WO2014032804A1 - Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium - Google Patents

Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium Download PDF

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Estelle Piron
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    • C08K5/529—Esters containing heterocyclic rings not representing cyclic esters of phosphoric or phosphorous acids

Definitions

  • Composition sterilized, comprising at least one hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate
  • Hyaluronic acid has been used for over fifteen years in the field of aesthetics, where it has proven its safety and effectiveness. To date, on the market of cosmetic fillers or "fillers”, crosslinked hyaluronic acid based gels of biofermental origin are the most used products.
  • hyaluronic acid of biofermental origin in areas such as wrinkle filling, viscosupplementation, ophthalmic treatment or the treatment of urinary incontinence is all the more recognized and appreciated that by its natural presence in the human body, and more particularly in the dermis, the synovial fluid and the cornea, the risks due to side effects are minimized.
  • One of the main disadvantages of the addition of additives in the formulations is the potential degradation of their rheological and / or viscoelastic properties or their stability, either directly during the addition or during the sterilization phases, either in time for example during storage.
  • Ascorbic acid also known as vitamin C
  • vitamin C is a powerful antioxidant, involved in many biological processes such as collagen synthesis and the metabolism of certain amino acids.
  • vitamin C is unstable in aqueous solutions, so it can not be used in hyaluronic acid formulations that are formulated in water.
  • the salts of the ascorbic acid phosphate ester conventionally called ascorbyl phosphate salts, are stable in aqueous formulation.
  • Dimethylsulfone is a powerful anti-inflammatory that inhibits the allergic response caused by xenobiotics and is able to protect both keratinocytes and fibroblasts from the negative action of ultraviolet light and inhibits the action of cytokines.
  • compositions comprising hyaluronic acid and an ascorbyl phosphate salt have been described, in particular cosmetic compositions such as, for example, the compositions described in application WO1996 / 19099 in the name of LVMH or in application GB 2 228. 197 in the name of CHISSO Corporation, however these compositions are for the most part compositions in which hyaluronic acid is not the main constituent, the ratio between the hyaluronic acid content and the ascorbyl phosphate salt content is generally lower. They are also intended for topical use and not for viscosupplementation or filling and therefore are not subjected to sterilization operations.
  • compositions are also described in WO2000 / 71094 in the name of AMWAY Corporation, which have the same characteristics as the formulations described in the applications cited above and these compositions if they make it possible to confirm the interest of the salts of ascorbyl phosphate, they do not teach the possibility of formulating fillers or viscosupplementation whose main constituent is hyaluronic acid with an ascorbyl phosphate salt.
  • compositions for filling wrinkles or viscosupplementation subjected to sterilization include hyaluronic acid and vitamin C derivatives such as ascorbic acid 2-glucoside, sodium ascorbyl phosphate, or magnesium ascorbyl phosphate, at a content of between 0.6 and 2% by weight relative to the weight of the composition.
  • compositions comprising ascorbic acid 2-glucoside would provide formulations that are stable and whose stability increases, see Example 6, when the concentration of ascorbic acid 2 -glucoside increases.
  • compositions comprising magnesium ascorbyl phosphate at a content of 2% by weight relative to the total weight of the composition are described by the patentee, see Example 4, as not being stable after sterilization by steam autoclaving but the hyaluronic acid content of said compositions is not disclosed, the ratios [HA] / [MAP] are therefore not calculable and the results unusable and impossible to reproduce.
  • injectable compositions for filling wrinkles or viscosupplementation subjected to sterilization comprise hyaluronic acid, a local anesthetic and an ascorbic acid derivative such as in particular sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate, or ascorbic acid 2-glucoside at a content of between 0, 01 and 1 mg / mL.
  • the presence of the ascorbic acid derivative makes it possible to prevent or reduce the negative effects of the local anesthetic on the viscosity and / or the elasticity of the composition during sterilization.
  • this patent application discloses significant increases in the viscosities and elastic components G 'of the compositions following the addition of the local anesthetic.
  • compositions comprising an ascorbic acid derivative do not exhibit improved stability compared to the same compositions not comprising ascorbic acid, and that the addition of ascorbic acid derivatives can induce a slight decrease in the stability of the compositions.
  • Examples show that the addition of magnesium ascorbyl phosphate makes it possible to counteract the effect of lidocaine on the elasticity of crosslinked hyaluronic acid compositions. In this case, the elasticity of the composition is decreased following the addition of magnesium ascorbyl phosphate.
  • compositions used in injectable or implantable formulations used for example in viscosupplementation or adhesive compositions for biomedical applications are described. These compositions are subjected to sterilization and comprise hyaluronic acid chemically modified with a substituent having a thiol function and ascorbic acid or a derivative thereof such as sodium ascorbate or palmitoyl ascorbate.
  • compositions comprising modified hyaluronic acid have improved stability.
  • magnesium ascorbyl phosphate at levels of less than or equal to 1% in compositions comprising cross-linked hyaluronic acid improves or preserves the rheological characteristic of the elastic component G 'with respect to compositions comprising hyaluronic acid alone crosslinked after sterilization.
  • compositions comprising sodium ascorbyl phosphate As demonstrated in the examples, this effect is not observed for compositions comprising sodium ascorbyl phosphate.
  • magnesium ascorbyl phosphate at contents of less than or equal to 1% in compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid, makes it possible to retain the viscosities of the compositions after sterilization and improves or retains the rheological characteristic of the elastic component G 'with respect to compositions comprising hyaluronic acid alone uncrosslinked after sterilization.
  • the present invention thus makes it possible to obtain compositions comprising hyaluronic acid and a magnesium ascorbyl phosphate salt whose rheological properties are improved or preserved after sterilization.
  • compositions according to the invention when the hyaluronic acid is crosslinked, exhibit improved values of the rheological characteristics after sterilization, compared to compositions comprising no magnesium ascorbyl phosphate salt.
  • the present invention relates to a composition, comprising at least one hyaluronic acid or one of its salts, alone or in admixture, crosslinked or uncrosslinked, and an ascorbyl phosphate salt, the processes for producing said composition and its use for the formulation of a composition for filling wrinkles or a viscosupplementation composition.
  • the present invention relates to a composition, sterilized, comprising at least one hyaluronic acid or one of its biologically acceptable salts, alone or in admixture and magnesium ascorbyl phosphate at a mass ratio between the hyaluronic acid content or one of its salts [HA] and the content of magnesium ascorbyl phosphate [MAP], [HA] / [MAP] greater than or equal to 1, the content of magnesium ascorbyl phosphate being between 0.001 and 1% by weight. weight with respect to the total weight of said composition whose elastic component G 'is preserved or improved after sterilization and is between 5 and 400 Pa.
  • the elastic component G ' is preserved or improved after sterilization and is between 5 and 350 Pa. In one embodiment, the elastic component G 'is preserved or improved after sterilization and is between 50 and 300 Pa. [00031] In one embodiment, the composition is sterilized by steam autoclaving.
  • the composition is sterilized by ethylene oxide.
  • the composition is sterilized by irradiation with gamma radiation, y.
  • hyaluronic acid or one of its biologically acceptable salts alone or in mixture
  • hyaluronic acid, crosslinked or uncrosslinked alone or in mixture, optionally chemically modified by substitution, alone or in admixture.
  • the composition according to the invention comprises at least one uncrosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or as a mixture.
  • the composition according to the invention comprises at least one crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or as a mixture.
  • the composition according to the invention comprises at least one co-crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in admixture.
  • the composition according to the invention comprises at least one hyaluronic acid chemically modified by substitution or one of its salts, alone or in admixture.
  • the hyaluronic acid is in the form of sodium or potassium salt.
  • the composition according to the invention is characterized in that the mass ratio between the content of hyaluronic acid or one of its salts [HA] and the content of magnesium ascorbyl phosphate [MAP] , [HA] / [MAP] is between 10 and 30.
  • the composition according to the invention is characterized in that the mass ratio between the content of hyaluronic acid or one of its salts [HA] and the content of magnesium ascorbyl phosphate [MAP] , [HA] / [MAP] is between 15 and 25.
  • the composition according to the invention is characterized in that the mass ratio between the content of hyaluronic acid or one of its salts [HA] and the content of magnesium ascorbyl phosphate [MAP] , [HA] / [MAP] is approximately equal to 20. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.01 and 0.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.03 and 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.05 and 0.15% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.03 and 0.1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.07 and 0.1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.01 and 10 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.3 and 10 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.1 and 5 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.5 and 1.5 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.3 and 1 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.7 and 1 mg / g of composition.
  • Mw or "molecular weight" is the mass-average molecular weight of the polymers, measured in Daltons.
  • the composition according to the invention is characterized in that the molecular weight Mw of hyaluronic acid or one of its salts is in a range of 0.01 MDa and 5 MDa.
  • the composition according to the invention is characterized in that the molecular weight Mw of hyaluronic acid or one of its salts is in a range of 0.1 MDa and 3.5. Md. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is between 0.2 and 5% by weight relative to the total weight. of said composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is greater than or equal to 1% by weight relative to the total weight of said composition. .
  • the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is between 2 mg / g and 50 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is between 4 mg / g and 40 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is between 5 mg / g and 30 mg / g of said composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the total content of hyaluronic acid or one of its salts is between 10 mg / g and 30 mg / g of said composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that it comprises at least one hyaluronic acid or one of its non-crosslinked salts.
  • the composition according to the invention is characterized in that it comprises at least one hyaluronic acid or one of its crosslinked salts.
