FR3109153A1 - Compositions à base d’au moins deux glycosaminoglycanes - Google Patents
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Abstract
Compositions à base d’au moins deux glycosaminoglycanes La présente invention porte sur une méthode de préparation de compositions supplémentées à base de glycosaminoglycanes qui sont souples, stables, stériles et injectables. Les compositions ainsi obtenues comprennent au moins deux types de glycosaminoglycanes, dont au moins un glycosaminoglycane réticulé préparé à partir d’un glycosaminoglycane non réticulé de haute masse molaire et au moins un glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire. Figure pour l’abrégé : Néant
Description
La présente invention porte sur une méthode de préparation de compositions supplémentées à base de glycosaminoglycanes qui sont souples, stables, stériles et injectables. Les compositions ainsi obtenues comprennent au moins deux types de glycosaminoglycanes, dont au moins un glycosaminoglycane réticulé préparé à partir d’un glycosaminoglycane non réticulé de haute masse molaire et au moins un glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire.
Les polysaccharides, tels que les glycosaminoglycanes, sont largement utilisés dans le domaine biomédical. En particulier, la majorité des produits commercialisés pour des applications esthétiques et/ou cosmétiques sont à base d’acide hyaluronique.
Pour améliorer la qualité de la peau, les gels d’acide hyaluronique non modifié sont intéressants car ils présentent l’avantage d’être parfaitement biocompatibles, toutefois, après implantationin vivo ,ils se dégradent très rapidement. Ainsi, les effets de tels gels ne sont que de courte durée.
Afin d’augmenter sa durabilitéin vivoet sa résistance à la dégradation, l’acide hyaluronique est habituellement modifié par réticulation. Des gels d'acide hyaluronique réticulé peuvent être obtenus par différents procédés de préparation. Les polysaccharides, tels que l’acide hyaluronique, peuvent être réticulés avec différents agents réticulant, tels que des agents époxydiques, des aldéhydes comme le glutaraldéhyde, du divinyl sulfone (DVS) ou des polyamines. Actuellement, l’agent le plus communément utilisé pour réticuler l’acide hyaluronique est un agent époxydique, le 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE).
Ces procédés de réticulation requièrent deux étapes principales, à savoir une hydratation du polysaccharide et une réticulation.
Les produits commerciaux à base d’acide hyaluronique ainsi préparés comprennent généralement, et selon leurs indications, une fraction d’acide hyaluronique réticulé et un degré de modification compris de 1% à 10%.
Néanmoins, l’augmentation de la réticulation de l’acide hyaluronique aboutit à la préparation d’un gel plus modifié chimiquement, dès lors, potentiellement plus faiblement biocompatible. D’autre part, les performances mécaniques de ces compositions sont limitées et aboutissent à un produit final très élastique et/ou cassant.
Or, pour des raisons de sécurité et de performance des produits, il y a un intérêt à disposer de compositions durablesin vivocomprenant un polysaccharide biocompatible, le plus naturel et le moins modifié, donc le moins réticulé, possible.
Outre le degré de réticulation, la concentration du glycosaminoglycane utilisé est un paramètre clé dans la détermination des propriétés mécaniques et de résistance d’une composition. Ainsi, une alternative pour augmenter la durabilitéin vivoet la résistance à la dégradation d’une composition à base de polysaccharides est d’augmenter sa concentration totale dans la composition finale.
Néanmoins, en plus d’augmenter sa résistance et sa durabilité, l’augmentation de la concentration totale dudit glycosaminoglycane entraine un épaississement de la composition, avec une augmentation significative de sa viscosité. Cette augmentation de viscosité rend ainsi le gel difficilement injectable et inapte à s’intégrer naturellement dans les tissus. Notamment, l’augmentation de la concentration totale en acide hyaluronique est connue pour être à l’origine de la survenue de papules post-injection.
Ainsi, pour toutes ces raisons, la plupart des produits à base d’acide hyaluronique réticulé commercialisés à ce jour ont une concentration totale en acide hyaluronique avoisinant seulement les 25 ou 26 mg/g. Or, bien que potentiellement utiles pour des applications de comblement dermique volumatrices, de tels gels ne sont pas adaptés à des applications cutanées de régénération et d’amélioration de l’aspect de la peau dans lesquelles le comblement mécanique n’est pas l’effet principal recherché et qui nécessitent une injection dans les zones superficielles de la peau. Pour ce dernier type d’injection, il est en effet souhaitable de préparer un gel avec de plus faibles modules élastiques (G’) et visqueux (G’’), qui soit souple, facile à injecter et qui diffuse facilement dans les tissus.
Toujours dans ce contexte d’augmentation de la résistance et de la persistance des produits à base de glycosaminoglycanes, tel que l’acide hyaluronique, il a aussi été proposé d’ajouter divers composés avec des propriétés protectrices à l’égard de l’acide hyaluronique. Ainsi, contre la dégradation de l’acide hyaluronique à la chaleur, la demande WO2014/032804 propose l’ajout d’ascorbyl phosphate de magnésium, la demande WO2013/186493 celui de sucrose octasulfate et la demande WO2007/077399 de glycérol. Cependant, l’ajout de ce type de composés stabilisants augmente les incertitudes quant à la biocompatibilité des produits.
En conséquence, il demeure toujours un besoin de gels stériles à base de glycosaminoglycanes, et plus particulièrement d’acide hyaluronique, qui soient souples, faciles à injecter et qui diffusent facilement dans les tissus, tout en étant suffisamment durable et efficace pour la régénération et/ou l’amélioration de l’aspect de la peau.
Il demeure, en particulier, le besoin d’augmenter la résistance et la durabilité de compositions à base de glycosaminoglycanes, tel que l’acide hyaluronique, pour surmonter les problèmes de l’art antérieur. Ladite invention se propose de répondre à ces attentes.
Selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un gel aqueux comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé et au moins un glycosaminoglycane non réticulé, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à :
a) disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé dit « glycosaminoglycane HMM réticulé » formé à partir de glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa ,
b) disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,3 MDa, préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa ; dit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et,
c) former un mélange homogène de tout ou partie desdites solutions des étapes a) et b).
Contre toute attente, les inventeurs ont constaté que la supplémentation de compositions comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé préparé à partir d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de haute masse molaire avec au moins un glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire amplifie la résistance de la composition finale.
Comme il ressort des exemples ci-après, il est constaté :
une meilleure résistance à la dégradation en comparaison à la même composition sans glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire ajouté ; et
une meilleure résistance à la dégradation en comparaison à des compositions ayant une même concentration totale en glycosaminoglycane et un même taux de réticulation de la fraction de glycosaminoglycane réticulé.
Du fait de cette meilleure résistance à la dégradation, les compositions selon l’invention sont plus résistantes à la stérilisation à la chaleur. Ainsi, entre deux compositions stériles et injectables de propriétés rhéologiques avant stérilisation similaires, l’une conforme à l’invention et l’autre préparée selon les enseignements de l’art antérieur, la première montre des propriétés rhéologiques après stérilisation supérieures à celles de la deuxième.
Grâce à leur résistance accrue à la dégradation, les compositions selon l’invention sont avantageusement capables de résister à des températures variables notamment lors de leur transport et de leur stockage.
Par ailleurs, la supplémentation avec au moins un glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire permet de préparer des compositions souples, faciles à injecter et qui diffusent facilement avec une concentration totale en glycosaminoglycane augmentée, donc avec un ou plusieurs effets biomécaniques et/ou biologiques sur la physiologie de la peau plus important(s).
En outre, l’utilisation d’une composition préparée selon l’invention permet l’administration simultanée de glycosaminoglycanes de masses molaires différentes propice à une diversification des effets physiologiques du glycosaminoglycane au niveau du site traité.
Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne une composition susceptible d’être obtenue selon une méthode conforme à l’invention.
L’invention concerne également une composition selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération des propriétés viscoélastiques ou biomécaniques de la peau.
Elle concerne en outre une composition selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de signes cutanés du vieillissement chronologique et/ou induits par des facteurs externes tels que le stress, la pollution atmosphérique, le tabac ou une exposition prolongée aux ultraviolets (UV).
Préférentiellement, l’invention concerne une composition selon l’invention pour son utilisation dans l’augmentation et/ou le comblement des tissus mous, notamment le comblement des rides.
Description détaillée
Définition des termes selon
l’invention
:
- Les «glycosaminoglycanes » sont définis comme de longues chaînes composées d'unités disaccharidiques répétitives dont un des deux résidus glucidiques est un glucide aminé (N-acétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine) et le second habituellement un acide uronique (glucuronique ou iduronique). Les glycosaminoglycanes comprennent notamment, l’acide hyaluronique, l’héparosan, le chondroïtine sulfate, le dermatane sulfate et le kératane sulfate. Un glycosaminoglycane particulièrement préféré est l’acide hyaluronique.
