WO2014029042A1 - 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the field of preparation of organic synthetic intermediates, and in particular to 2-substituted-2H-1,2,3-triazole An azole derivative and a preparation method thereof. Background technique
- 2-Substituted -2H-1,2,3-triazole derivatives are a new class of compounds with great developmental value. Triazole-based compounds have a wide range of potential applications and are important intermediates for many drugs, herbicides, and insecticides. They are also the major pharmacophores in many drug molecules. Disclosure of the Invention An object of the present invention is to provide a novel 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative and a process for the preparation thereof.
- the present invention provides a 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative having the following structure:
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group; and
- X represents chlorine or iodine.
- the 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative I is a 2-substituted-4-bromo-5-chloro-1H-1,2,3-triazole as shown in the following formula IV
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
- the 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative is a 2-substituted-4-bromo-5-iodine represented by the following formula V -lH-1,2,3-triazole
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
- the method for preparing the above 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative comprises the steps of: dissolving the compound of the following formula III in an ether, tetrahydrofuran or a mass ratio of 1:2-20; , 4-dioxane or methyltetrahydrofuran, cooled to -78 ⁇ 0 ° C, add isopropylmagnesium chloride or isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex, stir for 0.5 ⁇ 2 hours, pass chlorine or add N -chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, or iodine, stir for 5 to 30 minutes, warm to room temperature, and quench with saturated aqueous ammonium chloride solution.
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
- the molar ratio of the compound of the formula III to the isopropylmagnesium chloride or the isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex is 1:0.8-1.5, and the compound of the formula III is combined with chlorine or N-chlorosuccinamide.
- the molar ratio of the amine, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin and iodine is 1:1 to 10, and the organic solvent is one or more of a fatty acid ester or an ether.
- any ratio including ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, acetic acid One or two of amyl ester, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, butyl propionate and amyl propionate, diethyl ether, propyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether Mixing of any of the above ratios.
- the present invention also provides another 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative having the following structure:
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group; and Y represents chlorine.
- the 2,4-disubstituted-2H-1,2,3-triazole derivative is 2-substituted-5-chloro-1H-1,2,3-triazole-4 of formula VI -carboxylic acid
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, or a heterocyclic fluorenyl group.
- the preparation method of the other 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative comprises the steps of:
- the compound of the following formula III is dissolved in diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane or methyltetrahydrofuran in a mass ratio of 1:2 to 20, cooled to -78 to 0 ° C, and added with isopropylmagnesium chloride or Isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex, stir for 0.5 ⁇ 2 hours, add chlorine or add N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, stir After about 5 to 30 minutes, the mixture is heated to room temperature, and then quenched with aq. EtOAc. Crystallization gives 2-substituted-4-bromo-5-chloro-1H-1,2,3-triazole of formula IV
- R represents a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group;
- the compound of the formula IV is dissolved in diethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran or 1,4-dioxane in a mass ratio of 1:2 to 20, cooled to -20 to 30 ° C, and isopropylmagnesium chloride-chlorine is added.
- the solvent is one or a mixture of two or more of fatty acid esters or ethers, including ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, Isopropyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, butyl propionate and amyl propionate, diethyl ether, propyl ether, iso One or a mixture of two or more of propyl ether and methyl tert-
- the preparation method of the above 2-substituted-2H-1,2,3-triazole derivative provided by the present invention has the following reaction formula:
- the isopropylmagnesium chloride or the isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex of the present invention is a tetrahydrofuran solution, a 2-methyltetrahydrofuran solution or a diethyl ether solution of different molar concentrations, and the commercially available concentration is usually 1.0 to 2.0 mol/ Rise.
- the molar ratio of the compound of the formula III or the compound of the formula IV to the isopropylmagnesium chloride or the isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex is from 1: 0.8 to 1.5, preferably from 1:0.8 to 1.2.