  • the degree of crosslinking X is defined as being equal to the ratio:
  • the crosslinked hyaluronic acid has a degree of crosslinking X of between 0.001 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a degree of crosslinking X of between 0.01 and 0.25.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a degree of crosslinking X of between 0.1 and 0.2.
  • the hyaluronic acid is co-crosslinked as described in WO2000 / 046253.
  • the composition according to the invention is characterized in that it comprises a mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, crosslinked and uncrosslinked.
  • the composition according to the invention is characterized in that it comprises a mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, which are crosslinked.
  • the mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, crosslinked is a monophasic mixture such as that described in the patent application WO2009 / 071697.
  • the mixture of hyaluronic acids, or one of their crosslinked salts is a mixture obtained by mixing several hyaluronic acids, or one of their salts, of different molecular masses beforehand. their crosslinking, as described in WO2004 / 092222.
  • the composition according to the invention is characterized in that it comprises at least one hyaluronic acid, or one of its salts, substituted with a group providing lipophilic or moisturizing properties, such as for example substituted hyaluronic acids as described in the application FR 1161125 in the name of the applicant.
  • the composition comprises, in addition, another polysaccharide.
  • this other polysaccharide is chosen from the group consisting of cellulose, alginic acid or one of their salts.
  • the composition according to the invention is characterized in that it further comprises dimethyl sulfone.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of dimethyl sulfone is between 0.001 and 5% by weight relative to the total weight of said composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of dimethyl sulfone is between 0.1 and 1% by weight relative to the total weight of said composition. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the content of dimethyl sulfone is between 0.1 and 20 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of dimethyl sulfone is between 1 and 10 mg / g of composition.
  • composition according to the invention is characterized in that said composition further comprises at least one additional agent.
  • composition according to the invention is characterized in that the additional agent is selected from antioxidants, local anesthetics, alone or in admixture.
  • the composition according to the invention is characterized in that the local anesthetics are chosen from the group consisting of lidocaine, procaine, mepivacaine, ropivacaine, bupivacaine, or their pharmaceutically acceptable salts. .
  • the composition according to the invention is characterized in that the local anesthetic is lidocaine hydrochloride.
  • composition according to the invention is characterized in that the antioxidants are chosen from polyols.
  • composition according to the invention is characterized in that the antioxidants are chosen from mannitol and sorbitol, alone or as a mixture.
  • the composition according to the invention is characterized in that the antioxidant agent is mannitol. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the antioxidant agent is sorbitol.
  • the composition according to the invention is characterized in that the antioxidant is a mixture of mannitol and sorbitol.
  • the composition according to the invention is characterized in that the additional agent content is between 0.01 and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the additional agent content is between 0.1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the content of additional agent is between 0.1 and 100 mg / g of composition.
  • the composition according to the invention is characterized in that the additional agent content is between 1 and 50 mg / g of composition.
  • the invention is a viscosupplementation composition characterized in that it comprises at least one composition according to the invention.
  • the invention is a composition for the treatment of xerophthalmia or dry eye, characterized in that it comprises at least one composition according to the invention.
  • compositions are used as artificial tears, lacrimal gels or lubricants.
  • the composition according to the invention is characterized in that its elastic component G 'is preserved or improved after sterilization and is between 5 and 400 Pa.
  • the elastic component G ' is preserved or improved after sterilization and is between 5 and 350 Pa.
  • the elastic component G ' is preserved or improved after sterilization and is between 50 and 300 Pa.
  • the invention relates to the use of ascorbyl phosphate. magnesium at a concentration between 0.3 and 10 mg / g to maintain or improve the elasticity after sterilization of a composition comprising at least one hyaluronic acid or one of its biologically acceptable salts, alone or as a mixture.
  • the content of hyaluronic acid or a salt thereof, alone or as a mixture, in the composition is between 0.2 and 5% by weight relative to the total weight of said composition.
  • the content of hyaluronic acid or one of its salts, alone or as a mixture, in the composition is greater than or equal to 1% by weight relative to the total weight of said composition.
  • the hyaluronic acid, or one of its salts is crosslinked.
  • the hyaluronic acid, or one of its salts has a degree of crosslinking of between 0.001 and 0.5.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.3 and 10 mg / g, to improve the elasticity of said composition after sterilization.
  • the hyaluronic acid, or one of its salts is uncrosslinked.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.7 and 3 mg / g.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.7 and 1 mg / g, to improve the elasticity of said composition after sterilization.
  • the invention also relates to the use of magnesium ascorbyl phosphate as an agent for preserving or improving elasticity after sterilization of a composition comprising at least one hyaluronic acid or one of its biologically acceptable salts, alone. or in a mixture, the concentration of magnesium ascorbyl phosphate being between 0.3 and 10 mg / g, and the mass ratio between the content of hyaluronic acid or one of its salts [HA] and the content of ascorbyl phosphate of magnesium [MAP], [HA] / [MAP] being greater than or equal to 1.
  • the invention also relates to a method for preserving or improving the elasticity after sterilization of a composition
  • a composition comprising at least one hyaluronic acid or one of its biologically acceptable salts, alone or as a mixture, consisting in addition to the composition of magnesium ascorbyl phosphate at a concentration of between 0.3 and 10 mg / g, and the mass ratio between the content of hyaluronic acid or one of its salts [HA] and the content of magnesium ascorbyl phosphate [MAP], [HA] / [MAP] being higher or 1.
  • the molecular weight Mw of the hyaluronic acid or one of its salts in the composition is between 0.01 and 5 MDa. .
  • the content of hyaluronic acid or one of its salts, alone or as a mixture, in the composition is between 0.2 and 5% by weight per relative to the total weight of said composition.
  • the content of hyaluronic acid or one of its salts, alone or as a mixture, in the composition is greater than or equal to 1% by weight relative to total weight of said composition.
  • the composition comprises hyaluronic acid, or one of its salts, crosslinked.
  • hyaluronic acid, or one of its salts, in the composition has a degree of crosslinking of between 0.001 and 0.5.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.3 and 10 mg / g, to improve the elasticity of said composition after sterilization.
  • the composition comprises hyaluronic acid, or one of its salts, uncrosslinked.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.7 and 3 mg / g.
  • the concentration of magnesium ascorbyl phosphate in the composition is between 0.7 and 1 mg / g, to improve the elasticity of said composition after sterilization.
  • the invention also relates to a method for manufacturing a composition according to the invention.
  • the method according to the invention is characterized in that it comprises at least:
  • the method according to the invention is characterized in that the hydration step is carried out at room temperature.
  • the method according to the invention is characterized in that the homogenization step is carried out at room temperature.
  • the process according to the invention is characterized in that the step of mixing a solution of magnesium ascorbyl phosphate with the hydrogel obtained in the hydration step is carried out at a temperature adapted to the manufacturing process. In one embodiment, it is carried out at room temperature.
  • the sterilization step is performed by steam autoclaving.
  • the sterilization step is carried out with ethylene oxide.
  • the sterilization step is performed by irradiation with gamma radiation, y.
  • the method according to the invention is characterized in that the sterilization by steam autoclaving is carried out at a temperature of 121 to 134 ° C, for a time adapted to the temperature.
  • the method according to the invention is characterized in that it further comprises at least one step of conditioning the homogenized mixture in syringes.
  • the method according to the invention is characterized in that it further comprises at least one step of conditioning the homogenized mixture in single-dose vials. In one embodiment, the method according to the invention is characterized in that it further comprises at least one crosslinking step.
  • the method according to the invention is characterized in that the crosslinking step is between the hydration step and the mixing step.
  • the process according to the invention is characterized in that the crosslinking step is carried out using at least one crosslinking agent.
  • the method according to the invention is characterized in that the crosslinking agent is bi- or polyfunctional.
  • the process according to the invention is characterized in that the bi- or polyfunctional crosslinking agent is chosen from the group consisting of ethyleneglycoldiglycidyl ether and butanedioldiglycidyl ether (BDDE).
  • the bi- or polyfunctional crosslinking agent is chosen from the group consisting of ethyleneglycoldiglycidyl ether and butanedioldiglycidyl ether (BDDE).
  • polyglycerol polyglycidyl ether polyethyleneglycoldiglycidyl ether, polypropyleneglycoldiglycidyl ether, a bis- or polyepoxy such as 1,2,3,4-diepoxybutane or 1,2,7,8-diepoxyoctane, a dialkylsulfone, divinylsulfone, formaldehyde, epichlorohydrin or even glutaraldehyde, carbodiimides such as, for example, 1-ethyl-3- [3-dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride (EDC).
  • EDC 1-ethyl-3- [3-dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride
  • the process according to the invention is characterized in that the bifunctional crosslinking agent is butanedioldiglycidyl ether (BDDE) or 1,2,7,8-diepoxyoctane.
  • BDDE butanedioldiglycidyl ether
  • 1,2,7,8-diepoxyoctane 1,2,7,8-diepoxyoctane
  • the manufacturing method according to the invention is characterized in that the crosslinking step is carried out according to the techniques known to those skilled in the art.
  • the process according to the invention is characterized in that it comprises, after the crosslinking step, at least one purification and washing step carried out according to the techniques known to man of the invention. job.
  • the method according to the invention is characterized in that it further comprises at least one step of mixing a dimethyl sulfone solution with the hydrogel obtained in the hydration step. .
  • the process according to the invention is characterized in that the step of mixing a dimethyl sulfone solution with the hydrogel obtained in the hydration step is before the step homogenization.