- Par « acide hyaluronique », il est entendu l’acide hyaluronique, ou hyaluronan, et ses dérivés. Par conséquent, le terme « acide hyaluronique » englobe également les sels d’acide hyaluronique comme le hyaluronate de sodium et les acides hyaluroniques modifiés chimiquement par exemple par oxydation, réduction, désacétylation, sulphation ou amidation. L’acide hyaluronique est un polysaccharide linéaire avec une alternance de motifs d’acide D-glucuronique et de N-acétyl-D-glucosamine, liés par des liaisons β-1,3 glycosidiques et β-1,4 glycosidiques en alternance.
Il est présent naturellement dans plusieurs tissus du corps humain et est dégradé par des enzymes, des hyaluronidases, présentes également dans le corps, et/ou via des mécanismes d’oxydation.
- La« masse molaire », exprimée en g/mol ou Da, d’un glycosaminoglycane fait référence à la masse molaire moyenne des molécules de glycosaminoglycane utilisées. La masse molaire d’un glycosaminoglycane peut être déterminée selon différentes méthodes connues de l’homme du métier telle que par électrophorèse capillaire, par chromatographie d’exclusion de masse ou encore à partir d’une mesure de viscosité intrinsèque.
- La «viscosité intrinsèque», ([η]), exprimée en mL/g ou m3/kg, d’un glycosaminoglycane fait référence à la contribution du glycosaminoglycane à la viscosité d’une solution. Elle est mesurable par écoulement à travers un viscosimètre capillaire. Elle représente le volume spécifique hydrodynamique du polymère. Plus la viscosité intrinsèque d’un glycosaminoglycane est faible plus sa masse molaire est faible. Pour un glycosaminoglycane donné, la viscosité intrinsèque est reliée à la masse molaire par une relation empirique, la relation de Mark-Houwink, appréhendable par tout homme du métier, dont la formule est la suivante :
[η] = K x Mα
avec :
Kune constante fonction du polymère étudié, du solvant utilisé et de la température, en particulier, K est relié aux dimensions des chaînes du polymère étudié ;
αune constante fonction du polymère étudié, du solvant utilisé et de la température, en particulier, α est relié à la conformation du polymère étudié ; et,
Mla masse molaire moléculaire du polymère, exprimée en Dalton (Da).
Kune constante fonction du polymère étudié, du solvant utilisé et de la température, en particulier, K est relié aux dimensions des chaînes du polymère étudié ;
αune constante fonction du polymère étudié, du solvant utilisé et de la température, en particulier, α est relié à la conformation du polymère étudié ; et,
Mla masse molaire moléculaire du polymère, exprimée en Dalton (Da).
- Par« glycosaminoglycane de faible masse molaire »dit encore « glycosaminoglycane F M M », il est entendu un glycosaminoglycane de masse molaire comprise de 0,04 à 0,3 MDa, préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa, ce qui correspond à un glycosaminoglycane de faible viscosité intrinsèque, c’est-à-dire de viscosité intrinsèque comprise de 0,10 à 0,8 m3/kg préférentiellement de 0,2 à 0,3 m3/kg mesurée selon la méthode indiquée par la pharmacopée européenne (édition 01/2017:0195).
- Par« glycosaminoglycane de haut e masse molaire »dit encore « glycosaminoglycane H M M », il est entendu un glycosaminoglycane de masse molaire supérieure à 0,5 MDa, de préférence à 1 MDa, encore de préférence comprise de 1 MDa à 4 MDa, ce qui correspond à un glycosaminoglycane de haute viscosité intrinsèque c’est-à-dire de viscosité intrinsèque supérieure à 0,8 m3/kg, de préférence supérieure à 1,2 m3/kg, encore de préférence comprise de 1,2 m3/kg à 3,5 m3/kg mesurée selon la méthode indiquée par la pharmacopée européenne (édition 01/2017: 0195).
- Un « glycosaminoglycane réticulé »désigne un glycosaminoglycane modifié avec un agent réticulant au cours d’une réaction de réticulation. A contrario, un« glycosaminoglycane non réticulé »désigne un glycosaminoglycane non modifié avec un agent réticulant et qui donc n’a pas subi de réaction de réticulation.
- L’expression «glycosaminoglycane HMM» désigne le composant « glycosaminoglycane HMM réticulé » seul et le composant « glycosaminoglycane HMM non réticulé » si présent, dans le gel aqueux.
- Le «taux de réticulation» appliqué lors de la préparation d’un « glycosaminoglycane réticulé » correspond au rapport entre la masse d’agent réticulant et la masse de glycosaminoglycane utilisée pour la préparation dudit glycosaminoglycane réticulé. Il est exprimé en pourcentage.
- Un glycosaminoglycane réticulé peut être notamment qualifié par son « degré de modification moyen ». Ce degré de modification correspond à la quantité molaire d’agent modifiant liée audit glycosaminoglycane, par une ou plusieurs de ses extrémités, exprimée pour 100 unités disaccharidiques du glycosaminoglycane). Il peut être déterminé par des méthodes connues de l’homme du métier telle que la spectroscopie Résonance Magnétique Nucléaire (RMN).
- Un« glycosaminoglycane réticulé de haut e masse molaire (HMM) »ou un« glycosaminoglycane de haut e masse molaire (HMM) réticulé »fait référence à un glycosaminoglycane réticulé préparé à partir d’un acide hyaluronique non réticulé de haute masse molaire. Préférentiellement, un glycosaminoglycane HMM réticulé présente un taux de réticulation inférieur ou égal à 8%, de préférence inférieur ou égal à 5%, et encore préférentiellement inférieur à 2%.
- « L es propriétés biomécaniques et biologiques de glycosaminoglycane s sur la physiologie de la peau »englobent notamment l’hydratation et l’activation fibroblastique. Par exemple, du fait de ses propriétés biomécaniques et biologiques, l’acide hyaluronique participe à la restructuration, à la régénération et/ou au rajeunissement de la peau.
- La «supplémentation» d’une composition représente l’ajout dans cette composition d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de faible masse molaire. Préférentiellement, la supplémentation correspond à l’ajout dans une composition d’au moins un acide hyaluronique non réticulé de faible masse molaire.
- Par« concentration totale en glycosaminoglycane », il est entendu la somme de la concentration en glycosaminoglycane de haute masse molaire réticulé et/ou non réticulé et de la concentration du glycosaminoglycane utilisé pour la supplémentation.
- Une solution est considérée comme étant «homogène» lorsque sa couleur, son aspect visuel et sa viscosité sont perçues, à l’œil nu et au toucher, comme uniformes.
- Par «milieux aqueux», on entend tout milieu liquide contenant à titre de solvant au moins de l’eau et qui a la propriété de dissoudre un glycosaminoglycane.
- Par «agent réticulant», il est entendu tout composé capable d’introduire une réticulation entre différentes chaines de glycosaminoglycane. A titre d’agent réticulant convenant à la mise en œuvre de la présence invention, on peut notamment citer les agents réticulant bi- ou multi-fonctionnels époxydiques ou non époxydiques. Parmi les agents époxydiques peuvent être cités le butanediol diglycidyl éther (BDDE), le diépoxy-octane, le 1,2-bis-(2,3-époxypropyl)-2,3-éthylène, 1,2-bis(2,3-époxypropyl)-2,3-emylène et leurs mélanges. Parmi les agents non époxydiques peuvent être cités les polyamines endogènes telles que la spermine, la spermidine et la putrescine, les aldéhydes, les carbodiimides et la divinylsulfone.
- Par« gel souple » ,il est entendu un gel dont la répartition viscoélastique reste modérément élastique, c’est à dire suffisamment visqueuse avec un angle de phase (δ) compris entre 15° et 45°, un faible module élastique G’, autrement dit un G’ inférieur ou égal à 150 Pa, et une force d’extrusion inférieure ou égale à 18N, de préférence inférieure à 15 N, mesurée à une vitesse fixe d’environ 12,5 mm/min, dans des seringues dont le diamètre interne est supérieur ou égal à 6,3 mm, avec une aiguille de diamètre externe inférieur ou égal à 0,3 mm (30 G) et de longueur ½ ’’, à température ambiante.
- Par« facile à injecter » ,il est entendu un gel présentant une force d’extrusion moyenne inférieure à 18 N, de préférence inférieure à 15 N, lors d’une mesure avec un dynamomètre, à une vitesse fixe d’environ 12,5 mm/min, dans des seringues de diamètre externe supérieur ou égal à 6,3 mm, avec une aiguille de diamètre externe inférieur ou égal à 0,3 mm (30 G) et de longueur ½ ’’, à température ambiante.
- Par composition ou gel« diffusant facilement dans les tissus »il est entendu une composition pour des applications cutanées de régénération et d’amélioration de l’aspect de la peau qui ne favorise pas la formation de papules après son injection dans les zones superficielles de la peau, i.e. dans le derme supérieur et le derme moyen.