- the molar ratio of the compound of the formula III to chlorine or N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, iodine or carbon dioxide is 1:1-10, preferably 1:2 ⁇ 5.
- the method for recrystallization comprises the steps of adding a concentrate to a solvent at a mass to volume ratio of 1 : 1 to 100, stirring at -20 to 50 ° C for 0.5 to 24 hours, filtering, and drying in a vacuum to obtain a pure product.
- the solvent is one or a mixture of two or more of water, alcohols, fatty acid esters, ketones, ethers and hydrocarbons, including methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and n-butyl Alcohol, tert-butanol, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, acetic acid Amyl ester, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, butyl propionate and amyl propionate, acetone, 2-butanone, cyclopentanone and cyclohexanone, diethyl ether, propyl ether, isopropyl One or a mixture of two or more of ether, methyl ter
- NN was operated in the same manner as in Example 1, replacing 2-methyl-4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazole with 3.17 g (12.45 mmol) 2-ethyl-4,5-di Bromo-2H-1,2,3-triazole. There was obtained 2.33 g of 2-ethyl-4-bromo-5-chloro-2H-1,2,3-triazole solid in a yield of 89%.
- NN was operated as in Example 29, replacing 2-methyl-4-chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole with 2.10 g (10 mmol) 2-ethyl-4-chloro- 5-bromo-2H-1,2,3-triazole. 1.54 g of 2-ethyl-5-chloro-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid solid was obtained in a yield of 88%.
- Example 34 The procedure was the same as in Example 29, replacing 2-methyl-4-chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole with 2.78 g (10 mmol) of 2-cyclohexylmethyl-4-chloro -5-Bromo-2H-1,2,3-triazole. There was obtained 2.02 g of a solid of 2-cyclohexylmethyl-5-chloro-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid, yield 83%.
- Example 41 The procedure was the same as in Example 29, replacing 2-methyl-4-chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole with 2.90 g (10 mmol) 2-m-fluorobenzyl-4- Chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole. There was obtained 2.07 g of 2-m-fluorobenzyl-5-chloro-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid as a solid, yield 81%.
- Example 45 The procedure was the same as in Example 29, replacing 2-methyl-4-chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole with 3.02 g (10 mmol) 2-p-methoxybenzyl- 4-Chloro-5-bromo-2H-1,2,3-triazole. There was obtained 2.52 g of 2-p-methoxybenzyl-5-chloro-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid as a solid, yield 94%. work!
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Abstract
本发明公开了式I或式II的化合物2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物,同时公开了式I或式II化合物的制备方法。具体涉及2-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑、2-取代-4-溴-5-碘-1H-1,2,3-三氮唑、2-取代-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法。本发明所述的制备方法简单易行,获得的化合物收率高。
Description
2-取代 -2H-1, 2, 3-三氮唑衍生物及其制备方法 技术领域 本发明涉及有机合成中间体制备技术领域,尤其涉及 2-取代 -2H- 1,2,3- 三氮唑衍生物及其制备方法。 背景技术
2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化 合物。 以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值, 是目前许多药 物、 除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体, 也是很多药物分子中主要的 药效基团。 发明内容 本发明的目的在于提供一种新型的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物及 其制备方法。
为了实现上述发明目的, 本发明采用的技术方案如下:
式 I 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基; X表示氯、 碘。
其中, 当式 I中当 X是氯时, 所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物
为下式 IV所示的 2-取代 -4-溴 -5-氯 -lH-1,2,3-三氮唑
Br Ν、 , Νcl
Ν
I
R 式 IV 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
其中, 当式 I中当 X是碘时, 所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物 为下式 V所示的 2-取代 -4-溴 -5-碘 -lH-1,2,3-三氮唑
BW Ν、 , Ν
Ν
I
R 式 V 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
上述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 包含以下步骤: 将下式 III所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃或 1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃, 冷却至 -78~0°C, 加入异丙基氯化镁或者异 丙基氯化镁-氯化锂复合物, 搅拌 0.5~2小时, 通入氯气或者加入 N-氯代 丁二酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因, 或者加入碘, 搅拌 5~30分钟, 升 温至室温, 用饱和氯化铵水溶液淬灭后, 用有机溶剂萃取, 经无水硫酸钠 或无水硫酸镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到所述 2- 取代 -2H- 1 ,2,3-三氮唑衍生物;
式 III
其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