  • the method according to the invention is characterized in that the step of mixing a dimethyl sulfone solution with the hydrogel obtained in the hydration step is carried out at a suitable temperature. to the manufacturing process. In one embodiment, it is carried out at room temperature.
  • the method according to the invention is characterized in that it further comprises at least one step of mixing a solution of at least one additional agent with the hydrogel obtained at the same time. hydration stage.
  • the process according to the invention is characterized in that the step of mixing a solution of at least one additional agent with the hydrogel obtained in the hydration stage is before the homogenization step.
  • the process according to the invention is characterized in that the step of mixing a solution of at least one additional agent with the hydrogel obtained in the hydration step is carried out at a temperature suitable for the manufacturing process. In one embodiment, it is carried out at room temperature.
  • the invention relates to the use of a composition according to the invention for the formulation of a composition for filling wrinkles.
  • the invention relates to the use of a composition according to the invention for the formulation of a viscosupplementation composition.
  • the targeted applications are more particularly the applications commonly used in the context of injectable viscoelastics and polysaccharides used or potentially usable in the following pathologies or treatments:
  • composition obtained according to the method of the invention may be used:
  • composition according to the invention also finds an important application in joint surgery and dental surgery for filling periodontal pockets, for example.
  • composition according to the present invention being more widely intended for:
  • the invention also relates to a kit comprising a composition according to the invention, packaged in syringes and sterilized after conditioning.
  • the invention also relates to a kit comprising a composition according to the invention, packaged in single dose vials and sterilized after conditioning.
  • composition according to the invention also has an application in the cosmetic or pharmaceutical field.
  • composition according to the invention will be used as moisturizing active ingredient in a cosmetic composition.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating the percentage gain, in ordinate on the diagram, of the elastic component G 'as a function of the content of magnesium ascorbyl phosphate in mg / g of composition, as abscissa on the diagram, after sterilization by steam autoclaving compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the percentage gain, in ordinate on the diagram, of the viscosity ⁇ as a function of the content of magnesium ascorbyl phosphate in mg / g of composition, as abscissa on the diagram, after sterilization. by steam autoclaving compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate.
  • composition according to the present invention as well as its manufacturing processes and their properties are illustrated in the examples below.
  • composition according to the invention comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate.
  • NaHA Sodium hyaluronate
  • the uncrosslinked NaHA hydrogel thus obtained has a content of about 30 mg / g in NaHA.
  • Magnesium ascorbyl phosphate (MAP) (60 mg, ie 2.4 ⁇ 10 -4 mol) is solubilized in a phosphate buffer solution (19.94 g) to obtain an aqueous solution of ascorbyl phosphate. magnesium content 3 mg / g.
  • the NaHA hydrogel obtained in the preceding step is diluted by addition of the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate previously prepared.
  • the composition thus obtained is then homogenized.
  • a composition comprising uncrosslinked NaHA at a content of 20 mg / g and MAP at a content of 1 mg / g is obtained; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • This example illustrates an example of a composition according to the invention comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate.
  • composition comprising crosslinked hyaluronic acid is obtained according to the crosslinking procedure described in WO 2009/071697 (Example 1, first part) in the name of VIVACY from sodium hyaluronate (NaHA) fibers (1).
  • molecular weight about 2.7 MDa
  • butanedioldiglycidyl ether (BDDE) (54 mg).
  • the composition thus obtained has a content of about 30 mg / g of crosslinked NaHA with a crosslinking rate X of about 0.12.
  • the crosslinked NaHA hydrogel obtained in the preceding step is diluted by addition of the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate previously prepared.
  • the composition thus obtained is then homogenized.
  • composition comprising crosslinked NaHA at a content of 20 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • This example illustrates an exemplary composition according to the invention comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and lidocaine.
  • a composition comprising crosslinked NaHA is prepared according to the procedure described in Example 2 starting from a NaHA hydrogel at a content of 30 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 10. mg / g.
  • lidocaine at a content of 13 mg / g to the composition obtained above is carried out according to the procedure described in WO 2009/024670 in the name of ANTEIS or according to the method. described in US applications 61 / 791,977 or FR 13/52971 in the name of VIVACY.
  • the composition thus obtained comprises crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g, lidocaine at a content of 3 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g. ; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • T 121 ° C., 10 min.
  • This example illustrates an exemplary composition according to the invention comprising non-crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and dimethyl sulfone.
  • composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate is prepared according to the procedure of Example 1, from a hyaluronic acid hydrogel at a concentration of 30 mg / ml. and a solution of magnesium ascorbyl phosphate at a level of 10 mg / g.
  • a composition which comprises non-crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g, dimethyl sulfone at a content of 1 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g. mg / g; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • This example illustrates an example of a composition according to the invention comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and dimethyl sulfone.
  • a composition comprising crosslinked NaHA is prepared according to the procedure described in Example 2 from a NaHA hydrogel at a concentration of 30 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 10. mg / g.
  • composition thus obtained is then homogenized.
  • a composition is obtained which comprises crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g, dimethyl sulfone at a content of 1 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg. /boy Wut ; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • This example illustrates an exemplary composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and mannitol.
  • a composition comprising uncrosslinked NaHA is prepared according to the procedure described in Example 1 from a NaHA hydrogel at a concentration of 30 mg / g and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 10 mg / g.
  • composition thus obtained is then homogenized.
  • a composition which comprises non-crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g and mannitol at a content of 1 mg / ml. boy Wut; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20.
  • This example illustrates an exemplary composition comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and mannitol.
  • a composition comprising crosslinked NaHA is prepared according to the procedure described in Example 2 from a hydrogel of
  • a solution of mannitol at a level of 4.3 mg / g is also added to the composition obtained above.
  • composition thus obtained is then homogenized.
  • a composition which comprises crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g and mannitol at a content of 1 mg / g. ; the mass ratio [HA] / [MAP] is 20. [000203]
  • This example illustrates an exemplary composition comprising cross-linked hyaluronic acid and sodium ascorbyl phosphate (SAP).
  • SAP sodium ascorbyl phosphate
  • composition comprising crosslinked hyaluronic acid and sodium ascorbyl phosphate is prepared according to the procedure of Example 2, from a hyaluronic acid gel at a content of 30 mg / g. and sodium ascorbyl phosphate at a level of 3 mg / g.
  • composition thus obtained comprises crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g and sodium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g; the mass ratio [HA] / [SAP] is 20.
  • This counterexample illustrates an example of a composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and mannitol.
  • composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and mannitol (MAN) is prepared according to the procedure of Example 1, from a hyaluronic acid hydrogel at a concentration of 30 mg / g and of a solution of mannitol at a level of 3 mg / g.
  • composition thus obtained comprises uncrosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g and mannitol at a content of 1 mg / g; the mass ratio [HA] / [MAN] is 20.
  • This counterexample illustrates an exemplary composition comprising crosslinked hyaluronic acid and mannitol.
  • a composition comprising crosslinked NaHA is prepared according to the procedure described in Example 2 from a NaHA hydrogel at a content of 30 mg / g and mannitol at a content of 3 mg / g.
  • the composition thus obtained comprises crosslinked hyaluronic acid at a content of 20 mg / g and mannitol at a content of 1 mg / g; the mass ratio [HA] / [MAN] is 20. [000215]
  • the elastic components G ' compositions comprising crosslinked hyaluronic acid before and after sterilization by steam autoclaving were measured on a TA Instrument AR 2000 Ex rheometer, in oscillation at 25 ° C., the values of the component elastic G 'being recorded at a frequency of 1 Hz.
  • a reference composition is formulated, replacing the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate with an equivalent amount of aqueous phosphate buffer solution.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of between 0.3 and 20 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described in Example 2.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and mannitol at a content of between 1 and 10 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described in Example 10.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and sodium ascorbyl phosphate at a content of between 1 and 5 mg / g in the composition are prepared according to Example 8.
  • a reference composition comprising crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 2.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer.
  • FIG. 1 is a diagram representing the percentage of gain of the elastic component G 'as a function of the content of magnesium ascorbyl phosphate after sterilization.
  • FIG. 1 is a diagram representing the percentage of gain of the elastic component G 'as a function of the content of magnesium ascorbyl phosphate after sterilization.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of between 0.3 and 20 mg / g that the elastic component G 'is improved, with respect to the composition. reference, when the content of magnesium ascorbyl phosphate is between 0.3 and 10 mg / g with a sharp drop when this content is greater than 10 mg / g.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and SAP, for which the elastic component G 'is decreased at the two concentrations tested.
  • compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid are characterized by their viscosity ⁇ .
  • the viscosity ⁇ of the compositions is measured on TA Instruments A 2000 Ex rheometer, under stress imposed at 25 ° C. The viscosity value is read at a stress of 0.02 s-1.
  • compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of between 0.3 and 3 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described in Example 1.
  • a reference composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate described in the procedure of Example 1 is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer.
  • FIG. 2 is a diagram representing the percentage gain of the viscosity ⁇ as a function of the content of magnesium ascorbyl phosphate after sterilization by steam autoclaving of compositions comprising uncrosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate.
  • compositions according to the invention having a magnesium ascorbyl phosphate content of between 0.7 and 1 mg / g relative to the reference composition.
  • compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of between 0.3 and 1.25 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described in the example 1 (the molecular weight of sodium hyaluronate is about 2.7 MDa).
  • a reference composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate described in the procedure of Example 1 is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer.
