WO2014102497A1 - Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme solubilisée, son procédé de préparation et son utilisation - Google Patents

Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme solubilisée, son procédé de préparation et son utilisation Download PDF

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WO2014102497A1
WO2014102497A1 PCT/FR2013/053241 FR2013053241W WO2014102497A1 WO 2014102497 A1 WO2014102497 A1 WO 2014102497A1 FR 2013053241 W FR2013053241 W FR 2013053241W WO 2014102497 A1 WO2014102497 A1 WO 2014102497A1
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methyl
cyclohexyl
thieno
pyrazole
carboxamide
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PCT/FR2013/053241
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Inventor
Emmanuelle GUILLET
Original Assignee
Galderma Research & Development
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    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • Dermatological composition comprising a solubilized PDE7 inhibitor, its method of preparation and its use
  • the present invention relates to an anhydrous pharmaceutical composition, especially dermatological, comprising at least one PDE7 inhibitor and at least one specific solvent. Said inhibitor is present in solubilized form in the composition.
  • the composition according to the invention is useful for treating dermatological conditions such as psoriasis or atopic dermatitis.
  • Psoriasis is a common chronic skin disorder whose cause is unknown. It is characterized by persistent redness spots covered with scales. The disease is, in part, determined by a genetically dominant trait. If he is absent at birth, he can begin at any age, from childhood to extreme old age. However, psoriasis is not a communicable disease and there are no known etiological factors in the environment.
  • Assets currently used for the treatment of psoriasis include ultraviolet light, anthralin and topical corticosteroids.
  • Methotrexate has been used to treat psoriasis by systemic administration, but it causes a number of side effects.
  • Anti-metabolites such as aminopterin, thioguanine, and azaribine have also been used to treat the disease.
  • low relative humidity also aggravates the disease, possibly by allowing skin dryness and irritation.
  • Atopic dermatitis in turn, is manifested by severe itching of the skin. It can lead to chronic inflammation, chronic dermatitis, which affects about 10% of children. This pathology is not easy to treat, especially since the cause has not yet been identified.
  • PDE phosphodiesterase 7
  • 1 H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl is a PDE7 inhibitor.
  • This compound is insoluble in water, poorly soluble in polar solvents and very slightly soluble in apolar excipients ( ⁇ 1% by weight relative to the total weight).
  • compositions comprising a PDE7 inhibitor which are stable and suitable for pharmaceutical treatment, especially dermatological treatment.
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable anhydrous composition comprising at least one PDE7 inhibitor, especially 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide.
  • PDE7 inhibitor especially 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide.
  • 1-Cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl for the treatment of dermatological conditions, particularly psoriasis or atopic dermatitis.
  • anhydrous compositions comprising at least one PDE7 inhibitor and at least one specific organic solvent, guarantee the stability (chemical and physical) of the active ingredient and the effectiveness of the composition, while having good cosmetics and being easily applicable.
  • physical stability is meant a composition whose physical properties, such as organoleptic characteristics, pH and viscosity, are stable over time and at different temperature conditions (for example 4 ° C., room temperature, 40 ° C.). ° C and 50 ° C).
  • ambient temperature is meant a temperature of between 20 and 25 ° C.
  • chemical stability according to the invention is meant a composition in which the active ingredient is chemically stable over time and this whatever the temperature condition: ambient temperature, 40 ° C, 50 ° C.
  • anhydrous composition in particular a pharmaceutical composition, comprising:
  • PDE7 inhibitor represented by the following formula (I):
  • R1 is a substituted or unsubstituted C3-C8 alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group;
  • R2 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group;
  • R3 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, or a halogen atom;
  • R4 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a group -CONR5R6 or -COOR7;
  • R5 and R6 are the same or different from each other, and are selected from hydrogen, C1-C6 alkyl which may be substituted by halogen, substituted or unsubstituted aryl, group substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, -NR7COR8, -COR8, -NR9R10; substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted aryl group; a substituted or unsubstituted heteroaryl group; or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, wherein the ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6;
  • R7 is a hydrogen atom, or C1-C3 alkyl radicals
  • R8 is a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, or -OH, -OR7 or -NR9R10 group;
  • R9 and R10 are the same or different from each other, and are selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted acyl group, a -SOOR7 group, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group whose ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6; and
  • At least one organic solvent selected from propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol, ethanol, PEG-8, dimethyl isosorbide, triglycerides of PEG-8 and caprylic / capric acids poloxamer 124 and D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
  • anhydrous composition is meant a composition which contains less than 5% by weight of water relative to the total weight of the composition, preferably less than 3% by weight, preferably which is completely free of water.
  • the PDE7 inhibitor of formula (I) is present in solubilized form in the composition.
  • active in solubilized form according to the invention is meant that no active particle is visible under a microscope in polarized light.
  • C1 to C6 alkyl group includes, according to the invention, a linear or branched alkyl group having from n to m carbon atoms.
  • cycloalkyl group is meant according to the invention a cyclic alkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • heterocycloalkyl group can be a 3- to 7-membered monocyclic or polycyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms, the same or different, such as the oxygen atom nitrogen or sulfur, such as, for example, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, hexahydropyrrolidinyl, octahydroindolidinyl, octahydroquinolidinyl or octahydroindolyl.
  • the halogen atom can be the chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
  • aryl group may be an aromatic hydrocarbon group, which consists of a mono-benzene ring, or a binder or fused benzene ring, such as the benzene, naphthyl, biphenyl or equivalent ring; or a bicycle or tricycle group, which consists of a benzene ring condensed with a cycloalkyl or heterocycle, such as in particular 1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene, 2,3-dihydroindene, indoline, coumarone.
  • heteroaryl group may be a 5- to 7-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group having 2 to 8 carbon atoms with 1 to 4 heteroatoms, such as the oxygen atom, the nitrogen or sulfur, in which the polycyclic heteroaryl group has condensed in a ring system with an identical or different ring benzene or heteroaryl monocyclic, or a polycyclic group which corresponds to a heteroaryl group condensed with a heterocycloalkyl or cycloalkyl ring.
  • Suitable substituents in the present invention include in particular the linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group, which may be substituted by one or more methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl groups, cyclohexyl, cycloheptyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, a C1-C3 alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group; a hydroxyl group; a cyano group; a substituted or unsubstituted alkoxy group, such as methoxy, ethoxy group; an amino group, which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or an acyl group, such as amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or acylamino; a carboxylic group; a substituted or unsubstituted este
  • substituents of the C 3 -C 8 alkyl groups for the R 1 group there may be mentioned a hydroxyl group, a halogen atom or an alkoxy group.
  • substituents for the cycloalkyl group which may be substituted in the group R 1 there may be mentioned especially the hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, a C 1 -C 3 alkyl group such as the methyl group.
  • substituents for the heterocycloalkyl group in the R 1 group include a C 1 -C 3 alkyl group such as methyl.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups for the R 2 group mention may in particular be made of a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen atom such as the fluorine atom.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups for the R 3 group mention may in particular be made of a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen atom such as the fluorine atom.
  • substituents of the aryl and heteroaryl groups for the R 4 group there may be mentioned in particular a hydroxyl group, a halogen atom or a heterocycloalkyl group which may be substituted by a C 1 -C 6 alkyl group.
  • substituents of the cycloalkyl groups for the groups R 5 and R 6 there may be mentioned in particular a hydroxyl group, an oxo group, a carboxylic group, a carboxylic ester, a cyano or a C 1 -C 6 alkyl group (in which the said C 1 -C 6 alkyl group) C6 may be substituted with a C1-C3 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group, an arylsulfonyloxy group, a heterocycloalkyl group (wherein said heterocycloalkyl group may be substituted by a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, an oxo group or an acetyl group); an amide group (wherein said amide group may be substituted by a cycloalkyl group or by a C1-C6 alkyl group which may be substituted by
  • heterocycloalkyl groups Among the substituents of the heterocycloalkyl groups, mention may especially be made of a benzyl group; an acyl group; an oxo group; a heterocycloalkyl group (wherein said heterocycloalkyl group may be substituted by a C1-C6 alkyl group, an acyl, sulfonyl group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or an alkoxycarbonyl group); a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a carboxylic group or a carboxylic ester group; an amido group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group; a sulfonyl group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group; a sulfonamide group which may be substituted by
  • a halogen atom for the groups R5 and R6, there may be mentioned a halogen atom; a nitro group; cyano; acyl; an amino group which may be substituted with an acyl group; amide (wherein said amide group may be substituted with a C1-C6 alkyl group which may also be substituted by a C1-C3 alkoxy group or a C1-C6 alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group); a group alkoxycarbonylamino; an alkoxycarbonyl group; an alkoxy group (wherein said alkoxy group may be substituted with a carboxylic group, a carboxylic ester group, or an amide group); a carbonyl group; a carboxylic group; a carboxylic ester group; a carbamoyl group; a sulfonic group; a sulfonamide group; an aminosulfonyl group; a
  • a halogen atom there may be mentioned a halogen atom; an acyl group; an amide group (wherein said amide group may be substituted with a C1-C6 alkyl group (wherein said alkyl group may also be substituted by an amino group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group or a hydroxyl group ) ⁇ ; a cycloalkyl group which may be substituted with a hydroxyl group; a cycloheteroalkyl group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group or an acyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted by a C1-C6 alkyl group; a heterocycloalkylamide group which may be substituted with a hydroxyl group; an oxo group; an acylamino group; a C 1 -C 6 alkyl group (wherein said alkyl group may be substituted with a C1-C6 al
  • an acyl group in which the ring is formed with the linking nitrogen atom R5 and R6, there may be mentioned an acyl group; amide; C1 - C6 alkyl or C1 - C3 alkoxy group; a carbonyl group; a carboxylic group; a carboxylic ester group; a hydroxyl group; a carbamoyl group; a sulfonamide group; an aminosulfonic group; an oxo group.
