときに測定を行うことが好ましい。
　サンプル容器２の回動方向は一方向でもよく、また、正転と逆転とを交互に行ってもよい。ただし、栓２４がねじ形状である場合は、ねじが閉まる方向に力がかかるように回動することが好ましい。また、間欠的に回動させる場合の回動角度は、１８０°が最適であるが、それに限定されるものではなく、それ以外の任意の角度で回動させてもよい。
　このとき、測定部４は、例えば、測定を開始すべき命令を受けた時点又は電源が投入された時点を開始時点として複素誘電率やその周波数分散などの電気特性を、経時的に測定する。例えば、血液１０の複素誘電率を測定する場合は、測定部４は、電極２２と電極２３との間に、交流電圧を印加し、所定の間隔でインピーダンスを測定する。測定されたインピーダンスから複素誘電率を算出する方法は、特に限定されず、既知の関数や関係式を用いることができる。
　また、複素誘電率は単純な電気量変換によって複素インピーダンス、複素アドミッタンス、複素キャパシタンス、複素コンダクタンスなどに変換可能である。そして、それらを解析することによって得られる情報は、複素誘電率を解析して得られる情報と等価である。
　その後、必要に応じて、解析部６において、血液１０の凝固性能や血沈亢進の度合いを判定する。また、解析部６における判定結果や測定部４における測定結果は、印刷装置（図示せず）に出力して印刷したり、表示装置（図示せず）に出力して表示することができる。
　本実施形態の電気的特性測定装置では、回動機構によりサンプル容器を回動させながら、血液の電気的特性を経時的に測定しているため、従来の手法に比べて血沈の影響を低減することができる。これにより、血液の電気的特性を精度よく測定することが可能となる。
　また、本実施形態の電気的特性測定装置では、血沈の亢進度を他の手法によらず評価でき、検査の手間が省ける。従来、赤血球による凝固亢進への寄与度については、簡便な評価の方法が存在しなかったが、本実施形態の電気的特性測定装置を用いることにより、その評価が可能となる。
　具体的には、遠心分離などを用いることで異なるヘマトクリット値の検体試料を調整し、誘電血液凝固測定を行う。ヘマトクリット値の増加に伴って血液凝固時間は短縮するが、この減少率が高いほど赤血球による血液凝固亢進への寄与が高いことになる。このとき、減少率の評価には、単純に直線式の負の傾きを用いることもできるし、またより正確に一定の関数式でフィティングして得られるフィティングパラメーターを用いることもできる。
　また、遠心分離を用いる手法は手間がかかるので、簡易的な評価法として、測定には血液検体全血をそのまま使用し、血沈を防止して測定した場合と、血沈を防止しないで測定した場合の血液凝固時間の差から赤血球による血液凝固亢進への寄与を推定することもできる。ただし、その場合、前述した差は、血沈がどの程度起こるかによって影響を受けるので、血沈亢進度による補正を行う必要がある。
　なお、この血沈亢進度は、血沈抑制を行わない誘電血液凝固測定で観測される数ｋＨｚ～から数百ｋＨｚ付近に発生する血沈による誘電率変化のピークによって定量化することができる。
　このように、本実施形態の電気的特性測定装置は、血栓症リスクを評価できる新しい血液凝固測定方法を実現するものである。これにより、感染症など様々な原因により血沈亢進が顕著な患者の検体であっても、正確に血液凝固能を評価することが可能となる。そして、血栓症リスクが高い患者は、何らかの基礎疾病を持っていることが多いと考えられるため、本開示は、臨床応用に於いて重要な技術である。
＜２．第２の実施の形態＞
　次に、本開示の第２の実施形態に係る電気的特性測定装置について説明する。前述した第１の実施形態では、容器本体の両端を１対の電極で閉塞しているが、本開示はこれに限定されるものではなく、電極対の一方の電極で容器本体の一方の端部が閉塞されていれば、他方の電極は血液に接触するように配置されていればよい。即ち、サンプル容器は、上端が閉塞されず、開放系となっていてもよい。
　図６は本実施形態の電気的特性測定装置におけるサンプル容器の配置例を示す図である。なお、図６では、図を見やすくするため、サンプル容器２０と測定部４以外の構成要素を省略して示している。図６に示すように、本実施形態の電気的特性測定装置では、開放系のサンプル容器２０を使用している。
［サンプル容器２０］
　サンプル容器２０は、容器本体２１の下端が電極２２で閉塞されているが、容器本体２１の上端は開口している。そして、電極２５が、測定対象の血液１０に接触するように配置されている。これらの電極２２，２５は、ケーブルなどを介して測定部４に接続されている。
［動作］
　本実施形態の電気的特性測定装置では、サンプル容器２０は、血液１０がこぼれない程度に傾けて配置される。その角度は、注入される血液１０の量に応じて、適宜設定することができるが、例えば、回動軸が、設置面に対して傾斜角４５°以下となるように配置することができる。そして、前述した第１の実施形態と同様に、回動機構によりサンプル容器を、任意の角度で回動させながら、血液の電気的特性を経時的に測定する。
