WO2014102498A1 - Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme dispersée, son procédé de préparation et son utilisation - Google Patents

Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme dispersée, son procédé de préparation et son utilisation Download PDF

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pyrazole
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Caroline GLAZAL
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Galderma Research and Development SNC
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • Dermatological composition comprising a PDE7 inhibitor in dispersed form, its preparation process and its use
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, comprising at least one PDE7 inhibitor and at least one compound chosen from dispersing agents. Said inhibitor is present in dispersed form in the composition.
  • the composition according to the invention is useful for treating dermatological conditions such as psoriasis or atopic dermatitis.
  • Psoriasis is a common chronic skin disorder whose cause is unknown. It is characterized by persistent redness spots covered with scales. The disease is, in part, determined by a genetically dominant trait. If he is absent at birth, he can begin at any age, from childhood to extreme old age. However, psoriasis is not a communicable disease and there are no known etiological factors in the environment.
  • Assets currently used for the treatment of psoriasis include ultraviolet light, anthralin and topical corticosteroids.
  • Methotrexate has been used to treat psoriasis by systemic administration, but it causes a number of side effects.
  • Anti-metabolites such as aminopterin, thioguanine, and azaribine have also been used to treat the disease.
  • low relative humidity also aggravates the disease, possibly by allowing skin dryness and irritation.
  • Atopic dermatitis in turn, is manifested by severe itching of the skin. It can lead to chronic inflammation, chronic dermatitis, which affects about 10% of children. This pathology is not easy to treat, especially since the cause has not yet been identified.
  • PDE phosphodiesterase 7
  • 1 H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl is a PDE7 inhibitor.
  • This compound is insoluble in water, poorly soluble in polar solvents and very slightly soluble in apolar excipients ( ⁇ 1% by weight relative to the total weight). It is therefore essential to find compositions comprising a PDE7 inhibitor which are stable and suitable for pharmaceutical, especially dermatological, treatment.
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable composition
  • a physically and chemically stable composition comprising at least one PDE7 inhibitor, especially 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl, for the treatment of dermatological conditions, particularly psoriasis or atopic dermatitis.
  • compositions comprising at least one PDE7 inhibitor and at least one dispersing agent, guarantee the stability (chemical and physical) of the active ingredient and the effectiveness of the composition, while having a good cosmetics and being easily applicable.
  • physical stability is meant a composition whose properties Physical characteristics, such as organoleptic characteristics, pH and viscosity, are stable over time and at different temperature conditions (eg ambient temperature and 40 ° C).
  • ambient temperature is meant a temperature of between 20 and 25 ° C.
  • chemical stability is meant a composition in which the active ingredient is chemically stable over time and this whatever the temperature condition: ambient temperature, 40 ° C.
  • composition in particular a pharmaceutical composition, comprising:
  • PDE7 inhibitor represented by the following formula (I):
  • R1 is a substituted or unsubstituted C3-C8 alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group;
  • R2 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
  • R3 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, or a halogen atom;
  • R4 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a group -CONR5R6 or -COOR7;
  • R5 and R6 are the same or different from each other, and are selected from hydrogen, C1-C6 alkyl which may be substituted by halogen, substituted or unsubstituted aryl, group substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, -NR7COR8, -COR8, -NR9R10; substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted aryl group; a substituted or unsubstituted heteroaryl group; or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, wherein the ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6; R7 is a hydrogen atom, or C1-C3 alkyl radicals;
  • R8 is a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, or -OH, -OR7 or -NR9R10 group;
  • R9 and R10 are the same or different from each other, and are selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted acyl group, a -SOOR7 group, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group whose ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6; and
  • At least one compound chosen from dispersing agents at least one compound chosen from dispersing agents.
  • the PDE7 inhibitor of formula (I) is present in dispersed form in the composition.
  • active in dispersed form according to the invention is meant an active ingredient in the form of solid particles, suspended in a given vehicle. According to the invention, such particles have a size of less than 10 ⁇ .
  • C1 to C6 alkyl group includes, according to the invention, a linear or branched alkyl group having from n to m carbon atoms.
  • cycloalkyl group is meant according to the invention a cyclic alkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • heterocycloalkyl group can be a 3- to 7-membered monocyclic or polycyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms, the same or different, such as the oxygen atom nitrogen or sulfur, such as, for example, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, hexahydropyrrolidinyl, octahydroindolidinyl, octahydroquinolidinyl or octahydroindolyl.
  • the halogen atom can be the chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
  • aryl group may be an aromatic hydrocarbon group, which consists of a mono-benzene ring, or a binder or fused benzene ring, such as the benzene, naphthyl, biphenyl or equivalent ring; or a bicycle or tricycle group, which consists of a benzene ring condensed with a cycloalkyl or heterocycle, such as in particular 1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene, 2,3-dihydroindene, indoline, coumarone.
  • heteroaryl group may be a 5- to 7-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group having 2 to 8 carbon atoms with 1 to 4 heteroatoms, such as the oxygen atom, the nitrogen or sulfur, wherein the polycyclic heteroaryl group has fused to a ring system with an identical or different ring benzene or monocyclic heteroaryl, or a polycyclic group which corresponds to a heteroaryl group condensed with a heterocycloalkyl or cycloalkyl ring.
  • Suitable substituents in the present invention include in particular the linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group, which may be substituted by one or more methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl groups, cyclohexyl, cycloheptyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, a C1-C3 alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group; a hydroxyl group; a cyano group; a substituted or unsubstituted alkoxy group, such as methoxy, ethoxy group; an amino group, which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or an acyl group, such as amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or acylamino; a carboxylic group; a substituted or unsubstituted este
  • substituents of the C 3 -C 8 alkyl groups for the R 1 group there may be mentioned a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group.
  • substituents for the cycloalkyl group which may be substituted in the group R 1 there may be mentioned especially the hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, a C 1 -C 3 alkyl group such as the methyl group.
  • substituents for the heterocycloalkyl group in the R 1 group include a C 1 -C 3 alkyl group such as methyl.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups for the R 2 group mention may in particular be made of a hydroxyl group, an alkoxy group and a halogen atom such as the fluorine atom.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups for the R 3 group mention may in particular be made of a hydroxyl group, an alkoxy group and a halogen atom such as the fluorine atom.
  • substituents of the aryl and heteroaryl groups for the R 4 group there may be mentioned a hydroxyl group, a halogen atom, or a heterocycloalkyl group which may be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group.
  • substituents of the cycloalkyl groups for the groups R 5 and R 6 there may be mentioned in particular a hydroxyl group, an oxo group, a carboxylic group, a carboxylic ester, a cyano or a C 1 -C 6 alkyl group (in which the said C 1 -C 6 alkyl group C6 may be substituted with a C1-C3 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group, an arylsulfonyloxy group, a heterocycloalkyl group (wherein said heterocycloalkyl group may be substituted by a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, an oxo group or an acetyl group); an amide group (wherein said amide group may be substituted with a cycloalkyl group or with a C1-C6 alkyl group which may be substituted by
  • heterocycloalkyl groups Among the substituents of the heterocycloalkyl groups, mention may especially be made of a benzyl group; an acyl group; an oxo group; a heterocycloalkyl group (wherein said heterocycloalkyl group may be substituted with a C1-C6 alkyl group, an acyl, sulfonyl group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or an alkoxycarbonyl group); a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a carboxylic group or a carboxylic ester group; an amido group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group; a sulfonyl group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group; a sulfonamide group that can be substituted by
  • a halogen atom for the groups R5 and R6, there may be mentioned a halogen atom; a nitro group; cyano; acyl; an amino group which may be substituted with an acyl group; amide (wherein said amide group may be substituted by a C1-C6 alkyl group which may also be substituted by a C1-C3 alkoxy group or a C1-C6 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group); an alkoxycarbonylamino group; an alkoxycarbonyl group; an alkoxy group (wherein said alkoxy group may be substituted with a carboxylic group, a carboxylic ester group, or an amide group); a carbonyl group; a carboxylic group; a carboxylic ester group; a carbamoyl group; a sulfonic group; a sulfonamide group; an aminosulfonyl group; a C
  • a halogen atom there may be mentioned a halogen atom; an acyl group; an amide group (wherein said amide group may be substituted with a C1-C6 alkyl group (wherein said alkyl group may also be substituted by an amino group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or a hydroxyl group ) ⁇ ; a cycloalkyl group which may be substituted with a hydroxyl group; a cycloheteroalkyl group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group or an acyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted with a hydroxyl group; an oxo group; an acylamino group; a C 1 -C 6 alkyl group (wherein said alkyl group may be substituted with a C1-C6 al
  • an acyl group in which the ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6, there may be mentioned an acyl group; amide; C1-C6alkyl or C1-C3alkoxy; a carbonyl group; a carboxylic group; a carboxylic ester group; a hydroxyl group; a carbamoyl group; a sulfonamide group; an aminosulfonic group; an oxo group.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups in the R 7 group mention may especially be made of a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen atom such as the fluorine atom.