  • substituents of the C 1 -C 3 alkyl groups in the R 7 group mention may especially be made of a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen atom such as the fluorine atom.
  • substituents of the heterocycloalkyl groups for the R 8 group mention may especially be made of a hydroxyl group, an alkyl group, an oxo group, an acyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a carboxylic group, a amide group.
  • substituents for the "heterocycloalkyl” group include a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo or acyl group, and among the substituents of the acyl groups, there may be mentioned a C1-C6 alkyl group, hydroxyl or alkoxy group.
  • Preferred compounds of formula (I) may include compounds wherein R 1 is cyclohexyl, cycloheptyl or tetrahydropyranyl; R2 is a methyl group; R3 is a hydrogen atom and R4 is the group -NR5R6 (wherein one of R5 and R6 is hydrogen).
  • the anhydrous composition according to the invention comprises a PDE7 inhibitor of formula (I), preferably chosen from the following compounds:
  • tert-Butyl 4- (trans-4 - ⁇ [(1-cyclohexyl-3-methyl-1H-thieno [2,3-c] pyrazol-5-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) -1-piperazinecarboxylate; tert-Butyl 4- (cis-4 - ⁇ [(1-cyclohexyl-3-methyl-1H-thieno [2,3-c] pyrazol-5-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) -1-piperazinecarboxylate;
  • the PDE7 inhibitor is 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl-1H-thieno [2,3-c] pyrazole 5-carboxamide, also referred to as 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3- methyl or
  • the anhydrous composition according to the invention more specifically comprises between 0.001 and 10% of at least one PDE7 inhibitor by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.01 to 7% and, preferably, the composition according to the invention.
  • invention contains from 0.1% to 5% of a PDE7 inhibitor by weight based on the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.01 and 7% of 1 H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1) -piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl, more particularly between 0.1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the anhydrous composition according to the invention further comprises at least one organic solvent chosen from propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol, ethanol 95-96%, PEG-8 or PEG400, dimethyl isosorbide, triglycerides of PEG-8 and caprylic / capric acid, poloxamer 124 and D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
  • organic solvent chosen from propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol, ethanol 95-96%, PEG-8 or PEG400, dimethyl isosorbide, triglycerides of PEG-8 and caprylic / capric acid, poloxamer 124 and D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
  • the organic solvents according to the invention can be used alone or in combination. They are preferably incorporated in amounts ranging from 0.1 to 95% by weight, in particular from 1 to 92% by weight, preferably from 5 to 90% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the organic solvents according to the invention are chosen from propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol, ethanol 95-96%, PEG-8 (or PEG-400), isosorbide dimethyl sold in particular under the name Arlasolve DMI®, triglycerides of PEG-8 and caprylic / capric acid sold under the name of Labrasol®, poloxamer 124, sold in particular under the name Lutrol L44® and D alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, sold in particular under the name Speziol TPGS®.
  • the anhydrous composition according to the invention is preferably in the form of an anhydrous gel.
  • it comprises at least one gelling agent.
  • Carbopol 974P NF the so-called non-electrolyte sensitive carbomers sold under the name Carbopol 974P NF, Carbopol 980, Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® or Carbopol ETD2020NF® by the company Noveon,
  • magnesium silicate aluminums such as Veegum K sold by Vanderbilt
  • acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name Aculyn 44® (polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)),
  • Aculyn 44® polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)
  • modified starches such as modified potato starch sold under the name Solanace® Structure,
  • polyacrylamides such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Sepineo P 600® (or Simulgel 600)
  • carrageenans in particular divided into four major families: ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ such as Viscarin® and Gelcarin® marketed by IMCD,
  • PEG-90 such as that sold under the name Pluracare E 4000®;
  • silicas such as those sold under the name Aerosil 200®, 300®, 380®; - and their mixtures.
  • carbomers with, for example, carbomer sold under the name Carbopol 980®, celluloses with, for example, hydroxypropylcellulose, and polyacrylamides such as the mixture Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 sold under the name Simulgel 600PHA®.
  • the anhydrous composition according to the invention comprises between 0.1 and 20% of gelling agent by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.5 and 10% by weight, more preferably between 1 and 5% by weight. relative to the total weight of the composition.
  • the anhydrous composition according to the invention may also comprise emollients.
  • Emollients are chemicals that remain in the stratum corneum to act as lubricants. They help maintain the smooth, smooth and supple appearance of the skin. When the composition contains an emollient, the effect of the invention can be increased.
  • Emollients can be used alone or in combination. They are preferably incorporated in amounts ranging from 0 to 20%, in particular from 0 to 15% by weight, preferably from 0 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the preferred emollients are chosen from oleic alcohol (sold in particular under the name HD-Eutanol V PH® or Kollicream OA®), PPG-15 stearyl ether (sold in particular under the name Arlamol PS15E®), glycerol, esters and the like. PEG-6 (sold in particular under the name Labrafil M 1944 CS®) and vegetable oils. As vegetable oil, apricot kernel oil and sweet almond oil are preferred.
  • the anhydrous composition according to the invention may also comprise antioxidants. Antioxidants inhibit the oxidation of the composition. They can be used alone or in combination.
  • antioxidants are BHT (butyl hydroxytoluene), BHA (butyl hydroxyanisole), tocopherol (DL- ⁇ -tocopherol), ascorbyl palmitate and ascorbic acid.
  • composition according to the invention may further contain additives or combinations of additives, such as:
  • co-surfactants such as fatty alcohols
  • soothing agents such as allantoin, glycyrrhetinic acid, or panthenol
  • pH-regulating agents such as sodium hydroxide, triethanolamine or citric acid
  • EDTA EDTA or gluconolactone
  • preserving agents such as benzalkonium chloride, parabens (methyl paraben (Nipagin M), propyl paraben (Nipasol M)), or potassium sorbate; or
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters.
  • additives may be present in the composition from 0 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0 to 6% by weight.
  • the anhydrous pharmaceutical composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of the skin and can be administered topically, parenterally or orally. Preferably, the composition is administered topically.
  • topical means an application on the skin or the mucous membranes, as well as on the hair or the scalp.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees, or syrups.
  • composition may be in the form of suspensions for infusion or for injection.
  • the composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of emulsions (creams or lotions), ointments, gels, shampoos, or washing bases.
  • the anhydrous composition according to the invention can be used as a medicament.
  • the subject of the invention is also the use of the anhydrous composition according to the invention for the preparation of a medicinal product intended to treat dermatological conditions, in particular human affections.
  • the invention also relates to a method for treating dermatological conditions, especially human diseases, comprising the administration, in particular topically, parenterally or orally, preferably topically, of an effective amount of a composition according to the invention. 'invention.
  • the dermatological conditions are as follows:
  • dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (buccal) ;
  • Skin disorders due to exposure to UV radiation as well as to repair or fight against aging of the skin be it photo-induced or chronological or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with aging chronological or actinic, such as xerosis, pigmentations and wrinkles;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and cancers such as basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC) and cutaneous lymphomas such as T-cell lymphoma.
  • BCC basal cell carcinoma
  • SCC squamous cell carcinoma
  • T-cell lymphoma cutaneous lymphomas
  • the anhydrous composition according to the invention will be used for the treatment of all forms of psoriasis, whether cutaneous, mucous or ungual, and even psoriatic arthritis, or atopic dermatitis.
  • composition according to the invention is indeed suitable for use in the treatment of dermatological conditions, especially human, and preferably for the treatment of psoriasis or atopic dermatitis.