  • compositions according to the invention having a content of magnesium ascorbyl phosphate of between 0.3 and 1 mg / g relative to the reference composition, as well as a preservation of the elasticity for a magnesium ascorbyl phosphate content of 1.25 mg / g.
  • compositions comprising uncrosslinked sodium hyaluronate with a molecular mass of about 1.4 MDa and a rheological monitoring of the elastic component G ' Have been realised.
  • the compositions are prepared according to the procedure described in Example 1 with substitution of sodium hyaluronate of molecular mass 2.7 MDa with sodium hyaluronate of molecular mass 1.4 MDa,
  • compositions according to the invention having a content of magnesium ascorbyl phosphate of between 0.7 and 1 mg / g relative to the reference composition, as well as a preservation of the elasticity for a magnesium ascorbyl phosphate content of 3 mg / g.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and an additional agent.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g and an additional agent at a content of 1 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described.
  • the additional agents exemplified are mannitol (MAN), sorbitol (SOR), water soluble salt of potassium sucrose octasulfate (KSOS) and lidocaine hydrochloride (LIDO).
  • a composition comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g is prepared according to the procedure described in Example 2.
  • a reference composition comprising crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 2.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer. .
  • the elastic components of the compositions tested are measured before and after sterilization and the percentages of improvement of the elastic component G 'are calculated, the results obtained are shown in Table 5 below:
  • Example 11 It is observed that the improvement in the rheological properties observed in Example 11 for the compositions comprising hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate is retained in presence of all additional agents. Only the addition of lidocaine hydrochloride results in a significant decrease in this improvement.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and Lidocaine at 3 mg / g.
  • compositions comprising non-crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g and an additional agent at a content of 1 mg / g in the composition are prepared according to the operating method described in Example 6.
  • the additional agents exemplified are mannitol (MAN), sorbitol (SOR) and the water-soluble salt of potassium sucrose octasulfate (KSOS).
  • a composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • a reference composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate described in the procedure of Example 1 is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer.
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate and dimethyl sulfone (DMS).
  • compositions comprising crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g in the composition and dimethyl sulfone at a content of between 1 and 10 mg / g in the composition are prepared according to the procedure described in Example 5.
  • a composition comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g is prepared according to the procedure described in Example 2.
  • a reference composition comprising crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 2.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer. .
  • Example 11 It is observed that the improvement of the rheological properties observed in Example 11 for the compositions comprising hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate is maintained in the presence of DMS at a content of between 1 and 10 mg. /boy Wut.
  • composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g in the composition and dimethyl sulfone at a content of 1 mg / g in the composition according to US Pat.
  • the invention is prepared and sterilized according to the procedure described in Example 4 and is characterized by rheology according to Example 12.
  • a composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a 1 mg / g is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • a reference composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • the aqueous solution of magnesium ascorbyl phosphate described in the procedure of Example 1 is replaced by an equivalent amount of an aqueous solution of phosphate buffer.
  • a viscosity preservation is observed for the composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid, magnesium ascorbyl phosphate at a content of 1 mg / g and dimethyl sulfone at a content of 1 mg / g. .
  • Example 4 describes a composition comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at contents of between 0.6 and 2% by weight. weight relative to the total weight of the composition. According to the patentee, these compositions would not be stable because the ⁇ Tan ⁇ 1 Hz values of said compositions are greater than 0.1.
  • ⁇ Tan ⁇ 1 Hz of the composition comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of 2% is defined and is 0.344, a value greater than 0.1.
  • WO 2011/086458 also teaches that the higher the content of magnesium ascorbyl phosphate in the composition, the more the value of ⁇ Tan ⁇ 1 Hz in said composition tends to decrease and tends to approach the value of 0, 1.
  • compositions previously studied are characterized by their ⁇ Tan ⁇ 1 Hz which is the difference between the Tan ⁇ 1 Hz of the tested composition and the Tan ⁇ 1 Hz of the reference composition. , Tan ⁇ 1 Hz being the ratio of the viscous component G "to the elastic component G '.
  • the ⁇ Tan ⁇ 1 Hz values of the compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate at a content of between 0.3 and 20 mg / g are less than 0. 1 . It can also be observed that the ⁇ Tan ⁇ 1 Hz values of the compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and mannitol at a content of between 1 and 10 mg / g are less than 0.1, and the values of ⁇ Tan ⁇ 1 Hz compositions comprising crosslinked hyaluronic acid and SAP at a content of between 1 and 5 mg / g.

Abstract

L'invention concerne une composition, stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seuls ou en mélange et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à un ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] supérieur ou égal à 1, la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium étant comprise entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition dont la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 400 Pa. Elle concerne également une composition selon l'invention qui comprend en outre de la diméthyl sulfone, leurs procédés de préparation et leurs utilisations.

Description

Composition, stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnésium
[0001] L'acide hyaluronique est utilisé depuis plus de quinze ans dans le domaine de l'esthétique, où il a prouvé son innocuité et son efficacité. A ce jour, sur le marché des gels de comblement à visée esthétique ou « fillers », les gels à base d'acide hyaluronique réticulé d'origine biofermentaire sont les produits les plus utilisés.
[0002] L'utilisation de l'acide hyaluronique d'origine biofermentaire dans les domaines tels que le comblement de rides, la viscosupplémentation, le traitement ophtalmique ou encore le traitement de l'incontinence urinaire est d'autant plus reconnue et appréciée que de par sa présence naturelle dans le corps humain, et plus particulièrement dans le derme, le liquide synovial et la cornée, les risques dus aux effets secondaires sont minimisés.
[0003] Pour améliorer ces formulations d'acide hyaluronique et/ou leur conférer des propriétés particulières, un certain nombre d'additifs peuvent être ajoutés à ces formulations.
[0004] L'un des inconvénients principal de l'addition d'additifs dans les formulations est la dégradation potentielle de leurs propriétés rhéologiques et/ou viscoélastiques ou de leur stabilité, soit directement lors de l'addition soit lors des phases de stérilisation, soit dans le temps par exemple lors du stockage.
[0005] L'acide ascorbique, connue également sous le nom de vitamine C, est un antioxydant puissant, impliqué dans de nombreux processus biologiques comme la synthèse du collagène et le métabolisme de certains acides aminés. Malheureusement la vitamine C est instable dans des solutions aqueuses, elle ne peut donc pas être utilisée dans des formulations d'acide hyaluronique qui sont formulées dans l'eau. Certains de ses dérivés, les sels de l'ester phosphate de l'acide ascorbique classiquement appelés sels d'ascorbylphosphate, sont eux stables en formulation aqueuse.
[0006] Ils peuvent donc être théoriquement incorporés dans des formulations d'acide hyaluronique.
[0007] La diméthylsulfone est un puissant anti-inflammatoire qui inhibe la réponse allergique causée par les xénobiotiques et est capable de protéger, à la fois les kératinocytes et les fibroblastes de l'action négative des rayons ultraviolets et inhibe l'action des cytokines.
[0008] L'incorporation de la diméthylsulfone est donc également intéressante à envisager dans des formulations, destinées au comblement de rides ou à la viscosupplémentation. [0009] De nombreuses compositions comprenant de l'acide hyaluronique et un sel d'ascorbyl phosphate ont été décrites, notamment des compositions cosmétiques comme par exemple les compositions décrites dans la demande WO1996/19099 au nom de LVMH ou dans la demande GB 2 228 197 au nom de CHISSO Corporation, cependant ces compositions sont pour la plupart des compositions dans lesquelles l'acide hyaluronique n'est pas le constituant principal, le ratio entre la teneur en acide hyaluronique et la teneur en sel d'ascorbyl phosphate est généralement inférieur à 1. Elles sont en outre destinées à un usage topique et non pas en viscosupplémentation ou en comblement et de ce fait ne sont pas soumises à des opérations de stérilisation.
[00010] D'autres compositions sont également décrites dans WO2000/71094 au nom de AMWAY Corporation, qui présentent les mêmes caractéristiques que les formulations décrites dans les demandes citées ci- dessus et ces compositions si elles permettent de confirmer l'intérêt des sels d'ascorbyl phosphate, elles n'enseignent pas la possibilité de formuler des produits de comblement ou de viscosupplémentation dont le constituant principal est l'acide hyaluronique avec un sel d'ascorbyl phosphate.
[00011] En revanche, dans la demande WO2011/086458 au nom de ALLE GAN, des compositions destinées au comblement de rides ou à la viscosupplémentation soumises à une stérilisation sont décrites, et elles comprennent de l'acide hyaluronique et des dérivés de vitamine C tels que l'acide ascorbique 2-glucoside, l'ascorbyl phosphate de sodium, ou encore l'ascorbyl phosphate de magnésium, à une teneur comprise entre 0,6 et 2 % en poids par rapport au poids de la composition.
[00012] D'après le breveté, les compositions comprenant de l'acide ascorbique 2-glucoside, permettraient d'obtenir des formulations qui sont stables et dont la stabilité augmente, voir à l'exemple 6, lorsque la concentration en acide ascorbique 2-glucoside augmente.
[00013] Les formulations comprenant de l'ascorbyl phosphate de sodium à 2%, exemple 5, sont, elles, considérées comme stables.
[00014] En revanche, les compositions comprenant de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 2 % en poids par rapport au poids total de la composition sont décrites par le breveté, voir à l'exemple 4, comme n'étant pas stables après stérilisation par autoclavage à la vapeur mais la teneur en acide hyaluronique desdites compositions n'est pas divulguée, les ratios [HA]/[MAP] ne sont donc pas calculables et les résultats inexploitables et impossible à reproduire.