具体地, 式 III所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂 复合物的摩尔比为 1 : 0.8-1.5 , 式 III所示化合物与氯气或者 N-氯代丁二 酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因、 碘的摩尔比为 1 : 1~10, 所述的有机 溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合,包括甲酸 乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚中 的一种或两种以上任意比例的混合。
本发明还提供另一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物, 该 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构:
HOOC Y
Ν W、 , Ν
Ν
I
R 式 II 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基; Y表示氯。
优选地, 所述 2,4-二取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式 VI的 2-取代 -5- 氯 -lH-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸
H〇〇C CI
Ν w、
N
I
R 式 VI 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
该另一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 包含步骤:
将下式 III所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃或 1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃, 冷却至 -78~0°C, 加入异丙基氯化镁或者异 丙基氯化镁-氯化锂复合物, 搅拌 0.5~2小时, 通入氯气或者加入 N-氯代 丁二酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因, 搅拌约 5~30分钟, 升温至室温, 用饱和氯化铵水溶液淬灭后, 用有机溶剂萃取, 经无水硫酸钠或无水硫酸 镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到式 IV的 2-取代 -4- 溴 -5-氯 -lH-1,2,3-三氮唑
式 IV 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基;
将式 IV所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃、 甲 基四氢呋喃或 1,4-二氧六环, 冷却至 -20~30°C, 加入异丙基氯化镁-氯化锂 复合物, 搅拌 0.5~5小时, 冷却至 -50~20°C, 通入二氧化碳气体约 10~30 分钟, 升温至室温, 用盐酸调节 pH = 1~5后, 用有机溶剂萃取, 经无水 硫酸钠或无水硫酸镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到 所述 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物。
其中, 式 III化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物 的摩尔比为 1 : 0.8-1.5, 式 III化合物与二氧化碳的摩尔比为 1 : 1-10, 所 述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合, 包括甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基 叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
本发明提供的上述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 反应式如下所示:
式 III所示化合物或者式 IV所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯 化镁 -氯化锂复合物的摩尔比为 1 : 0.8-1.5, 优选为 1:0.8~1.2。
式 III所示化合物与氯气或者 N-氯代丁二酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲 基海因、 碘或者二氧化碳的摩尔比为 1 : 1-10, 优选为 1:2~5。
所述的重结晶的方法包括以下步骤, 按质量体积比 1 : 1~100将浓缩 物加入溶剂中,在 -20~50°C搅拌 0.5~24小时,过滤,真空干燥,得到纯品。 所述的溶剂为水、 醇类、 脂肪酸酯类、 酮类、 醚类及烃类中的一种或 两种以上任意比例的混合, 包括甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙 酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸 甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 丙酮、 2-丁酮、 环戊 酮和环己酮、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚和四氢呋喃、 1,4-二氧 六环、 石油醚、 正己垸、 环己垸、 甲基环己垸和正庚垸中的一种或两种以 上任意比例的混合。优选甲基叔丁基醚和正己垸或者异丙醇和水的任意比 例的混合溶剂。
本发明所述的 2,4-二取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法简单易
行, 获得的化合物收率高。 具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例 1:
将 3.0 g ( 12.45 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 25ml四 氢呋喃, 冷却至 -20〜- 10°C, 在 30分钟内缓慢滴加 6.85 ml ( 13.7 mmol) 2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。 滴加完毕, 继续搅拌 30~60分钟。 缓 慢通入氯气,直至反应液不再升温。反应液加入 20 ml饱和氯化铵水溶液, 用 30ml甲基叔丁基醚萃取, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩至干, 残余固体 加入 20ml甲基叔丁基醚 /正己垸 (1/5 ), 加热至回流 1小时, 冷却至 0~10 V, 继续搅拌 1 小时, 过滤, <40°C真空干燥。 得到 2-甲基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 2.06 g,收率 85%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.15 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 137.0, 120.8, 43.1 o
实施例 2:
Br、 .Br Br、 CI
II W
N、 ,N N、 .N
N N 操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.17 g (12.45 mmol) 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-乙基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 2.33 g,收率 89%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (t, / = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.7, 120.5, 51.7, 14.5。
实施例
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.35 g (12.45 mmol) 2-正丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-正丙基 -4-溴 -5- 氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.52 g, 收率 90%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.30 (t, / = 7.2 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 0.93 (t, / = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.7, 120.5, 58.2, 22.9, 10.9。
实施例 4:
Br I