- Par« durabilité in vivo » , il est entendu la capacité du gel à rester au niveau du site traité dans le temps après son injection. Un gel durablein vivoest un gel capable de rester au niveau du site traité pendant au moins 1 mois, préférentiellement au moins 3 mois, encore préférentiellement au moins 6 mois, c’est-à-dire capable de maintenir après application une amélioration esthétique globale pendant au moins 1 mois, préférentiellement au moins 3 mois encore préférentiellement au moins 6 mois, autrement dit capable de maintenir après application au moins un grade 1 ou 2 d’amélioration sur une échelle subjective d’évaluation de l’amélioration esthétique globale comprenant 5 grades : 1. Très amélioré ; 2. Amélioré ; 3. Inchangé ; 4. Dégradé ; 5. Très dégradé et ce, pendant au moins 1 mois, préférentiellement au moins 3 mois, encore préférentiellement au moins 6 mois.
- Le terme « stabilité »caractérise la capacité d’une composition à maintenir des propriétés physico-chimiques (couleur, pH, homogénéité, turbidité, rhéologie…) conformes à ses spécifications, lors d’un stockage d’au moins un an. La stabilité d’une composition est généralement suivie en observant et/ou en mesurant un ou plusieurs de ses paramètres physico-chimiques, en particulier, un ou plusieurs de ses paramètres rhéologiques, tel que son module élastique (G’) ou sa viscosité (η).
- Par «gel stérile» on entend qualifier un gel doté de l’innocuité requise pour une administration dans ou à travers les zones superficielles de la peau, i.e. dans le derme supérieur et le derme moyen. En particulier, il est essentiel que ledit gel devant être administré selon une technique d’injection soit dénuée de tout corps contaminant susceptible d’initier une réaction secondaire indésirable au niveau de l’organisme hôte.
- Les termes« additif »,« composant additionnel »et« excipient »sont utilisés de façon interchangeable et désignent tout composant compatible avec une application dans et/ou sur la peau. La quantité d’additif utilisée dépend de la nature dudit composant, de l’effet désiré, et de l’utilisation de la composition selon l’invention. Cet additif peut être l’un des composant suivant ou l’un de ses dérivés : un agent anesthésiant, un antioxydant, un acide aminé, une vitamine, des minéraux, un acide nucléique, un nucléotide, un nucléoside, une co-enzyme, un dérivé adrénergique, du dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté et/ou di-hydraté ou du chlorure de sodium.
- Comme «agent anesthésiant», il peut être mentionné l’Ambucaïne, l’Amoxécaïne, l’Amyléine, l’Aprindine, l’Aptocaïne, l’Articaïne, la Benzocaïne, la Bétoxycaïne, la Bupivacaïne, la Butacaïne, le Butamben, la Butanilicaïne, le Chlorobutanol, la Chloroprocaïne, la Cinchocaïne, la Clodacaïne, la Cocaïne, la Cryofluorane, la Cyclométhycaïne, la Dexivacaïne, la Diamocaïne, le Dipérodon, la Dyclonine, l’Etidocaïne, l’Euprocine, la Fébuvérine, la Fomocaïne, le Guafécaïnol, l’Heptacaïne, l’Hexylcaïne, l’Hydroxyprocaïne, l’Hydroxytétracaïne, l’Isobutamben, la Leucinocaïne, la Lévobupivacaïne, le Lévoxadrol, le Lidamidine, la Lidocaïne, la Lotucaïne, le Menglytate, la Mépivacaïne, la Méprylcaïne, la Myrtécaïne, l’Octacaïne, l’Octodrine, l’Oxétacaïne, l’Oxybuprocaïne, la Paréthoxycaïne, la Paridocaïne, la Phénacaïne, la Pipérocaïne, la Piridocaïne, le Polidocanol, la Pramocaïne, la Prilocaïne, la Procaïne, la Propanocaïne, la Propipocaïne, la Propoxycaïne, la Proxymétacaïne, la Pyrrocaïne, La Quatacaïne, La Quinisocaïne, la Risocaïne, la Rodocaïne, la Ropivacaïne, la Tétracaïne, la Tolycaïne, la Trimécaïne , et leurs sels.
- Comme« antioxydant », il peut être mentionné le glutathion, l’acide ellagique, la spermine, le resvératrol, le rétinol, la L-carnitine, les polyols, les polyphénols, les flavonols, les théaflavines, les catéchines, la caféine, l’ubiquinol, l’ubiquinone, l’acide alpha-lipoïque.
- Comme« acides aminés », il peut être mentionné l’arginine, l’isoleucine, la leucine, la lysine, la glycine, la valine, la thréonine, la proline, la méthionine, l’histidine, la phénylalanine, le tryptophane, la cystéine.
- Comme« vitamin e s », il peut être mentionné les vitamines E, A, C, B, et en particulier les vitamines B4, B5, B6, B8, B9, B7, B12 et préférentiellement, la pyridoxine.
- Comme« minéraux », il peut être mentionné les sels de zinc, de magnésium, de calcium, de potassium, de manganèse, de sodium, de cuivre.
- Comme« co-enzymes », il peut être mentionné les coenzymes Q10, CoA, NAD, NADP.
- Comme« dérivé adrénergique », il peut être mentionné l’adrénaline et la noradrénaline.
Enfin, il est entendu que toutes les valeurs numériques indiquées, ne sont pas à considérer strictement mais approximativement selon la convention générale, autrement dit c’est le dernier chiffre indiqué des valeurs numériques qui correspond à la précision de la mesure. Par exemple, pour une masse molaire de 0,04 MDa, la marge d’erreur est 0,035-0,044 MDa.
PROCEDE SELON L’INVENTION
Comme précisé ci-dessus, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un gel aqueux imposant de disposer d’une part, d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé dit encore « glycosaminoglycane HMM réticulé » car formé à partir de glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, et d’autre part, d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,3 MDa, dit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et, de former un mélange homogène de tout ou partie desdites solutions.
Préférentiellement, les glycosaminoglycanes mis en œuvre dans un procédé selon l’invention sont choisis parmi l’acide hyaluronique, l’héparosan, le chondroïtine sulfate, le dermatane sulfate, le kératane sulfate et leurs mélanges.
Les glycosaminoglycanes mis en œuvre dans le procédé de l’invention peuvent être de nature chimique identique ou différente.
Dans un mode de réalisation particulier, les glycosaminoglycanes mis en œuvre dans le procédé de l’invention sont de nature chimique identique et de préférence sont tous de l’acide hyaluronique.
Comme signifié précédemment, le procédé selon l’invention met en œuvre ces glycosaminoglycanes et de préférence les acides hyaluroniques sous la forme de solutions aqueuses notamment telles que définies en étapes a) et b) du procédé selon l’invention.
Ces solutions de glycosaminoglycanes sont avantageusement homogènes.
Elles peuvent être préparées selon une méthode conventionnelle par exemple par solubilisation et/ou dilution d’un glycosaminoglycane réticulé ou non réticulé dans un milieu aqueux, tel que du tampon phosphate salin. Ces préparations peuvent avantageusement être réalisées à température ambiante, de préférence à une température comprise de 15°C à 25°C, sous agitation mécanique ou manuelle.
ETAPE A)
En ce qui concerne la solution aqueuse de « glycosaminoglycane HMM réticulé » considérée en étape a), elle est au préalable obtenue par réticulation d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa avec au moins un agent réticulant.
La réalisation d’une telle réticulation relève clairement des compétences de l’homme du métier.
Avantageusement, l’agent réticulant est introduit dans un rapport entre la masse d’agent réticulant et la masse de glycosaminoglycane non réticulé utilisée pour la préparation dudit glycosaminoglycane réticulé, i.e. à un taux de réticulation, inférieur ou égal à 8 % en masse, préférentiellement inférieur ou égal à 5% encore préférentiellement inférieur à 2% soit dans un rapport molaire par rapport au nombre total de moles d’unités de glycosaminoglycane compris de 0,001 à 0,25.
Cette réticulation peut être réalisée à diverses températures et durées pour obtenir le degré de modification attendu.
Ainsi, une réticulation réalisée à température ambiante, c’est-à-dire une température variant de 15°C à 25°C, peut nécessiter une durée de réaction supérieure à 5h, voire à 10h, voire plus de 10h.
En revanche, une réticulation stimulée par un élément stimulant tel qu’un chauffage, une exposition à un rayonnement UV, une exposition sous micro-ondes ou un catalyseur, de préférence grâce à l’utilisation de chauffage peut voir sa vitesse de réticulation significativement accrue et sa durée peut alors être inférieure à 5 heures.
Dans un mode de réalisation particulier, la réticulation du glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa est réalisée à une température supérieure à 40°C, de préférence supérieure à 50°C, plus particulièrement comprise de 45°C à 60°C ou mieux, comprise de 50°C à 55°C.
Une telle réticulation peut avantageusement avoir une durée comprise de 30 à 300 minutes, préférentiellement de 100 à 240 minutes.
Préférentiellement, l’agent réticulant mis en œuvre dans un procédé selon l’invention est un agent réticulant époxydique, préférentiellement le 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE).
Dans un mode de réalisation particulier où l’agent réticulant mis en œuvre est un agent réticulant époxydique bi- ou multi-fonctionnel, à l’image du BDDE, le pH du milieu aqueux est basifié ou acidifié afin d’activer la réaction de réticulation. Selon un mode particulier, le milieu aqueux est basifié avec généralement une solution contenant de l’hydroxyde de sodium. De préférence, le pH du milieu aqueux est supérieur ou égal à 11, de manière encore plus préférée, le pH du milieu aqueux est supérieur ou égal à 12.