  • composition according to the invention may be prepared according to the following protocol:
  • step b) adding the PDE7 inhibitor into the mixture obtained in step a);
  • step b) adding to the mixture of step b) at least one emollient and at least one gelling agent, d) mixing until a homogeneous gel is obtained. or, alternatively: a ') mixing the solvent with at least one emollient;
  • step c ' adding to the mixture obtained in step b') at least one gelling agent;
  • step d adding in the mixture obtained in step c') optionally at least one antioxidant;
  • compositions according to the invention For the purpose of illustration and without any limiting character, various formulations of compositions according to the invention will now be given.
  • active means 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl.
  • active means 1H-Thieno [2,3-c] pyrazole-5-carboxamide, 1-cyclohexyl-N- [6- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -3-pyridinyl] -3-methyl.
  • Example 2 Method of Manufacture of Anhydrous Gels Free of Ethanol According to Example 1
  • the ethanol-free anhydrous gels of Example 1 are prepared according to process A or B below:
  • Step 1 In a beaker, weigh the antioxidant (if present in the composition), propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol. Stir the mixture until the antioxidant (eg BHA) is thoroughly solubilized.
  • Step 2 Next, weigh and add the PDE7 inhibitor into the mixture of step 1. Allow the mixture to stir until the PDE7 inhibitor is completely solubilized.
  • Step 3 When the solubilization of the PDE7 inhibitor is complete (clear solution, absence of crystals), weigh and add an emollient (such as oleic alcohol) and a gelling agent (such as Simulgel 600PHA).
  • an emollient such as oleic alcohol
  • a gelling agent such as Simulgel 600PHA
  • Step 1 Weigh and add in a beaker solvents such as propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, poloxamer124, D-alpha-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, triglycerides of PEG-8 and acids caprylic / capric, and an emollient (such as oleic alcohol).
  • solvents such as propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, poloxamer124, D-alpha-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, triglycerides of PEG-8 and acids caprylic / capric, and an emollient (such as oleic alcohol).
  • Step 2 Next, weigh and add the PDE7 inhibitor into the mixture of step 1. Allow the mixture to stir until the PDE7 inhibitor is completely solubilized.
  • Step 3 When the solubilization of the PDE7 inhibitor is complete, weigh and add a gelling agent (such as Simulgel 600PHA) to obtain a gel.
  • a gelling agent such as Simulgel 600PHA
  • Step 4 Then weigh and add in the gel, if necessary, an antioxidant (such as DL-tocopherol).
  • Step 5 Leave stirring the mixture until a homogeneous gel is obtained (smooth gel and no lumps).
  • the anhydrous gels containing ethanol of Example 3 are prepared according to the process A 'or B' below:
  • Step 1 In a beaker, weigh the antioxidant (if present in the composition) and the absolute ethanol. Stir the mixture until the antioxidant (eg BHT) is completely solubilized.
  • the antioxidant eg BHT
  • Step 2 Next, weigh and add to the mixture obtained in step 1 propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol and the PDE7 inhibitor. Homogenize the mixture until the PDE7 inhibitor is completely solubilized.
  • Step 3 When the solubilization of the PDE7 inhibitor is complete (clear solution, absence of crystals), weigh and add an emollient (such as oleic alcohol) and a gelling agent (such as Simulgel 600PHA).
  • emollient such as oleic alcohol
  • a gelling agent such as Simulgel 600PHA
  • Step 4 Maintain stirring until a homogeneous gel is obtained (smooth gel and no lumps).
  • Step 1 Weigh and add to a beaker solvents such as propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol and an emollient (such as oleic alcohol).
  • solvents such as propylene glycol, phenoxyethanol, benzyl alcohol, absolute ethanol and an emollient (such as oleic alcohol).
  • Step 2 Next, weigh and add the PDE7 inhibitor into the mixture of step 1. Homogenize the mixture until the PDE7 inhibitor is completely solubilized.
  • Step 3 When the solubilization of the PDE7 inhibitor is complete, weigh and add a gelling agent (such as Simulgel 600PHA).
  • a gelling agent such as Simulgel 600PHA
  • Step 4 Then weigh and add in the gel, if necessary, an antioxidant (such as DL-a tocopherol).
  • an antioxidant such as DL-a tocopherol.
  • Step 5 Maintain stirring of the mixture until a homogeneous gel is obtained (smooth gel without lumps).
  • Example 5 Stability test
  • the content of PDE7 inhibitor is measured by HPLC.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions anhydres comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un solvant organique spécifique.

Description

Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de PDE7 sous forme solubilisée, son procédé de préparation et son utilisation
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique anhydre, notamment dermatologique, comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un solvant spécifique. Ledit inhibiteur est présent sous forme solubilisée dans la composition. La composition selon l'invention est utile pour traiter des affections dermatologiques telles que le psoriasis ou la dermatite atopique.
Le psoriasis est une maladie cutanée chronique fréquente dont la cause est inconnue. Elle est caractérisée par des taches de rougeur persistante couvertes d'écaillés. La maladie est, en partie, déterminée par un trait génétiquement dominant. S'il est absent à la naissance, il peut commencer à n'importe quel âge, de l'enfance à l'extrême vieillesse. Cependant, le psoriasis n'est pas une maladie transmissible et il n'y a pas de facteurs étiologiques connus dans l'environnement.
Dans les parties touchées par la maladie, les cellules de l'épiderme croissent et se multiplient plus rapidement que la normale. Les actifs actuellement utilisés pour le traitement du psoriasis sont notamment la lumière ultraviolette, l'anthraline et les corticostéroïdes topiques.
Le méthotrexate a été utilisé pour traiter le psoriasis par administration systémique, mais il provoque nombre d'effets indésirables. Les médicaments antimétabolites tels que l'aminoptérine, la thioguanine, et l'azaribine ont également été utilisés pour traiter la maladie. Les corticoïdes systémiques et les médicaments antipaludéens, tels que la chloroquine, peuvent aggraver le psoriasis, par des mécanismes qui ne sont pas élucidés à ce jour. Enfin, une faible humidité relative aggrave aussi la maladie, probablement en permettant le dessèchement de la peau et l'irritation.
La dermatite atopique, quant à elle, se manifeste par une démangeaison sévère de la peau. Elle peut aboutir à une inflammation chronique, la dermatite chronique, qui touche environ 10% des enfants. Cette pathologie n'est pas facile à traiter, et ce d'autant que la cause n'a toujours pas été identifiée.
Le traitement actuel de la dermatite atopique repose sur des stéroïdes et des antihistaminiques ; les immunosuppresseurs sont utilisés dans les cas graves. Cependant, pour la plupart de ces médicaments, l'effet est temporaire, et les effets secondaires graves sont nombreux. Par conséquent, il existe un besoin pour traiter de manière efficace le psoriasis et la dermatite atopique, tout en ayant moins d'effets secondaires.
Les inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) sont des actifs intéressants pour leurs propriétés anti-inflammatoires. Parmi eux figurent les inhibiteurs de phosphodiestérase 7 (PDE7), qui ont un intérêt dans le traitement de pathologies dermatologiques. Cependant, certains de ces composés sont difficilement formulables, car faiblement miscibles avec des solvants classiques.
En particulier, le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl est un inhibiteur de PDE7. Ce composé est insoluble dans l'eau, faiblement soluble dans les solvants polaires et très faiblement soluble dans les excipients apolaires (<1 % en poids par rapport au poids total).
Il est donc indispensable de trouver des compositions comprenant un inhibiteur de PDE7 qui soient stables, et adaptées à un traitement pharmaceutique, notamment dermatologique.
Il existe donc un besoin pour une formulation stable comprenant un inhibiteur de PDE7, notamment le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl, qui soit efficace dans le traitement de pathologies dermatologiques.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition anhydre stable physiquement et chimiquement, comprenant au moins un inhibiteur de PDE7, notamment le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4- hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl, pour le traitement de pathologies dermatologiques, particulièrement le psoriasis ou la dermatite atopique.
La Demanderesse a découvert, de façon surprenante, que des compositions anhydres comprenant au moins un inhibiteur de PDE7 et au moins un solvant organique spécifique, garantissent la stabilité (chimique et physique) de l'actif et l'efficacité de la composition, tout en ayant une bonne cosméticité et en étant facilement applicable.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition dont les propriétés physiques, telles que les caractères organoleptiques, pH et viscosité, sont stables au cours du temps et à différentes conditions de température (par exemple 4°C, température ambiante , 40°C et 50°C).
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 25°C. Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : température ambiante, 40°C, 50°C.