[00015] Dans la demande WO 2012/104419 au nom de Q-MED, des compositions injectables destinées au comblement des rides ou à la viscosupplémentation soumises à une stérilisation sont décrites. Elles comprennent de l'acide hyaluronique, un anesthésique local et un dérivé d'acide ascorbique tel que notamment l'ascorbyl phosphate de sodium, l'ascorbyl phosphate de magnésium, ou encore l'acide ascorbique 2- glucoside à une teneur comprise entre 0,01 et 1 mg/mL.
[00016] Dans ces compositions, la présence du dérivé d'acide ascorbique permet d'empêcher ou de diminuer les effets négatifs de l'anesthésique local sur la viscosité et/ou l'élasticité de la composition au cours de la stérilisation. En effet, cette demande de brevet décrit des augmentations importantes des viscosités et des composantes élastiques G' des compositions suite à l'ajout de l'anesthésique local.
[00017] Dans cette demande, il est précisé que les compositions comprenant un dérivé d'acide ascorbique ne présentent pas une stabilité améliorée par rapport aux même compositions ne comportant pas d'acide ascorbique, et que l'addition de dérivés d'acide ascorbique peut induire une légère diminution de la stabilité des compositions.
[00018] Des exemples montrent que l'addition d'ascorbyl phosphate de magnésium permet de contrer l'effet de la lidocaïne sur l'élasticité de compositions d'acide hyaluronique réticulé. Dans ce cas, l'élasticité de la composition est diminuée suite à l'ajout d'ascorbyl phosphate de magnésium.
[00019] D'autres exemples montrent que l'addition d'ascorbyl phosphate de magnésium permet de contrer l'effet de la lidocaïne sur la viscosité de compositions d'acide hyaluronique non réticulé. Dans ce cas, la viscosité de la composition est diminuée suite à l'ajout d'ascorbyl phosphate de magnésium.
[00020] Dans la demande WO 2009/005790 au nom de CARBYLAN BIOSURGERY, des compositions utilisées dans des formulations injectables ou implantables utilisées par exemple en viscosupplémentation ou des compositions adhésives pour applications biomédicales sont décrites. Ces compositions sont soumises à stérilisation et comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement par un substituant comportant une fonction thiol et de l'acide ascorbique ou un de ses dérivés tels que l'ascorbate de sodium ou l'ascorbate de palmitoyle.
[00021] Ces compositions comprenant de l'acide hyaluronique modifié présentent une stabilité améliorée.
[00022] Il a été mis en évidence de façon tout à fait surprenante et inattendue, compte tenu des enseignements de l'art antérieur ci-dessus décrits, que l'ascorbyl phosphate de magnésium, à des teneurs inférieures ou égales à 1 % dans des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé améliore ou conserve la caractéristique rhéologique de la composante élastique G' par rapport à des compositions comprenant de l'acide hyaluronique seul réticulé après stérilisation.
[00023] Comme cela est démontré dans les exemples, cet effet n'est pas observé pour les compositions comprenant de l'ascorbyl phosphate de sodium.
[00024] La demanderesse a également mis en évidence que l'ascorbyl phosphate de magnésium, à des teneurs inférieures ou égales à 1 % dans des compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, permet de conserver les viscosités des compositions après stérilisation et améliore ou conserve la caractéristique rhéologique de la composante élastique G' par rapport à des compositions comprenant de l'acide hyaluronique seul non-réticulé après stérilisation.
[00025] La présente invention permet ainsi d'obtenir des compositions comprenant de l'acide hyaluronique et un sel d'ascorbyl phosphate de magnésium dont les propriétés rhéologiques sont améliorées ou conservées après stérilisation.
[00026] Dans un mode de réalisation, lorsque l'acide hyaluronique est réticulé les compositions selon l'invention présentent des valeurs des caractéristiques rhéologiques améliorées après stérilisation, par rapport aux compositions ne comprenant pas de sel d'ascorbyl phosphate de magnésium.
[00027] La présente invention concerne une composition, comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, réticulé ou non réticulé, et un sel d'ascorbyl phosphate, les procédés de fabrication de ladite composition et son utilisation pour la formulation d'une composition pour le comblement de rides ou d'une composition de viscosupplémentation.
[00028] La présente invention concerne une composition, stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seuls ou en mélange et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à un ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] supérieur ou égal à 1, la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium étant comprise entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition dont la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 400 Pa.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 350 Pa. [00030] Dans un mode de réalisation, la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 50 et 300 Pa. [00031] Dans un mode de réalisation, la composition est stérilisée par autoclavage à la vapeur.
[00032] Dans un mode de réalisation, la composition est stérilisée par de l'oxyde d'éthylène.
[00033] Dans un mode de réalisation, la composition est stérilisée par irradiation par rayonnements gamma, y.
[00034] On entend par acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptable, seuls ou en mélange, l'acide hyaluronique, réticulé ou non réticulé, seul ou en mélange, éventuellement modifié chimiquement par substitution, seul ou en mélange.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique non réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique co-réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un acide hyaluronique modifié chimiquement par substitution ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[00039] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est sous forme de sel de sodium ou de potassium.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] est compris entre 10 et 30.
[00041] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] est compris entre 15 et 25.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] est environ égal à 20. [00043] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,01 et 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,03 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00045] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,05 et 0,15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,03 et 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,07 et 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,01 et 10 mg/g de composition.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,3 et 10 mg/g de composition.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,1 et 5 mg/g de composition.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,5 et 1,5 mg/g de composition.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,3 et 1 mg/g de composition.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,7 et 1 mg/g de composition. [00054] On appelle Mw ou « masse moléculaire », la masse moléculaire moyenne en masse des polymères, mesurée en Daltons.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa et 5 MDa.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa et 3,5 MDa. [00057] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, est comprise entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de composition.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g de composition.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g de ladite composition.
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur totale en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g de ladite composition.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels non réticulé.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels réticulé. [00065] Dans la présente invention, le taux de réticulation X, est défini comme étant égal au rapport :
(Nombre de moles de réticulant introduites dans le milieu réactionnel)
X =
(Nombre de moles de motif disacharidique introduites dans le milieu réactionnel)
[00066] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,5.
[00067] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation X compris entre 0,01 et 0,25.
[00068] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation X compris entre 0,1 et 0,2.
[00069] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est co-réticulé tel que décrit dans la demande WO2000/046253.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulé et non réticulé.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés.
[00072] Dans un mode de réalisation, le mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés est un mélange monophasique tel que celui décrit dans la demande de brevet WO2009/071697.
[00073] Dans un mode de réalisation, le mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés est un mélange obtenu par mélange de plusieurs acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, de masses moléculaires différentes préalablement à leur réticulation, tel que décrit dans la demande WO2004/092222.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, substitué par un groupement apportant des propriétés lipophile ou hydratante, comme par exemple les acides hyaluroniques substitués tels que décrits dans la demande FR 1161125 au nom de la demanderesse.
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition comprend, en outre un autre polysaccharide. [00076] Dans un mode de réalisation cet autre polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par la cellulose, l'acide alginique ou l'un de leurs sels. [00077] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de la dimethyl sulfone.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 0,001 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 0,1 et 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. [00080] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 0,1 et 20 mg/g de composition.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 1 et 10 mg/g de composition.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre au moins un agent additionnel.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent additionnel est choisi parmi les antioxydants, les anesthésiques locaux, seuls ou en mélange.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les anesthésiques locaux sont choisis dans le groupe constitué par la lidocaïne, la procaïne, la mépivacaïne, la ropivacaïne, la bupivacaïne, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'anesthésique local est le chlorhydrate de lidocaïne.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les antioxydants sont choisis parmi les polyols.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les antioxydants sont choisis parmi le mannitol et le sorbitol, seul ou en mélange.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent antioxydant est le mannitol. [00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent antioxydant est le sorbitol.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'agent antioxydant est une mélange de mannitol et de sorbitol.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en agent additionnel est comprise entre 0,01 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en agent additionnel est comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en agent additionnel est comprise entre 0,1 et 100 mg/g de composition.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la teneur en agent additionnel est comprise entre 1 et 50 mg/g de composition.
[00095] Dans un mode de réalisation, l'invention est une composition de viscosupplémentation caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une composition selon l'invention.
[00096] Dans un mode de réalisation, l'invention est une composition pour le traitement de la xérophtalmie ou sécheresse oculaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une composition selon l'invention.
[00097] Selon les modes de réalisation, lesdites compositions sont utilisées en tant que larmes artificielles, gels lacrymaux ou lubrifiants. [00098] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que sa composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 400 Pa.
[00099] Dans un mode de réalisation, la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 350 Pa.
[000100] Dans un mode de réalisation, la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 50 et 300 Pa. [000101] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une concentration comprise entre 0,3 et 10 mg/g pour conserver ou améliorer l'élasticité après stérilisation d'une composition comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seul ou en mélange.
[000102] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, dans la composition est comprise entre 0,2 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[000103] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, dans la composition est supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[000104] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels est réticulé.
[000105] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, présente un taux de réticulation compris entre 0,001 et 0,5.
[000106] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,3 et 10 mg/g, pour améliorer l'élasticité de ladite composition après stérilisation.
[000107] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, est non réticulé.
[000108] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,7 et 3 mg/g.