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.50 g (12.45 mmol) 2-环丙基甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环丙基甲 基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.71 g, 收率 92%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.18 (ά, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.43 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.8, 120.6, 61.3, 10.8, 4.0。
实施例
r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.67 g (12.45 mmol) 2-环丁基甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环丁基甲
基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.84g, 收率 91%。 NMR (CDC13 400 MHz): δ 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, IH), 2.11-2.04 (m, 2H) 1.95-1.78 (m, 4H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.7, 120.5, 61.2, 35.0 25.6, 18.1。
实施例 6:
Br r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.67 g (12.45 mmol) 2-环戊基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-环戊基 -4-溴 -5- 氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.87g, 收率 92%。 NMR (CDC13, 500 MHz): δ 4.94-4.4.88 (m, IH), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 500 MHz) δ 136.3, 120.1, 67.9, 32.6, 24.2 o
实施例 7:
r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.87 g (12.45 mmol) 2- (四氢呋喃 -3-甲基) -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2- (四 氢呋喃 -3-甲基) -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.92g, 收率 88%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.34 (d, / = 7.6, 2H), 3.93-3.88 (m, IH), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, / = 5.2, 9.2 Hz, IH), 2.94-2.86 (m, IH), 2.10-2.01 (m, IH), 1.73-1.68 (m, IH); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 137.2, 121.0, 70.6, 67.5, 58.7, 39.3, 29.6。
实施例 8:
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.0 g (12.45 11111101) 2-环己基甲基-4,5-二溴-211-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环己基甲基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.95g, 收率 85%。 ^ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, IH), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.28-1.13 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.7, 120.4, 62.6, 38.3, 30.3, 26.1, 25.5。
实施例 9:
B r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 3.87 g (12.45 mmol) 2-(4-四氢吡喃) -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-(4-四氢吡 喃)—4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 2.95g,收率 89%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.62-4.54 (m, IH), 4.08 (dt, / = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 2.8, 11.6 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 4H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 136.9, 120.7, 66.2, 62.5, 32.0 o
实施例 10:
I
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.32 g (12.45 mmol) 2-烯丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-烯丙基 -4-溴 -5- 氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 2.49g, 收率 90%。 NMR (CDC13, 500 MHz): δ 6.07-5.99 (m, 1H), 5.35 (dd, J=0.5, 4.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=0.5, 11.0 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, 500 MHz): δ 137.3, 130.3, 121.1, 120.8, 58.8。
实施例 11:
r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.12 g (12.45 mmol) 2-苯乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-苯乙基 -4-溴 -5- 氯 -2H- 1,2,3-三氮唑油状物 3.10g, 收率 87%。 ^NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.30 (t, J=2.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J=1.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J=1.5 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, 500 MHz): δ 137.0 136.6, 128.8, 128.7, 127.1, 120.7, 57.6, 35.8。
实施例 12:
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.17 g (12.45 mmol) 2-对氟苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对氟苯甲 基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 2.89g, 收率 80%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.35 (dd,/= 8.4, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H);
13
C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 163.0 (d, J = 247.0 Hz), 137.6, 130.4 (d, J
9.0 Hz), 129.6 (d, / = 3.0 Hz), 121.5, 116.0 (d, /= 22.0 Hz), 59.4'
实施例 13 :
r
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.17 g (12.45 mmol) 2-间氟苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-间氟苯甲 基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 2.97g, 收率 82%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 162.8 (d, /= 246.0 Hz), 137.8, 136.0 (d, J = 7.3 Hz), 130.6 (ά, J = 8.2 Hz), 124.0 (d, J = 3.1 Hz), 121.6, 116.0 (ά, J = 20.9 Hz), 115.4 (d, /= 23.0 Hz), 59.5 (d, /= 20.0 Hz)。