　これにより、血沈の影響を排除しつつ、サンプル容器の密封を必要としない構造とすることができる。その結果、血液の注入などが容易となり、作業性が向上する。なお、本実施形態の電気的特性測定装置における上記以外の構成、動作及び効果は、前述した第１の実施形態と同様である。
　また、本開示は、以下のような構成をとることもできる。
（１）
　測定対象の血液が充填されるサンプル容器を任意の角度に回動させる回動機構と、
　前記サンプル容器に設けられた電極対間に電圧を印加して、前記血液の電気的特性を経時的に測定する測定部と、
を備える電気的特性測定装置。
（２）
　前記回動機構は、前記サンプル容器を間欠的に回動させる（１）に記載の電気的特性測定装置。
（３）
　前記回動機構は、正転と逆転とを交互に行う（１）又は（２）に記載の電気的特性測定装置。
（４）
　前記測定部は、前記電極対間に交流電圧を印加し、前記血液のインピーダンス及び／又は誘電率を測定する（１）～（３）のいずれかに記載の電気的特性測定装置。
（５）
　前記サンプル容器は、
　　絶縁材料からなる筒状の容器本体と、
　　導電材料からなり、前記容器本体の一方の端部を閉塞する第１電極と、
　　導電材料からなり、前記血液に接触するように配置された第２電極と、
を有する（１）～（４）のいずれかに記載の電気的特性測定装置。
（６）
　前記第２電極により前記容器本体の他方の端部が閉塞され、
　前記第１電極、前記第２電極及び容器本体で構成される空間内に前記血液が充填される（５）に記載の電気的特性測定装置。
（７）
　前記第２電極に血液注入孔が設けられている（５）又は（６）に記載の電気的特性測定装置。
（８）
　前記サンプル容器は、導電材料からなり、前記血液注入孔に嵌入される栓を備える（７）に記載の電気的特性測定装置。
（９）
　前記栓は、ねじ栓である（８）に記載の電気的特性測定装置。
（１０）
　前記栓には、脱気孔が設けられている（８）又は（９）に記載の電気的特性測定装置。
（１１）
　前記サンプル容器は、その回動軸が、設置面に対して平行又は傾斜角４５°以下となるように配置されている（１）～（１０）のいずれかに記載の電気的特性測定装置。
（１２）
　前記測定部で測定された血液の電気的特性に基づいて、血液凝固系の働きを解析する解析部を有する（１）～（１１）のいずれかに記載の電気的特性測定装置。
　以下、本開示の効果について具体的に説明する。本実施例では、健常者及び血沈が顕著な患者のサンプル血を用いて、血沈抑制の効果を確認した。
（１）採血
　クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として処理した真空採血管を用いて、健常者及び血沈が顕著な患者から採血し、検体血液を得た。
（２）誘電測定
　３７℃で保温した検体血液に、測定開始直前に０．２５Ｍ塩化カルシウム水溶液を血液１ｍＬあたり８５μＬの濃度で加えて、血液凝固反応を開始させた。そして、測定温度は３７℃、測定周波数域は４０～１１０ＭＨｚとし、測定間隔１分の条件で６０分間測定を行った。
　測定には、図１に示す構成の装置を使用した。具体的には、測定部４には、アジレント社製インピーダンスアナライザー（４２９４Ａ）を用いた。そして、インピーダンスアナライザー（４２９４Ａ）に、プローブキット（４２９４１Ａ）を接続し、更にプローブキットの先端には、高周波同軸変換アダプタ（ＳＭＡからＡＰＣ７への変換アダプタ）を改造したものを接続した。
　サンプル容器２の２つの電極２２，２３のうちの一方の電極を、同軸状改造アダプタの内部導体と接続し、他方の電極は改造アダプタの外部導体とコンタクト接続することで、高周波域を含む広帯域測定を可能とした。そして、モータ駆動によって、サンプル容器２を、正逆方向に１８０°回動しながら測定を行った。なお、プローブキット（４２９４１Ａ）は、サンプル容器２が回動する度に１８０°ねじれたり、元に戻ったりするが、測定には影響しなかった。
　図７は血沈亢進が見られない血液の誘電スペクトルであり、図８はその７６０ｋＨｚのデータである。また、図９は血沈が顕著な血液の誘電スペクトルであり、図１０はその７６０ｋＨｚのデータであり、図１１は１０．７ＭＨｚのデータである。更に、図１２は血沈が顕著な血液を回動させながら測定した誘電スペクトルであり、図１３はその７６０ｋＨｚのデータであり、図１４は１０．７ＭＨｚのデータである。
　図７及び図８に示すように、血沈亢進が見られない血液では、最初に赤血球の連銭形成によるピーク（ｉ）が観測され、その後に血液凝固によるピーク（ii）が得られる。この場合、ピーク（ii）を与える時間を「血液凝固時間」とすることができる。
　一方、図９に示すように、血沈が顕著な場合は、数ｋＨｚ～数百ｋＨｚに血沈による誘電率変化のピークが見られる。また、図１０に示すように７６０ｋＨｚの誘電率は、赤血球連銭に起因する最初のピークが観測された後、減少し、血液凝固に関連する第２のピークは判別困難となる。
　これに対して、図１１～１４は、１分毎に１８０°の角度で、正転と反転を繰り返し、血沈を防止しながら血液凝固過程を測定したデータである。このデータは、図９，１０に示したデータと同一の血液検体を用いて、同一実験日に行った測定の結果であり、両者を比較することにより、サンプル容器２の回動による血沈防止の効果を検証することができる。