[000109] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,7 et 1 mg/g, pour améliorer l'élasticité de ladite composition après stérilisation. [000110] L'invention concerne également l'utilisation de l'ascorbyl phosphate de magnésium comme agent pour conserver ou améliorer l'élasticité après stérilisation d'une composition comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seul ou en mélange, la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium étant comprise entre 0,3 et 10 mg/g, et le ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] étant supérieur ou égal à 1.
[000111] L'invention concerne également un procédé pour conserver ou améliorer l'élasticité après stérilisation d'une composition comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seul ou en mélange, consistant en Pajout à la composition d'ascorbyl phosphate de magnésium à une concentration comprise entre 0,3 et 10 mg/g, et le ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] étant supérieur ou égal à 1. [000112] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la masse moléculaire Mw de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels dans la composition est comprise entre 0,01 et 5 MDa.
[000113] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, dans la composition est comprise entre 0,2 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[000114] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, dans la composition est supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
[000115] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la composition comprend de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, réticulé.
[000116] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, dans la composition présente un taux de réticulation compris entre 0,001 et 0,5.
[000117] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,3 et 10 mg/g, pour améliorer l'élasticité de ladite composition après stérilisation.
[000118] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la composition comprend de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, non réticulé.
[000119] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,7 et 3 mg/g.
[000120] Dans un mode de réalisation du procédé et/ou de l'utilisation la concentration en ascorbyl phosphate de magnésium dans la composition est comprise entre 0,7 et 1 mg/g, pour améliorer l'élasticité de ladite composition après stérilisation.
[000121] L'invention concerne également un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention. [000122] Dans un mode de réalisation le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend au moins :
- Une étape d'hydratation des fibres d'au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, pour obtenir un hydrogel,
- Une étape de mélange d'une solution d'ascorbyl phosphate de magnésium avec l'hydrogel obtenu à l'étape précédente,
- Une étape d'homogénéisation, et
- Une étape de stérilisation. [000123] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape d'hydratation est réalisée à température ambiante.
[000124] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape d'homogénéisation est réalisée à température ambiante.
[000125] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution d'ascorbyl phosphate de magnésium avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation est réalisée à une température adaptée au procédé de fabrication. Dans un mode de réalisation elle est réalisée à température ambiante.
[000126] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par autoclavage à la vapeur.
[000127] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par de l'oxyde d'éthylène.
[000128] Dans un mode de réalisation, l'étape de stérilisation est réalisée par irradiation par rayonnements gamma, y.
[000129] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la stérilisation par autoclavage à la vapeur est réalisée à une température de 121 à 134°C, pendant une durée adaptée à la température.
[000130] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de conditionnement du mélange homogénéisé dans des seringues.
[000131] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de conditionnement du mélange homogénéisé dans des flacons uni-doses. [000132] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de réticulation.
[000133] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de réticulation se situe entre l'étape d'hydratation et l'étape de mélange.
[000134] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation.
[000135] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'agent de réticulation est bi- ou polyfonctionnel.
[000136] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'agent de réticulation bi- ou polyfonctionnel est choisi parmi le groupe constitué par l'éther d'éthylèneglycoldiglycidyle, l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE), l'éther de polyglycérolpolyglycidyle, l'éther de polyéthylèneglycoldiglycidyle, l'éther de polypropylèneglycoldiglycidyle, un bis- ou polyépoxy tel que 1,2,3,4-diépoxybutane ou 1,2,7,8- diépoxyoctane, une dialkylsulfone, la divinylsulfone, le formaldéhyde, l'épichlorohydrine ou bien encore le glutaraldéhyde, les carbodiimides tels que par exemple le l-éthyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride (EDC).
[000137] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'agent de réticulation bifonctionnel est l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) ou le 1,2,7,8-diépoxyoctane.
[000138] Dans un mode de réalisation, le procédé de fabrication selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de réticulation est mise en œuvre selon les techniques connues de l'homme du métier.
[000139] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape de réticulation, au moins une étape de purification et lavage mise en œuvre selon les techniques connues de l'homme du métier.
[000140] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de mélange d'une solution de diméthyl sulfone avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation.
[000141] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution de diméthyl sulfone avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation se situe avant l'étape d'homogénéisation. [000142] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution de diméthyl sulfone avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation est réalisée à une température adaptée au procédé de fabrication. Dans un mode de réalisation elle est réalisée à température ambiante.
[000143] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de mélange d'une solution d'au moins un agent additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation.
[000144] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution d'au moins un agent additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation se situe avant l'étape d'homogénéisation.
[000145] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'étape de mélange d'une solution d'au moins un agent additionnel avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation est réalisée à une température adaptée au procédé de fabrication. Dans un mode de réalisation elle est réalisée à température ambiante.
[000146] L'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention, pour la formulation d'une composition pour le comblement de rides.
[000147] L'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention, pour la formulation d'une composition de viscosupplémentation.
[000148] Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants :
- Injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ;
- Injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ;
- Traitement de l'arthrose, injection dans l'articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ;
- Injection péri-urétrale pour le traitement de l'incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ;
- Injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ; - Injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ;
- Injection dans la cavité vitréenne ;
- Injection au cours de la chirurgie de la cataracte ;
- Injection dans les parties génitales.
[000149] Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés viscoélastiques et de rémanence, la composition obtenue selon le procédé de l'invention pourra être utilisée :
- pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectée avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gauge par exemple) ;
- comme volumateur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gauge par exemple, et plus longues (30 à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l'emplacement de l'injection.
[000150] La composition selon l'invention trouve également une application importante en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches parodontales par exemple.
[000151] Ces exemples d'utilisation ne sont nullement limitatifs, la composition selon la présente invention étant plus largement prévue pour :
- combler des volumes ;
- générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ;
- remplacer des liquides physiologiques déficients.
[000152] L'invention concerne également un kit comprenant une composition selon l'invention, conditionnée en seringues et stérilisées après conditionnement.
[000153] L'invention concerne également un kit comprenant une composition selon l'invention, conditionnée en flacons uni-doses et stérilisée après conditionnement.
[000154] La composition selon l'invention trouve également une application dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique.
[000155] Plus particulièrement dans le domaine cosmétique, une composition selon l'invention sera utilisée comme ingrédient actif hydratant dans une composition cosmétique.
[000156] Dans le domaine pharmaceutique, une composition selon l'invention sera utilisée comme composition d'hydratation des yeux atteints de sécheresse oculaire, à savoir comme larme artificielle. [000157] Dans ces applications cosmétiques et/ou pharmaceutiques, les compositions peuvent comprendre en outre tout ingrédient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. [000158] La figure 1 est un diagramme illustrant le pourcentage de gain, en ordonnée sur le diagramme, de la composante élastique G' en fonction de la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium en mg/g de composition, en abscisse sur le diagramme, après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium.
[000159] La figure 2 est un diagramme illustrant le pourcentage de gain, en ordonnée sur le diagramme, de la viscosité η en fonction de la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium en mg/g de composition, en abscisse sur le diagramme, après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium.
[000160] Les caractéristiques de la composition selon la présente invention ainsi que ses procédés de fabrication et leurs propriétés sont illustrés dans les exemples ci-après.
Exemple 1
[000161] Cet exemple illustre une composition selon l'invention comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium.
[000162] Des fibres de hyaluronate de sodium (NaHA) de qualité injectable (1 g ; masse moléculaire : environ 2,7 MDa) sont pesées dans un récipient. Une solution aqueuse de tampon phosphate (32,3 g) est ajoutée, le tout est homogénéisé pendant environ 1 heure à la spatule, à température ambiante et sous une pression atmosphérique de 900 mmHg.
[000163] L'hydrogel de NaHA non réticulé ainsi obtenu a une teneur d'environ 30 mg/g en NaHA.
[000164] De l'ascorbyl phosphate de magnésium (MAP) (60 mg soit 2,4. 10"4 mol) est solubilisé dans une solution de tampon phosphate (19,94 g) pour obtenir une solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium de teneur 3 mg/g.
[000165] L'hydrogel de NaHA obtenu à l'étape précédente est dilué par ajout de la solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium précédemment préparée. La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée. [000166] On obtient ainsi une composition comprenant du NaHA non réticulé à une teneur de 20 mg/g et de la MAP à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000167] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 2
[000168] Cet exemple illustre un exemple de composition selon l'invention comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium.
[000169] La composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé est obtenue selon le mode opératoire de réticulation décrit dans WO 2009/071697 (exemple 1, première partie) au nom de VIVACY à partir de fibres de hyaluronate de sodium (NaHA) (1 g ; masse moléculaire : environ 2,7 MDa) et de l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) (54 mg). La composition ainsi obtenue a une teneur d'environ 30 mg/g en NaHA réticulé avec un taux de réticulation X d'environ 0,12.
[000170] Une solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium de teneur 3 mg/g est préparée comme à l'exemple 1.
[000171] L'hydrogel de NaHA réticulé obtenu à l'étape précédente est dilué par ajout de la solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium précédemment préparée. La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée.
[000172] On obtient ainsi une composition comprenant du NaHA réticulé à une teneur de 20 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000173] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 3
[000174] Cet exemple illustre un exemple de composition selon l'invention comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la lidocaïne.
[000175] Une composition comprenant du NaHA réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir d'un hydrogel de NaHA à une teneur de 30 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 10 mg/g.