实施例 14:
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.38 g (12.45 mmol) 2-间氯苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-间氯苯甲 基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 3.25g, 收率 85%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 3H), 7.22 (dt, / = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 137.8, 135.6, 134.9, 130.3, 129.2, 128.5, 126.5, 121.7, 59.4。
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.93 g (12.45 mmol) 2-对溴苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对溴苯甲 基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 3.67g, 收率 84%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.50 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 137.7, 132.7, 132.2, 130.1, 123.2, 121.6, 59.5。
实施例 16:
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 4.30 g (12.45 mmol) 2-(3,5-二甲基苯甲基 )-4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-(3,5-二甲基苯甲基 )-4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 3.29g,收率 88%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6.98 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 138.7, 137.4, 133.6, 130.6, 126.2, 121.2, 60.3, 21.4。
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.95 g (12.45 mmol) 2-苄基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-节基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑油状物 3.12g, 收率 92%。 NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.39-7.33 (m, 5H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 500 MHz): δ 137.5, 133.9, 129.0, 128.9, 128.4, 121.3, 60.3。
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.80 g (12.45 mmol) 2-对三氟甲基苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对 三氟甲基苯甲基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 3.18g, 收率 75%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.63 (ABq, /= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (ABq, / = 8.0 Hz: 2H), 5.54 (s, 2H)。
实施例 19:
操作方法同实施例 1,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 4.32 g (12.45 mmol) 2-对甲氧基苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对甲 氧基苯甲基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 3.28g, 收率 87%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.31 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 160.1, 137.3, 130.0, 125.9, 121.1, 114.3, 59.8, 55.3。
实施例 20:
操作方法同实施例 1,将氯气替换为 1.66 g (12.45 mmol) N-氯代丁二酰 亚胺。 得到 2-甲基 -4-溴 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.47g, 收率 60%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.15 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 137.0, 120.8, 43.1 o 实施例 21 :
将 1.20 g (5.0 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 10ml四氢 呋喃, 冷却至 -20~0°C, 在 30分钟内缓慢滴加 2.74 ml (5.18 mmol) 2.0M 异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。 滴加完毕, 继续搅拌 30~60分钟。 加入固体 碘 1.26 g (5.0 mmol), 继续反应 30分钟。 反应液加入 20 ml饱和氯化铵 水溶液, 用 30ml乙酸乙酯萃取, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩至干, 残余 固体加入 10ml异丙醇 /水 (5/1 ), 加热至回流 1小时, 冷却至 0~10°C,, 继续搅拌 1小时, 过滤, <40°C真空干燥。得到 2-甲基 -4-溴 -5-碘 -2H-1,2,3- 三氮唑固体 1.16 g, 收率 81%。 ^ NMR CDC , 400 MHz): 5 4.20 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 130.4, 94.6, 43.0。 实施例 22:
B
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.17 g (5 mmol) 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-乙基 -4-溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.28 g,收率 85%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, / = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 130.2, 94.3, 51.6, 14.7。
实施例 23:
r
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.48 g (5 mmol) 2-环丁基甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-环丁基甲基 -4- 溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.33 g, 收率 78%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, IH), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 4H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 130.2, 94.3, 61.2, 35.1, 25.6, 18.2。
实施例 24:
r
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.47 g (5 mmol) 2-环戊基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环戊基 -4-溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.37 g, 收率 80%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 5.00-4.93 (m, IH), 2.18-2.12 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H);
