WO2014034293A1 - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

　分注プローブの詰まりや空吸いのみならず、泡膜、気泡、高粘性のサンプルによる分注量の減少も検出することが可能な自動分析装置である。プローブによる試料又は試薬の吸引及び吐出動作時間を、それぞれ、複数の時間に区分し、区分した時間区分毎に、検出した圧力波形を近似式に当てはめて、パラメータを算出する。算出したパラメータを正常な分注の場合のパラメータを比較し、時間区分毎に分注異常の有無を判定する。時間区分毎に特有の異常の有無を判別することができ、従来技術では判別困難であった異常を判断することができる自動分析装置を実現することができる。

Description

自動分析装置

　本発明は、血液、尿等の生体サンプルの定性・定量分析を行なう自動分析装置に関する。

　自動分析装置は、一定量のサンプルと一定量の試薬とを、反応容器内に吐出し、混合して反応させる。自動分析装置におけるサンプル分注機構は液体の分注を自動的に実行する機構であり、例えば血清や尿などのサンプルを多数の反応容器へ小分け分注する。サンプル分注機構は、細長い金属製またはプラスチック製などのプローブと、プローブに接続されたチューブと、チューブ先端の分注シリンジを備える。この分注シリンジのプランジャを往復させることにより、配管内の圧力を変化させ、これによって、検体の吸引および吐出を行っている。

　サンプルプローブおよび分注シリンジを含めた配管内は、通常、液体（システム水）が充填されており、これによって正確な溶液の吸引・吐出が行われる。分注精度を維持するために、プローブは直径が０．２ｍｍ～０．５ｍｍと細い。最近では２μＬ以下の微量サンプルを正確に吸引、吐出することが要求されるが、この場合には、サンプルプローブの直径はさらに細くなってきている。

　自動分析装置は検体測定として、高い信頼性が要求される。従来、シリンジ、分注、流路、プローブでの制御などの信頼性を向上させることで、高信頼性の要求に対処してきた。しかし、最近では信頼性が高いというだけではなく、圧力センサ等で分注動作、吐出動作そのものが正確に作動しているかどうかを検証することが必要となってきている。

　また、プローブの詰まりなどの装置制御に異常が発生したことを検知し、アラームを発生させることも要求されている。

　これら信頼性の向上には異常発生時に警告する機能と、サンプルや試薬を分注、吸引した量を確認する機能の２方向の技術がある。

　検出技術には、特許文献１などのように流路内の圧力変化を圧力センサによって検知し、得られた圧力波形を利用して、異常を検出する方法があり、サンプルのフィブリン等による詰まり検知として、既に装置の検出機能に採用されている。詰まりが起きた場合（異常）と、そうでない場合（正常）の判定方法としては、得られた圧力変化を記録し、マハラノビス距離を利用して正常な圧力波形群との距離から、正常と異常を判別する。

　分注精度の測定対象は、これまでは血清、血しょうなどのサンプルが主体であったが、最近、試薬の吸引、分注まで、使用される試料全体が対象となり、拡大している。

特開２００３－２５４９８２号公報

　自動分析装置における分注精度を左右する要因として、試料の粘性、気泡の発生、吸引と吐出時の高さ、圧力差など複数の要因が考えられる。その中で、一定量を本当に分注したのかを確認する必要がある。

　従来技術にあっては、異常といえばフィブリンなどによる分注プローブの詰まりを検出すればよかった。分注プローブにフィブリン等の詰まりが発生した場合には、流路内の圧力が急激に大きく変化するため、完全にプローブが詰まった場合の検出は比較的容易であった。

　しかしながら、分注精度を考える場合には、フィブリンなどによる詰まり以外の異常要因が分注精度に関係する。例えば、試料吸引過程での気泡の吸入や吐出、あるいは試料の吸引時に分注プローブの外側に付着した溶液が吐出時に反応容器内へ混入するなどといった要因が分注精度に関係すると想定される。

　これら想定される異常要因と圧力波形を利用した検出方法について表１に示す。

　表１に示すように、異常要因の種類によって、得られる圧力波形の特徴は異なっており、一種類の判別式では、異常要因は判定できない。また、それらの正常と異常の判定方法も異なる。さらに、実際の試料の分注では、発生する異常の要因が一種類とは限らず、複数の異常が同時に発生する場合があるため、その判別方法は複雑となり、分注が正確に実施されたかどうかを判定することができなかった。また、異常の有無を判定することは困難な場合が多い。つまり、従来技術のように、例えば、マハラノビス距離を利用した判別法では、分注が正確に実施されたことを判断することが困難であった。

　異常と正常な吸引／吐出動作は明確に分かれているわけではなく、連続的に変化していることも多く、境界が定まらない場合もある。

　また、試料と複数の試薬とを反応させて、数分間に３７度の恒温状態で反応させ吸光度を測定するため、反応時間が１０分程度必要である。この反応過程の途中で分注の異常が発生した場合、そのときに分注異常と判断しても、再測定までの時間がかかり効率は悪い。

　本発明の目的は、分注プローブの詰まりや空吸いのみならず、泡膜、気泡、高粘性のサンプルによる分注量の減少も検出することが可能な自動分析装置及び分注異常判定方法を実現することである。

　上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。

　自動分析装置において、試料容器又は試薬容器に収容された試料又は試薬を吸引し、反応容器に吐出する分注プローブと、上記分注プローブの内部圧力を検知する圧力検知器と、上記反応容器内の試料を分析する分析部と、上記分注プローブの吸引、吐出動作を、それぞれ複数の時間区分に分割し、分割した時間区分毎に、上記圧力検知器で検知された圧力波形を解析し、一定の判断基準と比較して、分注異常の有無を判断する演算処理部と、上記演算処理部により判断された分注異常の有無を表示する表示部とを備える。