  • the substituents of the heterocycloalkyl groups for the R 8 group there may be mentioned a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, an acyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a carboxylic group, a amide group.
  • substituents for the "heterocycloalkyl” group include a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo or acyl group, and among the substituents of the acyl groups, there may be mentioned a C1-C6 alkyl group, hydroxyl or aikoxy group.
  • Preferred compounds of formula (I) may include compounds wherein R 1 is cyclohexyl, cycloheptyl or tetrahydropyranyl; R2 is a methyl group; R3 is a hydrogen atom and R4 is the group -NR5R6 (wherein one of R5 and R6 is hydrogen).
  • composition according to the invention comprises a PDE7 inhibitor of formula (I), preferably chosen from the following compounds:
  • the PDE7 inhibitor is 1-Cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl-1H-thieno [2,3-c] pyrazole 5-carboxamide, also referred to as 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3- methyl or 1-Cyclohexyl-3-methyl-1H-thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxylic acid (4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2]] bipyridinyl-5'-yl) -amide.
  • This compound is in particular described, as well as its synthesis method, in example 370 of patent application US2009131413.
  • the composition according to the invention more specifically comprises between 0.001 and 10% of at least one PDE7 inhibitor by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.01 to 7% and, preferably, the composition according to the invention.
  • invention contains from 0.1% to 5% of a PDE7 inhibitor by weight based on the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.01 and 7% of 1 H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1) -piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl, more particularly between 0.1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one compound chosen from dispersing agents.
  • this compound makes it possible to disperse the PDE7 inhibitor, and thus to formulate a composition containing this active which is stable, effective, and which has good cosmetics.
  • composition according to the invention may be in the form of an aqueous gel.
  • aqueous gels are characterized as semi-solid forms that contain a gelling agent to provide rigidity to a solution or colloidal dispersion for external application to the skin.
  • a gel may contain suspended particles.
  • the PDE7 inhibitor is dispersed in a hydrophilic phase which comprises at least one hydrophilic gelling agent.
  • a hydrophilic phase which comprises at least one hydrophilic gelling agent.
  • it includes at least:
  • At least one hydrophilic gelling agent at least one hydrophilic gelling agent.
  • composition according to the invention is an aqueous gel, it can be obtained by the following method:
  • composition according to the invention can be in the form of ointment.
  • ointments are characterized as semi-solid emulsions or suspensions that contain less than 20% by weight of water, and more than 50% by weight of hydrocarbons, waxes or polyethylene glycol , for external application on the skin.
  • At least one lipophilic surfactant optionally, at least one lipophilic surfactant.
  • the ointment composition contains less than 20% by weight of water, preferably less than 10% by weight, preferably less than 5% by weight.
  • composition according to the invention is an ointment, it can be obtained by the following method:
  • preparation of the fatty phase by mixing the fatty substances; preparation of the active phase by mixing the PDE7 inhibitor with the dispersing agent;
  • preparation of the "preservatives" phase by mixing the water with one or more water-soluble preservatives.
  • composition according to the invention may be a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion, or an ointment, or a mousse.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion, or an ointment, or a mousse.
  • the water may be deionized water, floral water such as blueberry water, or natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, the waters of the Vichy basin, water of Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-les-Bains, the water of Saint Gervais-les-Bains, the water of Néris-les-Bains , the water of Allevard-les-Bains, the water of Digne, the water of Maizines, the water of Neyrac-les-Bains, the water of Lons-le-Saunier, the Good Waters, the Rochefort water, Saint Christau water, Fumades water and Tercis-les-Bains water, Avène water or Aix les Bains water.
  • floral water such as blueberry water
  • natural thermal or mineral water for example chosen from Vittel water, the waters of the Vichy basin, water of Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-
  • the water may be present at a content of between 25 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 50 and 90% by weight.
  • dispenser agent means an additive which makes it possible to create or stabilize a colloidal suspension.
  • the dispersing agent that may be used according to the invention mention may be made of the glycerin sold under the name Glycerine Vegetable®, or the sorbitol sold under the name Neosorb® 70/70 by Roquette.
  • the dispersing agent that can be used according to the invention is chosen from glycerin and sorbitol, more preferentially glycerine.
  • composition according to the invention comprises between 1 and 20% of dispersing agent by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 2 to 15% by weight relative to the total weight of the composition.
  • hydrophilic gelling agents that can be used, mention may be made of: The acrylates / C 10-30 alkyl acrylates crosspolymer sold under the name Pemulen TR-1® or Pemulen TR-2® by the company Noveon,
  • polysaccharides with, by way of nonlimiting examples, xanthan gum such as Satiaxane UCX91 1® sold by Cargill, guar gum, tragacanth gum, acacia gum, gum arabic, and celluloses with for example, hydroxypropylmethylcellulose, in particular the product sold under the name Methocel E4M premium by Dow Chemical or hydroxyethylcellulose, in particular the product sold under the name Natrosol HHX 250® by the company Aqualon, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, and hydroxypropylcellulose,
  • xanthan gum such as Satiaxane UCX91 1® sold by Cargill, guar gum, tragacanth gum, acacia gum, gum arabic
  • celluloses with for example, hydroxypropylmethylcellulose, in particular the product sold under the name Methocel E4M premium by Dow Chemical or hydroxyethylcellulose, in particular the
  • magnesium aluminum silicates such as Veegum K® sold by Vanderbilt
  • acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name Aculyn 44® (polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)),
  • Aculyn 44® polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)
  • modified starches such as modified potato starch sold under the name Solanace® Structure,
  • polyacrylamides such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Sepineo P 600® (or Simulgel 600 PHA®) by the company Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture, for example, that sold under the name Sepigel 305® by the company Seppic,
  • carrageenans in particular divided into four major families: ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ such as Viscarin® and Gelcarin® marketed by IMCD,
  • Preferred hydrophilic gelling agents include carbomers with, for example, carbomer sold under the name Carbopol 974P NF®.
  • the composition according to the invention comprises between 0.001 and 15% hydrophilic gelling agent by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.2 and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • fatty substance is meant liquid or semi-liquid lipophilic compounds at room temperature.
  • the fatty substances that may be used according to the invention may be chosen from petrolatum, mineral oils, synthetic oils and silicone oils.
  • Vaseline (Vaseline Codex GAL 8A®) is an occlusive agent.
  • paraffin oils of different viscosities such as Primol® 352, Marcol® 352, Marcol® 152 sold by the company Univar.
  • sweet almond oil As vegetable oil, mention may be made of sweet almond oil, coconut oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • lanolin As animal oil, mention may be made of lanolin, squalene, fish oil, mink oil with the derivative squalane sold under the name Cosbiol® by Laserson.
  • fatty acid esters and triglycerides such as diisopropyl adipate sold under the name Crodamol DA®, triglycerides of caprylic / capric acids such as those sold by Stearinerie Dubois or those sold under the name Miglyol® 810, 812N, and 818 by the company Sasol, or the isopropyl palmitate sold under the name Crodamol IPP®.
  • Silicone oil is understood to mean volatile or non-volatile silicone oils, such as dimethicones such as the products sold under the name Q7-9120® silicone fluid of viscosity 20 cSt at 12500 cSt, and cyclomethicones as the product sold under the name ST-Cyclomethicone-5 NF® (cyclomethicone-5) by Dow corning.
  • dimethicones such as the products sold under the name Q7-9120® silicone fluid of viscosity 20 cSt at 12500 cSt
  • cyclomethicones as the product sold under the name ST-Cyclomethicone-5 NF® (cyclomethicone-5) by Dow corning.
  • the fatty substances are chosen from petrolatum and mineral oils, more preferably from petrolatum and paraffin oils.
  • the composition according to the invention comprises between 1 and 90% fat by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 5 and 84% by weight relative to the total weight of the composition.