Selon un mode de réalisation préféré, la concentration en « glycosaminoglycane HMM réticulé » du milieu aqueux de l’étape a) est ajustée pour former à l’issue de l’étape c) un gel aqueux dont la concentration en « glycosaminoglycane HMM réticulé » est d’au moins 5 mg/g par rapport au poids total dudit gel aqueux.
ETAPE B)
L’étape b) du procédé de l’invention requiert pour sa part de disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un « glycosaminoglycane FMM non réticulé ».
Préférentiellement, la concentration en « glycosaminoglycane FMM non réticulé » considéré dans la solution aqueuse de l’étape b) est ajustée pour former à l’issu de l’étape c) un gel aqueux dont la concentration « glycosaminoglycane FMM non réticulé » est d’au moins 3 mg/g, préférentiellement 10 mg/g par rapport au poids total dudit gel aqueux.
Comme détaillé ci-après, le procédé selon l’invention peut également comprendre la mise en œuvre d’un glycosaminoglycane distinct de ceux définis pour les étapes a) et b).
ETAPE C)
Comme décrit précédemment, l’étape c) consiste à former un mélange homogène à partir d’au moins tout ou partie des solutions obtenues aux étapes a) et b).
La formation d’un mélange homogène telle que considérée en étape c) implique avantageusement au moins une étape d’homogénéisation.
L’homogénéisation peut être avantageusement réalisée dans des conditions douces afin de prévenir une dégradation des chaines des glycosaminoglycanes mises en œuvre.
Cette étape c) de formation d’un mélange homogène d’au moins un glycosaminoglycane réticulé et d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé peut être réalisée selon les méthodes d’homogénéisation conventionnelles, telle qu’une agitation tridimensionnelle, une agitation par mélangeur à pâles, une agitation à la spatule et/ou une étape d’extrusion à travers au moins une grille.
Selon un mode préférentiel, l’étape c) comprend au moins une étape d’extrusion du mélange à travers au moins une grille. L’ajustement des caractéristiques d’une telle grille relève des connaissances générales de l’homme du métier. Classiquement, elles sont choisies en fonction des propriétés attendues pour le mélange à former et en tenant compte des spécificités respectives des solutions de glycosaminoglycanes mises en présence.
Selon un mode de réalisation particulier, cette étape c) peut ainsi comprendre au moins une étape d’homogénéisation au moyen d’un mélangeur à pâles, suivie d’au moins une étape d’extrusion du mélange à travers d’au moins une grille.
L’homogénéisation est considérée comme satisfaisante lorsque le gel obtenu présente macroscopiquement, à l’œil nu et au toucher, une coloration homogène, une viscosité uniforme et est dénué d’agglomérats. La durée de l’homogénéisation est appréciée par l’homme du métier selon ses connaissances générales. Ladite homogénéisation peut comprendre plusieurs cycles, optionnellement espacés dans le temps par une phase de repos, notamment de manière à apprécier la qualité d’homogénéisation des glycosaminoglycanes au sein dudit gel.
Plus particulièrement, une étape c) selon la présente invention peut comprendre une homogénéisation d’une durée totale inférieure à 200 minutes, de préférence inférieure à 150 minutes, voire une durée comprise de 5 à 100 minutes.
GLYCOSAMINOGLYCANE HMM NON RETICULE
Dans un mode de réalisation particulier, un procédé selon l’invention considère également la mise en œuvre d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa, dit « glycosaminoglycane HMM non réticulé ».
Préférentiellement, ledit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » est mis en œuvre au sein d’une solution aqueuse. Cette solution aqueuse peut être distincte ou commune à l’une des solutions aqueuses considérées en étapes a) et b).
Selon une variante de réalisation, tout ou partie dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » est mis en œuvre dans la solution aqueuse de l’étape b).
Selon une autre variante de réalisation, tout ou partie dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » est mis en œuvre sous la forme d’une solution aqueuse distincte des solutions aqueuses des étapes a) et b). Selon cette variante, la solution aqueuse contenant tout ou partie dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » et la solution aqueuse de l’étape b) sont mélangées concomitamment ou successivement avec la solution aqueuse de l’étape a).
GEL AQUEUX
A l’issue de l’étape c), un gel aqueux homogène est obtenu, contenant au moins un « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et du « glycosaminoglycane HMM » dont au moins un « glycosaminoglycane HMM réticulé ».
Avantageusement, un gel aqueux conforme à l’invention peut comprendre une concentration totale en glycosaminoglycanes comprise de 10 à 40 mg/g, préférentiellement de 20 à 30 mg/g par rapport à sa masse totale.
Un gel aqueux conforme à l’invention peut également être caractérisé par un rapport massique « glycosaminoglycane FMM non réticulé » sur « glycosaminoglycane HMM » variant de 1:4 à 4:1, préférentiellement de 1:3 à 5:3, encore préférentiellement de 1:2 à 2:1.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit gel aqueux présente un degré de modification desdits glycosaminoglycanes inférieur à 5 %, de préférence inférieur à 3 %, encore préférentiellement inférieur à 1 %.
Comme défini ci-dessus, il est possible de déterminer le degré de modification du gel obtenu par des méthodes connues de l’homme du métier en mettant notamment en œuvre une analyse en RMN 1H dudit gel.
Selon un mode de réalisation de l’invention, ledit gel aqueux est obtenu à l’issue d’un procédé mettant en œuvre :
- à l’étape a), une solution aqueuse comprenant au moins de 5 à 15 mg/g de « glycosaminoglycane HMM réticulé » ;
- à l’étape b), une solution aqueuse comprenant au moins de 50 à 60 mg/g de « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et au moins de 5 à 15 mg/g de « glycosaminoglycane HMM non réticulé » et,
ledit gel formé possède une concentration totale en glycosaminoglycanes comprise de 20 à 30 mg/g par rapport à sa masse totale.
A titre représentatif de gel aqueux convenant à l’invention peuvent être tout particulièrement cités les gels aqueux comprenant :
- au moins un glycosaminoglycane réticulé formé à partir d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa, dit « glycosaminoglycane HMM réticulé » ;
- au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,3 MDa, préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa, dit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » ; et, optionnellement,
- au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa, dit « glycosaminoglycane HMM non réticulé »
et possédant une concentration totale en glycosaminoglycane comprise de 15 à 40 mg/g, et préférentiellement de 20 à 30 mg/g par rapport à sa masse totale.
Bien entendu, un gel aqueux conforme à l’invention peut également comprendre un ou plusieurs additifs conventionnellement considérés dans ce type de galéniques et en particulier un ou plusieurs additifs tels que définis précédemment.
Bien entendu, le choix et la quantité en additif(s) sont ajustés de manière à ne pas soulever de risque d’incompatibilité avec les autres composés mis en œuvre dans un gel selon l’invention, notamment avec lesdits glycosaminoglycanes et à être compatibles avec les utilisations telles que décrites ci-après. Ces ajustements relèvent des compétences générales de l’homme du métier.
Ainsi, dans un mode particulier de réalisation, la présente invention concerne un procédé tel que décrit précédemment comprenant en outre la mise en œuvre d’au moins un additif choisi parmi le groupe constitué par les agents anesthésiants, les antioxydants, les acides aminés, les vitamines, les minéraux, les acides nucléiques, les nucléotides, les nucléosides, les co-enzymes, les dérivés adrénergiques, le dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté et/ou di-hydraté et le chlorure de sodium.
Dans un mode préféré de réalisation, ledit additif est un agent anesthésiant tel que défini ci-dessus et en particulier la lidocaïne, lamépivacaïne ou l’un de leurs sels tel que le chlorhydrate.
Les gels obtenus selon le procédé de l’invention sont tout particulièrement utiles à titre de compositions pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération de l’aspect de surface de la peau.
Ces compositions peuvent être administrées par voie topique mais également par injection dans les zones superficielles de la peau, i.e. dans le derme supérieur et le derme moyen.
Lorsqu’une injection est considérée il est bien entendu nécessaire que le gel aqueux soit stérile.
Ainsi, selon un aspect de la présente invention, afin de maintenir la stérilité dudit gel, les matières premières utilisées sont stériles et la préparation dudit gel incluant son conditionnement dans son dispositif d’administration est mise en œuvre dans des conditions d’atmosphère contrôlées.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d’une composition stérile et injectable comprenant au moins une étape consistant à mettre en œuvre un gel aqueux obtenu par un procédé selon l’invention et une étape de stérilisation notamment, par exemple à l’autoclave.
Plus précisément, un tel procédé comprend au moins une étape consistant à mettre en œuvre un gel aqueux préparé par un procédé comprenant au moins les étapes consistant à :
- disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé formé à partir de glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa ; dit « glycosaminoglycane HMM réticulé » ;
- disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,3 MDa, préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa ; dit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » ;
- former un mélange homogène de tout ou partie desdites solutions des étapes a) et b) ; et,
une étape de stérilisation notamment, par exemple à l’autoclave
Cette stérilisation est préférentiellement réalisée sur une composition déjà conditionnée dans son dispositif d’administration, généralement une seringue.