　また、自動分析装置の分注異常判定方法において、分注プローブにより試料容器又は試薬容器に収容された試料又は試薬を吸引し、反応容器に吐出し、上記分注プローブの内部圧力を圧力検知器により検知し、演算処理部により、上記分注プローブの吸引、吐出動作を、それぞれ複数の時間区分に分割し、分割した時間区分毎に、上記圧力検知器で検知された圧力波形を解析し、一定の判断基準と比較して、分注異常の有無を判断し、上記演算処理部により判断された分注異常の有無を表示する。

　本発明によれば、分注プローブの、フィブリンによる詰まりや空吸いなどを検知するだけではなく、泡膜、気泡、高粘性のサンプルによる分注量の減少も検出することが可能な自動分析装置及び分注異常判定方法を実現することができる。

シリンジ動作プロセスの４区間を示した図である。 シリンジ動作プロセスの４区間と試料吸引時の圧力波形との関係を示す図である。 シリンジ動作プロセスの４区間と試料吐出時の圧力波形との関係を示す図である。 吸引高さと圧力値の関係を説明する図である。 吸引高さと圧力値の関係を説明する図である。 吸引高さと圧力値の関係を説明する図である。 本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。 自動分析装置におけるサンプル分注機構の概略構成図である。 記憶装置に記憶される分注動作を判定するときのデータベースを説明する図である。 本発明の実施例１における異常判定のフローチャートである。 本発明の実施例１における総合判定のフローチャートである。 プローブの下降距離の概略説明図である。 サンプル粘性によって異なる吸引時の圧力波形を示すグラフである。 サンプル分注量が異なる吸引時の圧力波形を示すグラフである。 サンプル分注量が異なる吸引時の圧力波形を示すグラフである。 本発明の実施例１における動作機能ブロック図である。

　以下、図面を用いて本発明の実施形態を説明する。

　以下、本発明の実施例について図面を参照して詳細に説明する。

　（実施例１）
　本発明の実施例１の説明に先立って、実施例１の基本的考えについて説明する。

　サンプル又は試薬の分注異常が、複数の要因から構成される場合、自動分析装置の設計及び分析パラメータを決定する段階で明確にわかっている既知情報と、サンプル又は試薬の性状によって異なる可変情報との２種類の情報が存在する。

　既知情報として明確にわかっている情報としては、自動分析装置設計時であれば、分注量とシリンジの駆動時間との関係や詰まり検知の判別アルゴリズムなどが挙げられる。また、分析パラメータの設定時には試料の種類（尿、血清、全血など）、サンプリングの位置、分注量、また試薬の粘性、界面活性剤の有無や吸引位置、そして試薬の量などが事前にわかっている。

　一方、事前に知ることが出来ない可変情報としては、サンプル容器（試薬容器）に入っている試料（試薬）の量や粘性、泡立ちやすさなどが挙げられる。

　これら分注精度を左右する要因を検出するための方法や、分注動作時に得られる圧力波形データの活用方法は異なっている。例えば、吸引時の流路内の圧力と、吸引する試料や試薬の粘性は比例関係にある。また、詰まりが発生した場合には圧力値は大きくなり、これは粘性が高い試料（試薬）を吸引した時と類似した値となる。そして、試料（試薬）の粘性が大きくなると、吸引終了後のチューブ内の圧力値が初期状態の値に戻るまでの時間が長くなる。また、試料（試薬）の吸引時間（シリンジの駆動時間）と吸引した量は比例する。このように、試料（試薬）の分注における圧力データの変動は複数の要因が絡み合って発生しているため、その要因を１つに特定することはできない。圧力波形で正常／異常を比較した場合、解析ができないことも多い。

　シリンジとプローブとを結ぶ流路の途中に接続された圧力センサで、シリンジの試料（試薬）吸引、吐出時の動作、及び、その前後の圧力を一定時間間隔で測定し、データベースに格納する。その後、その検体サンプルや試薬の分注では、先に述べた既知情報に基づいて、流路内の圧力データを解析し、次に可変情報のデータ解析を行い、吸引と分注動作の異常解析を行なう。患者検体の分析工程で、試料、試薬の吸引、吐出動作が正常に実施されたかどうかを判定する手順は、以下の４工程がある。

　なお、分注機構は、試料、試薬ともにプローブ、シリンジ、その間を接続するチューブ、チューブに接続された圧力センサを備える。異常検出の基本的な工程は、試薬、試料いずれでも共通である。

　測定した圧力から異常を検出する方法について説明する。この検出方法は、（１）圧力測定工程、（２）解析工程、（３）判定工程、（４）総合判定工程の４つの工程により構成される。

　（１）圧力測定工程　
　圧力測定工程は、検知器で流路内の圧力等を測定する行程である。

　（２）解析工程　
　解析工程は、試薬量、サンプル量などの動作手順がわかっている情報から、圧力の時間領域を分割する。測定した圧力データを近似式等に適用して解析する行程である。

　（３）判定工程　
　工程（２）で、近似式に当てはめて算出されたパラメータから、異常要因を想定する。工程（２）で算出したパラメータや圧力の値より、単独の異常であるか、複合的な異常であるかを判定する工程であり、圧力波形から異常の検証を行い、推定原因以外の異常が存在することを検出する工程である。

　（４）総合判定　
　上記３つの工程（１）、（２）、（３）を、試料サンプリング、第一試薬分注、第二試薬分注の順番で実施し、分析プロセスの中で、早い段階に異常が検出された場合にはその後の測定動作は実施しない。異常はアラームとして測定動作が停止した段階でＰＣの画面上に表示する。またはコメントとしてデータに付加する工程である。

　次に、上記（２）の解析工程を具体的に示す。

　図１は、吸引／吐出で使用するシリンジの動作のプロセスを４区間（ａ）～（ｄ）に分離することの説明図である。

　４区間（ａ）～（ｄ）を以下に示す。

　区間（ａ）はシリンジの動作開始直後から一定速度に達するまでの時間、区間（ｂ）はシリンジが一定速度を維持している間の時間、区間（ｃ）はシリンジの速度が減速し停止するまでの時間、区間（ｄ）はシリンジ動作停止後の一定時間である。