La présente invention a donc pour objet une composition anhydre, notamment pharmaceutique, comprenant:
- au moins un inhibiteur de PDE7 représenté par la formule suivante (I):
Figure imgf000004_0001
dans lequel:
R1 est un groupe alkyle en C3 à C8 substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3;
R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle substitué ou non substitué en C1 -C3, ou un atome d'halogène;
R4 est un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, ou un groupe -CONR5R6 ou -COOR7;
R5 et R6 sont identiques ou différents les uns des autres, et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe -NR7COR8, - COR8, - NR9R10; un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe aryle substitué ou non substitué; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6;
R7 est un atome d'hydrogène, ou des radicaux alkyle en C1 -C3;
R8 est un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe -OH, -OR7 ou -NR9R10;
R9 et R10 sont identiques ou différents l'un de l'autre, et sont choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C3 substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe acyle substitué ou non substitué, un groupe -SOOR7, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué dont le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6; et
au moins un solvant organique choisi parmi le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, l'éthanol absolu, l'éthanol, le PEG-8, le dimethyl isosorbide, les triglycérides de PEG-8 et d'acides caprylique/caprique, le poloxamer 124 et le D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
Par composition anhydre, on entend une composition qui contient moins de 5% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition, de préférence moins de 3% en poids, de préférence qui est totalement exempte d'eau.
Les inhibiteurs de PDE7 de formule (I) ainsi que leur procédé de synthèse sont notamment décrits dans la demande de brevet US2009131413.
De préférence, l'inhibiteur de PDE7 de formule (I) est présent sous forme solubilisée dans la composition. Par actif sous forme solubilisée selon l'invention, on entend qu'aucune particule d'actif n'est visible au microscope en lumière polarisée.
Le terme "groupe alkyle en Cn à Cm" inclut selon l'invention un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de n à m atomes de carbone. Par le terme "groupe cycloalkyle", on entend selon l'invention une groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Le terme "groupe hétérocycloalkyle" peut être un groupe hétérocycle monocyclique ou polycyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatome(s), identique(s) ou différent(s), tel(s) que l'atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, comme par exemple piperidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, tetrahydrofuryle, tetrahydropyranyle, morpholinyle, azetidinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, hexahydropyrrolidinyle, octahydroindolidinyle, octahydroquinolidinyle ou octahydroindolyle. L'atome d'halogène peut être l'atome de chlore, fluor, brome ou d'iode.
Le terme "groupe aryle" peut être un groupe hydrocarboné aromatique, qui consiste en un cycle mono-benzène, ou un cycle benzène liant ou condensé, tel que le cycle benzène, naphtyle, biphényle ou équivalent; ou un groupe bicycle ou tricycle, qui consiste en un cycle benzène condensé avec un cycloalkyle ou hétérocycle, tel que notamment 1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalène, 2,3-dihydroindene, indoline, coumarone.
Le terme "groupe hétéroaryle" peut être un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique de 5 à 7 chaînons et ayant de 2 à 8 atomes de carbone avec 1 à 4 hétéroatome(s), tel(s) que l'atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, dans lequel le groupe hétéroaryle polycyclique a condensé en un système cyclique avec un cycle identique ou différent benzène ou hétéroaryle monocyclique, ou un groupe polycyclique qui correspond à un groupe hétéroaryle condensé avec un cycle hétérocycloalkyle ou cycloalkyle.
On peut notamment citer les groupes pyrrole, furyle, thienyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, indolyle, indolinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, tetrazolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzothiophényle, isoxazolyle, indazolyle, benzoimidazolyle, phthalazinyle, triazolyle, benzooxazolyle, benzothiazolyle, dihydrocyclopentapyridinyle, ou dihydro- pyrropyridinyle.
Comme substituants convenant dans la présente invention, on peut notamment citer le groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique en C1 à C8, qui peut être substitué par un ou plusieurs groups méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthoxyméthyle, hydroxyméthyle, trifluorométhyle, un groupe aikoxy en C1 -C3, un atome d'halogène, ou un groupe hydroxyle ; un groupe hydroxyle ; un groupe cyano ; un groupe aikoxy substitué ou non substitué, tel que méthoxy, éthoxy group ; un groupe amino, qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe acyl, tel que amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino, ou acylamino ; un groupe carboxylique ; un groupe ester substitué ou non substitué ; un groupe phosphate ; un groupe sulfonique ; un groupe aryle substitué ou non substitué ; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué ; un groupe hétérocycloalkyle saturé ou insaturé qui peut être substitué ou non ; un groupe carbamoyle substitué ou non substitué ; un groupe amide substitué ou non substitué ; un groupe thioamide substitué ou non substitué ; un atome d'halogène; un groupe nitro ; un groupe sulfone substitué ou non substitué ; un groupe sulfonylamide substitué ou non substitué ; un groupe oxo ; un groupe urée substitué ou non substitué ; un groupe alcényle linéaire, cyclique ou ramifié, tel que éthényle, propényle, ou cyclohexényle.
Parmi les substituants des groupes alkyle en C3-C8 pour le groupe R1 , on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe aikoxy. Comme exemples de substituant pour le groupe cycloalkyle qui peut être substitué dans le groupe R1 , on peut notamment citer le groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un groupe oxo, un groupe alkyle en C1 - C3 tel que le groupe méthyle. Comme exemples de substituants pour le groupe hétérocycloalkyle dans le groupe R1 , on peut notamment citer un groupe alkyle en C1 -C3 tel que méthyle.
Parmi les substituants des groupes alkyle en C1 -C3 pour le groupe R2, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor. En outre, parmi les substituants des groupes alkyle en C1 -C3 pour le groupe R3, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor. Parmi les substituants des groupes aryle et hétéroaryle pour le groupe R4, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6.
Parmi les substituants des groupes cycloalkyle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe oxo, un groupe carboxylique, ester carboxylique, cyano, un groupe alkyle en C1 -C6 {dans lequel ledit groupe alkyle en C1 -C6 peut être substitué par un groupe alkoxy en C1 -C3, un groupe hydroxyle, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe oxo ou un groupe acétyl)}; un groupe amide (dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe cycloalkyle ou par un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ; un groupe amino (dans lequel ledit groupe amino peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un groupe acyle ou un groupe alkoxy en C1 - C3); un groupe hétérocycloalkyle {dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle), un groupe oxo, acyle, hydroxyle, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe alkoxy en C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle, carboxylique, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, ou un groupe sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 }.
Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle, on peut notamment citer un groupe benzyle ; un groupe acyle ; un groupe oxo; un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe acyle, sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe alkoxycarbonyle); un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un groupe carboxylique ou un groupe ester carboxylique ; un groupe amido qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe sulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe sulfonamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe cycloalkyle qui peut être substitué par un groupe oxo ou hydroxyle ; un groupe alkoxycarbonyle.
En outre, parmi les substituants des groupes aryle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un atome d'halogène; un groupe nitro; cyano; acyle; un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle; amide (dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut aussi être substitué par un groupe alkoxy en C1 -C3 ou un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe alkoxycarbonylamino; un groupe alkoxycarbonyle; un groupe aikoxy (dans lequel ledit groupe aikoxy peut être substitué par un groupement carboxylique, un groupe ester carboxylique, ou un groupe amide); un groupe carbonyle ; un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe carbamoyle; un groupe sulfonique; un groupe sulfonamide; un groupe aminosulfonyl; un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe aikoxy en C1 -C3, un groupe hydroxyle ou un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6); un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6; un groupe hétérocycloalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle; un groupe acide acétique; un groupe acide acétique amide; ou un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, oxo, acyle, un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe aikoxy en C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle).
Parmi les substituants des groupes hétéroaryle pour les groupes R5 et R6, on peut notamment citer un atome d'halogène; un groupe acyle; un groupe amide {dans lequel ledit groupe amide peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être aussi substitué par un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe hydroxyle)} ; un groupe cycloalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ; un groupe cyclohétéroalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ou un groupe acyle; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6 ; un groupe hétérocycloalkylamide qui peut être substitué par un groupe hydroxyle; un groupe oxo; un groupe acylamino; un groupe alkyle en C1 -C6 (dans lequel ledit groupe alkyle peut être substitué par un groupe cyclohétéroalkyl qui peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe acyle ou un groupe cyclohétéroalkyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle); un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe sulfonyle; un groupe hétérocycloalkyle (dans lequel ledit groupe hétérocycloalkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe oxo, un groupe acyle, un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe amino qui peut être substitué par un groupe acyle, un groupe aikoxy C1 -C3, un groupe alkoxycarbonyle.
Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6, on peut notamment citer un groupe acyle; amide; alkyle en C1 - C6 ou un groupe aikoxy en C1 -C3; un groupe carbonyl; un groupe carboxylique; un groupe ester carboxylique; un groupe hydroxyle; un groupe carbamoyle; un groupe sulfonamide; un groupe aminosulfonique; un groupe oxo.