Préférentiellement, ledit procédé comprend une seule étape de stérilisation.
Préférentiellement, ladite étape de stérilisation est réalisée par des moyens thermiques, par exemple dans un autoclave, en particulier à une température entre 120°C et 140°C.
En particulier, l’étape de stérilisation est réalisée à l’autoclave, dans des conditions de chaleur humide, à une température supérieure ou égale à 121°C pour obtenir un F0 supérieur à 15 (valeur stérilisatrice).
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition injectable stérilisée selon un procédé de stérilisation tel que décrit ci-dessus.
A titre représentatif d’une telle composition peuvent notamment être citées celles comprenant au moins
- 0,6 à 0,8% d’au moins un « glycosaminoglycane réticulé HMM » ;
- 1,4 à 1,8 % d’au moins un « glycosaminoglycane non réticulé FMM » ; et,
- 0,2 à 0,4% d’au moins un « glycosaminoglycane non réticulé HMM » ;
et présentant une concentration totale en glycosaminoglycane entre 20 et 30 mg/g, un angle de phase (δ) compris entre 25° et 35°, un G’ inférieur ou égal à 60 Pa et une force d’extrusion inférieure ou égale à 15 N lors d’une mesure avec un dynamomètre, à une vitesse fixe d’environ 12,5 mm/min, dans des seringues de diamètre externe supérieur ou égal à 6,3 mm, avec une aiguille de diamètre externe inférieur ou égal à 0,3 mm (30 G) et de longueur ½ ’’, à température ambiante.
Selon un de ses aspects supplémentaires, la présente invention concerne un kit comprenant une seringue pré-remplie comprenant une composition stérile et injectable telle que définie ci-dessus.
Selon un autre aspect, la présente invention porte sur un gel ou une composition stérile et injectable selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération de l’aspect de surface de la peau.Préférentiellement, l’invention concerne une composition selon l’invention pour son utilisation dans l’augmentation et/ou le comblement des tissus mous, notamment le comblement des rides.
En particulier, la présente invention porte sur une seringue pré-remplie comprenant une composition stérile et injectable obtenue par le procédé selon l’invention.
La présente invention porte également sur un kit comprenant une seringue pré-remplie comprenant une composition stérile et injectable obtenue par le procédé selon l’invention et des instructions d’utilisation.
Il est également décrit une composition selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération des propriétés viscoélastiques ou biomécaniques de la peau.
Il est également décrit une composition selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de signes cutanés du vieillissement chronologique et/ou induits par des facteurs externes tels que le stress, la pollution atmosphérique, le tabac ou une exposition prolongée aux ultraviolets (UV).
Matériels
Des séries distinctes d’échantillons ont été préparées pour les différents exemples ci-dessous. Il existe des variabilités inévitables entre ces séries notamment du fait de l’utilisation de lots d’acide hyaluronique différents, ou encore de cycles de stérilisation différents. Par conséquent, il est important de noter que des comparaisons entre ces séries, inter-exemples, ne sont pas appropriées.
Méthodes
Les protocoles suivants sont appliqués pour l’étude des propriétés viscoélastiques des compositions analysées dans les exemples.
Caractérisation des échantillons en r
héologie
Les propriétés viscoélastiques d’une composition sont mesurées par rhéométrie à température ambiante (TA Instruments DHR2) avec une géométrie cône/plan (angle du cône 1 °/ diamètre du plateau 40 mm). Une mesure en balayage en contrainte à une fréquence de 1Hz est effectuée et le module élastique (G’, en Pa), l’angle de phase (δ, en °) et la viscosité complexe (η*) sont mesurés pour une contrainte de 5 Pa.
Caractérisation des forces d’extrusion des échantillons
Les forces d’extrusion des échantillons sont déterminées à l’aide d’un dynamomètre, à une vitesse fixe de 12,5 mm/min, un chemin de descente de 25mm, dans des seringues COC 1 mL de diamètre interne 6.4 mm, avec une aiguille 30 G ½ ’’, à température ambiante.
Caractérisation de la résistance des échantillons à la dégradation
dans le temps et à la chaleur
La stérilisation de gels injectables d’acide hyaluronique est généralement réalisée par autoclave (procédé de stérilisation par chaleur humide).
La stabilité au stockage de ces compositions peut être évaluée de façon accélérée, au travers de tests de dégradation forcée à température élevée (ASTM F1980-16).
La dégradation des gels se caractérise par une perte significative de module élastique (G’).
Dans ce contexte, le pourcentage de perte de G’ à la stérilisation (ΔG’ (%)) constitue un indicateur pertinent de la résistance du gel à la dégradation, aussi bien dans le temps qu’à la stérilisation à la chaleur.
Pour cela, la variation de G’ à la stérilisation est calculée comme suit :
ΔG’ (%)= [(G’ après stérilisation – G’ avant stérilisation) / G’ avant stérilisation] x 100
En outre, un pourcentage d’amélioration du G’ peut être défini comme suit :
Amélioration G’(%)= [(ΔG’ échantillon de référence - ΔG’ échantillon étudié)/ ΔG’ échantillon de référence] x 100
Caractérisation de la résistance des échantillons à la dégradation enzymatique
Pour étudier la résistance des échantillons à la dégradation enzymatique, 2g du gel testé sont mis en contact et homogénéisés avec une hyaluronidase (HAase) en solution dans du tampon phosphate salin (0.5 U/mL de gel), puis placés dans une étuve à 37°C pendant 24h.
Chaque échantillon est caractérisé par une mesure de rhéologie avant et après le traitement enzymatique et la variation de G’ avant / après dégradation est calculée comme suit : ΔG’ = [(G’ final – G’ initial) / G’ initial] x 100. Cette variation de G’ est un indice direct du degré de dégradation du gel en présence de HAase.
Exemple 1
Effet de la supplémentation d’une composition à base d’acide hyaluronique réticulé HMM
avec un acide hyaluronique FMM
Les échantillons étudiés sont présentés ci-dessous.
L’échantillon comparatif 1-1 est un gel d’acide hyaluronique réticulé stérilisé en seringue à l’autoclave et préparé à partir d’acide hyaluronique HMM (1,5 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) et de BDDE (Sigma Aldrich, ≥ 95%) avec une concentration totale en acide hyaluronique de 20mg/g et un degré de modification de 2%.
L’échantillon 1-2, selon l’invention, est un gel d’acide hyaluronique réticulé stérilisé en seringue à l’autoclave, de concentration totale en acide hyaluronique de 20mg/g et préparé à partir d’un mélange 1:1 de l’échantillon 1-1 avant stérilisation avec une solution à 20 mg/g en hyaluronate de sodium FMM non réticulé (0,1 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
L’échantillon comparatif 1-3 est un gel d’acide hyaluronique réticulé stérilisé en seringue à l’autoclave, de concentration totale en acide hyaluronique de 10mg/g et préparé à partir d’un mélange 1:1 de l’échantillon 1-1 avant stérilisation avec une solution de tampon phosphate salin sans acide hyaluronique non réticulé.
Les caractéristiques des échantillons, leur G’ et leur perte de G’ à la stérilisation sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous et en Figure 1.
| Échantillons | Concentration en acide hyaluronique réticulé HMM (mg/g) | Concentration en acide hyaluronique non réticulé FMM ( 0,1 MDa) (mg/g) | Concentration totale en acide hyaluronique (mg/g) | ΔG’ (%) |
| 1-1 (référence) | 20 | 0 | 20 | -10,8 |
| 1-2 (invention) | 10 | 10 | 20 | -2,4 |
| 1-3 (comparatif) | 10 | 0 | 10 | -21,6 |
Les résultats montrent une meilleure résistance à la dégradation pour des compositions comprenant un acide hyaluronique FMM (échantillon 1-2 selon l’invention) par rapport à une composition de même concentration totale en acide hyaluronique mais ne comprenant pas d’acide hyaluronique de FMM (échantillon 1-1 (référence)).
Par ailleurs, il ressort que plus la concentration en acide hyaluronique HMM réticulé est élevée, plus la stabilité de la composition augmente. Ainsi, l’échantillon 1-3 (comparatif, 10 mg/g d’acide hyaluronique HMM) présente une plus grande perte de G’ (ΔG’= -21,6%) que l’échantillon 1-1 (comparatif) comprenant 20 mg/g d’acide hyaluronique HMM (ΔG’= -10,8%). Néanmoins, cette augmentation de stabilité est très inférieure à celle constatée pour l’échantillon 1-2 (invention) comprenant de l’acide hyaluronique non réticulé FMM (ΔG’= -2,4%).
Par conséquent, ce n’est pas la simple augmentation de la concentration totale en acide hyaluronique qui est associée à l’augmentation de la résistance des compositions à la dégradation mais bien la supplémentation de la composition à base d’acide hyaluronique HMM concernée.