　図２は（ａ）～（ｄ）の４区間の吸引時の圧力波形の例を示すグラフであり、図３は（ａ）～（ｄ）の４区間の吐出時の圧力波形の例を示すグラフである。

　（ｃ）の区間は粘性が高い試料（試薬）の分注を実施する場合のずり速度を鑑みて、シリンジ速度を減速する時間であり比較的短い時間である。

　各区間を解析する近似式は、圧力波形の形状に合わせて以下の式を組み合わせて使用する。

　（α）時間領域ごとに、時間経過とともに圧力が増大する式　
　例として、指数関数、Ａ＋Ｂ＊ｅｘｐ（ｋｔ）がある。Ａ、Ｂ、ｋは、測定したデータから多重回帰により算出され、Ｂが負であり、ｋが正の場合は、圧力が減少していることを示す。流路に詰まりがあった場合、シリンジは所定量の吸引動作を継続する。詰まりのため、実際の溶液は吸引、吐出はできないため、流路内の圧力は増大又は減少する。指数関数的なカーブが代表的な例である。

　（β）減衰振動関数　
　例として、ｓｉｎ（wｔ）＊ｅｘｐ（－ｋｔ）がある。w、ｋは、測定したデータから算出される。溶液の粘性があり、高速で溶液を吸引、吐出した後、シリンジは動作を停止していても、溶液自体は動作を継続している。流路内の圧力は、停止した後、振動しながら圧力値そのものは徐々に小さくなっていく。その状態を減衰振動関数で近似する。

　（γ）一定の圧力を判定する式
　正常圧力範囲か否かを判定する判定する式、Ｍｉｎ．≦Ｐ≦Ｍａｘ．を用いる。
事前に測定されたデータから最小許容値Ｍｉｎ．、最大許容値Ｍａｘ．が定められる。流路に詰まりがなく、溶液の粘性も低い場合、溶液は、流路抵抗が小さく、圧力も変化も少ない。そのため、流路内の圧力は一定の値を示す。

　各時間領域に、上記の３種類の式を組み合わせて、又は３種類のうちの一つの式により、圧力波形の近似計算をして解析する。各時間領域で、得られた近似式のパラメータを算出して、算出したパラメータを判断することにより正常異常を判断することができる。

　次に、上記（３）の判定工程を具体的に説明する。

　（２）の解析工程の各近似式で算出されたパラメータを活用する。吸引／吐出の工程で各４種類に区分された時間領域、すなわち、全部で８工程区分された時間領域で、以下のパラメータチェックを実施する。

　４種類に区切られた各時間領域のなかで異常の要因となるパラメータをチェックする。

　（ａ）シリンジの動作開始直後から一定速度に達するまでの時間
　時間領域ごとに、上記（α）の時間経過とともに圧力が増大する式から算出される圧力変化のパラメータｋ、サンプルの粘性を解析する。

　（ｂ）シリンジが一定速度を維持している間の時間
　時間領域ごとに、上記（α）の時間経過とともに圧力が増大する式から算出される圧力変化のパラメータｋと、一定の圧力値とからサンプリング吸引高さを解析する。

　（ｃ）シリンジの速度が低下し停止するまでの時間
　時間領域ごとに、上記（α）の時間経過とともに圧力が増大する式から算出される圧力変化のパラメータｋからプローブの詰まりを解析する。

　（ｄ）シリンジ動作停止後の一定時間
　減衰波形のパラメータの周波数wから吸引量または、吐出量を解析する。

　これらの値から異常かどうかを判別するためには、予め、パラメータの値を基準値として保持しておく。また、圧力の大きさに関しては、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃに示したような圧力と吸引の高さの関係式から判別する。

　次に、（４）の総合判定を説明する。

　分析は、サンプリング、試薬分注の順番で実施する。上記（３）の判定工程で実施する異常の判別結果を、サンプリング、第一試薬分注、第二試薬分注の順番に異常を判断する。最初のサンプリングで異常が検出された場合、後の試薬分注等の動作は実施しない。また、最後の試薬分注で異常が発生した場合、分析は実施しても、分析プロセス異常のアラームを測定項目に付加し、表示する。分析プロセスの中で、早い段階の工程で異常が検出された場合、その後の工程を実施するか否かを判定する機構と、判定結果の表示機構とを備える。このようにして、総合判定を実施する。

　上記の分析プロセスで、異常と判定された時の圧力データを記憶装置に記憶する。これら異常判定圧力データは長期的に保存し、データアラーム別に蓄積する。蓄積されたデータは、各時間領域で、測定した圧力波形と近似式とのずれを計算して、該当の異常の圧力パターンは、データベースにコメントを付けて記憶させる。

　実際の製品では、試料、試薬の吸引吐出工程の異常を検出するため、検出パラメータは、事前に選択し、許容範囲等も事前に決定して自動分析装置に設定した後で、患者検体の分析を実行する。こうすることにより、パラメータ決定のための事前の検討時間、分析工程の途中で異常の件出、アラーム発生が可能となる。

　次に、本発明の実施例１について、具体的に説明する。

　図５は、本発明が適用される生化学自動分析装置の概略構成図である。図５において、自動分析装置は、サンプルディスク１と、試薬ディスク２と、反応ディスク３と、反応槽４と、サンプリング機構５と、ピペッティング機構６と、攪拌機構７（撹拌機構固定部３１、圧電素子ドライバ１４、撹拌機構コントローラ１５）と、測光機構８と、洗浄機構９とを備える。

　また、自動分析装置は、コンピュータ（演算処理部）１０と、記憶装置１２と、制御部１３と、試料を収容する試料容器１６と、円形ディスク１７、１９と、試薬を収容する試薬ボトル（試薬容器）１８と、保冷庫２０と、反応容器２１と、反応容器ホルダ２２と、駆動機構２３とを備える。