13 C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 129.8, 93.9, 67.9, 32.8, 24.3 ,
实施例 25:
B r
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.55 g (5 mmol) 2-(4-四氢吡喃基) -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-(4-四氢吡 喃基) -4-溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.47 g, 收率 82%。 ^ NMR CDC , 400 MHz): δ 4.65-4.51 (m, 1H), 4.07 (dt, / = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.52 (dt, / = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 130.3, 94.6, 66.2, 62.5, 32.2。
实施例 26:
r
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.58 g (5 mmol) 2-苄基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-苄基 -4-溴 -5-碘 -2H- 1,2,3-三氮唑固体 1.45 g, 收率 80%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.37-7.33 (m, 5H), 5.55 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 134.0, 131.0, 129.0, 128.9, 128.4, 95.2, 60.1
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.75 g (5 mmol) 2-对氯苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-对氯苯甲基 -4- 溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.59 g, 收率 80%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 7.33 (ABq, /= 3.6 Hz, 2H), 7.30 (ABq, J= 3.6 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 135.0, 132.4, 131.2, 129.8, 129.2, 95.5, 59.4 o
实施例 28:
操作方法同实施例 21,将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 1.98 g (5 mmol) 2-对溴苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。得到 2-对溴苯甲基 -4- 溴 -5-碘 -2H-1,2,3-三氮唑固体 1.86 g, 收率 84%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.49 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H);
13 C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 132.9, 132.2, 131.2, 130.1, 123.2, 95.5, 59.4 o
实施例 29:
ci Br Cl、 COpH
II W II W
N、 .N N、 .N
N N 将 1.96 g (10 mmol) 2-甲基 -4-溴 -5-氯 -1,2,3-三氮唑溶于 20ml四氢呋喃, 冷却至 -20〜- 10°C, 在 30分钟内缓慢滴加 9.0 ml ( 11.71 mmol) 2.0M异丙 基氯化镁氯化锂复合物四氢呋喃溶液。 滴加完毕, 继续搅拌 30~60分钟。
缓慢通入二氧化碳约 1分钟, 直至反应液不再升温。反应液加入 30 ml 0.5 摩尔 /升的盐酸溶液, 用 30ml乙酸乙酯萃取, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩 至干, 残余固体加入 20ml甲基叔丁基醚 /正己垸(1/10), 加热至回流 1小 时, 冷却至 0~10°C,, 继续搅拌 1小时, 过滤, <40°C真空干燥。 得到 2- 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.4 g, 收率 85%。 NMR (DMSO- , 400 MHz): δ 4.21 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-^, 400 MHz): δ 160.1, 137.1, 135.2, 42.9 o
实施例 30:
Cl、 Br Cl、 CO H
II W II \\
N、 ,N N、 ,N
N N 操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.10 g (10 mmol) 2-乙基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-乙基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.54 g, 收率 88%。 ^ NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.5, 138.8, 135.9, 52.3, 14.6。
实施例 31
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.24 g (10 mmol) 2-正丙基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-正丙基 -5-氯 -2H- 1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.61 g,收率 85%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.5, 138.8, 135.9, 52.3, 14.6。
实施例 32:
ci O H
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.51 g (10 mmol) 2-环戊基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环戊基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.94 g, 收率 90%。 ^ NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 5.11-5.07 (m, IH), 2.27-2.14 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 160.5, 138.7, 135.6, 68.6, 33.2, 24.9。
实施例 33 :
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 2.67 g (10 mmol) 2- (四氢呋喃 -3-甲基) -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2- (四氢呋喃 -3-甲基) -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.92 g, 收率 83%。 ¾ NMR (CD3COCD3, 500 MHz): δ 4.51 (d, / = 7.5, 2H), 3.85 (m, IH), 3.78 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, IH), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, IH), 3.60 (dd, J = 5.0, 9.0 Hz, IH), 2.95-2.88 (m, IH), 2.11-2.04 (m, IH), 1.77-1.68 (m, IH); 13C NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ 160.4, 139.1, 136.1, 71.0, 67.8, 59.3, 40.1, 30.2。
实施例 34:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.78 g (10 mmol) 2-环己基甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环己基 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.02 g, 收率 83%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 5H), 1.32-1.18 (m, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.5, 138.9, 135.9, 62.9, 39.1, 30.8, 26.8, 26.2 o