Exemple 2
Effet de la supplémentation d’une composition à base d’acide hyaluronique réticulé HMM
, comprenant éventuellement un acide hyaluronique HMM non-réticulé,
avec un acide hyaluronique FMM
Un échantillon 2-1 est préparé comme suit.
Préparation d’un gel d’acide hyaluronique réticulé au BDDE en milieu basique à partir d’acide hyaluronique HMM non réticulé (HTL, 1,5 MDa, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.). La fraction réticulée obtenue est neutralisée et gonflée dans du tampon phosphate salin de manière à obtenir un gel final à 15 mg/g en NaHA. Il est ensuite dialysé. A ce stade, le gel présente un module élastique G’ d’environ 80 Pa à 120 Pa et un angle de phase δ de 7° à 10°.
Une solution à 15 mg/g en hyaluronate de sodium HMM non réticulé (4 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) est ajoutée à la fraction réticulée pour atteindre une proportion de 30% en masse par rapport à la masse totale d’acide hyaluronique dans la composition. Le gel est homogénéisé, extrudé au travers une grille et rempli en seringues COC 1mL. Finalement, le gel est stérilisé à l’autoclave.
L’échantillon 2-2 est préparé de façon similaire à l’échantillon 2-1 mais la composition du gel d’acide hyaluronique non réticulé utilisée a été modifiée pour que le gel final comprenne en outre 10 mg/g d’acide hyaluronique FMM non réticulé (0,1 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
L’échantillon 2-3 est préparé comme l’échantillon 2-1 mais sans acide hyaluronique non réticulé 4 MDa.
L’échantillon 2-4 est préparé comme l’échantillon 2-1 mais en remplaçant l’acide hyaluronique non réticulé 4 MDa utilisé par de l’acide hyaluronique 0,1 MDa.
Pour chacun de ces échantillons, la variation (en pourcentage) de G’ est calculée. Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux ci-dessous.
Le tableau 2 présente la stabilisation d’un mélange d’acide hyaluronique réticulé et non-réticulé.
| Échantillons | Acide hyaluronique HMM | Acide hyaluronique FMM non réticulé ajouté ( 0,1 MDa) | ΔG’ (%) |
| 2-1 (comparatif) | réticulé + non réticulé | Non | -25 |
| 2-2 (invention) | réticulé + non réticulé | Oui | -15 |
Le tableau 3 présente la stabilisation de l’acide hyaluronique réticulé seul.
| Échantillons | Acide hyaluronique HMM | Acide hyaluronique FMM non réticulé ajouté ( 0,1 MDa) | ΔG’ (%) |
| 2-3 (comparatif) | réticulé seul | Non | -15 |
| 2-4 (invention) | réticulé seul | Oui | -10 |
Les résultats montrent que l’effet protecteur de l’acide hyaluronique FMM non réticulé pendant une stérilisation à l’autoclave est observé aussi bien pour des compositions comprenant un acide hyaluronique HMM réticulé seul (échantillon 2-4 vs échantillon 2-3) que pour des compositions comprenant un mélange d’acide hyaluronique HMM réticulé et non réticulé (échantillon 2-2 vs échantillon 2-1).
Ainsi, l’ajout d’acide hyaluronique FMM non réticulé à des compositions comprenant un acide hyaluronique HMM réticulé seul (échantillon 2-4) ou en mélange avec un acide hyaluronique HMM non réticulé (échantillon 2-2) permet avantageusement d’augmenter leur résistance à la dégradation.
Exemple 3
Etude de la rhéologie
et
de la
stabilité
de gels d’acide hyaluronique
comprenant
de l’
acide hyaluronique
non
réticulé de
différent
e
s
masses molaires
Rhéologie de solutions d’acide hyaluronique de masse molaire différentes
Des solutions de 10 mg/g (1%) d’acide hyaluronique non réticulé de masses molaires variables (0,04 MDa, 0,1 MDa, 0,2 MDa et 1,5 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) sont préparées dans du tampon phosphate salin. Le module élastique (G’) et la viscosité complexe (η*) de chacune de ces fractions sont déterminés et détaillés dans le Tableau 4 ci-dessous. [Tableau 4]
| Échantillons | Acide hyaluronique non réticulé (MDa) | η* (mPa.s) avant stérilisation | G’ (Pa) avant stérilisation |
| 3-1 | 0,04 | N.D.** | N.D.** |
| 3-2 | 0,1 | N.D.** | N.D.** |
| 3-3 | 0,2 | 21,2 | <1 |
| 3-4 | 1,5 | 2110 | 6,0 |
**N.D. Non Déterminable à une contrainte de 5Pa (échantillon 3-1 : η* = 2,55 mPa.s et G’ = 0,65 Pa à 0.6Pa ; échantillon 3-2 : η* = 5,2 mPa.s et G’ = 0,0057 Pa à 1Pa).
Les résultats ci-dessus montrent qu’un gel à base d’acide hyaluronique non réticulé de masse molaire inférieure ou égale à 0,2 MDa seul et concentré à 1% ne présente aucune propriété élastique significative et une viscosité très faible.
Contribution mécanique
Un mélange d’acide hyaluronique HMM réticulé et non réticulé, échantillon 3-5 (référence), est préparé comme suit. Préparation d’un gel d’acide hyaluronique réticulé au BDDE en milieu basique à partir d’acide hyaluronique HMM non réticulé (1,5 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.). La fraction réticulée obtenue est neutralisée et gonflée dans du tampon phosphate salin de manière à obtenir un gel final à 15 mg/g en NaHA. Il est ensuite dialysé. A ce stade, le gel présente un module élastique G’ d’environ 80 à 120 Pa et un angle de phase δ de 7 à 10°. Une solution à 15 mg/g en hyaluronate de sodium HMM non réticulé (4 MDa, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) est ajoutée à la fraction réticulée pour atteindre une proportion de 30% en masse par rapport à la masse totale d’acide hyaluronique dans la composition. Le gel est homogénéisé, extrudé au travers d’une grille et rempli en seringues COC 1 mL. Finalement, le gel est stérilisé à l’autoclave.
Des échantillons 3-6 à 3-9 sont préparés de façon similaire à l’échantillon 3-5 mais avec un gel d’acide hyaluronique non réticulé comprenant en outre une concentration fixe additionnelle de 10 mg/g en acide hyaluronique non réticulé par rapport à la masse totale de la composition (1%).
Pour cet ajout, des acides hyaluroniques non réticulés de différentes masses molaires sont utilisés, à savoir pour les échantillons 3-6 à 3-9, dans l’ordre : 0,04 MDa, 0,1 MDa, 0,2 MDa et 1,5 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
Les caractéristiques rhéologiques de ces échantillons sont déterminées avant et après stérilisation, sur 6 seringues de chaque échantillon. Les résultats après stérilisation sont résumés dans le Tableau 5 ci-dessous et en Figure 2.
| Échantillons | Acide hyaluronique non réticulé ajouté (MDa) | δ (°)/ écart type (°) | G’ (Pa) avant stérilisation / écart t ype (Pa) | G’ (Pa) après stérilisation / écart type (Pa) | F (N) / écart type (N) |
| 3-5 (référence) | - | 16,4 / 0,5 | 137 / 3 | 110 / 3 | 10,4 / 0,6 |
| 3-6 (invention) | 0,04 | 16,8 / 0,4 | 138 / 2 | 111 / 3 | 12,0 / 0,3 |
| 3-7 (invention) | 0,1 | 17,2 / 0,4 | 144 / 5 | 124 / 5* | 14,8 / 0,5 |
| 3-8 (invention) | 0,2 | 19,9 / 0,7 | 161 / 3 | 135 / 9* | 15,6 / 0,4 |
| 3-9 (comparatif) | 1,5 | 27,6 / 4 | 305 / 3 | 240 / 21* | 16,0 / 0,7 |
*Moyenne significativement différente de la moyenne de l’échantillon de Référence, p < 0.001, test t à deux échantillons.
Grâce à une contribution mécanique limitée de l’acide hyaluronique non réticulé FMM, les échantillons 3-6 à 3-8 restent des gels souples, i.e. des gels avec un δ compris entre 15° et 45°, un G’ inférieur ou égal à 150 Pa et une force d’extrusion inférieure ou égale à 18N.
Il est noté que la présence d’un acide hyaluronique additionnel FMM et donc d’une concentration en acide hyaluronique accrue dans des gels selon l’invention n’affecte pas leur souplesse.
En revanche, l’échantillon comparatif 3-9, comprenant un acide hyaluronique additionnel HMM, présente des caractéristiques rhéologiques très significativement augmentées et ne peut plus être considéré comme un gel souple (G’ > 150 Pa).
Résistance à la
dégradation
La résistance à la dégradation à la chaleur de chaque échantillon est étudiée en calculant le pourcentage de G’ perdu après avoir subi un même cycle de stérilisation à l’autoclave l.
Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 6 ci-dessous, en Figure 2 et Figure 3.
| Échantillons | Acide hyaluronique non réticulé ajouté (MDa) | ΔG’ (%) | Amélioration G’ (%) |
| 3-5 (référence) | - | -20 | 0 |
| 3-6 (invention) | 0,04 | -19 | 2 |
| 3-7 (invention) | 0,1 | -13 | 32 |
| 3-8 (invention) | 0,2 | -16 | 20 |
| 3-9 (comparatif) | 1,5 | -21 | -8 |
Comme représenté en Figure 2, dans les conditions de stérilisation mises en œuvre (identiques pour tous les échantillons testés), l’échantillon de référence 3-5 subit une perte de l’ordre de 20%.
L’ajout d’un acide hyaluronique non réticulé HMM (1,5MDa, échantillon 3-9) ne permet pas d’améliorer la perte de G’ à la stérilisation qui reste supérieure à celle de l’échantillon de référence 3-5 (20%).
Au contraire, la supplémentation selon l’invention, c’est à dire l’ajout d’un acide hyaluronique de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,2 MDa, encore préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa, est à l’origine d’une diminution de la perte de G’ à la stérilisation (comparaison des échantillons 3-6 à 3-8 avec l’échantillon 3-5), autrement dit, à l’origine d’une augmentation de la résistance à la dégradation de la composition.
Une composition supplémentée d’un acide hyaluronique FMM selon l’invention, présente donc une meilleure résistance à la dégradation en comparaison à des compositions ayant une concentration totale en acide hyaluronique identique, un même taux de réticulation de la fraction d’acide hyaluronique HMM réticulé mais pas de supplémentation.
Cette amélioration est minime mais déjà perceptible dès la plus faible masse molaire (0,04 MDa) d’acide hyaluronique utilisé (échantillon 3-6). Cette amélioration est significative avec l’acide hyaluronique de 0,1 MDa et 0,2 MDa (échantillons 3-7 et 3-8).
Ainsi, la comparaison des moyennes issues des 6 mesures sur 6 seringues de chaque produit après stérilisation permet de démontrer que les échantillons 3-7 et 3-8 présentent une valeur de G’ significativement supérieure à celle de l’échantillon 3-5 (Figures 2 et 3).
Cette augmentation de G’ est liée à la fois aux interactions entre l’acide hyaluronique FMM et l’acide hyaluronique HMM utilisés dans la formulation et surtout à l’effet d’amélioration de résistance à la dégradation associé à la présence d’acide hyaluronique FMM dans la composition (visible par avec l’amélioration des valeurs de perte de G’ à la stérilisation).
Ainsi, alors que l’ajout d’un acide hyaluronique HMM non réticulé (par exemple 1,5 MDa) augmente les propriétés mécaniques de la composition sans en améliorer significativement la résistance à la dégradation, la supplémentation avec un acide hyaluronique FMM non réticulé permet d’augmenter la résistance à la dégradation d’un gel tout en conservant les propriétés mécaniques d’un gel souple.
Exemple 4
Influence de la variation de la supplémentation
Pour cet exemple, l’échantillon comparatif 4-1 est identique à l’échantillon 3-5 (comparatif) préparé à l’Exemple 3. Différents échantillons ont été préparés dans le but d’étudier l’effet de différentes concentrations en acide hyaluronique FMM non réticulé.
L’échantillon 4-1 est comparé à des échantillons 4-2 à 4-4 préparés de façon similaire mais pour lesquels la composition du gel d’acide hyaluronique non réticulé utilisé comprend en outre des concentrations croissantes en acide hyaluronique FMM non réticulé (0,1 MDa HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
La proportion en acide hyaluronique non réticulé FMM (0,1 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) correspond au rapport entre la masse d’acide hyaluronique non réticulé FMM et la masse d’acide hyaluronique HMM réticulé dans la composition (%).
Les caractéristiques rhéologiques des échantillons et leur perte de G’ à la stérilisation ΔG’ (%) sont résumées dans le Tableau 7 ci-dessous et en Figure 4.
| Échantillons | Proportion en acide hyaluronique non réticulé FMM (%) | Concentration en acide hyaluronique FMM non réticulé (mg/g) | Concentration en acide hyaluronique HMM réticulé et non réticulé (mg/g) | δ (°) après stérilisation | G’ (Pa) après stérilisation | ΔG’ (%) | F(N) |
| 4-1 (comparatif) | 0 | 0 | 15 | 16,4 / 0.5 | 110 / 3 | -20 | 10,4 / 0,6 |
| 4-2 (invention) | 48 | 5 | 15 | 16,7 / 0,4 | 119 / 2 | -15 | 12,4 / 0,5 |
| 4-3 (invention) | 95 | 10 | 15 | 17,2 / 0,4 | 124 / 5 | -13 | 14,8 / 0,5 |
| 4-4 (invention) | 143 | 15 | 15 | 18,1 / 0,1 | 120 / 6 | -16 | 17,4 / 0,4 |
L’effet stabilisant d’une supplémentation est visible sur l’ensemble des échantillons 4-2 à 4-4 conformes à l’invention.
Il est donc possible d’obtenir l’effet avantageux de la supplémentation des gels comprenant au moins un acide hyaluronique HMM réticulé avec des quantités plus ou moins importantes d’acide hyaluronique FMM non réticulé.
En outre, les résultats ci-dessus montrent l’obtention de compositions hautement concentrées en acide hyaluronique (jusqu’à 30 mg/g en acide hyaluronique total) qui restent souples et facilement injectables que ce soit lors de l’implémentation de faibles proportions en acide hyaluronique FMM non réticulé (environ 50%) ou de plus fortes proportions en acide hyaluronique FMM non réticulé (environ 150%)).
Exemple 5
Influence de la v
ariation de la concentration en acide hyaluronique
HMM
Pour cet exemple, l’échantillon comparatif 5-1 est préparé de la même manière que l’échantillon 3-5 (comparatif) préparé à l’Exemple 3. Des échantillons 5-2 et 5-3 conformes à l’invention et comprenant une concentration en acide hyaluronique HMM inférieure à celle des exemples précédents ont été préparés dans le but d’étudier l’effet d’une concentration fixe en acide hyaluronique FMM non réticulé sur des compositions de concentrations différentes en acides hyaluroniques HMM réticulé et non réticulé.
L’échantillon 5-2 est préparé de manière similaire à l’échantillon 5-1 mais avec une concentration cible à 12 mg/g pour la fraction d’acide hyaluronique réticulé et 12 mg/g pour la solution d’acide hyaluronique HMM non réticulé à laquelle est ajoutée une quantité suffisante d’acide hyaluronique non réticulé 0,1 MDa (HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) pour aboutir à une concentration de 16 mg/g en acide hyaluronique non réticulé 0,1 MDa dans la composition finale.
L’échantillon 5-3 est également préparé de manière similaire à l’échantillon de Référence mais avec une concentration cible à 9 mg/g pour la fraction d’acide hyaluronique HMM réticulé et 9 mg/g pour la solution d’acide hyaluronique HMM non réticulé à laquelle est ajoutée une quantité suffisante d’acide hyaluronique FMM non réticulé 0,1 MDa (HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.) pour aboutir à une concentration de 16 mg/g en acide hyaluronique non réticulé 0,1 MDa dans la composition finale.
Les caractéristiques rhéologiques des échantillons 5-1 à 5-3, leur proportion en acide hyaluronique non réticulé FMM (%) et leur perte de G’ à la stérilisation (ΔG’ (%)) sont résumées dans le Tableau 8 ci-dessous.
| Échantillons | Proportion en acide hyaluronique non réticulé FMM (%) | Concentration en acide hyaluronique réticulé et non réticulé HMM (mg/g) | Concentration en acide hyaluronique non réticulé FMM (mg/g) | G’ (Pa) après stérilisation | δ (°) après stérilisation | ΔG’ (%) | F(N) après stérilisation |
| 5-1 (comparatif) | 0 | 15 | 0 | 98 ± 4 | 17,7 ± 0,5 | -25 | 11,9 ± 0,3 |
| 5-2 (invention) | 190 | 12 | 16 | 74 ± 1 | 19,1 ± 0,6 | -19 | 18,2 ± 0,3 |
| 5-3 (invention) | 253 | 9 | 16 | 47 ± 8 | 21,3 ± 0,8 | -4 | 14,1 ± 0,9 |
Grâce à l’adjonction d’acide hyaluronique FMM non réticulé, il est possible de diminuer la fraction d’acide hyaluronique réticulé et non réticulé HMM de 15 mg/g à 12 mg/g et de n’observer qu’une légère diminution de G’ (échantillon 5-1 (comparatif) vs. échantillon 5-2 (invention)).
En outre, grâce à l’adjonction d’acide hyaluronique FMM non réticulé, il est possible de passer d’un gel à 15 mg/g en acide hyaluronique à un gel à 28 mg/g en acide hyaluronique tout en conservant les propriétés mécaniques d’un gel souple (échantillon 5-1 (comparatif) vs. échantillon 5-2 (invention)).
L’échantillon 5-3 préparé avec une très faible quantité d’acide hyaluronique HMM réticulé et non réticulé montre une perte minimale de G’ à la stérilisation (seulement - 4%).