　さらに、自動分析装置は、分注プローブ２４、２７と、支承軸２５、２８と、アーム２６、２９と、ノズル３３と、上下駆動機構３４とを備える。

　記憶装置１２は、分析パラメータ、各試薬ボトル１８の分析可能回数、最大分析可能回数、キャリブレーション結果、分析結果等を記憶している。

　試料の分析は下記のようにサンプリング、試薬分注、撹拌、測光、反応容器の洗浄、濃度換算等のデータ処理の順番に実施される。

　サンプルディスク１は、制御部（分析部）１３によりコンピュータ１０を介して制御される。サンプルディスク１上には、複数の試料容器１６が、円周上に並んで設置されており、分析される試料の順番に従ってサンプリングプローブ２４により吸引される位置まで移動される。試料容器１６中の検体は、検体サンプリング機構５に連結された試料用ポンプ（図示せず）により反応容器２１の中に所定量分注される。

　試料を分注された反応容器２１は、反応槽４の中を第一試薬添加位置まで移動する。移動した反応容器２１には、試薬分注プローブ２７に連結された試薬用ポンプ（図示せず）により試薬ボトル（容器）１８から吸引された第一試薬が所定量加えられる。第一試薬添加後の反応容器２１は、撹拌機構７の固定部３１の位置まで移動し、最初の撹拌が行われる。

　このような試薬の添加－撹拌が、例えば第一～第四試薬について行われる。

　内容物が撹拌された反応容器２１は、測光機構８の光源から発した光束中を通過し、この時の吸光度は多波長光度計である測光機構８により検知される。測光機構８により検知された吸光度を示す信号は制御部１３に入力され、検体試料の濃度に変換される。また、制御部１３では同時に吸光度に基づいた検体試の異常判定を行う。

　検体の濃度に変換されたデータは、記憶装置１２に記憶され、コンピュータ１０に付属する表示部１０Ｄに表示される。測光の終了した反応容器２１は、洗浄機構９の位置まで移動し、洗浄機構９により洗浄され、次の分析に供される。

　コンピュータ１０は、例えばキーボードやＣＲＴ（表示部）１０Ｄから構成され、測定検体の情報や、測定項目の登録、分析パラメータ等を設定する。記憶装置１２には、分析パラメータや分注動作を評価する判定プロセス、判定に必要なデータなどを予め記憶する。これらはコンピュータ１０に付属する記憶媒体に記憶されても良いし、個別の記憶データベースとして記憶装置１２のように単独で存在しても良い。

　図６は、サンプルの分注機構についての説明図である。図６において、サンプルディスク１の間欠回転に伴ってサンプル容器１６は、サンプル吸引位置へ移送され、停止中のサンプル容器１６内にサンプル分注プローブ２４が下降する。その下降動作に伴って、分注プローブ２４の先端がサンプルの液面に接触すると液面検知回路１０３から検出信号が出力され、それに基づいてコンピュータ１０がサンプリングアーム２６の駆動機構１０４の下降動作を停止するように制御する。

　次に、所定量のサンプルを吸引するため、分注シリンジ駆動機構１０５によってプランジャ１０６を動作する。サンプル分注プローブ２４内に所定量のサンプルを吸入した後、サンプル分注プローブ２４は上死点まで上昇する。サンプル分注プローブ２４がサンプルを所定量吸入している間は、サンプル分注プローブ２４とサンプル用ポンプ流路１０７間の吸引動作中流路内圧力変動を圧力センサ１０８から信号を用い圧力記録機構（圧力測定部）１０９で監視する。

　次に、サンプリングアーム２６が水平方向に旋回し、反応ディスク３上の反応容器２１の位置でサンプル分注プローブ２４を下降し、保持していたサンプルを反応容器２１内へ吐出する。試薬のピペッティング機構６に関しても、同様に、サンプルが入った反応容器４が試薬添加位置まで移動されたときに、該当する分析項目に対応した試薬が試薬分注プローブ２７から添加される。サンプル、および試薬の分注に伴ってサンプル容器１６内のサンプル液面、及び試薬ボトル１８の試薬液面が検知される。

　なお、符号３５は洗浄機構９の洗浄槽であり、１１２は分注シリンジである。分注シリンジ１１２はポンプ流路１０７に接続される。また、分注シリンジ１１２は、電磁弁３６を介して洗浄ポンプ３７に接続されている。洗浄ポンプ３７が洗浄ボトルに収容された洗浄液を分注シリンジ１１２に送る。

　図６は、試料分注機構についての構成を示す図であるが、試薬分注機構についても、同様な構成となっている。つまり、図６において、サンプルプローブ２を試薬プローブ２７、サンプルプローブ駆動機構１０４を試薬プローブ駆動機構、サンプル容器１６を試薬ボトル（容器）１８と置き換えることにより、試薬分注機構が構成される。

　図１３は、コンピュータ１０の機能ブロック図でる。図１３において、コンピュータ１０は、圧力測定部１０９と、解析部１１０と、判定部１１１と、総合判定部１１３とを備えている。

　次に、上記分注動作プロセスに伴って得られる情報から分注異常を検出する方法システムについて説明する。

　図８は、分注異常の検出動作フローチャートである。また、図７は、記憶装置１２に記憶された記憶データベースの記憶内容を示す図である。

　図８のステップＳ８０１において、既知情報を入力し、記憶装置１２に格納する。図７に示すように、既知情報として明確にわかっている分析パラメータ情報（サンプル分注量、試薬分注量、サンプルの種類、試薬の性状）、装置駆動情報（サンプリングの位置、シリンジの分注動作制御パターン）が記憶データベースとして記憶装置１２に格納される。サンプルの種類としては、尿、血清、全血などがある。試薬の性状としては、試薬の粘性、界面活性剤の有無がある。