Parmi les substituants des groupes alkyle en C1-C3 dans le groupe R7, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un atome d'halogène tel que l'atome de fluor. Parmi les substituants des groupes hétérocycloalkyle pour le groupe R8, on peut notamment citer un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un groupe oxo, acyle, un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe aikoxy en C1 -C3, un groupe carboxylique, un groupe amide.
Dans les groupes R9 et R10, parmi les substituants des groups alkyle en C1 -C3, on peut notamment citer un groupe hydroxyle ou aikoxy. D'autres exemples de substituants pour le groupe "hétérocycloalkyle ", on peut citer un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe hydroxyle, un groupe aikoxy, un groupe oxo ou acyle, et parmi les substituants des groupes acyle, on peut citer un groupe alkyle en C1 -C6, un groupe hydroxyle ou aikoxy.
Des composés préférés de formule (I) peuvent inclure des composés où R1 est un groupe cyclohexyle, cycloheptyle ou tetrahydropyranyle; R2 est un groupe méthyle ; R3 est un atome d'hydrogène et R4 est le groupe -NR5R6 (dans lequel un des groupes R5 et R6 est un atome d'hydrogène).
La composition anhydre selon l'invention comprend un inhibiteur de PDE7 de formule (I), de préférence choisi parmi les composés suivants :
Ethyl 1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-Benzyl-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-phenyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{4-[Acetyl(methyl)amino]phenyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-methoxyphenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-(1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenylcarbamate; tert-Butyl 5-{[C -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 - indolinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-N-(2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-nitrophenyl)-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
N-(3-Aminophenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-(Acetylamino)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)carbonyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(1 -propionyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; Ethyl 5-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 - indolinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-N-(1 -isobutyryl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-(1 -Butyryl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[1 -(2,2-dimethylpropanoyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-chlorophenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(ethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(methoxymethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxyamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-{1 -[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-5- yl}acetamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(4-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-(4-Acetylphenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}benzoate;
4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}benzoic acid;
1 -Cyclohexyl-N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[4-(Acetylamino)-2-methoxyphenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(isopropylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-[6-(Acetylamino)-3-pyridinyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N,1 -Dicyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{4-[(tert-butylamino)carbonyl]phenyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{5-[(isopropylamino)carbonyl]-2-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(formylamino)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; tert-Butyl 4-[(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}phenyl)sulfonyl]-1 -piperazinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1 -piperazinylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[1 -(cyclopropylcarbonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[1 -(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(1 -Acetyl-1 H-indol-5-yl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-cyclopropyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(1 -Benzyl-4-piperidinyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(1 -Acetyl-4-piperidinyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl (4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenoxy)acetate;
(4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenoxy)acetic acid;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl (4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenyl)acetate; (4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenyl)acetic acid; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 4-(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]aminol}phenyl)-1 - piperazinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 - Cyclohexyl-N-{4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
2- {4-[4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}phenyl]sulfonyl}- 1 -piperazinyl}ethyl acétate;
1 -Cyclohexyl-N-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperazinyl]sulfonyl}-phenyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(Acetylamino)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N,3-dimethyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-[4-(Acetylamino)phenyl]-1 -cyclopentyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
N-[4-(Acetylamino)phenyl]-1 -cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N,3-dimethyl-N-phenyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-pyridinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-pyridinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-nitrophenyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(4-Aminophenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)phenyl-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(methoxyacetyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl 5-{[C -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2- pyridinecarboxylate;
5-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-aminol}-2-pyridinecarboxylic acid; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(methylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{6-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide methanesulfonate;
N-(4-Cyanophenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[(4-methyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]-phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cycloheptyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(3-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(Acetylamino)-3-methoxyphenyl]-1 -cycloheptyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 5-(4-Bromophenyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole;
1 -Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide HCI sait;
Ethyl cis-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
cis-4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid;
1 -Cyclohexyl-N-[cis-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; Methyl trans-4-({[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino)methyl}cyclohexanecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-N-{[trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
tert-Butyl trans-4-({[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexylcarbamate;
N-(trans-4-Aminocyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c-pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(1 -tetrahydroro-2H-pyran-4-yl-4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[1 -(1 ,4-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-piperidinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[1 -(4-oxocyclohexyl)-4-piperidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[1 -(trans-4-hydroxycyclohexyl)-4-piperidinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
tert-Butyl 4-(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-1 - piperidinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(4-ethyl-1 -piperazinyl)-3-fluorophenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2- methoxybenzoate;
4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}-2-methoxybenzoic acid;
1 -Cyclohexyl-N-{3-methoxy-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-methoxy-4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]-3-methoxyphenyl}-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(3-methoxy-4-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}-phenyl)-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{3-methoxy-4-[(methylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-3-methoxyphenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -cyclohexyl-N-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-3-fluorophenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-oxo-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-oxo-1 -piperidinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[3-Chloro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[4-(methylamino)-1 -piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 1 -(2-chloro-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}phenyl)-4-piperidinyl(methyl)carbamate;
N-{3-Chloro-4-[4-(methylamino)-1 -piperidinyl]phenyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{trans-4-(4-methyl-1 ,4-diazapam-1 -yl)-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[trans-4-(4-methoxy-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide; Benzyl 4-(trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 ,4-diazepam-1 -carboxylate;
1 -Cyclohexyl-N-[trans-4-(1 ,4-diazepam-1 -yl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[trans-4-(4-Acetyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{trans-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{cis-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[trans-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-cyclohexyl]-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-oxo-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[trans-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2 c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{cis-4-[(2R!6S)-2,6-dimethylmorpholinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3 c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{trans-4-[4-(methylamino)-1 -piperidinyl]-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(trans-4-{4-[Acetyl(methyl)amino]-1 -piperidinyl}cyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{trans-4-[4-(dimethylamino)-1 -piperidinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 1 -(trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinylcarbamate;
tert-Butyl 1 -(cis-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinylcarbamate;
N-[trans-4-(4-Amino-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[cis-4-(4-Amino-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 4-(trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 -piperazinecarboxylate; tert-Butyl 4-(cis-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 -piperazinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[cis-4-(1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[trans-4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-fluoro-4-(4-methyl-1 ,4-diazapam-1 -yl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid;
3- Methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-Fluoro-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-methyl]phenyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-phenyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl trans-4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
4- {[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-yl)carbonyl]- amino}cyclohexanecarboxylic acid;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-(4-Cyanocyclohexyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; tert-Butyl 2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}ethyl(methyl)carbamate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-{2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 - Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl (4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 - piperidinyl)acetate;
(4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}-1 -piperidinyl)acetic acid;
Ethyl 2-(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]aminol}-1 -piperidinyl)-
2- methylpropanoate;
2-(4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-1 -piperidinyl)-2- methylpropanoic acid;
l -Cyclohexyl-N-p-ÎS.S-dimethyl^^-dioxo-I .S-oxazolidin-S-y -ethy -S-methyl-I H-thienop.S- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(4-morpholinylcarbonyl)amino]-ethyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{2-[[(dimethylamino)carbonyl](methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl 2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}ethyl(methyl)carbamate;
1 -Cyclohexyl-N-{2-[(methoxyacetyl)(methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{2-[glycoloyl(methyl)amino]ethyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(4-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl (1 S,3S)-3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylate;
(1 S,3S)-3-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylic acid;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl)-ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(1 S,3S)-3-[(dimethylamino)carbonyl]cyclopentyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; Methyl (1 R,3R)-3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylate;
(1 R,3R)-3-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclopentanecarboxylic acid;
1 -Cyclohexyl-N-{(1 R,3R)-3-[(dimethylamino)carbonyl]cyclopentyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{1 -[(dimethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-morpholinylcarbonyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{4-[(methylamino)carbonyl]cyclohexyl}-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(cyclopropylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{1 -[(dimethylamino)sulfonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-1 - piperidinecarboxylate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-(4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(3S)-1 -Benzylpyrrolidinyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[(3S)-pyrrolidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(3S)-1 -[(dimethylamino)carbonyl]pyrrolidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-4-piperidinecarboxylate; 1 -[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-4-piperidinecarboxylic acid; 1 -[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-N-methyl-4- piperidinecarboxamide;
Ethyl (3S)-1 -[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]-3- piperidinecarboxylate;
N-[(6S,7aS)-1 ,3-Dioxohexahydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-6-yl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(6S,7aS)-2-Methyl-1 ,3-dioxohexahydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-6-yl]-1 -cyclohexyl-3- methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; {1 -[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-3-piperidinyl}methanol;