  • sorbitan esters such as sorbitan monostearate sold under the name Span® 60 by the company Croda
  • esters of glycerol such as glycerol monostearate sold under the name of Kolliwax GMS II ⁇ by BASF
  • sucroesters such as sucrose dilaurate sold under the name Surfhope® C-1205 or sucrose tristearate sold under the name Surfhope® C-1803 by the company Gattefossé
  • the polyoxyethylenated stearyl ether containing 2 oxyethylene units or the methyl glucose sesquistearate sold under the name Glucate SS, or the steareth-2 sold under the name of Brij S2-SO®.
  • the lipophilic surfactant is steareth-2 sold under the name Brij S2-SO®.
  • the composition according to the invention comprises between 0 and 8% of lipophilic surfactant by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0 and 6% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may further contain additives or combinations of additives, such as:
  • co-surfactants such as fatty alcohols
  • soothing agents such as allantoin, glycyrrhetinic acid, or panthenol
  • pH-regulating agents such as sodium hydroxide, triethanolamine or citric acid
  • EDTA EDTA or gluconolactone
  • preserving agents such as benzalkonium chloride, parabens (methyl paraben (Nipagin M), propyl paraben (Nipasol M)), or potassium sorbate;
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • antioxidants such as butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, or DL- ⁇ -tocopherol.
  • additives may be present in the composition from 0 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0 to 6% by weight.
  • composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of the skin and can be administered topically, parenterally or orally. Preferably, the composition is administered topically.
  • topical means an application on the skin or the mucous membranes, as well as on the hair or the scalp.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees, or syrups.
  • the composition may be in the form of suspensions for infusion or for injection.
  • the composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of creams, ointments, ointments, gels, shampoos, or washing bases.
  • composition according to the invention can be used as a medicament.
  • the subject of the invention is also the use of the composition according to the invention for the preparation of a medicinal product intended to treat dermatological conditions, in particular human affections.
  • the invention also relates to a method for treating dermatological conditions, especially human diseases, comprising the administration, in particular topically, parenterally or orally, preferably topically, of an effective amount of a composition according to the invention. 'invention.
  • the dermatological conditions are as follows:
  • dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal) ;
  • Skin disorders due to exposure to UV radiation as well as to repair or fight against aging of the skin be it photo-induced or chronological or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with aging chronological or actinic, such as xerosis, pigmentations and wrinkles;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and skin cancers such as basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC) and cutaneous lymphomas such as T-cell lymphoma
  • BCC basal cell carcinoma
  • SCC squamous cell carcinoma
  • the composition according to the invention will be used for the treatment of all forms of psoriasis, whether cutaneous, mucous or ungual, and even psoriatic arthritis, or atopic dermatitis.
  • the composition according to the invention is indeed suitable for use in the treatment of dermatological conditions, especially human, and preferably for the treatment of psoriasis or atopic dermatitis.
  • various formulations of compositions according to the invention will now be given.
  • active means 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl.
  • Example A Aqueous gel-type compositions according to the invention a) Preparation process:
  • aqueous gels exemplified below are prepared according to the following protocol: 1 / Preparation of the aqueous phase
  • auxiliary beaker weigh the water and the water-soluble preservative (s) (if present in the formulation). Put the mixture. 4 / When the fatty phase is hot for the active phase on the fatty phase. Leave stirring until perfect homogenization of the ointment.
  • Citric acid Citric acid 0.5
  • Example C Stability of the compositions of the invention
  • compositions are as follows:
  • aqueous gels room temperature (RT) and 40 ° C;
  • RT room temperature
  • the macroscopic observation is performed to check the good homogeneity of the formula, the absence of phase separation, the absence of color change.
  • the microscopic observation is carried out using the Axio.Scope A1 microscope (polarized light, objective * 40) in order to check the good dispersion of the active ingredient in the compositions and the absence of aggregates of active ingredients.
  • Rheological profile A Haake rheometer VT550 type is used to characterize the rheological profile of the formulations and in particular to determine their yield and viscosity threshold.
  • the rheograms are produced at 25 ° C and imposed speed from 0 to 100 s "1.
  • the viscosity values are written to the constant shear values 4s" 1 20s "1 and 100s" 1.
  • flow threshold ⁇ expressed in Pascal
  • the active ingredient is verified by HPLC.
  • the active concentration is checked after preparation (T0) and after 1 month, 2 months and 3 months.
  • the results are expressed in% / Label Claim (LC).
  • Example 1 is physically and chemically stable for at least 3 months at room temperature and at 40 ° C.
  • Example 4 is physically and chemically stable at least 1 month at room temperature.
  • Example 7 is physically and chemically stable at least 3 months at room temperature.
  • Example 8 is physically and chemically stable at least 3 months at room temperature.
  • Example 10 Stability score is
  • Example 10 is physically and chemically stable for at least 3 months at room temperature.
  • Example 12 is physically and chemically stable at least 1 month at room temperature.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un composé choisi parmi les agents dispersants.

Description

Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de PDE7 sous forme dispersée, son procédé de préparation et son utilisation
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un composé choisi parmi les agents dispersants. Ledit inhibiteur est présent sous forme dispersée dans la composition. La composition selon l'invention est utile pour traiter des affections dermatologiques telles que le psoriasis ou la dermatite atopique. Le psoriasis est une maladie cutanée chronique fréquente dont la cause est inconnue. Elle est caractérisée par des taches de rougeur persistante couvertes d'écaillés. La maladie est, en partie, déterminée par un trait génétiquement dominant. S'il est absent à la naissance, il peut commencer à n'importe quel âge, de l'enfance à l'extrême vieillesse. Cependant, le psoriasis n'est pas une maladie transmissible et il n'y a pas de facteurs étiologiques connus dans l'environnement.
Dans les parties touchées par la maladie, les cellules de l'épiderme croissent et se multiplient plus rapidement que la normale. Les actifs actuellement utilisés pour le traitement du psoriasis sont notamment la lumière ultraviolette, l'anthraline et les corticostéroïdes topiques.
Le méthotrexate a été utilisé pour traiter le psoriasis par administration systémique, mais il provoque nombre d'effets indésirables. Les médicaments antimétabolites tels que l'aminoptérine, la thioguanine, et l'azaribine ont également été utilisés pour traiter la maladie. Les corticoïdes systémiques et les médicaments antipaludéens, tels que la chloroquine, peuvent aggraver le psoriasis, par des mécanismes qui ne sont pas élucidés à ce jour. Enfin, une faible humidité relative aggrave aussi la maladie, probablement en permettant le dessèchement de la peau et l'irritation.
La dermatite atopique, quant à elle, se manifeste par une démangeaison sévère de la peau. Elle peut aboutir a une inflammation chronique, la dermatite chronique, qui touche environ 10% des enfants. Cette pathologie n'est pas facile à traiter, et ce d'autant que la cause n'a toujours pas été identifiée.
Le traitement actuel de la dermatite atopique repose sur des stéroïdes et des antihistaminiques ; les immunosuppresseurs sont utilisés dans les cas graves. Cependant, pour la plupart de ces médicaments, l'effet est temporaire, et les effets secondaires graves sont nombreux. Par conséquent, il existe un besoin pour traiter de manière efficace le psoriasis et la dermatite atopique, tout en ayant moins d'effets secondaires. Les inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) sont des actifs intérèssants pour leurs propriétés anti-inflammatoires. Parmi eux figurent les inhibiteurs de phosphodiestérase 7 (PDE7), qui ont un intérêt dans le traitement de pathologies dermatologiques. Certains de ces composés sont difficilement formulables, car faiblement miscibles avec des solvants classiques. En particulier, le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1- piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl est un inhibiteur de PDE7. Ce composé est insoluble dans l'eau, faiblement soluble dans les solvants polaires et très faiblement soluble dans les excipients apolaires (<1 % en poids par rapport au poids total). II est donc indispensable de trouver des compositions comprenant un inhibiteur de PDE7 qui soient stables, et adaptées à un traitement pharmaceutique, notamment dermatologique.
Il existe donc un besoin pour une formulation stable comprenant un inhibiteur de PDE7, notamment le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1- piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl, qui soit efficace dans le traitement de pathologies dermatologiques.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, comprenant au moins un inhibiteur de PDE7, notamment le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1- piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl, pour le traitement de pathologies dermatologiques, particulièrement le psoriasis ou la dermatite atopique.