　具体的には、図９に示す誘電スペクトルにおいて数ｋＨｚ～数百ｋＨｚの範囲に見られた血沈によって出現するピークが、図１２に示す誘電スペクトルでは消失していた。また、図１３に示す７６０ｋＨｚの誘電率では、赤血球連銭によるピーク（ｉ）は相対的に抑制され、血液凝固によるピーク（ii）を明確に確認することができた。
　また、１０ＭＨｚ付近のデータを用いて血液凝固時間などを評価することも可能である。サンプル容器２の回動により血沈を抑制して測定した結果（図１４）と、回動させずに測定した結果（図１１）について、１０．７ＭＨｚの誘電率を比較すると、サンプル容器２を回動して測定したものは、血液凝固によるステップ状変化が短い時間で起こっている。即ち、サンプル容器２の回動により血沈を抑制して測定すると、回動させずに測定した場合よりも、血液凝固時間が短くなる。この現象は、他の血沈が顕著な検体においても、程度の差こそあれ、ほぼ共通して観測された。
　更に、これらのデータを用いると、血沈亢進度を評価することも可能である。前述したように、血沈が起こると、数ｋＨｚ～数百ｋＨｚの範囲で誘電率の増加が見られ、この増加量は、血沈の指標として用いることができる。そして、検体血液にカルシウムを加えずに測定すれば、血液凝固は起こらず、血沈の影響のみを測定することもできる。
　以上の結果から、本開示によれば、血沈の影響を低減し、血液の電気的特性を精度よく測定できることが確認された。
　１　電気的特性測定装置
　２，２０　サンプル容器
　３　回動機構
　４　測定部
　５　恒温槽
　６　解析部
　１０　血液
　２１　容器本体
　２２，２３，２５　電極
　２４　栓
　３１　モータ
　３２　ロータ
　３３　容器保持部
　２２１　コンタクト領域
　２３１　血液注入孔
　２３２　切り欠き
　２４１　脱気孔
　３３１、３３６　コンタクトプローブ
　３３２　回転接続部材
　３３３　歯車
　３３４　台座
　３３５　ばね

Claims (12)

  1. 　測定対象の血液が充填されるサンプル容器を任意の角度に回動させる回動機構と、
    　前記サンプル容器に設けられた電極対間に電圧を印加して、前記血液の電気的特性を経時的に測定する測定部と、
    を備える電気的特性測定装置。
  2. 　前記回動機構は、前記サンプル容器を間欠的に回動させる請求項１に記載の電気的特性測定装置。
  3. 　前記回動機構は、正転と逆転とを交互に行う請求項１に記載の電気的特性測定装置。
  4. 　前記測定部は、前記電極対間に交流電圧を印加し、前記血液のインピーダンス及び／又は誘電率を測定する請求項１に記載の電気的特性測定装置。
  5. 　前記サンプル容器は、
    　　絶縁材料からなる筒状の容器本体と、
    　　導電材料からなり、前記容器本体の一方の端部を閉塞する第１電極と、
    　　導電材料からなり、前記血液に接触するように配置された第２電極と、
    を有する請求項１に記載の電気的特性測定装置。
  6. 　前記第２電極により前記容器本体の他方の端部が閉塞され、
    　前記第１電極、前記第２電極及び容器本体で構成される空間内に前記血液が充填される請求項５に記載の電気的特性測定装置。
  7. 　前記第２電極に血液注入孔が設けられている請求項６に記載の電気的特性測定装置。
  8. 　前記サンプル容器は、導電材料からなり、前記血液注入孔に嵌入される栓を備える請求項７に記載の電気的特性測定装置。
  9. 　前記栓は、ねじ栓である請求項８に記載の電気的特性測定装置。
  10. 　前記栓には、脱気孔が設けられている請求項８に記載の電気的特性測定装置。
  11. 　前記サンプル容器は、その回動軸が、設置面に対して平行又は傾斜角４５°以下となるように配置される請求項１に記載の電気的特性測定装置。
  12. 　前記測定部で測定された血液の電気的特性に基づいて、血液凝固系の働きを解析する解析部を有する請求項１に記載の電気的特性測定装置。
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BR112015016634A BR112015016634A2 (pt) 2013-01-18 2013-12-03 dispositivo de medição de característica elétrica
RU2015128049A RU2015128049A (ru) 2013-01-18 2013-12-03 Устройство для измерения электрических характеристик
CN201380070096.2A CN104919309A (zh) 2013-01-18 2013-12-03 电气特性测量装置
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016042944A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 ソニー株式会社 電気的特性測定装置及びプログラム
WO2016158148A1 (ja) * 2015-03-31 2016-10-06 ソニー株式会社 電気的測定方法、電気的測定装置、及び血液状態解析システム