N-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 S,3S)-3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(1 S,3S)-3-[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-cyclopentyl}-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3- Methyl-N-[6-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)-3-pyridinyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3 c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{3-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-{4-[4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1 -piperidinyl]sulfonyl}-phenyl}-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{4-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-[3-Fluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(2-oxo-1 -imidazolidinyl)cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
4-[(4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}cyclohexyl)amino]-
4- oxobutanoic acid; 1 -Cyclohexyl-N-[4-(2,5-dioxo-1 -pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(1 ,1 -dioxide-2-isothiazolidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
Benzyl [{[(4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}cyclohexyl)amino]carbonyl}(methyl)amino]acetate;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-ethyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(3-methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-propyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}amino)-cyclohexyl]-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}propanoate;
N-[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-beta -alanine;
tert-Butyl {[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}acetate;
{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}acetic acid;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)-3-oxopropyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
tert-Butyl 2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}ethylcarbamate;
N-(2-Aminoethyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{3-[methyl(1 -methyl-4-piperidinyl)amino]-3-oxopropyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[3-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-oxopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-2-oxoethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[2-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{2-[methyl(1 -methyl-4-piperidinyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(1 ,1 -dioxide-2-isothiazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}amino)-ethyl]-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Ethyl 4-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}butanoate;
4-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}butanoic acid;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)eth
c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,4-dioxo-1 ,3-thiazolidi^
carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[1 -(hydroxymethyl)cyclopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{1 -[(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-methyl]cyclopropyl}-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Methyl [(2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)- carbonyl]amino}ethyl)amino]acetate;
Methyl [(aminocarbonyl)(2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}ethyl)amino]acetate;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(5-methyl-1 ,1 -dioxide-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-y^
c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2-(3-ethyl-2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(3-methyl-2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)-ethyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 S)-2-hydroxy-1 -methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 S)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-1 -methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[(3R)-1 -Benzylpyrrolidinyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[(3R)-pyrrolidinyl]-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(3R)-1 -[(dimethylamino)carbonyl]pyrrolidinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 R)-2-hydroxy-1 -methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 R)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-1 -methylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(2S)-2-hydroxypropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[(2R)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[(2S)-2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 R)-1 -(hydroxymethyl)propyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(1 R)-1 -[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]propyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[(1 R)-1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{(1 R)-1 -[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-methylpropyl}-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 2-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2- methylpropylcarbamate;
N-(2-Amino-1 ,1 -dimethylethyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[2-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-1 ,1 -dimethylethyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; N-(3-Amino-2,2-dimethylpropyl)-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-N-[3-(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-2,2-dimethylpropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
(+-)-1 -Cyclohexyl-N-[trans-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[4-(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[4-(3-oxo-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(3-oxo-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
Methyl 3-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino)benzoate;
3-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}benzoic acid;
1 -Cyclohexyl-N-{3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl trans-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylate;
trans-4-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid;
N-{trans-4-[(Dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-^ H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinylcarbonyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl^ 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]cyclohexyl}-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl^
1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[2-(1 -piperidinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]-3-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
(trans-4-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)methyl p-toluenesulfonate; 3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinylmethyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(Dimethylamino)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Acetyl-1 -piperazinyl)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{3-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-{3-[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[3-{(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[2,3-difluoro-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-methylphenyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
N-[3-cyano-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)phenyl]-1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole- 5-carboxamide;
Methyl 5-{[(1 -cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)-carbonyl]amino}-2-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)benzoate;
5-{[(1 -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl)carbonyl]-amino}-2-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)benzoic acid;
N-[6-(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-N-(1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4-piperidinyl)-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{6-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)carbonyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(6-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; 1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-[6-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}carbonyl)-3-pyridinyl)-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-(6-{[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-{6-[(4-methyl-1 ,4-diazepam-1 -yl)carbonyl]-3-pyridinyl}-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]aminol}-1 -piperidinecarboxylate;
3-Methyl-N-(4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide; N-{1 -[(Dimethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-{4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}piperidin-1 -yl}-1 -piperidine-carboxylate;
3-Methyl-N-(piperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-(1 -acetylpiperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-(1 -methanesulfonylpiperidin-4-yl-4-piperidinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
tert-Butyl 4-(trans-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 -piperazine-carboxylate;
tert-Butyl 4-(cis-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-1 -piperazine-carboxylate;
3-Methyl-N-[trans-4-(1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[cis-4-(1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[4-(methylsulfonyl)-1 -piperazinyl]cyclohexyl}-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[1 -(4-morpholinylcarbonyl)-4-piperidinyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; 3- Methyl-N-{1 -[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-4-piperidinyl}-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
3-Methyl-N-(4-oxocyclohexyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
N-[trans-4-(cis-2,6-Dimethylmorpholinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(cis-2,6-Dimethylmorpholinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 - Cyclohexyl-N-[6-(hydroxymethyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
Methyl 5-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-
2- pyridinecarboxylate;
5-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5-yl)carbonyl]amino}-2- pyridinecarboxylic acid;
N-(6-{[(trans-4-Hydroxycyclohexyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-
4- yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[6-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}carbonyl)-3-pyridinyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyra yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3- Methyl-N-(6-{[(1 -methyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-y 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(6-{[(1 -Acetyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl- 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide;
1 -Cyclohexyl-N-{6-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{6-[(4-Acetyl-1 -piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-methyl-2-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -Cyclohexyl-3-methyl-N-[trans-4-(4-methyl-2-oxo-1 -piperazinyl)-cyclohexyl]-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[trans-4-(3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide; 3-Methyl-N-[cis-4-(3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
3- Methyl-N-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[cis-4-(4-methyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 1 -(trans-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidine-carboxylate;
Ethyl 1 -(cis-4-{[(3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno-[2,3-c]pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidine-carboxylate;
N-{trans-4-[4-(Hydroxymethyl)-1 -piperidinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{cis-4-[4-(Hydroxymethyl)-1 -piperidinyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-(cis-4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1 -piperidinyl}cyclohexyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-p
4- yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
1 -(trans-4-{[(3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]-pyrazol-5- yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-4-piperidinecarboxylic acid;
N-(trans-4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1 -piperidinyl}cyclohexyl)-3-methyl-1 -tetrahydro-2H- pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
Ethyl 3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylate;
3-Methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid;
3-Methyl-N-[trans-4-(4-morpholinyl)cyclohexyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[trans-4-(4-Ethyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-[cis-4-(4-Ethyl-3-oxo-1 -piperazinyl)cyclohexyl]-3-methyl-1 -tetra-hydro-2H-pyran-4-yl-1 H- thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
N-{trans-4-[(4-Ethyl-3-oxo-1 -piperazinyl)methyl]cyclohexyl}-3-methyl-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl- 1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-{trans-4-[(4-methyl-3-oxo-1 -piperazinyl)methyl]-cyclohexyl}-1 -tetrahydro-2H-pyran-4- yl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide;
3-Methyl-N-[4-(4-methyl-2-oxo-1 -piperazinyl)phenyl]-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1 H-thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide Plus préférentiellement, l'inhibiteur de PDE7 est le 1 -Cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)- 3-pyridinyl]-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, appelé aussi 1 H-Thieno[2,3- c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle ou
I -Cyclohexyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid (4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1 ,2']bipyridinyl-5'-yl)-amide. Ce composé est en particulier décrit, ainsi que son procédé de synthèse, à l'exemple 370 de la demande de brevet US2009131413.
II a la structure suivante:
Figure imgf000029_0001
La composition anhydre selon l'invention comprend plus spécifiquement entre 0.001 et 10% d'au moins un inhibiteur de PDE7 en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.01 à 7% et de manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 % à 5% d'un inhibiteur de PDE7 en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode préféré selon l'invention, la composition comprend entre 0.01 et 7% de 1 H- Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3- méthyle, plus particulièrement entre 0.1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition anhydre selon l'invention comprend en outre au moins un solvant organique choisi parmi le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, l'éthanol absolu, l'éthanol 95-96%, le PEG-8 ou PEG400, le dimethyl isosorbide, les triglycérides de PEG-8 et d'acide caprylique/caprique, le poloxamer 124 et le D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, ce solvant organique spécifique permet de solubiliser l'inhibiteur de PDE7, et ainsi de formuler une composition contenant cet actif qui soit stable et efficace.
Les solvants organiques selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Ils sont de préférence incorporés en des quantités allant de 0,1 à 95% en poids, en particulier de 1 à 92% en poids, de préférence de 5 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition. Les solvants organiques selon l'invention sont choisis parmi le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, l'éthanol absolu, l'éthanol 95-96%, PEG-8 (ou PEG-400), le diméthyl isosorbide vendu notamment sous le nom d'Arlasolve DMI®, les triglycérides de PEG-8 et d'acide caprylique/caprique vendu sous le nom de Labrasol®, le poloxamer 124, vendus notamment sous le nom Lutrol L44® et le D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, vendu notamment sous le nom Speziol TPGS®.