La Demanderesse a découvert, de façon surprenante, que des compositions comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un agent dispersant, garantissent la stabilité (chimique et physique) de l'actif et l'efficacité de la composition, tout en ayant une bonne cosméticité et en étant facilement applicables.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition dont les propriétés physiques, telles que les caractères organoleptiques, pH et viscosité, sont stables au cours du temps et à différentes conditions de température (par exemple température ambiante et 40°C). Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 25°C.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : température ambiante, 40°C.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, comprenant:
- au moins un inhibiteur de PDE7 représenté par la formule suivante (I):
Figure imgf000004_0001
dans lequel:
R1 est un groupe alkyle en C3 à C8 substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué;
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3;
R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle substitué ou non substitué en C1 -C3, ou un atome d'halogène;
R4 est un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, ou un groupe -CONR5R6 ou -COOR7;
R5 et R6 sont identiques ou différents les uns des autres, et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe -NR7COR8, - COR8, - NR9R10; un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe aryle substitué ou non substitué; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6; R7 est un atome d'hydrogène, ou des radicaux alkyle en C1 -C3;
R8 est un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe -OH, -OR7 ou -NR9R10;
R9 et R10 sont identiques ou différents l'un de l'autre, et sont choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C3 substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe acyle substitué ou non substitué, un groupe -SOOR7, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué dont le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6; et
- au moins un composé choisi parmi les agents dispersants.
Les inhibiteurs de PDE7 de formule (I) ainsi que leur procédé de synthèse sont notamment décrits dans la demande de brevet US2009131413.
De préférence, l'inhibiteur de PDE7 de formule (I) est présent sous forme dispersée dans la composition. Par actif sous forme dispersée selon l'invention, on entend un principe actif sous forme de particules solides, mises en suspension dans un véhicule donné. Selon invention, de telles particules présentent une taille inférieure à 10 μηι.
Le terme "groupe alkyle en Cn à Cm" inclut selon l'invention un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de n à m atomes de carbone. Par le terme "groupe cycloalkyle", on entend selon l'invention une groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Le terme "groupe hétérocycloalkyle" peut être un groupe hétérocycle monocyclique ou polycyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatome(s), identique(s) ou différent(s), tel(s) que l'atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, comme par exemple piperidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tetrahydrofuryle, tetrahydropyranyle, morpholinyle, azetidinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, hexahydropyrrolidinyle, octahydroindolidinyle, octahydroquinolidinyle ou octahydroindolyle. L'atome d'halogène peut être l'atome de chlore, fluor, brome ou d'iode.
Le terme "groupe aryle" peut être un groupe hydrocarboné aromatique, qui consiste en un cycle mono-benzène, ou un cycle benzène liant ou condensé, tel que le cycle benzène, naphtyle, biphényle ou équivalent; ou un groupe bicycle ou tricycle, qui consiste en un cycle benzène condensé avec un cycloalkyle ou hétérocycle, tel que notamment 1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalène, 2,3-dihydroindene, indoline, coumarone. Le terme "groupe hétéroaryle" peut être un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique de 5 à 7 chaînons et ayant de 2 à 8 atomes de carbone avec 1 à 4 hétéroatome(s), tel(s) que l'atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, dans lequel le groupe hétéroaryle polycyclique a condensé en un système cyclique avec un cycle identique ou différent benzène ou hétéroaryle monocyclique, ou un groupe polycyclique qui correspond à un groupe hétéroaryle condensé avec un cycle hétérocycloalkyle ou cycloalkyle.
On peut notamment citer les groupes pyrrole, furyle, thienyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, indolyle, indolinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, tetrazolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzothiophényle, isoxazolyle, indazolyle, benzoimidazolyle, phthalazinyle, triazolyle, benzooxazolyle, benzothiazolyle, dihydrocyclopentapyridinyle, ou dihydro- pyrropyridinyle.
Comme substituants convenant dans la présente invention, on peut notamment citer le groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique en C1 à C8, qui peut être substitué par un ou plusieurs groups méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthoxyméthyle, hydroxyméthyle, trifluorométhyle, un groupe alkoxy en C1-C3, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxyle ; un groupe hydroxyle ; un groupe cyano ; un groupe alkoxy substitué ou non substitué, tel que méthoxy, éthoxy group ; un groupe amino, qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe acyl, tel que amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino, ou acylamino ; un groupe carboxylique ; un groupe ester substitué ou non substitué ; un groupe phosphate ; un groupe sulfonique ; un groupe aryle substitué ou non substitué ; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué ; un groupe hétérocycloalkyle saturé ou insaturé qui peut être substitué ou non ; un groupe carbamoyle substitué ou non substitué ; un groupe amide substitué ou non substitué ; un groupe thioamide substitué ou non substitué ; un atome d'halogène; un groupe nitro ; un groupe sulfone substitué ou non substitué ; un groupe sulfonylamide substitué ou non substitué ; un groupe oxo ; un groupe urée substitué ou non substitué ; un groupe alcényle linéaire, cyclique ou ramifié, tel que éthényle, propényle, ou cyclohexényle.
Parmi les substituants des groupes alkyle en C3-C8 pour le groupe R1 , on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe alkoxy. Comme exemples de substituant pour le groupe cycloalkyle qui peut être substitué dans le groupe R1 , on peut notamment citer le groupe hydroxyle, un groupe alkoxy, un groupe oxo, un groupe alkyle en C1 - C3 tel que le groupe méthyle. Comme exemples de substituants pour le groupe hétérocycloalkyle dans le groupe R1 , on peut notamment citer un groupe alkyle en C1 -C3 tel que méthyle. Parmi les substituants des groupes alkyle en C1 -C3 pour le groupe R2, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor. En outre, parmi les substituants des groupes alkyle en C1 -C3 pour le groupe R3, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor.
Parmi les substituants des groupes aryle et hétéroaryle pour le groupe R4, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6.
Parmi les substituants des groupes cycloalkyle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe oxo, un groupe carboxylique, ester carboxylique, cyano, un groupe alkyle en C1 -C6 {dans lequel ledit groupe alkyle en C1-C6 peut être substitué par un groupe alkoxy en C1 -C3, un groupe hydroxyle, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe oxo ou un groupe acétyl)}; un groupe amide (dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe cycloalkyle ou par un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ; un groupe amino (dans lequel ledit groupe amino peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substitué par un groupe acyle ou un groupe alkoxy en C1 - C3); un groupe hétérocycloalkyle {dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle), un groupe oxo, acyle, hydroxyle, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe alkoxy en C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle, carboxylique, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 }.
Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle, on peut notamment citer un groupe benzyle ; un groupe acyle ; un groupe oxo; un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un groupe acyle, sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxycarbonyle); un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substitué par un groupe carboxylique ou un groupe ester carboxylique ; un groupe amido qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe sulfonamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe cycloalkyle qui peut être substitué par un groupe oxo ou hydroxyle ; un groupe alkoxycarbonyle.
En outre, parmi les substituants des groupes aryle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un atome d'halogène; un groupe nitro; cyano; acyle; un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle; amide (dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 qui peut aussi être substitué par un groupe aikoxy en C1 -C3 ou un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe alkoxycarbonylamino; un groupe alkoxycarbonyle; un groupe aikoxy (dans lequel ledit groupe aikoxy peut être substitué par un groupement carboxylique, un groupe ester carboxylique, ou un groupe amide); un groupe carbonyle ; un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe carbamoyle; un groupe sulfonique; un groupe sulfonamide; un groupe aminosulfonyl; un groupe alkyle en C1-C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe aikoxy en C1 -C3, un groupe hydroxyle ou un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6); un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle; un groupe acide acétique; un groupe acide acétique amide; ou un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, oxo, acyle, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe aikoxy en C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle).
Parmi les substituants des groupes hétéroaryle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un atome d'halogène; un groupe acyle; un groupe amide {dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être aussi substitué par un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe hydroxyle)} ; un groupe cycloalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ; un groupe cyclohétéroalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe acyle; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe hydroxyle; un groupe oxo; un groupe acylamino; un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe cyclohétéroalkyl qui peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe acyle ou un groupe cyclohétéroalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe sulfonyle; un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe oxo, un groupe acyle, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe aikoxy C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle.
Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6, on peut notamment citer un groupe acyle; amide; alkyle en C1-C6 ou un groupe aikoxy en C1-C3; un groupe carbonyl; un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe hydroxyle; un groupe carbamoyie; un groupe sulfonamide; un groupe aminosulfonique; un groupe oxo.
Parmi les substituants des groupes alkyle en C1-C3 dans le groupe R7, on peut notamment citer un groue hydroxyle, un groupe aikoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor.
Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle pour le groupe R8, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un groupe oxo, acyle, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aikoxy en C1-C3, un groupe carboxylique, un groupe amide.
Dans les groupes R9 et R10, parmi les substituants des groups alkyle en C1-C3, on peut notamment citer un groupe hydroxyle ou aikoxy. D'autres exemples de substituants pour le groupe "hétérocycloalkyle ", on peut citer un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un groupe oxo ou acyle, et parmi les substituants des groupes acyle, on peut citer un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxyle ou aikoxy.
Des composés préférés de formule (I) peuvent inclure des composés où R1 est un groupe cyclohexyle, cycloheptyle ou tetrahydropyranyle; R2 est un groupe méthyle ; R3 est un atome d'hydrogène et R4 est le groupe -NR5R6 (dans lequel un des groupes R5 et R6 est un atome d'hydrogène).
La composition selon l'invention comprend un inhibiteur de PDE7 de formule (I), de préférence choisi parmi les composés suivants :
Ethyl 1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-Benzyl-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-phenyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{4-[Acetyl(methyl)amino]phenyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenylcarbamate; tert-Butyl 5-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 indolinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-N-(2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-(1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-nitrophenyl)-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
N-(3-Aminophenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-(Acetylamino)phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)carbonyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(1-propionyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 5-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 indolinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-N-(1-isobutyryl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-(1-Butyryl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-3-methyl-1 H-th
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-chlorophenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(ethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(methoxymethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxyamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-{1-[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-5- yl}acetamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(4-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]p 5-carboxamide;
N-(4-Acetylphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}benzoate;
4- {[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}benzoic acid;
1-Cyclohexyl-N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide N-[4-(Acetylamino)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(isopropylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-
5- carboxamide;
N-[6-(Acetylamino)-3-pyridinyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxam
1-Cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N, 1-Dicyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{4-[(tert-butylamino)carbonyl]phenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{5-[(isopropylamino)carbonyl]-2^
carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(formylamino)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamid^ tert-Butyl 4-[(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}phenyl)sulfonyl]-1 -piperazinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide
1-Cyclohexyl-N-[1-(cyclopropylcarbonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole 5-carboxamide;
N-(1-Acetyl-1 H-indol-5-yl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-cyclopropyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl (4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenoxy)acetate;
(4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenoxy)acetic acid;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl (4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenyl)acetate; (4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenyl)acetic acid; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(methylami^^
carboxamide;
tert-Butyl 4-(4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]aminol}phenyl)-1 piperazinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1-piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1- Cyclohexyl-N-{4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazote carboxamide;
2- {4-[4-{[(i-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phen
piperazinyl}ethyl acétate; 1-Cyclohexyl-N-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(Acetylamino)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N,3-dimethyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-[4-(Acetylamino)phenyl]-1-cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxami
Ethyl 1 -cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-[4-(Acetylamino)phenyl]-1-cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamid
1-Cyclohexyl-N,3-dimethyl-N-phenyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-pyridinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-pyridinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-nitrophenyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(4-Aminophenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)phenyl-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(methoxyacetyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl 5-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2- pyridinecarboxylate;
5-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-aminol}-2-pyridinecarboxylic acid;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(methylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{6-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyra^ carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperaz^
carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide methanesulfonate;
N-(4-Cyanophenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[(methylami
carboxamide;
1-Cycloheptyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-methoxyphenyl]-1-cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol^ carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxam 5-(4-Bromophenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole;
1-Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyraz
1-Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyL
1-Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 ^
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 ^
c]pyrazole-5-carboxamide HCI sait;
Ethyl cis-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
cis-4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid;
1-Cyclohexyl-N-[cis-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl trans-4-({[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino)methyl}cyclohexanecarboxylate;
1-Cyclohexyl-N-{[trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
tert-Butyl trans-4-({[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexylcarbamate;
N-(trans-4-Aminocyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c-pyrazole-5-carboxam 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(1 -tetrahydroro
5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[1-(1 ,4-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-piperidinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[1-(4-oxocyclohexyl)-4-piperidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-4-piperidinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
tert-Butyl 4-(4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-1 piperidinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3-fluorophenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1 ,4-diazepam-1-yl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2 methoxybenzoate;
4- {[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}-2-methoxybenzoic acid;
1 -Cyclohexyl-N-{3-methoxy-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-methoxy-4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]py
5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]-3-methoxyphenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 H-thi c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(3-methoxy-4-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}-phenyl)-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{3-methoxy-4-[(methylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-3-methoxyphenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyra^ carboxamide;
1-cyclohexyl-N-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-3-fluorophenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyraz carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-oxo-1 -piperidinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phe
5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 1 -(2-chloro-4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}phenyl)-4-piperidinyl(methyl)carbamate;
N-{3-Chloro-4-[4-(methylamino)-1-piperi
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{trans-4-(4-methyl-1 ,4-diazapam-1 -yl)-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[trans-4-(4-methoxy-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
Benzyl 4-(trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 ,4-diazepam-1 -carboxylate;
1-Cyclohexyl-N-[trans-4-(1 ,4-diazepam-1-yl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol^ carboxamide; N-[trans-4-(4-Acetyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)cyclohexyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{trans-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{cis-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,^ c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[trans-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3 c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-oxo-1-piperidinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[trans-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-th c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thi c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{trans-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(trans-4-{4-[Acetyl(methyl)amino]-1 -piperidinyl}cyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{trans-4-[4-(dimethylamino)-1 -piperidinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 1-(trans-4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinylcarbamate;
tert-Butyl 1 -(cis-4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinylcarbamate;
N-[trans-4-(4-Amino-1-piperidinyl)cyclohexyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[cis-4-(4-Amino-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 4-(trans-4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1-piperazinecarboxylate;
tert-Butyl 4-(cis-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1-piperazinecarboxylate; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[cis-4-(1-piperazinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[trans-4-(4-Acetyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-^ carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1 ,4-diazapam-1-yl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid;
3- Methyl-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-Fluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-methyl]phenyl}-1 H
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-phenyl]-1 H-thieno[^ c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
4- {[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-yl)carbonyl]-amino}cyclohexanecarboxylic acid;
1-Cyclohexyl-N-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; N-(4-Cyanocyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}ethyl(methyl)carbamate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1- Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl (4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 piperidinyl)acetate;
(4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]py^
acid;
Ethyl 2-(4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]aminol}-1 -piperidin
2- methylpropanoate;
2-(4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1-piperidin methylpropanoic acid;
1-Cyclohexyl-N-[2-(5,5-dimethyl-2^-dioxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-1 H-thi
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(4-morpholinylcarbonyl)amino]-ethyl}-1 H-thien
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{2-[[(dimethylamino)carbonyl](methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thien
c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl 2-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}ethyl(methyl)carbamate;
1-Cyclohexyl-N-{2-[(methoxyacetyl)(methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{2-[glycoloyl(methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)-3-methyl-1 H-thi c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl (1 S,3S)-3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylate;
(1 S,3S)-3-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylic acid; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-met^
carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(1 S,3S)-3-[(dimethylamino)carbonyl]cyclopentyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl (1 R,3R)-3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylate;
(1 R,3R)-3-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylic acid;
1-Cyclohexyl-N-{(1 R,3R)-3-[(dimethylamino)carbonyl]cyclopentyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{1-[(dimethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]p carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylcarbonyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazo carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)carbonyl]cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(cyclopropylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{1-[(dimethylamino)sulfonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazo carboxamide;
tert-Butyl 4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-1- piperidinecarboxylate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(3S)-1-Benzylpyrrolidinyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[(3S)-pyrrolidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(3S)-1 -[(dimethylamino)carbonyl]pyrrolidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1-[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-4-piperidinecarboxylate; 1-[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-4-piperidinecarboxylic acid; 1-[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-N-methyl-4- piperidinecarboxamide;
Ethyl (3S)-1 -[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-3- piperidinecarboxylate;
N-[(6S,7aS)-1 ,3-Dioxohexahydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-6-yl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(6S,7aS)-2-Methyl-1 ,3-dioxohexahydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-6-yl]-1 -cyclohexyl-3-methyl- 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
{1-[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-3-piperidinyl}methanol;