[000176] L'addition d'une solution de lidocaïne à une teneur de 13 mg/g à la composition obtenue ci-dessus est effectuée selon le mode opératoire décrit dans WO 2009/024670 au nom de ANTEIS ou selon le mode opératoire décrit dans les demandes US 61/791,977 ou FR 13/52971 au nom de VIVACY.
[000177] La composition ainsi obtenue comprend de l'acide hyaluronique réticulé à une teneur de 20 mg/g, de la lidocaïne à une teneur de 3 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000178] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T=121°C, 10 min). Exemple 4
[000179] Cet exemple illustre un exemple de composition selon l'invention comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone.
[000180] La composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium est préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'un hydrogel d'acide hyaluronique à une teneur de 30 mg/g et d'une solution d'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 10 mg/g.
[000181] Une solution de diméthyl sulfone à une teneur de 4,3 mg/g est également ajoutée à la composition obtenue ci-dessus.
[000182] La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée.
[000183] On obtient une composition qui comprend de l'acide hyaluronique non réticulé à une teneur de 20 mg/g, de la diméthyl sulfone à une teneur de 1 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000184]
[000185] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T=121°C, 10 min).
Exemp|,e_5 . . . . . . .
[000186] Cet exemple illustre un exemple de composition selon l'invention comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone.
[000187] Une composition comprenant du NaHA réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir d'un hydrogel de NaHA à une teneur de 30 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 10 mg/g.
[000188] Une solution de diméthyl sulfone à une teneur de 4,3 mg/g est également ajoutée à la composition obtenue ci-dessus.
[000189] La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée. [000190] On obtient une composition qui comprend de l'acide hyaluronique réticulé à une teneur de 20 mg/g, de la diméthyl sulfone à une teneur de 1 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000191] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 6
[000192] Cet exemple illustre un exemple de composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et du mannitol.
[000193] Une composition comprenant du NaHA non réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir d'un hydrogel de NaHA à une teneur de 30 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 10 mg/g.
[000194] Une solution de mannitol à une teneur de 4,3 mg/g est également ajoutée à la composition obtenue ci-dessus.
[000195] La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée.
[000196] On obtient une composition qui comprend de l'acide hyaluronique non réticulé à une teneur de 20 mg/g, de l'ascorbyl phosphaté de magnésium à une teneur de 1 mg/g et du mannitol à une teneur de 1 mg/g; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20.
[000197] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 7
[000198] Cet exemple illustre un exemple de composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et du mannitol.
[000199] Une composition comprenant du NaHA réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir d'un hydrogel de
NaHA à une teneur de 30 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 10 mg/g.
[000200] Une solution de mannitol à une teneur de 4,3 mg/g est également ajoutée à la composition obtenue ci-dessus.
[000201] La composition ainsi obtenue est ensuite homogénéisée.
[000202] On obtient une composition qui comprend de l'acide hyaluronique réticulé à une teneur de 20 mg/g, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g et du mannitol à une teneur de 1 mg/g; le ratio massique [HA]/[MAP] est de 20. [000203] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 8
[000204] Cet exemple illustre un exemple de composition comprenant de 'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de sodium (SAP).
[000205] La composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de sodium est préparée selon le mode opératoire de l'exemple 2, à partir d'un gel d'acide hyaluronique à une teneur de 30 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de sodium à une teneur de 3 mg/g.
[000206] La composition ainsi obtenue comprend de l'acide hyaluronique réticulé à une teneur de 20 mg/g et de l'ascorbyl phosphate de sodium à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[SAP] est de 20.
[000207] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 9
[000208] Ce contre-exemple illustre un exemple de composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et du mannitol.
[000209] La composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et du mannitol (MAN) est préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'un hydrogel d'acide hyaluronique à une teneur de 30 mg/g et d'une solution de mannitol à une teneur de 3 mg/g.
[000210] La composition ainsi obtenue comprend de l'acide hyaluronique non réticulé à une teneur de 20 mg/g et du mannitol à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAN] est de 20.
[000211] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 10
[000212] Ce contre-exemple illustre un exemple de composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et du mannitol.
[000213] Une composition comprenant du NaHA réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir d'un hydrogel de NaHA à une teneur de 30 mg/g et du mannitol à une teneur de 3 mg/g.
[000214] La composition ainsi obtenue comprend de l'acide hyaluronique réticulé à une teneur de 20 mg/g et du mannitol à une teneur de 1 mg/g ; le ratio massique [HA]/[MAN] est de 20. [000215] La composition ainsi obtenue est conditionnée en seringues qui sont stérilisées par autoclavage à la vapeur (T= 121°C, 10 min).
Exemple 11
[000216] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ci-dessus exemplifiées.
[000217] Les composantes élastiques G', des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur ont été mesurées sur rhéomètre TA Instrument AR 2000 Ex, en oscillation à 25°C, les valeurs de la composante élastique G' étant relevées à une fréquence de 1 Hz.
[000218] Pour toutes les mesures, une composition de référence est formulée, en remplaçant la solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium par une quantité équivalente de solution aqueuse de tampon phosphate.
[000219] Le pourcentage d'amélioration de la composante élastique G' est défini comme étant :
Y-Y'
% d'amélioration G' = ■ 100
Y avec Y = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition de référence
et Y' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la composante élastique G' de la composition testée.
[000220] Huit compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur comprise entre 0,3 et 20 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2.
[000221] Trois compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et du mannitol à une teneur comprise entre 1 et 10 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 10.
[000222] Deux compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de sodium à une teneur comprise entre 1 et 5 mg/g dans la composition sont préparées selon l'exemple 8.
[000223] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000224] Les composantes élastiques des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous :
Figure imgf000025_0001
n/a : non applicable
Tableau 1
[000225] Les résultats ci-dessus obtenus pour les compositions comprenant de la MAP sont également illustrés par la figure 1 qui est un diagramme représentant le pourcentage de gain de la composante élastique G' en fonction de la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium. [000226] On observe pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur comprise entre 0,3 et 20 mg/g que la composante élastique G' est améliorée, par rapport à la composition de référence, lorsque la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,3 et 10 mg/g avec une chute brutale lorsque cette teneur est supérieure à 10 mg/g.
[000227] Ces résultats sont en contradiction avec les résultats obtenus pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et du mannitol qui montrent que plus on augmente la teneur en mannitol dans la composition, plus la composante élastique G' est améliorée par rapport à la composition de référence.
[000228] Ils sont également en contradiction avec les résultats obtenus pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de la SAP, pour lesquelles la composante élastique G' est diminuée aux deux concentrations testées.
Exemple 12
[000229] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé.
[000230] Les compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé sont caractérisées par leur viscosité η.
[000231] La viscosité η des compositions est mesurée sur rhéomètre TA Instruments A 2000 Ex, en contrainte imposée à 25°C. La valeur de viscosité est relevée à une contrainte de 0,02 s-1.
[000232] Six compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur comprise entre 0,3 et 3 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
[000233] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium décrite dans le mode opératoire à l'exemple 1 est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000234] Le pourcentage d'amélioration de la viscosité η est défini comme étant :
Z-Z1
% d'amélioration de la viscosité η = · uu
z avec Z = Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité η de la composition de référence
et Z' = Pourcentage de perte à la stérilisation de la viscosité η de la composition testée.
[000235] Les viscosités des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la viscosité sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous ;
Figure imgf000027_0001
Tableau 2
[000236] Les résultats ci-dessus obtenus sont également illustrés dans la figure 2 qui est un diagramme représentant le pourcentage de gain de la viscosité η en fonction de la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium après stérilisation par autociavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium.
[000237] On observe une conservation de la viscosité pour les compositions selon l'invention ayant une teneur en ascorbyl phosphate de magnésium comprise entre 0,7 et 1 mg/g par rapport à la composition de référence.
Exemple 12bis a)
[000238] Un même essai a été réalisé avec un suivi rhéologique de la composante élastique G'. [000239] Sept compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur comprise entre 0,3 et 1,25 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (la masse moléculaire de l'hyaluronate de sodium est d'environ 2,7 MDa).
[000240] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium décrite dans le mode opératoire à l'exemple 1 est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000241] Les composantes élastiques G' des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous :
Figure imgf000028_0001
Tableau 3
[000242] On observe une amélioration de l'élasticité pour les compositions selon l'invention ayant une teneur en ascorbyl phosphate de magnésium comprise entre 0,3 et 1 mg/g par rapport à la composition de référence ainsi qu'une conservation de l'élasticité pour une teneur en ascorbyl phosphate de magnésium de 1,25 mg/g. Exemple 12bis b)
[000243] Un essai identique à l'essai 12 bis a) ci-dessus décrit a été réalisé avec des compositions comprenant du hyaluronate de sodium non réticulé de masse moléculaire d'environ 1,4 MDa et un suivi rhéologique de la composante élastique G' a été réalisé. Les compositions sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 avec substitution du hyaluronate de sodium de masse moléculaire 2,7 MDa par le hyaluronate de sodium de masse moléculaire 1,4 MDa,
[000244] Les composantes élastiques G' des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
Tableau 4
[000245] On observe une amélioration de l'élasticité pour les compositions selon l'invention ayant une teneur en ascorbyl phosphate de magnésium comprise entre 0,7 et 1 mg/g par rapport à la composition de référence ainsi qu'une conservation de l'élasticité pour une teneur en ascorbyl phosphate de magnésium de 3 mg/g. Exemple 13
[000246] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et un agent additionnel.
[000247] Les propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et un agent additionnel sont mesurées et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, selon le protocole décrit à l'exemple 11.