La composition anhydre selon l'invention se présente préférentiellement sous forme de gel anhydre. Dans ce cas, elle comprend au moins un agent gélifiant.
Parmi les agents gélifiants utilisables, on peut citer :
- I'acrylates/C 10-30 alkyl acrylates crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ® ou Pemulen TR-2® par la société Noveon,
- les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom de Carbopol 974P NF, Carbopol 980, d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF® par la Société Noveon,
- les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que la Satiaxane UCX91 1 ® vendu par Cargill, la gomme guar, la gomme de tragacanthe, la gomme d'acacia, la gomme arabique, les celluloses avec à titre d'exemples l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose,
- les aluminiums magnésium silicate tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt,
- les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)),
- les amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace®,
- les polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600
PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305® par la société Seppic,
- les carraghénanes en particulier répartis sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD,
- le PEG-90, comme celui vendu sous le nom de Pluracare E 4000® ;
- les silices, comme celles vendues sous la dénomination Aérosil 200®, 300®, 380® ; - et leurs mélanges.
A titre de gélifiants préférés, on peut citer les carbomers avec à titre d'exemple le carbomer vendu sous le nom de Carbopol 980®, les celluloses avec à titre d'exemple l'hydroxypropylcellulose, les polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600PHA®.
De préférence, la composition anhydre selon l'invention comprend entre 0.1 et 20% d'agent gélifiant en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0.5 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition anhydre selon l'invention peut également comprendre des émollients. Les émollients sont des produits chimiques qui restent dans le stratum corneum pour agir comme des lubrifiants. Ils aident à maintenir l'apparence douce, lisse et souple de la peau. Lorsque la composition contient un émollient, l'effet de l'invention peut être accru. Les émollients peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Ils sont de préférence incorporés en des quantités allant de 0 à 20%, en particulier de 0 à 15% en poids, de préférence de 0 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Les émollients préférés sont choisis parmi l'alcool oléique (vendu notamment sous le nom HD-Eutanol V PH® ou Kollicream OA®), le PPG-15 stéaryl éther (vendu notamment sous le nom Arlamol PS15E®), la glycérine, les esters de PEG-6 (vendu notamment sous le nom Labrafil M 1944 CS®) et les huiles végétales. Comme huile végétale, l'huile de noyau d'abricot et l'huile d'amande douce sont préférées. La composition anhydre selon l'invention peut également comprendre des antioxydants. Les antioxydants inhibent l'oxydation de la composition. Ils peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Ils sont de préférence incorporés en des quantités allant de 0 à 10%, en particulier de 0 à 5% en poids, plus préférentiellement de 0 à 0.2% en poids par rapport au poids total de la composition. Les antioxydants préférés sont le BHT (Butyl hydroxytoluène), le BHA (butyl hydroxyanisole), le tocophérol (DL-a-tocophérol), le palmitate d'ascorbyle et l'acide ascorbique.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que :
- des agents co-tensioactifs comme les alcools gras ;
- des agents apaisants, comme l'allantoïne, l'acide glycyrrhétinique, ou le panthénol ;
- des agents propénétrants; - des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH, tels que la soude, la triéthanolamine ou l'acide citrique;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants (EDTA ou gluconolactone) ;
- des agents conservateurs, tels que le chlorure de benzalkonium, les parabens (methyl paraben (Nipagin M), propyl paraben (Nipasol M)), ou le sorbate de potassium; ou
- des filtres UV-A et UV-B.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0 et 6% en poids.
La composition pharmaceutique anhydre utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses, ainsi que sur les cheveux ou le cuir chevelu.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme d'émulsions (crèmes ou lotions), de pommades, de gels, de shampoings, ou de bases lavantes.
La composition anhydre selon l'invention est utilisable comme médicament. En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition anhydre selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des affections dermatologiques, notamment humaines. L'invention a également trait à une méthode pour traiter des affections dermatologiques, notamment humaines, comprenant l'administration, en particulier par voie topique, parentérale ou orale, de préférence par voie topique, d'une quantité efficace d'une composition selon l'invention.
De préférence, les affections dermatologiques sont les suivantes :
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides,;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor,
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T.
Préférentiellement, la composition anhydre selon l'invention sera utilisée pour le traitement de toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou de la dermatite atopique.
La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis ou de la dermatite atopique.
La composition selon l'invention peut être préparée selon le protocole suivant :
a) mélange du ou des solvants avec optionnellement au moins un antioxydant ;
b) ajouter l'inhibiteur de PDE7 dans le mélange obtenu à l'étape a) ;
c) ajouter dans le mélange de l'étape b) au moins un émollient et au moins un agent gélifiant, d) mélanger jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu. ou, de manière alternative : a') mélange du solvant avec au moins un émollient ;
b') ajouter l'inhibiteur de PDE7 dans le mélange de l'étape a') ;
c') ajouter dans le mélange obtenu à l'étape b') au moins un agent gélifiant ;
d') ajouter dans le mélange obtenu à l'étape c') optionnellement au moins un antioxydant ;
e') Continuer à mélanger jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu.
Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions selon l'invention.
EXEMPLES :
Dans tous les exemples qui suivent, par « actif », on entend le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5- carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle. Exemple 1 : Gels anhydres exempts d'éthanol selon l'invention
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Exemple 2 : Procédé de fabrication des gels anhydres exempts d'éthanol selon l'exemple 1 Les gels anhydres exempts d'éthanol de l'exemple 1 sont préparés selon le procédé A ou B ci- après :
Procédé A - Etape 1 : Dans un bêcher, peser l'antioxydant (si présent dans la composition), le propylène glycol, le phenoxyéthanol, l'alcool benzylique. Agiter le mélange jusqu'à ce que l'antioxydant (par exemple le BHA) soit parfaitement solubilisé. - Etape 2: Ensuite, peser et ajouter l'inhibiteur de PDE7 dans le mélange de l'étape 1 . Laisser sous agitation le mélange jusqu'à ce que l'inhibiteur de PDE7 soit totalement solubilisé.
- Etape 3: Lorsque, la solubilisation de l'inhibiteur de PDE7 est complète (solution limpide, absence de cristaux), peser et ajouter un émollient (comme l'alcool oléique) et un agent gélifiant (comme le Simulgel 600PHA).
- Etape 4: Maintenir sous agitation jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu (gel lisse et sans grumeaux). Procédé B
- Etape 1 : Peser et ajouter dans un bêcher les solvants tels que le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, le poloxamer124, le D-alpha-tocophérol polyéthylène glycol 1000 succinate, les triglycérides de PEG-8 et d'acides caprylique/caprique, et un émollient (comme l'alcool oléique).
- Etape 2: Ensuite, peser et ajouter l'inhibiteur de PDE7 dans le mélange de l'étape 1 . Laisser sous agitation le mélange jusqu'à ce que l'inhibiteur de PDE7 soit totalement solubilisé.
- Etape 3: Lorsque la solubilisation de l'inhibiteur de PDE7 est complète, peser et ajouter un agent gélifiant (comme le Simulgel 600PHA), pour obtenir un gel.
- Etape 4: Puis peser et ajouter dans le gel, si nécessaire, un antioxydant (tel que le DL- tocophérol). - Etape 5: Laisser sous agitation le mélange jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu (gel lisse et sans grumeaux). Exemple 3 : Gels anhydres contenant de l'éthanol absolu selon l'invention
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
Exemple 4 : Procédé de fabrication des gels anhydres contenant de l'éthanol absolu selon l'exemple 3
Les gels anhydres contenant de l'éthanol de l'exemple 3 sont préparés selon le procédé A' ou B' ci-après :
Procédé A'
- Etape 1 : Dans un bêcher, peser l'antioxydant (si présent dans la composition) et l'éthanol absolu. Agiter le mélange jusqu'à ce que l'antioxydant (par exemple BHT) soit parfaitement solubilisé.
- Etape 2: Ensuite, peser et ajouter au mélange obtenu à l'étape 1 le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique et l'inhibiteur de PDE7. Homogénéiser le mélange jusqu'à ce que l'inhibiteur de PDE7 soit totalement solubilisé.
- Etape 3: Lorsque la solubilisation de l'inhibiteur de PDE7 est complète (solution limpide, absence de cristaux), peser et ajouter un émollient (comme l'alcool oléique) et un agent gélifiant (comme le Simulgel 600PHA). - Etape 4: Maintenir sous agitation jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu (gel lisse et sans grumeaux).