N-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thien
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyraz^ carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 S,3S)-3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(1 S,3S)-3-[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-cyclopentyl}-3-methyl^ thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[6-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)-3-pyridinyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{3-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-{4-[4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-piperidinyl]sulfonyl}-phenyl}-1-cyclohexyl-3-m H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[3-Fluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
4-[(4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}cyclohexyl)ami
4- oxobutanoic acid;
1-Cyclohexyl-N-[4-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(1 , 1-dioxide-2-isothiazolidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-
5- carboxamide;
Benzyl [{[(4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl) carbonyl]amino}cyclohexyl)amino]carbonyl}(methyl)amino]acetate;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-ethyl]-1 H-thie^
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-propyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}amino)-cyclohexyl]-3-meth H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2 -oxo-1 -imidazolidinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}propanoate; N-[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-beta -alanine;
tert-Butyl {[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}acetate;
{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}acetic acid;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)-3-oxopropyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 2-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl) carbonyl]amino}ethylcarbamate; N-(2-Aminoethyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[methyl(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-3-oxopropyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-oxopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-2-oxoethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-thi c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-(1 , 1-dioxide-2-isothiazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}amino)-ethyl]-3-methy^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyraz carboxamide;
Ethyl 4-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}butanoate; 4-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}butanoic acid;
1-Cyclohexyl-N-[2-(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3^^-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-1 H
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-(2^-dioxo-1 ,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-{1-[(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-methyl]cyclopropyl}-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl [(2-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}ethyl)amino]acetate;
Methyl [(aminocarbonyl)(2-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}ethyl)amino]acetate;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2-(4^-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thi
c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(5-methyl-1 , 1 -dioxide-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-yl)ethyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(3-ethyl-2,4-dioxo-1 -imidazo
carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2^-dioxo-1-imidazolidinyl)-ethyl]-1 H-th
c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 S)-2-hydroxy-1-methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 S)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazoli^
c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[(3R)-pyrrolidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(3R)-1 -[(dimethylamino)carbonyl]pyrrolidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 R)-2-hydroxy-1-methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 R)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolid^
c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-[(2S)-2-hydroxypropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-[(2R)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(2S)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)^^
carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 R)-1 -(hydroxymethyl)propyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(1 R)-1 -[(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]propyl}-3-methyl-1 H-thieno[^ c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[(1 R)-1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-{(1 R)-1 -[(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]-2-methylpropyl}-3-methyl-1 H thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 2-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2- methylpropylcarbamate;
N-(2-Amino-1 ,1 -dimethylethyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-1 , 1 -dimethylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(3-Amino-2,2-dimethylpropyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-N-[3-(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-2,2-dimethylpropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
(+-)-1-Cyclohexyl-N-[trans-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-oxo-1-piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(3-oxo-1 -piperazinyl)phenyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
Methyl 3-{[(1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino)benzoate;
3-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}benzoic acid;
1-Cyclohexyl-N-{3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl trans-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
trans-4-{[(3-Methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid;
N-{trans-4-[(Dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinylcarbonyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-y^ 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]cyclohexyl}-1-tetrahydro-2H-pyran-4^ 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
(trans-4-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)methyl p-toluenesulfonate;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinylmethyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(Dimethylamino)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]c^^
thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{3-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-{3-[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H
1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[3-{(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thie c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[2,3-difluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3 c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-methylphenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-[3-cyano-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol^ carboxamide;
Methyl 5-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2-(4-hydroxy-1 piperidinyl)benzoate;
5-{[(1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}-2-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)benzoic acid;
N-[6-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-N-(1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{6-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(6-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1 H-thieno[2^ c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[6-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}carbonyl)-3-pyridinyl)-3-methyl^
thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-(6-{[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(4-methyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5 yl)carbonyl]aminol}-1 -piperidinecarboxylate; 3-Methyl-N-(4-piperidinyl)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-{1-[(Dimethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-{4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl}-1 -piperidine-carboxylate;
3-Methyl-N-(piperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1-tetra^
carboxamide;
3-Methyl-N-(1 -acetylpiperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-(1 -methanesulfonylpiperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-(trans-4-{[(3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1-piperazine-carboxylate;
tert-Butyl 4-(cis-4-{[(3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5 yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1-piperazine-carboxylate;
3-Methyl-N-[trans-4-(1-piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[cis-4-(1-piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Acetyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl}-1-tetrahydro-2H-pyran-4^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thie^ c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[1 -(4-morpholinylcarbonyl)-4-piperidinyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{1 -[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-4-piperidinyl}-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-(4-oxocyclohexyl)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; N-[trans-4-(cis-2,6-Dimethylmorpholinyl)cyclohexy^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(cis-2,6-Dimethylmorpholinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-N-[6-(hydroxymethyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl 5-{[(3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-2- pyridinecarboxylate;
5-{[(3-Methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-2- pyridinecarboxylic acid;
N-(6-{[(trans-4-Hydroxycyclohexyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran 4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[6-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}carbonyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1-tetrahydro-^
1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-(6-{[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-1-tetrahydro-2H-pyr^ 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(6-{[(1 -Acetyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1-tetrahydro-2H
1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazo carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{6-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{6-[(4-Acetyl-1 -piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-methyl-2-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-methyl-2 -oxo-1 -piperazinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[cis-4-(3-oxo-1-piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 3- Methyl-N-[cis-4-(4-methyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1-tetra-hydro-2H-pyran-4-^^ thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -(trans-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidine-carboxylate;
Ethyl 1-(cis-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidine-carboxylate;
N-{trans-4-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]c^^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{cis-4-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(cis-4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1 -piper^^
4- yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1-(trans-4-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinecarboxylic acid;
N-(trans-4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1-piperidinyl}cyclohexyl)-3-methyl-1-tetrah
pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
3-Methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Ethyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(4-Ethyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1-tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Ethyl-3-oxo-1-piperazinyl)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[(4-methyl-3-oxo-1-piperazi^
yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(4-methyl-2-oxo-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide. Plus préférentiellement, l'inhibiteur de PDE7 est le 1-Cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)- 3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, appelé aussi 1 H-Thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle ou 1-Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid (4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1 ,2']bipyridinyl-5'-yl)-amide. Ce composé est en particulier décrit, ainsi que son procédé de synthèse, à l'exemple 370 de la demande de brevet US2009131413.
Il a la structure suivante:
Figure imgf000031_0001
La composition selon l'invention comprend plus spécifiquement entre 0.001 et 10% d'au moins un inhibiteur de PDE7 en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.01 à 7% et, de manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 % à 5% d'un inhibiteur de PDE7 en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode préféré selon l'invention, la composition comprend entre 0.01 et 7% de 1 H-Thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle, plus particulièrement entre 0.1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention comprend en outre au moins un composé choisi parmi les agents dispersants. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, ce composé permet de disperser l'inhibiteur de PDE7, et ainsi de formuler une composition contenant cet actif qui soit stable, efficace, et qui ait une bonne cosméticité.
La composition selon l'invention peut se présenter sous forme de gel aqueux. Selon la FDA, les gels aqueux sont caractérisés comme des formes semi-solides qui contiennent un agent gélifiant pour fournir de la rigidité à une solution ou à une dispersion colloïdale pour application externe sur la peau. Un gel peut contenir des particules en suspension.
Dans le cas où la composition selon l'invention est un gel aqueux, l'inhibiteur de PDE7 est dispersé dans une phase hydrophile qui comprend au moins un agent gélifiant hydrophile. De fait, elle comprend au moins :
- l'inhibiteur de PDE7,
- de l'eau,
- l'agent dispersant, et
- au moins un agent gélifiant hydrophile.
Dans le cas où la composition selon l'invention est un gel aqueux, elle peut être obtenue par le procédé suivant :
a) préparation de la phase aqueuse par mélange de l'eau avec au moins un agent gélifiant hydrophile ;
b) préparation de la phase active par mélange de l'inhibiteur de PDE7 avec l'agent dispersant ;
c) addition de la phase active obtenue en b) à la phase aqueuse obtenue en a), pour obtenir un gel ;
d) optionnellement, neutralisation du gel obtenu en c) avec si nécessaire au moins un ajusteur de pH.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme d'onguent. Selon la FDA, les onguents sont caractérisés comme des émulsions ou des suspensions semi-solides qui contiennent une quantité inférieure à 20% en poids d'eau, et une quantité supérieure à 50% en poids d'hydrocarbures, de cires ou de polyéthylène glycol, pour une application externe sur la peau.
Dans ce cas, elle comprend au moins :
- l'inhibiteur de PDE7,
- l'agent dispersant,
- au moins un corps gras, et
- optionnellement, au moins un tensioactif lipophile.