　これらの情報は、分析を開始する前のパラメータ情報としてユーザーが手入力することによりコンピュータ１０を介しても記憶させることも可能であるし、サンプル種類や分注量などもユーザーが手入力によりコンピュータ１０を介しても記憶させることも可能である。また、サンプリングの位置や試薬の吸引位置などは分注量が決定すれば、自動分析装置内に記録された分注量と液面高さの関係より決定することができる。また、試薬の特性は、試薬メーカーより事前に提供された情報を入力し記憶する。さらに、シリンジの分注動作（吸引と吐出）の制御パターンや吸引開始時間、駆動のスピード、終了時間などの情報もパラメータとして記憶装置１２のデータベースに記憶しておく。

　一方、分析を開始してから得られる情報として、分析項目のサンプル量、試薬量にあわせてプローブの下降、上昇、回転、シリンジの吸引、吐出動作の各プロセスから得られる分注動作中の情報（液面検知による液面の高さ、チューブ内の圧力変化波形）を可変情報として記憶装置１２の記憶データベースに記録する。さらには、サンプル性状、試薬残量、サンプルの容器形状などについても記憶装置１２の記憶データベースに記録しておく。

　そして、分注動作を開始すると（ステップＳ８０２）、分注シリンジ１１２とサンプル分注プローブ２４とを結ぶ流路１０７の途中に接続された圧力センサ１０８で、分注シリンジ１１２の吸引、吐出時の動作、及び、その前後の圧力を一定時間間隔で圧力測定部１０９により測定し、記憶装置１２のデータベースに格納する（ステップＳ８０３）。

　その後、その検体サンプルや試薬の分注では、先に述べた既知情報に基づいて、解析部１１０により流路内の圧力データを解析し、次に可変情報のデータ解析を行い、吸引と分注動作の異常解析を行なう。まずは圧力波形を解析するためには以下の処理を行う。

　解析部１１０は、吸引／吐出で使用するシリンジの動作のプロセスは図１で示したように、（ａ）～（ｄ）の４区間に分離する。

　そして、解析部１１０は、各時間領域で、上記の３種類の式（α）～（γ）で、圧力波形の近似計算をして解析する。各時間領域で、得られた近似式のパラメータを算出する（ステップＳ８０４）。

　次いで、近似式に当てはめて算出されたパラメータから、判定部１１１が異常かどうかを判定する（ステップＳ８０５）。異常か否かの判定は、事前に正常な場合におけるデータと異常な場合におけるデータとを収集し、近似式と多重回帰とを適用して、正常な場合の圧力値を決定する。次に、正常、異常の場合における近似式のパラメータをグラフにし、正常な場合以外の範囲に存在するパラメータの値を異常とする。

　そして、ステップＳ８０６において、異常がない場合には、次の分注動作へ移行する（ステップＳ８０２に戻る）。

　ステップＳ８０６において、異常があった場合にはその異常要因を想定する。

　この場合、記憶装置１２のデータベースに異常情報を蓄積する（ステップＳ８０９）。そして、ステップＳ８０７において、異常要因を推定できるか否かを判断する。

　異常要因は解析工程の各近似式で算出されたパラメータを活用する。吸引／吐出の工程で各４種類に区分された時間領域、すなわち、全部で８工程区分された時間領域で、上述したパラメータチェックを実施する。

　ステップＳ８０７で、異常の要因が推定された場合にはその異常要因をＰＣ１０の画面等に表示して（ステップＳ８０８）、分注動作を停止する（ステップＳ８１０）。ステップＳ８０７で異常原因を推定できない場合は、ステップＳ８０９に進む。

　各時間領域で、測定した圧力波形と近似式のずれを計算してシリンジの異常を判断する場合、該当の異常の圧力パターンは、記憶装置１２のデータベースにコメントを付けて記憶する。

　推定原因以外の異常が存在する場合には、記憶装置１２のデータベースにその圧力波形の値と、算出したパラメータの値、既知情報をひとつの組み合わせとして保存する。

　上記の異常の判別工程は、試料のサンプリング、試薬の分注などのそれぞれの工程についてサンプリング、第一試薬分注、第二試薬分注の順番で実施し分析プロセスの中で、早い段階に異常が検出された場合にはその後の測定動作は実施しない。異常はアラームとして測定動作が停止した段階でＰＣ１０の画面上に表示する。またはコメントとしてデータに付加する。

　図９は、総合判定部１１３が行うる総合判定のプロセスの分析動作フローチャートである。図９において、分析動作の順番より、まず、試料の吸引（ステップＳ９０１）で、吸引時の異常判定を実施する（ステップＳ９０２）。このステップＳ９０２で異常と判定された場合には分注の動作を停止する（ステップＳ９１３）。

　ステップＳ９０２で、試料吸引が正常であったと判断した場合には次の試料の吐出動作（ステップＳ９０３）へ移行する。次の試料の吐出動作においては、試料吐出時の異常の判別（ステップＳ９０４）を実施し、異常と判定した場合には分析動作を停止する（ステップＳ９１３）。ステップＳ９０４で試料吐出正常と判断した場合には、第一試薬吸引（ステップＳ９０５）を行い、異常判定を実施する（ステップＳ９０６）。

　以降、第一試薬の吐出、第二試薬の吸引、吐出まで、各動作において、異常判断を行う（ステップＳ９０７～Ｓ９１２）。

　このように、試料の吸引、吐出から第二試薬の吸引吐出まで（ステップＳ９０１～Ｓ９１３）の６つの分注動作に対して順番に、その都度、異常判別の工程を実施する。総合判定部１１３が制御部１３に対して停止指令を送り、分注動作を停止させた後は、分注プローブ２４、２７内にすでにサンプルや試薬を吸引している場合には、反応容器２１に分注した後、分注プローブ２４、２７の洗浄を実施しても良い。あるいは反応容器２１にはサンプルを分注せずに、サンプルや試薬が入っていた容器１６、１８に溶液を戻すか、サンプ分注ルプローブ２４または試薬分注プローブ２７に溶液を吸入したまま洗浄槽３５にて吐出と洗浄を実施しても良い。