La présence d’acide hyaluronique FMM non réticulé permet avantageusement de diminuer la quantité d’acide hyaluronique réticulé nécessaire pour préparer un gel souple. Elle permet également d’augmenter la concentration totale en acide hyaluronique. Autrement dit, la supplémentation permet donc d’obtenir des gels souples avec une biocompatibilité potentiellement accrue (diminution de la proportion d’acide hyaluronique réticulé utilisé) mais aussi efficaces d’un point de vue biomécanique et/ou biologique.
Exemple 6
Résistance à la dégradation enzymatique
L’échantillon 6-1 est préparé selon le même protocole que l’échantillon 3-5 (comparatif) préparé à l’Exemple 3.
L’échantillon 6-2 est préparé de façon similaire mais la composition du gel d’acide hyaluronique non réticulé utilisée a été modifiée pour que le gel final comprenne en outre 10 mg/g d’acide hyaluronique FMM non réticulé (0,1 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
L’échantillon 6-3 est également préparé de façon similaire à l’échantillon 6-1 mais la composition du gel d’acide hyaluronique non réticulé utilisée a été modifiée pour que le gel final comprenne en outre 10 mg/g d’acide hyaluronique HMM non réticulé (1,5 MDa, HTL, grade pharmaceutique/médical Ph. Eur.).
L’ensemble de ces échantillons est soumis à un test de dégradation enzymatique à la hyaluronidase (HAase).
Les caractéristiques rhéologiques des échantillons et leur perte de G’ à la dégradation enzymatique sont résumées dans le Tableau 9 ci-dessous et en Figure 5.
| Échantillons | Concentration en acide hyaluronique réticulé et non réticulé HMM (mg/g) | Concentration en acide hyaluronique non réticulé ajoutée (mg/g) | Acide hyaluronique non réticulé ajouté (MDa) | G’ (Pa) avant dégradation / écart type | G’ (Pa) après dégradation / écart type | ΔG’ (%) |
| 6-1 (comparatif) | 15 | 0 | N/A | 110 / 3 | 89 / 1 | -19 |
| 6-2 (invention) | 15 | 10 | 0,1 | 124 / 5 | 110 / 3 | -12 |
| 6-3 (comparatif) | 15 | 10 | 1,5 | 240 / 21 | 188 / 4 | -22 |
On remarque que les échantillons 6-2 et 6-3 (comprenant respectivement des acides hyaluroniques de masses molaires 0,1 MDa et 1,5 MDa) présentent des propriétés de départ très différentes. Les propriétés de l’échantillon 6-3 ne sont pas souhaitables pour des applications cutanées de régénération et/ou d’amélioration de l’aspect de la peau (voir δ, G’ et F).
La perte de G’ à la dégradation enzymatique est plus faible en présence d’un acide hyaluronique FMM non réticulé que sans (échantillon 6-2 vs. échantillon 6-1) et même qu’en présence d’acide hyaluronique non réticulé HMM (échantillon 6-2 vs. échantillon 6-3). La résistance accrue de la composition présentée comme conforme à l’invention (échantillon 6-2) n’est donc pas associée au simple ajout d’acide hyaluronique non réticulé mais bien spécifiquement à l’ajout d’acide hyaluronique FMM non réticulé.
Les compositions supplémentées selon l’invention présentent donc une meilleure résistance à la dégradation enzymatique en comparaison à des compositions ayant une même concentration totale en acide hyaluronique, un même taux de réticulation de la fraction d’acide hyaluronique réticulé mais comprenant seulement de l’acide hyaluronique HMM.
Cette résistance accrue à la dégradation par la hyaluronidase laisse présager de la durabilitéin vivoaccrue des compositions selon l’invention.
Finalement, les résultats ci-dessus font ressortir l’effet protecteur de l’acide hyaluronique FMM non réticulé, donc l’effet bénéfique de la supplémentation de composition à base d’au moins un glycosaminoglycane réticulé.
Claims (26)
- Procédé de préparation d’un gel aqueux comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé et au moins un glycosaminoglycane non réticulé, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à :
- disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane réticulé, dit « glycosaminoglycane HMM réticulé », formé à partir de glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa et d’un agent réticulant ;
- disposer d’une solution aqueuse comprenant au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire comprise de 0,04 MDa à 0,3 MDa, préférentiellement de 0,08 MDa à 0,1 MDa ; dit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et,
- former un mélange homogène de tout ou partie desdites solutions des étapes a) et b).
- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit « glycosaminoglycane HMM réticulé » est préparé avec un rapport entre la masse d’agent réticulant et la masse de glycosaminoglycane non réticulé utilisée pour la préparation dudit glycosaminoglycane réticulé inférieur ou égal à 8% en masse, de préférentiellement inférieur ou égal à 5%, et encore préférentiellement inférieur à 2%.
- Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que ledit agent réticulant utilisé pour la formation du « glycosaminoglycane HMM réticulé » est un agent réticulant époxydique bi- ou multi-fonctionnel préférentiellement le 1,4-butanediol diglycidyl éther.
- Procédé selon l’une des revendications 1 à 3 comprenant en outre la mise en œuvre d’au moins un glycosaminoglycane non réticulé de masse molaire supérieure ou égale à 0,5 MDa, préférentiellement supérieure à 1 MDa, encore préférentiellement comprise de 1 MDa à 4 MDa, dit « glycosaminoglycane HMM non réticulé ».
- Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que tout ou partie dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » est mis en œuvre dans la solution aqueuse de l’étape b).
- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que tout ou partie dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » est mis en œuvre sous la forme d’une solution aqueuse distincte des solutions aqueuses des étapes a) et b).
- Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu’à l’étape c) la solution aqueuse dudit « glycosaminoglycane HMM non réticulé » et la solution aqueuse de l’étape b) sont mélangées concomitamment ou successivement avec la solution aqueuse de l’étape a).
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l’étape c) comprend au moins une opération d’extrusion du mélange formé à travers au moins une grille.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre d’au moins 5 mg/g de « glycosaminoglycane HMM réticulé » par rapport à la masse totale dudit gel aqueux.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que qu’il comprend la mise en œuvre d’au moins 3 mg/g, préférentiellement 10 mg/g, dudit « glycosaminoglycane FMM non réticulé » par rapport à la masse totale dudit gel aqueux.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que ledit gel aqueux présente une concentration totale en glycosaminoglycanes comprise de 10 à 40 mg/g, préférentiellement de 20 à 30 mg/g par rapport à la masse totale dudit gel aqueux.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre de glycosaminoglycanes dans un rapport massique « glycosaminoglycane FMM non réticulé » sur « glycosaminoglycane HMM » de 1:4 à 4:1, préférentiellement de 1:3 à 5:3, encore préférentiellement de 1:2 à 2:1.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que ledit gel aqueux présente un degré de modification desdits glycosaminoglycanes inférieur ou égal à 5%, de préférence inférieur ou égal à 3%, encore préférentiellement inférieur ou égal à 1%.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 13 caractérisé en ce qu’il met en œuvre :
- à l’étape a), une solution aqueuse comprenant au moins de 5 à 15 mg/g de « glycosaminoglycane HMM réticulé » ;
- à l’étape b), une solution aqueuse comprenant au moins de 50 à 60 mg/g de « glycosaminoglycane FMM non réticulé » et au moins de 5 à 15 mg/g de « glycosaminoglycane HMM non réticulé » et en ce que,
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que lesdits glycosaminoglycanes sont choisis parmi l’acide hyaluronique, l’héparosan, le chondroïtine sulfate, le dermatane sulfate, le kératane sulfate et leurs mélanges, et préférentiellement sont de l’acide hyaluronique.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que lesdits glycosaminoglycanes choisis sont de nature chimique différente ou identique, préférentiellement identique.
- Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu’il comprend en outre la mise en œuvre d’au moins un additif choisi parmi le groupe constitué par les agents anesthésiants, les antioxydants, les acides aminés, les vitamines, les minéraux, les acides nucléiques, les nucléotides, les nucléosides, les co-enzymes, les dérivés adrénergiques, le dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté et/ou di-hydraté et le chlorure de sodium.
- Gel aqueux de glycosaminoglycanes susceptible d’être obtenu par un procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 17.
- Procédé de préparation d’une composition, stérile et injectable, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape de mise en œuvre d’un gel aqueux obtenu selon l’une des revendications 1 à 17 ou tel que défini à la revendication 18; et, une étape de stérilisation , par exemple à l’autoclave.
- Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que ladite composition est conditionnée en seringue préalablement à sa stérilisation.
- Composition, stérile et injectable obtenue par le procédé selon l’une quelconque des revendications 19 ou 20.
- Composition selon la revendication 21 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération de l’aspect de surface de la peau.
- Gel aqueux selon la revendication 18 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une altération de l’aspect de surface de la peau
- Composition selon la revendication 21 pour son utilisation dans l’augmentation et/ou le comblement des tissus mous, notamment le comblement des rides.
- Seringue pré-remplie comprenant une composition selon la revendication 21.
- Kit comprenant une seringue pré-remplie selon la revendication 25 et des instructions d’utilisation.
Priority Applications (10)
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