[000248] Quatre compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g et un agent additionnel à une teneur de 1 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7. Les agents additionnels exemplifiés sont le mannitol (MAN), le sorbitol (SOR), le sel hydrosoluble de sucrose octasulfate de potassium (KSOS) et du chlorhydrate de lidocaïne (LIDO).
[000249] Une composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2.
[000250] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate. [000251] Les composantes élastiques des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
Tableau 5
[000252] On observe que l'amélioration des propriétés rhéologiques observée à l'exemple 11 pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnésium est conservée en présence de tous les agents additionnels. Seul, l'ajout de chlorhydrate de lidocaïne entraîne une diminution notable de cette amélioration .
Exemple 13bis
[000253] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la Lidocaïne à 3 mg/g.
[000254] Les composantes élastiques des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
Tableau 6
[000255] On observe que l'ajout de lidocaïne seule entraine une diminution de la composante élastique G' de la composition après stérilisation. L'ajout de MAP à 1 mg/g ne permet pas de contrer l'effet de la lidocaïne sur l'élasticité de la composition. En revanche, l'ajout de MAP à 3 et 10 mg/g permet d'améliorer l'élasticité de la composition en présence de lidocaïne. Ces résultats sont inattendus et contraires aux enseignements et aux effets décrits dans l'art antérieur et notamment WO2012/104419 au nom de Q-MED ci-dessus cité.
Exemple 14
[000256] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et un agent additionnel. [000257] Les propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et un agent additionnel sont mesurées et les pourcentages d'amélioration de la viscosité sont calculés, selon le protocole décrit à l'exemple 12.
[000258] Trois compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g et un agent additionnel à une teneur de 1 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6. Les agents additionnels exemplifiés sont le mannitol (MAN), le sorbitol (SOR) et le sel hydrosoluble de sucrose octasulfate de potassium (KSOS).
[000259] Une composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
[000260] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium décrite dans le mode opératoire à l'exemple 1 est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000261] Les viscosités des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la viscosité sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous :
Figure imgf000032_0001
Tableau 7
[000262] On observe une conservation de la viscosité pour toutes les compositions. Exemple 15
[000263] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone (DMS).
[000264] Les propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone (DMS) sont mesurées et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, selon le protocole décrit à l'exemple 11.
[000265] Deux compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g dans la composition et de la diméthyl sulfone à une teneur comprise entre 1 et 10 mg/g dans la composition sont préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5.
[000266] Une composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2.
[000267] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000268] Les composantes élastiques des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la composante élastique G' sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous :
Essai [MAP] [DMS] % d'amélioration de la Composante (mg/g) (mg/g) composante élastique élastique G'
G' par rapport à la (Pa) des gels composition de stériles
référence
33 0 0 0 185
34 1 0 29 243
35 i 1 30 242
36 1 10 29 246
Tableau 8
[000269] On observe que l'amélioration des propriétés rhéologiques observée à l'exemple 11 pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnésium est conservée en présence de DMS à une teneur comprise entre 1 et 10 mg/g.
Exemple 16
[000270] Caractérisation des propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone (DMS).
[000271] Les propriétés rhéologiques avant et après stérilisation par autoclavage à la vapeur de compositions comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la diméthyl sulfone (DMS) sont mesurées et les pourcentages d'amélioration de la viscosité sont calculés, selon le protocole décrit à l'exemple 12.
[000272] Lâ composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g dans la composition et de la diméthyl sulfone à une teneur de 1 mg/g dans la composition selon l'invention est préparée et stérilisée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4 et est caractérisée par rhéologie selon l'exemple 12. [000273] Une composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. [000274] Une composition de référence comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé est préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. La solution aqueuse d'ascorbyl phosphate de magnésium décrite dans le mode opératoire à l'exemple 1 est remplacée par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de tampon phosphate.
[000275] Les viscosités des compositions testées sont mesurées avant et après stérilisation et les pourcentages d'amélioration de la viscosité sont calculés, les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous :
Figure imgf000035_0001
Tableau 9
[000276] On observe une conservation de la viscosité pour la composition comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 1 mg/g et de la diméthyl sulfone à une teneur de 1 mg/g.
Exemple 17
[000277] Comparaison avec les compositions décrites dans l'art antérieur
[000278] Dans la demande internationale WO 2011/086458 au nom de ALLERGAN, l'exemple 4 décrit une composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à des teneurs comprises entre 0,6 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. D'après le breveté, ces compositions ne seraient pas stables car les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz desdites compositions sont supérieures à 0,1.
[000279] Les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à des teneurs respectivement de 0,6% et de 1% sont non définies.
[000280] Seule la valeur de Δ Tan δ 1 Hz de la composition comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur de 2% est définie et est de 0,344, valeur supérieure à 0,1. [000281] WO 2011/086458 enseigne également que plus la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est importante dans la composition, plus la valeur de Δ Tan δ 1 Hz dans ladite composition tend à diminuer et tend à se rapprocher de la valeur de 0, 1.
[000282] Comme dans la demande ci-dessus citée, les compositions précédemment étudiées sont caractérisées par leur Δ Tan δ 1 Hz qui est la différence entre le Tan δ 1 Hz de la composition testée et le Tan δ 1 Hz de la composition de référence, Tan δ 1 Hz étant le ratio de la composante visqueuse G" sur la composante élastique G'.
[000283] Les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz des compositions testées par rapport à la composition de référence sont présentées dans le tableau 7 ci- dessous :
Figure imgf000036_0001
Tableau 10
[000284] On observe que les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à une teneur comprise entre 0,3 et 20 mg/g sont inférieures à 0, 1. [000285] On peut également observer que les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et du mannitol à une teneur comprise entre 1 et 10 mg/g sont inférieures à 0, 1 ainsi que les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et du SAP à une teneur comprise entre 1 et 5 mg/g.
[000286] En conclusion, les résultats obtenus pour les compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé et de l'ascorbyl phosphate de magnésium comprises entre 0,3 et 20 mg/g sont en contradiction par rapport à l'enseignement de WO 2011/086458 car avec des teneurs en ascorbyl phosphate de magnésium équivalentes ou moindres à celle de WO 2011/086458 dans les compositions selon l'invention, les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz desdites sont inférieures à 0,1.
[000287] Les mêmes déterminations des Δ Tan δ 1 Hz ont été effectuées sur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et un agent additionnel et les valeurs obtenues sont présentées dans le tableau 8 ci-dessous :
Figure imgf000037_0001
Tableau 11
[000288] On observe comme précédemment que les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz après stérilisation par autoclavage à la vapeur sont inférieures à 0, 1.
[000289] Les mêmes déterminations des Δ Tan δ 1 Hz ont été effectuées sur des compositions comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, de l'ascorbyl phosphate de magnésium et de la dimethyl sulfone (DMS) et les valeurs obtenues sont présentées dans le tableau 9 ci-dessous :
Figure imgf000038_0001
Tableau 12
[000290] On observe à nouveau que les valeurs de Δ Tan δ 1 Hz sont inférieures à 0,1.

Claims

Revendications
1. Composition, stérilisée, comprenant au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seuls ou en mélange et de l'ascorbyl phosphate de magnésium à un ratio massique entre la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels [HA] et la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium [MAP], [HA]/[MAP] supérieur ou égal à 1, la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium étant comprise entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition dont la composante élastique G' est conservée ou améliorée après stérilisation et est comprise entre 5 et 400 Pa.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,03 % et
1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,05 % et 0,15 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,03 % et 0,1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en ascorbyl phosphate de magnésium est comprise entre 0,07 et 0,1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de la diméthyl sulfone.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 0,001 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que la teneur en diméthyl sulfone est comprise entre 0, 1 et 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la masse moléculaire Mw de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 0,01 et 5 MDa.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, est comprise entre 0,2 et 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, est supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, non réticulé.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, réticulé.
14. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, réticulé présente un taux de réticulation compris entre 0,001 et 0,5.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre au moins un agent additionnel.
16. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent additionnel est choisi parmi les antioxydants, les anesthésiques locaux, seuls ou en mélange.
17. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que les anesthésiques locaux sont choisis dans le groupe constitué par la lidoçaïne, la procaïne, la mépivacaïne, la ropivacaïne, la buvipacaïne, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que les antioxydants sont choisis parmi les polyols.
19. Procédé de fabrication d'une composition selon les revendications 1 à
16, caractérisé en ce que ledit procédé de fabrication comprend au moins :
Une étape d'hydratation des fibres d'au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange, pour obtenir un hydrogel,
- Une étape de mélange d'une solution d'ascorbyl phosphate de magnésium avec l'hydrogel obtenu à l'étape précédente, - Une étape d'homogénéisation, et
Une étape de stérilisation.
20. Procédé de fabrication d'une composition selon la revendication 17, caractérisé en ce que ledit procédé comprend en outre au moins une étape de réticulation.
21. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 17 à 18, caractérisé en ce que ledit procédé comprend en outre au moins une étape de mélange d'une solution de diméthyl sulfone avec l'hydrogel obtenu à l'étape d'hydratation des fibres d'au moins un acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seuls ou en mélange.
22. Utilisation d'une composition selon les revendications 1 à 16, pour la formulation d'une composition pour le comblement de rides.
23. Utilisation d'une composition selon les revendications 1 à 16, pour la formulation d'une composition de viscosupplémentation.
24. Kit comprenant une composition selon les revendications 1 à 16, conditionnée en seringues stériles.
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