　さらには、吸引又は吐出の異常要因が推定された場合には、コンピュータ１０に付属する表示部１０Ｄにアラームとして表示することが好ましい。また、その要因が推定できない場合であっても、正常とは異なる分注であった場合には、アラームとして表示するか、あるいはコメントとしてコンピュータ１０内部に情報保持する。蓄積された情報に基づき、特徴的なパターンを新たに検出し、かつ複数発生した場合には新規の異常判定ポイントとして判定プロセスを構築することもできる。

　ここで、事前のパラメータ決定作業について説明する。

　圧力の異常判定は、複数の患者検体、及び、試薬を使用して、分析動作を実施する。その時に異常分注、正常な分注等の圧力を測定して、事前に解析を行う。正常の許容範囲、異常範囲等を決定する必要がある。許容範囲の決定は、複数の工程で算出されたパラメータについて多変量解析して決定する。主成分分析法等の手法を使用する。その結果は、複数の患者データの評価（正常、異常）と比較し、正しく判定されているか、間違った判定結果の数から一番、信頼性が高い数値を使用する。

　実際の製品では、試料、試薬の吸引吐出工程の異常を検出するため、検出パラメータは、サンプル量、試薬量が異なる分析項目ごとに事前に最適な数値を決定し、許容範囲等も事前に決定、装置に設定した後で、患者検体の分析を実行する。この事前作業により、パラメータ決定のための事前の検討時間、分析工程の途中で異常の件出、アラーム発生が可能となる。

　次に、分注動作の判定方法について、サンプルの分注を例として詳しく説明する。

　まず、（１）の圧力測定工程では、検知器（圧力センサや液面検知器）から得られる情報に基づき、チェックを実施する。例えば、図１０に示したように、液面検知などによってプローブが固定位置から液面まで下降する距離を検出することで、液面の高さを計算することができる。この下降距離ｈの情報と、サンプル容器の種類とから、サンプル容器の底からの液面高さを算出し、圧力センサで得られる圧力波形の高さが影響する部分を推察することができる。

　次に、（２）の解析工程では分注量やシリンジの動作時間などといった基本情報に基づくチェックを行なう。圧力波形からはシリンジ駆動時間と吸引緩和時間が判断でき、これらの時間は、分注量が一定であれば一定になるはずである。

　しかしながら、例えば、粘性が高いサンプルを吸引した場合には気泡が発生することがあり、吐出量が少なくなる可能性がある。したがって、この応答時間の長さから吐出量の推定を行なうことができる。

　（３）の判定工程で、圧力測定工程（１）と解析工程（２）とからある程度推定される異常要因（粘性が高い、高さ異常など）からある程度得られる圧力波形のパターンを推定できる。その推定した圧力波形と実際の圧力波形とについて、マハラノビスの距離などの多変量解析を用いてパターン比較する。そして、推定した波形と実際の波形とを比較して、圧力測定工程（１）と解析工程（２）で、それらの波形の違いを抽出する。

　判定工程（３）の判定結果は、その推定された異常要因とともに、推察された分注量などをアラームとして表示する。また、異常の要因までは特定できなかったが正常の波形とは異なるパターンを持った分注に対しては、自動分析装置内の情報として保持する。そして、保持した情報を、定期メンテナンスを実施する際にサービスマンが分注機構の検証データとして利用しても良いし、コメント等を測定結果に付加することで、ユーザーに注意を喚起するような表示機能を保持しても良い。

　次に、想定される各異常要因の判別方法について説明する。

　（１）詰まりまたは気泡の可能性
　図１０に示したサンプルの吸引の高さは、サンプル容器の種類やサンプルの容量によって異なるが、サンプルの吸引高さは、圧力センサより検知されるシリンジ駆動時の圧力値に影響し、この高さが変化すると、圧力波形のベースの値が変化する。吸引高さと圧力値には直線の相関関係がある。

　したがって、実際の分注動作で得られたサンプル容器底からの高さと流路内の圧力値が、上記相関関係から外れる場合には気泡などによって正しく液面を認識できず、目的の分注量を正しく吸引できていない可能性を推察することができる。

　（２）サンプルの粘性
　図１１は、サンプルの粘性によって、圧力波形が異なることを示すグラフである。

　サンプルの粘性は、検体ごとに異なり、事前に知ることができない。しかしながら、図１１に示したように、サンプルの粘性によって、シリンジ駆動期間中の圧力センサから得られる圧力波形は形状が異なることがわかる。

　図１１のＳ１１１～１１４の４パターンの圧力波形データは、波形パターンＳ１１１が最も粘性が低く、波形パターンＳ１１２、Ｓ１１３、Ｓ１１４の順番で粘性が高い試料を吸引した時のデータである。

　図１１に示すように、試料の粘性が違うと、吸引直後の圧力波形の形状が異なり、例えば、区間Ｓ１１５では、粘性が高くなるとシリンジ動作開始後の減衰振動による圧力値の変動は粘性が低い場合と比較して小さい。これは、シリンジの振動による波形変化の影響が、粘性が高いほど小さくなるためである。

　また、時点Ｓ１１６での圧力値自体も、粘性が高くなることにより圧力値も絶対値は大きくなる。これらの特徴量を利用して、粘性と、圧力値、圧力波形形状との相関が得られる。この相関関係より実際にサンプルを分注した際の圧力値や圧力波形からサンプルの粘性を推察することができる。

　これが、一般に、血清の粘性は１．０～１．８ｍＰａ・ｓであるが、例えば２．０ｍＰａ・ｓ以上あると算出された場合、高粘性の溶液は、一般にずり速度が小さくなるため、同じ速度でシリンジが駆動した場合には、反応容器に吐出されるサンプル量は設定量よりも少なくなってしまう可能性が考えられる。