De préférence, la composition sous forme d'onguent contient moins de 20% en poids d'eau, de préférence moins de 10% en poids, de préférence moins de 5% en poids.
Dans le cas où la composition selon l'invention est un onguent, elle peut être obtenue par le procédé suivant :
i) préparation de la phase grasse par mélange des corps gras ; préparation de la phase active par mélange de l'inhibiteur de PDE7 avec l'agent dispersant ;
addition de la phase active obtenue en ii) à la phase grasse obtenue en i), pour obtenir un onguent.
Optionnellement, préparation de la phase « conservateurs » par mélange de l'eau avec un ou plusieurs conservateurs hydrosolubles.
La composition selon l'invention peut être un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel qu'un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion, ou un onguent, ou une mousse.
L'eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les- bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 25 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 50 et 90 % en poids.
Par agent dispersant, on entend un additif qui permet de créer ou de stabiliser une suspension colloïdale.
Parmi les agents dispersants utilisables, selon l'invention, on peut citer la glycérine vendu sous le nom de Glycérine Végétale®, ou le sorbitol vendu sous le nom de Néosorb® 70/70 par Roquette. Ainsi, de préférence, l'agent dispersant utilisable selon l'invention est choisi parmi la glycérine et le sorbitol, plus préférentiellement la glycérine.
La composition selon l'invention comprend entre 1 et 20% d'agent dispersant en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 2 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les agents gélifiants hydrophiles utilisables, on peut citer : - I'acrylates/C 10-30 alkyl acrylates crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ® ou Pemulen TR-2® par la société Noveon,
- les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom de Carbopol 974P NF®, d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF® par la Société Noveon,
- les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que la Satiaxane UCX91 1® vendu par Cargill, la gomme guar, la gomme de tragacanthe, la gomme d'acacia, la gomme arabique, les celluloses avec à titre d'exemple l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose,
- les aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K® vendu par la société Vanderbilt,
- les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)),
- les amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace®,
- les polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305® par la société Seppic,
- les carraghénanes en particulier répartis sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD,
- et leurs mélanges.
A titre de gélifiants hydrophiles préférés, on peut citer les carbomers avec à titre d'exemple le carbomer vendu sous le nom de Carbopol 974P NF®.
De préférence, la composition selon l'invention comprend entre 0.001 et 15% d'agent gélifiant hydrophile en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0.2 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Par corps gras, on entend des composés lipophiles liquides ou semi-liquides à température ambiante.
Les corps gras utilisables selon l'invention peuvent être choisis parmi la vaseline, les huiles minérales, les huiles synthétiques et les huiles de silicone.
La vaseline (Vaseline Codex GAL 8A®) est un agent occlusif.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol® 352, le Marcol® 352, Marcol® 152 vendus par la société Univar.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de coprah, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol® par la société Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer les esters d'acide gras et les triglycérides, tels que le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA®, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearinerie Dubois ou ceux vendus sous la dénomination Miglyol® 810, 812N, et 818 par la société Sasol, ou encore l'isopropyl palmitate vendu sous le nom de Crodamol IPP®.
Comme huile de silicone, on entend les huiles de silicone volatiles ou non volatiles, telles que des diméthicones comme les produits vendus sous le nom de Q7-9120® silicone fluid de viscosité 20 cSt à 12500 cSt, et les cyclomethicones comme le produit vendu sous le nom ST- Cyclomethicone-5 NF® (cyclomethicone-5) par la société Dow corning.
De préférence, les corps gras sont choisis parmi la vaseline et les huiles minérales, plus préférentiellement parmi la vaseline et les huiles de paraffine.
De préférence, la composition selon l'invention comprend entre 1 et 90% de corps gras en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 84% en poids par rapport au poids total de la composition.
A titre de tensioactif lipophile utilisable selon l'invention, on citera les esters de sorbitane, tels que le monostéarate de sorbitane vendu sous le nom de Span® 60 par la société Croda, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Kolliwax GMS II ©par BASF, les sucroesters tel que le sucrose dilaurate vendu sous le nom de Surfhope® C- 1205 ou le sucrose tristéarate vendu sous le nom de Surfhope® C-1803 par la société Gattefossé, ou encore le stéaryl éther polyoxyéthyléné comportant 2 motifs oxyéthylène, ou le méthyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom Glucate SS, ou le steareth-2 vendu sous le nom de Brij S2-SO®.
De préférence, le tensioactif lipophile est le steareth-2 vendu sous le nom de Brij S2-SO®. De préférence, la composition selon l'invention comprend entre 0 et 8% de tensioactif lipophile en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0 et 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que :
- des agents co-tensioactifs comme les alcools gras ;
- des agents apaisants, comme l'allantoïne, l'acide glycyrrhétinique, ou le panthénol ;
- des agents propénétrants;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH, tels que la soude, la triéthanolamine ou l'acide citrique;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants (EDTA ou gluconolactone) ;
- des agents conservateurs, tels que le chlorure de benzalkonium, les parabens (methyl paraben (Nipagin M), propyl paraben (Nipasol M)), ou le sorbate de potassium;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants, tels que le butylhydroxytoluene, le butylhydroxyanisole, ou le DL- aTocophérol.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0 et 6% en poids.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses, ainsi que sur les cheveux ou le cuir chevelu.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de pommades, d'onguents, de gels, de shampoings, ou de bases lavantes.
La composition selon l'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des affections dermatologiques, notamment humaines.
L'invention a également trait à une méthode pour traiter des affections dermatologiques, notamment humaines, comprenant l'administration, en particulier par voie topique, parentérale ou orale, de préférence par voie topique, d'une quantité efficace d'une composition selon l'invention.
De préférence, les affections dermatologiques sont les suivantes :
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides,;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor,
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T.
Préférentiellement, la composition selon l'invention sera utilisée pour le traitement de toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou de la dermatite atopique. La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis ou de la dermatite atopique. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions selon l'invention.
Exemples :
Dans tous les exemples qui suivent, par « actif », on entend le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle.
Exemple A : Compositions de type gel aqueux selon l'invention a) Procédé de préparation :
Les gels aqueux exemplifiés ci-après sont préparés selon le protocole suivant : 1/ Préparation de la phase aqueuse
Introduire une partie de l'eau purifiée dans le bêcher de réception et additionner le méthyl paraben et le propyl paraben.
Mettre sous agitation.
Lorsque le mélange est limpide, saupoudrer l'agent gélifiant, à titre d'exemple le carbomer. Laisser sous agitation jusqu'à gonflement complet de l'agent gélifiant
21 Préparation de la phase active Dans un bêcher annexe, introduire la glycérine, l'actif et une petite fraction d'eau purifiée. Mettre sous agitation jusqu'à dispersion homogène de l'actif à température ambiante.
3/ Addition de la phase active à la phase aqueuse Introduire la phase active dans le gel aqueux. Laisser sous agitation pour homogénéiser. 4/ Neutralisation du gel
Introduire la solution de soude dans la phase aqueuse. Laisser sous agitation quelques minutes jusqu'à homogénéisation complète du gel. b) Compositions :
Exemple 1 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua QSP 100%
Carbopol 974P NF Carbomer 1.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Nipagin M Methyl paraben 0.18
Nipasol M Propyl paraben 0.02
Solution de soude 10% Sodium hydroxide 1.9
Exemple 2 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 0.5
Eau purifiée Aqua QSP 100%
Carbopol 974P NF Carbomer 1.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Nipagin M Methyl paraben 0.18
Nipasol M Propyl paraben 0.02
Solution de soude 10% Sodium hydroxide 1.9
Exemple 3 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5
Eau purifiée Aqua QSP 100%
Carbopol 974P NF Carbomer 1.2
Glycérine végétale Glycerin 10
Nipagin M Methyl paraben 0.18
Nipasol M Propyl paraben 0.02
Solution de soude 10% Sodium hydroxide 1.9
Exemple 4 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 1.7
Eau purifiée Aqua QSP 100%
Carbopol 974P NF Carbomer 1.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Nipagin M Methyl paraben 0.18
Nipasol M Propyl paraben 0.02
Solution de soude 10% Sodium hydroxide 1.9 Exemple B : Compositions de type onguents selon l'invention a) Procédé de préparation Les onguents exemplifiés ci-après sont préparés selon le protocole suivant
1/ Préparation de la phase grasse :
Peser dans le bêcher principal, les corps gras tel que la Vaseline, le Brij S2-SO (si présent dans la formulation), le Primol 352. Mettre à chauffer sous agitation.