Procédé B'
- Etape 1 : Peser et ajouter dans un bêcher les solvants tels que le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, l'éthanol absolu et un émollient (comme l'alcool oléique).
- Etape 2: Ensuite, peser et ajouter l'inhibiteur de PDE7 dans le mélange de l'étape 1 . Homogénéiser le mélange jusqu'à ce que l'inhibiteur de PDE7 soit totalement solubilisé. - Etape 3: Lorsque la solubilisation de l'inhibiteur de PDE7 est complète, peser et ajouter un agent gélifiant (comme le Simulgel 600PHA).
- Etape 4: Puis peser et ajouter dans le gel, si nécessaire, un antioxydant (tel que le DL-a tocophérol).
- Etape 5: Maintenir l'agitation du mélange jusqu'à ce qu'un gel homogène soit obtenu (gel lisse et sans grumeaux). Exemple 5 : Test de stabilité
Pour contrôler la bonne stabilité physique des formulations certains contrôles sont effectués au temps initial et chaque mois pendant 1 mois ou 3 mois.
Chaque contrôle est décrit ci-dessous:
- l'aspect macroscopique est étudié afin de vérifier la bonne apparence des formules (absence de séparation de phase, l'homogénéité de la formulation...) ;
- les observations microscopiques sont effectuées à l'aide d'un microscope de type AxioScope.AI (en lumière polarisée, objectif x40) afin de contrôler qu'aucune recristallisation de l'actif pharmaceutique n'apparaisse dans les formulations.
- mesure de la viscosité : un appareil Brookfield LVDVII+ est utilisé pour mesurer la viscosité des formules. Pour chaque mesure, les conditions opératoires sont définies et présentées dans les tableaux de résultats (le cas échéant): aiguille, vitesse, température de mesure.
Pour contrôler la bonne stabilité chimique des formulations, la teneur en inhibiteur de PDE7 est mesurée par HPLC.
Ladite teneur a été vérifiée après préparation (T0) et/ou après T+15 jours et/ou T+1 mois et/ou T+2 mois et/ou T+3 mois (température ambiante (RT) et/ou 40°C et/ou 50°C).
Les résultats sont exprimés en % / T0 ou %/Label Claim (LC).
Exemple 6 : Données de stabilité générées
Les résultats de l'étude de stabilité sont présentés ci-après.
Stabilité physique des gels anhydres ne contenant pas d'éthanol absolu :
Conditions de T+15 jours T+1 Mois
stockage
Formule 1 4°C Conforme - absence Conforme - absence de recristallisation de recristallisation
50°C Conforme - absence Conforme - absence de recristallisation de recristallisation
Formule 2 4°C Conforme - absence Conforme - absence de recristallisation de recristallisation
50°C Conforme - absence Conforme - absence de recristallisation de recristallisation N°15 Conditions de T+1M T+2M T+3M stockage
Apparence RT Conforme Conforme Conforme macroscopique 40°C Conforme Conforme Conforme
4°C Conforme Conforme Conforme
Apparence 4°C Pas de Pas de Pas de microscopique recristallisation recristallisation recristallisation
Viscosité RT 4301 lcps 41691cps 43191cps Brookfield
LVDVII+
S63/2Rpm
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
N°18 Conditions de T+1M T+2M T+3M stockage
Apparence RT Conforme Conforme Conforme macroscopique 40°C Conforme Conforme Conforme
4°C Conforme Conforme Conforme
Apparence 4°C Pas de Pas de Pas de microscopique recristallisation recristallisation recristallisation
Viscosité RT 12477cps 12700cps 12300cps Brookfield
LVDVII+
S63/2Rpm
Figure imgf000041_0001
NR: Non Réalisé
Stabilité chimique des gels anhydres ne contenant pas d'éthanol absolu:
Figure imgf000041_0002
NR: Non réalisé Toutes ces formules sont:
stables physiquement au moins 3 mois à RT, 4°C et 40°C ou 1 mois à 4°C et 50°C; et stables chimiquement au moins 3 mois à RT, 40°C ou 1 mois à RT et 50°C.
Stabilité physique des gels anhydres contenant de l'éthanol absolu
Figure imgf000042_0001
N°20 Conditions de T+1M T+2M T+3M
stockage
Apparence RT Conforme Conforme Conforme macroscopique 40°C Conforme Conforme Conforme
4°C Conforme Conforme Conforme
Apparence 4°C Pas de Pas de Pas de
microscopique recristallisation recristallisation recristallisation
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
N°24 Conditions de T+1M T+2M T+3M stockage
Apparence RT Conforme Conforme Conforme macroscopique 40°C Conforme Conforme Conforme
4°C Conforme Conforme Conforme
Apparence 4°C Pas de Pas de Pas de microscopique recristallisation recristallisation recristallisation
Viscosité RT 11500 15837cps 12200cps Brookfield
LVDVII+
S63/2Rpm
Figure imgf000044_0001
Stabilité chimique des gels anhydres contenant de l'éthanol absolu:
Figure imgf000044_0002
NR: Non réalisé Temps initial: Conditions de T+1M T+2M T+3M %LC stockage
N°20 Actif (%/LC) RT 99.9% 100.4% 99.7%
Temps initial: 40°C 100.3% 99.8% 99.3% 99%
N°21 Actif (%/LC) RT 100.1 99.9 99.7
Temps initial: 40°C 99.7 99.4 99.5 101.9%
N°22 Actif (%/LC) RT 98.7 98.1 98.4
Temps initial: 40°C 99.0 98.9 98.6 97.7%
N°23 Actif (%/LC) RT 99.4 99.1 97.6
Temps initial: 40°C 98.8 99.6 96.8 98.3%
N°24 Actif (%/LC) RT 97.5% 96.9% 96.2%
Temps initial: 40°C 97.8% 97.8% 98.2% 95.9%/LC
N°25 Actif (%/LC) RT 100% 99.7% 96.7%
Temps initial: 40°C 99.8% 99.3% 97.1% 98.5%/LC
Toutes ces formules sont:
stables physiquement au moins 3 mois à RT, 4°C et 40°C ou au moins 1 mois à 4°C et 50°C ; et
stables chimiquement au moins 3 mois à RT, 40°C ou au moins 1 mois à RT et 50°C.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition pharmaceutique anhydre comprenant:
- au moins un inhibiteur de PDE7 représenté par la formule suivante (I):
Figure imgf000046_0001
dans lequel:
R1 est un groupe alkyle en C3 à C8 substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3;
R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle substitué ou non substitué en C1 -C3, ou un atome d'halogène;
R4 est un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, ou un groupe -CONR5R6 ou -COOR7;
R5 et R6 sont identiques ou différents les uns des autres, et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C6 qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe -NR7COR8, - COR8, - NR9R10; un cycloalkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe aryle substitué ou non substitué; un groupe hétéroaryle substitué ou non substitué; ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, dans lequel le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6;
R7 est un atome d'hydrogène, ou des radicaux alkyle en C1 -C3;
R8 est un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué, ou un groupe -OH, -OR7 ou -NR9R10;
R9 et R10 sont identiques ou différents l'un de l'autre, et sont choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C3 substitué ou non substitué, un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué; un groupe acyle substitué ou non substitué, un groupe -SOOR7, ou un groupe hétérocycloalkyle substitué ou non substitué dont le cycle est formé avec l'atome d'azote liant R5 et R6; et - au moins un solvant organique choisi parmi le propylène glycol, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, l'éthanol absolu, l'éthanol, le PEG-8, le dimethyl isosorbide, les triglycérides de PEG-8 et d'acides caprylique/caprique, le poloxamer 124 et le D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'inhibiteur de PDE7 est présent sous forme solubilisée dans la composition.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de PDE7 est le 1 H-Thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide, 1 -cyclohexyl-N-[6-(4-hydroxy- 1 -piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-méthyle.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un émollient choisi parmi l'alcool oléique, le PPG-15 stéaryl éther, la glycérine, les esters de PEG-6 et les huiles végétales.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antioxydant choisi parmi le butyl hydroxytoluène, le butyl hydroxyanisole, le DL-a-tocophérol, le palmitate d'ascorbyle et l'acide ascorbique.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 5% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition, de préférence moins de 3% en poids, de préférence est totalement exempte d'eau.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation comme médicament.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation pour traiter des affections dermatologiques.
10. Composition pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est choisie parmi toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique et la dermatite atopique.
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WO2006056697A1 (fr) * 2004-11-29 2006-06-01 Aventis Pharma S.A. THIENO[2,3-c]PYRAZOLES SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
US20090131413A1 (en) 2004-07-01 2009-05-21 Asubio Pharma Co., Ltd. Thienopyrazole Derivative Having PDE7 Inhibitory Activity

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