JP2018136167A (ja) * 2017-02-21 2018-08-30 ソニー株式会社 電気的測定用カートリッジ、電気的測定装置及び電気的測定方法
JP2019028012A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 東北電子産業株式会社 複素誘電率測定用回路、複素誘電率測定装置及び複素誘電率の測定方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105008906B (zh) 2013-03-13 2020-01-07 索尼公司 血液状态分析装置、血液状态分析系统
WO2014141844A1 (ja) 2013-03-15 2014-09-18 ソニー株式会社 血液状態解析装置、血液状態解析システム、血液状態解析方法、および該方法をコンピューターに実現させるための血液状態解析プログラム
EP2980571A4 (en) 2013-03-29 2016-10-26 Sony Corp BLOOD STATUS ANALYSIS DEVICE, BLOOD STATUS ANALYSIS SYSTEM, BLOOD CONDITION ANALYSIS METHOD, AND PROGRAM
WO2014156370A1 (ja) 2013-03-29 2014-10-02 ソニー株式会社 血液状態評価装置、血液状態評価システム、血液状態評価方法及びプログラム
US9995701B2 (en) 2014-06-02 2018-06-12 Case Western Reserve University Capacitive sensing apparatuses, systems and methods of making same
US11175252B2 (en) 2016-01-15 2021-11-16 Case Western Reserve University Dielectric sensing for blood characterization
US10674931B2 (en) 2016-01-15 2020-06-09 Case Western Reserve University Dielectric sensing for sample characterization
JP6614176B2 (ja) * 2017-02-09 2019-12-04 トヨタ自動車株式会社 電池状態推定装置
US11408844B2 (en) 2019-04-02 2022-08-09 Case Western Reserve University Dielectric sensing to characterize hemostatic dysfunction
US11774388B2 (en) 2019-04-02 2023-10-03 Case Western Reserve University Dielectric sensing to characterize hemostatic dysfunction

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840806A (en) * 1973-08-20 1974-10-08 G Stoner Instrument for measuring blood clotting times
JPS5550162A (en) * 1978-10-02 1980-04-11 Wellcome Found Method and device for testing agglutination of platelets
JPS5910839U (ja) * 1982-07-15 1984-01-23 松下電工株式会社 検査用容器
JPS6474453A (en) * 1987-09-17 1989-03-20 Nittec Co Ltd Automatic sampler device
JPH0443946A (ja) * 1990-06-11 1992-02-13 Mitsubishi Heavy Ind Ltd アルコール濃度検出方法及び装置
JPH08193996A (ja) * 1994-10-13 1996-07-30 Sekisui Chem Co Ltd 便潜血判定装置
JPH0989907A (ja) * 1995-09-21 1997-04-04 Kdk Corp 血液自動分析装置
JP2010181400A (ja) 2009-01-08 2010-08-19 Sony Corp 血液凝固系解析装置、血液凝固系解析方法及びプログラム
JP2012052906A (ja) 2010-09-01 2012-03-15 Sony Corp 液体試料の電気特性測定のためのサンプルカートリッジと装置
JP2012194087A (ja) 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3781659A (en) * 1970-11-09 1973-12-25 A Ur Conductivity measuring system and conductivity cells therefor