Quand le mélange est homogène et limpide, arrêter le chauffage et laisser sous agitation. Laisser revenir le mélange à température ambiante.
21 Préparation de la phase active :
Dans un bêcher annexe, introduire la glycérine, l'actif et une petite fraction d'eau purifiée. Mettre sous agitation jusqu'à dispersion homogène de l'actif. Mettre à chauffer le mélange à la même température que la phase grasse. 3/ Préparation de la « phase conservateurs » (si présents dans la formulation):
Dans un bêcher annexe, peser l'eau et le ou les conservateurs hydrosolubles (si présents dans la formulation). Mettre le mélange. 4/ Quand la phase grasse est chaude verser la phase active sur la phase grasse. Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéisation de l'onguent.
5/ Additionner « la phase conservateurs » à l'onguent obtenu à l'étape 4 (étape optionnelle). 6/ Peser et additionner l'antioxydant (si présent) dans l'onguent.
71 Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéisation et laisser revenir l'onguent à température ambiante. b) Compositions :
Exemple 5 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.5
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 71.45
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Acide citrique Citric acid 1.0
Exemple 6 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.5
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 71.85
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Titriplex III Edta 0.1
Acide citrique Citric acid 0.05
Exemple 7 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.5
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 71.85
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Chlorure de benzalkonium Benzalkonium 0.1 chloride
Acide citrique Citric acid 0.5
Exemple 8 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 0.5
Eau purifiée Aqua 2.6
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 76.9
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05 Exemple 9 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 0.5
Eau purifiée Aqua 2.6
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 76.9
Exemple 10 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.6
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Glycérine végétale Glycerin 10
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 72.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Exemple 11 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Glycérine végétale Glycerin 12.6
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 72.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Exemple 12 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.55
Glycérine végétale Glycerin 10
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Primol 352 Paraffinium 5.0 liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 72.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Chlorure de benzalkonium Benzalkonium 0.05 chloride
Exemple 13 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.55
Glycérine végétale Glycerin 10
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Primol 352 Paraffinium 5.0
liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 72.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Titriplex III EDTA 0.05
Exemple 14 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Eau purifiée Aqua 2.5
Glycérine végétale Glycerin 10
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Primol 352 Paraffinium 5.0
liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 72.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Acide citrique Citric acid 0.1
Exemple 15 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 3.0
Eau purifiée Aqua 2.5
Glycérine végétale Glycerin 10
Brij S2S0 Steareth-2 5.0
Primol 352 Paraffinium 5.0
liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 74.35
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Acide citrique Citric acid 0.1
Exemple 16 Nom INCI %
ACTIF ACTIF 5.0
Glycérine végétale Glycerin 12
Primol 352 Paraffinium 5.0
liquidium
Vaseline Codex Gai 8A Petrolatum 77.95
DL-aTocophérol Alpha tocopherol 0.05
Exemple C : Stabilité des compositions de l'invention
Les conditions de stockage pour la mise en stabilité des compositions sont les suivantes :
Pour les gels aqueux, température ambiante (TA) et 40°C ;
Pour les onguents, température ambiante (TA). Afin de contrôler la bonne stabilité physique des formulations, différents tests sont réalisés au temps initial (après fabrication) et chaque mois pendant 3 mois.
Chaque test réalisé est décrit ci-dessous :
L'observation macroscopique est réalisée pour vérifier la bonne homogénéité de la formule, l'absence de séparation de phase, l'absence de modification de coloration.
L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope A1 (lumière polarisée, objectif*40) afin de vérifier la bonne dispersion de l'actif au sein des compositions et l'absence d'aggrégat d'actif.
Profil rhéologique : Un rhéomètre Haake de type VT550 est utilisé pour caractériser le profil rhéologique des formulations et notamment déterminer leur seuil d'écoulement et de viscosité. Les rhéogrammes sont réalisés à 25°C et en vitesse imposée de 0 à 100s"1. Les valeurs de viscosités sont notées aux valeurs de cisaillement constantes de 4s"1 , 20s"1 et 100s"1. Par seuil d'écoulement (τθ exprimé en Pascal), on entend la force nécessaire pour vaincre les forces de cohésion de type Van Der Walls et provoquer l'écoulement.
Afin de contrôler la stabilité chimique des formulations, le titre d'actif est vérifié par HPLC. La concentration en actif est vérifiée après préparation (T0) et après 1 mois, 2 mois et 3 mois. Les résultats sont exprimés en %/Label Claim (LC).
> Données de stabilité
Figure imgf000045_0001
ND: Non disponible
L'exemple 1 est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante et à 40°C.
Figure imgf000046_0001
L'exemple 4 est stable physiquement et chimiquement au moins 1 mois à température ambiante.
Figure imgf000046_0002
ND : Non disponible
L'exemple 7 est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante.
Figure imgf000046_0003
L'exemple 8 est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante. Exemple 10 Pointage de stabilité
Onguent Conditions T0 T+1M T+2M T+3M
de
stockage
Aspect TA Onguent Conforme à Conforme à Conforme à macroscopique jaune T0. T0. T0.
Aspect TA Dispersion Conforme à Conforme à Conforme à microscopique de l'actif T0. T0. T0.
conforme.
Dosage de TA 101.1 101.2 NA 98.9
l'actif (%/LC)
L'exemple 10 est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante.
Figure imgf000047_0001
L'exemple 12 est stable physiquement et chimiquement au moins 1 mois à température ambiante.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant:
- au moins un inhibiteur de PDE7 représenté par la formule suivante (I):
Figure imgf000048_0001
dans lequel:
R1 est un groupe alkyle en C3 à C8 substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3;
R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle substitué ou non substitué en C1 -C3, ou un atome d'halogène;
R4 est un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, ou un groupe -CONR5R6 ou -COOR7;
R5 et R6 sont identiques ou différents les uns des autres, et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe -NR7COR8, - COR8, - NR9R10; un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe aryle substitué ou non substitué; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6;
R7 est un atome d'hydrogène, ou des radicaux alkyle en C1 -C3;
R8 est un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe -OH, -OR7 ou -NR9R10;
R9 et R10 sont identiques ou différents l'un de l'autre, et sont choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C3 substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe acyle substitué ou non substitué, un groupe -SOOR7, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué dont le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6; et
- au moins un composé choisi parmi les agents dispersants.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'inhibiteur de PDE7 est présent sous forme dispersée dans la composition.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de PDE7 est le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent dispersant est choisi parmi la glycérine et le sorbitol.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel aqueux et comprend au moins :
- l'inhibiteur de PDE7,
- de l'eau,
- l'agent dispersant, et
- au moins un agent gélifiant hydrophile.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent gélifiant hydrophile est choisi parmi l'acrylates/C 10-30 alkyl acrylates crosspolymer, les carbomers non sensibles aux électrolytes, la gomme de xanthane, la gomme guar, l'hydroxypropylmethylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, les aluminium magnésium silicates, les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymer, les amidons modifiés, les polyacrylamides et les carraghénanes.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'onguent et comprend au moins :
- l'inhibiteur de PDE7,
- l'agent dispersant ;
- au moins un corps gras, et - éventuellement, au moins un tensioactif lipophile.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le tensioactif lipophile est choisi parmi les esters de sorbitane, les esters de glycérol, les sucroesters, le stéaryl éther polyoxyéthyléné comportant 2 motifs oxyéthylène et le méthyl glucose sesquistéarate.
9. Composition selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que le corps gras est choisi parmi la vaseline, les huiles minérales, les huiles synthétiques et les huiles de silicone.
10. Composition selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 20% en poids d'eau, de préférence moins de 10% en poids, de préférence moins de 5% en poids.
1 1 . Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 1 1 , pour son utilisation comme médicament.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 11 , pour son utilisation pour traiter des affections dermatologiques.
14. Composition pour son utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est choisie parmi toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique et la dermatite atopique.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20090131413A1 (en) 2004-07-01 2009-05-21 Asubio Pharma Co., Ltd. Thienopyrazole Derivative Having PDE7 Inhibitory Activity
US20100113486A1 (en) * 2007-03-27 2010-05-06 Omeros Corporation Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders

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GOTO M ET AL: "Phosphodiesterase 7A inhibitor ASB16165 impairs proliferation of keratinocytes in vitro and in vivo", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 633, no. 1-3, 10 May 2010 (2010-05-10), pages 93 - 97, XP026971826, ISSN: 0014-2999, [retrieved on 20100202] *

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