　（３）サンプル分注量の判定
　分注量は、パラメータであらかじめ設定されており、設定された分注量から、シリンジを駆動して吸引動作を行なう時間が、装置内の制御パラメータより決められている。

　図１２Ａ、図１２Ｂは分注量によって、圧力波形の挙動パターンが異なることをしめすグラフである。

　図１２Ａ、図１２Ｂ
に示すように、サンプル吸引時の圧力波形は、分注量によって波形の挙動パターンが異なり、吸引動作時間と、吸引終了後の圧力が元に戻ろうとする緩和時間とが、分注量によって異なっている。これらは実際の吸引量と相関を持っている。

　このことから、実際の波形が、分析パラメータで設定された分注量から想定された波形のパターンと異なる場合には正しい量を吸引できていないと評価することができる。また、その波形からどれたけの分注量を吸引したかを推察することも可能である。

　上記（１）詰まり又は気泡の可能性、（２）サンプルの粘性、（３）サンプル分注量から得られる、吸引高さ、粘性、分注量の圧力値や圧力波形の相関関係については、異常を判別する基準値として予め、記憶装置１２のデータベースに記憶しておく。吸引時のデータだけでなく、吐出時の圧力波形についても同様に、（１）～（３）の異常要因の判別に利用することが可能であり、吸引時あるいは吐出時のデータのみを利用してもよいし、あるいは吸引と吐出の両方のデータを利用しても良い。実際に検体を分注した際に得られた圧力波形のパターンより、（１）～（３）の特徴パターンを抽出し、分析する。

　分析の方法としては圧力値が決まっている場合には基準値を設定しても良いし、または圧力値と吸引高さのように、相関関係があり、回帰線が計算できるものについては回帰線から一定値以上乖離したものを異常と判別してもよい。さらには波形形状などといった数値では表わせないようなものについては詳細に特徴量を設定してマハラノビスの距離などを利用して、異常パターンを検出しても良い。

　本発明の実施例１においては、分注プローブ２４、２７による試料又は試薬の吸引及び吐出動作時間を、それぞれ、複数の時間に区分し、区分した時間区分毎に、検出した圧力波形を近似式に当てはめて、パラメータを算出する。そして、算出したパラメータを正常な分注の場合のパラメータを比較し、時間区分毎に分注異常の有無を判定する。この場合、既知情報及び可変情報は、正常なパラメータの設定基準として使用することができる。

　したがって、時間区分毎に特有の異常の有無を判別することができ、従来技術では判別困難であった異常を判断することができる自動分析装置及び分注異常判定方法を実現することができる。

　（実施例２）
　本発明の実施例１における分注動作の判定方法では、サンプルの分注、吐出時の圧力変化を、それぞれ４つの工程（圧力測定工程、解析工程、判定工程、総合判定工程）に分割し、各工程の圧力変化に対して、近似式を適用して解析した。そして、上記近似式のパラメータから、その工程の異常を検出した。各工程を組み合わせた判定は、総合判定としており、各工程の異常検出がベースとなっている。

　本発明の実施例１とは別な方法として、複数のデータをもとに、統計数学的に総合判定する方法がある。

　本発明の実施例２は、上述した複数のデータをもとに、統計数学的に総合判定する方法であり、上記各工程で適用した式から、パラメータの抽出、抽出したパラメータの正規化、各工程の正規化したパラメータから主成分分析を行う例である。実施例２における自動分析装置の概略構成は、図１に示した例と同様であり、他の構成も実施例１と同様となるので、詳細な説明は省略する。

　実施例２における各主成分の式を作成し、分注プローブの吸引吐出異常を判定する。判定フローを以下に説明する。

　（１）各工程への近似式の適用
　減衰振動関数、増加関数等を、各工程の圧力変化に適用し、近似式を作成する。単なる圧力の高低をみる場合は、単純な値のチェックとすることができる。

　（２）パラメータの抽出
　該当の工程の変動を、最も大きく反映するパラメータを抽出する。

　複数の圧力変化データで、各工程のパラメータを複数レベルに分類し、数値化する。例えば、１０段階のレベルに分類する。圧力の場合、複数データの分布から最大値を１０として、最低値を０とする。実施例１の（α）に示した指数関数を使用する場合、パラメータｋの分布から、最大１０と最小０とを規定する。同様に、複数のデータを各工程で正規化する。

　表２は、サンプリングデータ毎、時間領域（ａ）～（ｄ）毎に正規化したパラメータの例を示す表である。

　（３）主成分分析
　正規化した複数のデータで、主成分分析を実施する。この実施例２では、圧力工程を４工程に分割しているため、主成分分析は、最大４成分まで算出される。

　（４）患者検体への適用
　主成分分析で算出された各主成分の式に、検体測定時の圧力変化を解析して正規化したパラメータを適用する。各主成分で、液面の高さ、サンプルの粘性、正確性の影響等に当てはめて、分注異常を検出する。

　以上のように、本発明の実施例１、２による自動分析装置では、分注プローブの詰まりや空吸いのみならず、泡膜、気泡、高粘性のサンプルによる分注量の減少も検出することが可能となり、サンプルや試薬の分注が正確に実施されたかを否か確認することができる。さらには総合判定によってその異常原因を類推することが可能となる。

　また、実際の分注が正しく実施され、設定した目的量を吸引したかを評価することが可能となる。さらには反応容器内へ一定量吐出されたかを評価することができる。これらが実施されることにより、自動分析装置の分注機構はより信頼性が高いものとなり、得られる測定結果の信頼性も向上する。

　また、本発明では得られる情報を総合的に評価、解析することによって、その異常要因を推定することが可能である。分注の異常をアラームとして知らせるだけでは、臨床検査技師はその分注が異常であったことはわかるが、その異常の要因を特定することに時間を要する。その要因を特定することができれば、自動分析装置を扱う臨床検査技師などは、ただちにその要因を取り除き、正しい測定を開始することができるため、データの信頼性のみならず、臨床検査技師の負担低減に貢献することができる。