WO1999005312A1 (fr) * 1997-07-23 1999-02-04 Tokuyama Corporation Procede de determination de parametres de coagulation

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840806A (en) * 1973-08-20 1974-10-08 G Stoner Instrument for measuring blood clotting times
JPS5550162A (en) * 1978-10-02 1980-04-11 Wellcome Found Method and device for testing agglutination of platelets
JPS5910839U (ja) * 1982-07-15 1984-01-23 松下電工株式会社 検査用容器
JPS6474453A (en) * 1987-09-17 1989-03-20 Nittec Co Ltd Automatic sampler device
JPH0443946A (ja) * 1990-06-11 1992-02-13 Mitsubishi Heavy Ind Ltd アルコール濃度検出方法及び装置
JPH08193996A (ja) * 1994-10-13 1996-07-30 Sekisui Chem Co Ltd 便潜血判定装置
JPH0989907A (ja) * 1995-09-21 1997-04-04 Kdk Corp 血液自動分析装置
JP2010181400A (ja) 2009-01-08 2010-08-19 Sony Corp 血液凝固系解析装置、血液凝固系解析方法及びプログラム
JP2012052906A (ja) 2010-09-01 2012-03-15 Sony Corp 液体試料の電気特性測定のためのサンプルカートリッジと装置
JP2012194087A (ja) 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIHIKO IRIMAJIRI ET AL.: "Zenketsu no Yuden Kyodo kara Mita Sekkekyu Gyosyu (Renzen Keisei", JOURNAL OF THE SOCIETY FOR BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING, vol. 78, no. 5, 25 May 2000 (2000-05-25), JAPAN, pages 162 - 165, XP008151323 *
K. ASAMI; T. HANAI, COLLOID AND POLYMER SCIENCE, vol. 270, 1992, pages 78 - 84
See also references of EP2947451A4

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016042944A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 ソニー株式会社 電気的特性測定装置及びプログラム
EP3196638A4 (en) * 2014-09-19 2018-03-21 Sony Corporation Electrical characteristic measuring device and program
US10578604B2 (en) 2014-09-19 2020-03-03 Sony Corporation Electrical characteristic measuring device
WO2016158148A1 (ja) * 2015-03-31 2016-10-06 ソニー株式会社 電気的測定方法、電気的測定装置、及び血液状態解析システム
US10816493B2 (en) 2015-03-31 2020-10-27 Sony Corporation Electrical measurement method, electrical measurement device, and blood condition analysis system
JP2018136167A (ja) * 2017-02-21 2018-08-30 ソニー株式会社 電気的測定用カートリッジ、電気的測定装置及び電気的測定方法
JP2019028012A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 東北電子産業株式会社 複素誘電率測定用回路、複素誘電率測定装置及び複素誘電率の測定方法
JP7071723B2 (ja) 2017-08-03 2022-05-19 哲男 吉田 複素誘電率測定用回路、複素誘電率測定装置及び複素誘電率の測定方法

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