　１・・・サンプルディスク、２・・・試薬ディスク、３・・・反応ディスク、４・・・反応槽、５・・・サンプリング機構、６・・・ピペッティング機構、７・・・攪拌機構、８・・・測光機構、９・・・洗浄機構、１０・・・コンピュータ（ＰＣ）、１０Ｄ・・・表示部、１２・・・記憶装置、１３・・・制御部、１４・・・圧電素子ドライバ、１５・・・攪拌機構コントローラ、１６・・・試料容器、１７、１９・・・円形ディスク、１８・・・試薬ボトル、２０・・・保冷庫、２１・・・反応容器、２２・・・反応容器ホルダ、２３・・・駆動機構、２４・・・試料分注プローブ、２５、２８・・・支承軸、２６、２９・・・アーム、２７・・・試薬分注プローブ、３１・・・固定部、３３・・・ノズル、３４・・・上下駆動機構、１０３・・・液面検知回路、１０４・・・サンプルプローブ駆動機構、１０５・・・分注シリンジ駆動手段、１０６・・・プランジャ、１０７・・・サンプル用ポンプ流路、１０８・・・圧力センサ、１０９・・・圧力測定部

Claims (8)

1. 　試料容器又は試薬容器に収容された試料又は試薬を吸引し、反応容器に吐出する分注プローブと、
   　上記分注プローブの内部圧力を検知する圧力検知器と、
   　上記反応容器内の試料を分析する分析部と、
   　上記分注プローブの吸引、吐出動作を、それぞれ複数の時間区分に分割し、分割した時間区分毎に、上記圧力検知器で検知された圧力波形を解析し、一定の判断基準と比較して、分注異常の有無を判断する演算処理部と、
   　上記演算処理部により判断された分注異常の有無を表示する表示部と、
   　を備えることを特徴とする自動分析装置。
2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　試料の種類やサンプリング位置、分注量、試薬の粘性、組成を既知情報として記憶する記憶部を備え、上記演算処理部が分割する時間区分は、上記記憶部に記憶された既知情報に基づいて設定される、上記分注プローブの吸引吐出動作を行うシリンジの動作開始直後から一定速度に達するまでの時間と、上記シリンジが一定速度を維持している間の時間と、上記シリンジの動作速度が低下し停止するまでの時間と、上記シリンジの動作停止後の一定時間とであることを特徴とする自動分析装置。
3. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
   　上記演算処理部は、上記時間区分毎に、時間経過とともに圧力が増大する近似式、減衰振動関数近似式、一定の圧力を判定する近似式で、上記圧力波形を近似し、上記時間区分毎に、上記近似した近似式のパラメータを、予め決定されたパラメータと比較し、分注異常の有無を判断することを特徴とする自動分析装置。
4. 　請求項３に記載の自動分析装置において、
   　上記演算処理部は、上記シリンジの動作開始直後から一定速度に達するまでの時間区分で、指数関数近似式を用いて圧力波形を近似し、近似した指数関数近似式のパラメータにより試料の粘性を判断し、
   　上記シリンジが一定速度を維持している時間区分で、指数関数近似式を用いて圧力波形を近似し、近似した指数関数近似式のパラメータと、検知した圧力の大きさとから分注プローブによる試料の吸引高さを判断し、
   　上記シリンジの動作が低下し停止するまでの時間区分で、指数関数近似式を用いて圧力波形を近似し、近似した指数関数近似式のパラメータにより試料の分注プローブ内での詰まりを判断し、
   　上記シリンジの動作停止後の一定時間区分で、減衰振動関数近似式を用いて圧力波形を近似し、近似した減衰振動関数近似式のパラメータである周波数から、分注プローブの試料吸引量又は吐出量を判断することを特徴とする自動分析装置。
5. 　請求項４に記載の自動分析装置において、
   　上記演算処理部は、上記分注プローブの分注動作の異常の有無の判断を、試料吸引工程と、試料の吐出工程と、第１試薬の吸引吐出工程と、第２試薬の吸引吐出工程と、第３試薬の吸引吐出工程とのそれぞれの工程で行い、分注異常が検出された時点で、それ以降の分注動作を中止するか、又は異常のアラームの表示を上記表示部に表示させることを特徴とする自動分析装置。
6. 　分注プローブにより試料容器又は試薬容器に収容された試料又は試薬を吸引し、反応容器に吐出し、
   　上記分注プローブの内部圧力を圧力検知器により検知し、
   　演算処理部により、上記分注プローブの吸引、吐出動作を、それぞれ複数の時間区分に分割し、分割した時間区分毎に、上記圧力検知器で検知された圧力波形を解析し、一定の判断基準と比較して、分注異常の有無を判断し、
   　上記演算処理部により判断された分注異常の有無を表示することを特徴とする自動分析装置の分注異常判定方法。
7. 　請求項６に記載の自動分析装置の分注異常判定方法において、
   　記憶部に、試料の種類やサンプリング位置、分注量、試薬の粘性、組成を既知情報として記憶し、上記演算処理部が分割する時間区分は、上記記憶部に記憶された既知情報に基づいて設定される、上記分注プローブの吸引吐出動作を行うシリンジの動作開始直後から一定速度に達するまでの時間と、上記シリンジが一定速度を維持している間の時間と、上記シリンジの動作速度が低下し停止するまでの時間と、上記シリンジの動作停止後の一定時間とであることを特徴とする自動分析装置の分注異常判定方法。
8. 　請求項７に記載の自動分析装置の分注異常判定方法において、
   　上記既知情報から分注の異常を判断する第１工程と、
   　分注動作により検出される可変情報から分注の異常を判断する第２工程と、
   　分注プローブの内部圧力値から分注の異常を判断する第３工程と、
   　上記第１工程、第２工程、第３工程による判断結果から、異常原因が単独であるか、複合的であるかを判断する第４工程と、
   　を備えることを特徴とする分注異常判定方法。

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