实施例 35:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.67 g (10 mmol) 2-(4-四氢吡喃基) -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-(4- 四氢吡喃基) -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.06g,收率 89%。 ^NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.86-4.79 (m, 1Η), 4.05 (dt, J=3.6, 11.6 Hz, 2H), 3.59 (dt,/ = 2.4, 11.6 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.5, 138.9, 135.9, 66.5, 63.3, 33.0。
实施例 36:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为
2.36 g (10 mmol) 2-环丙基甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环丙基 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.81 g, 收率 90%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47-1.36 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.5, 138.9, 136.0, 61.3, 11.4, 4.2。
实施例 37:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.50 g (10 mmol) 2-环丁基甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-环丁基 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.77 g, 收率 82%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 160.5, 138.9, 136.0, 61.6, 35.8, 26.1, 18.6。
实施例 38:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.22 g (10 mmol) 2-烯丙基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-烯丙基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.18 g, 收率 63%。 ¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6.18-6.08 (m, 1H), 5.37 (dd, / = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.12 (dt, / = 1.2, 6.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 160.4, 139.2, 136.3, 131.9, 120.4, 59.3。
实施例 39:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.87 g (10 mmol) 2-苯乙基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-苯乙基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.16 g, 收率 86%。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.31-7.20 (m, 5H), 4.73 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 12 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz): δ 160.4, 138.9, 138.2, 136.0, 129.6, 129.4, 127.7 58.2, 35.9。
实施例 40:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 2.90 g (10 mmol) 2-对氟苯甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对氟苯 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.97 g, 收率 77%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.51 (dd, / = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 163.8 (d, / = 244.0 Hz), 160.3, 139.4, 136.6, 131.7 (d, / = 9.0 Hz), 131.5 (d, / = 3.0 Hz), 116.5 (d, J = 21.0 Hz), 59.8。
实施例 41 :
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.90 g (10 mmol) 2-间氟苯甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-间氟苯 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.07 g, 收率 81%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.46-7.42 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 163.6 (d, / = 244.0 Hz), 160.4, 139.6, 137.8 (d, J = 7.0 Hz), 136.7, 131.7 (ά, J = 8.0 Hz), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 116.4 (ά, J = 21.0 Hz), 116.2 (d, /= 23.0 Hz), 59.9 (d, /= 2.0 Hz)。
实施例 42:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 2.72 g (10 mmol) 2-苄基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-苄基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 1.90 g,收率 80%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.44-7.35 (m, 5H), 5.69 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.4, 139.4, 136.5, 135.4, 129.7, 129.5, 129.3, 60.6。
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.51 g (10 mmol) 2-对溴苯甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对溴苯 甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.85 g, 收率 90%。 NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.60 (ABq, /= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (ABq, /= 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 160.3, 139.5, 136.7, 134.7, 132.8, 131.5, 123.2, 59.8。
实施例 44:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 3.00 g (10 mmol) 2-(3,5-二甲基苯甲基 )-4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-(3,5-二甲基苯甲基 )-5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.28 g, 收率 86%。 ¾ NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.02 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 160.4, 139.3, 139.2, 136.4, 135.2, 131.0, 127.0, 60.7, 21.2。
实施例 45:
操作方法同实施例 29, 将 2-甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 3.02 g (10 mmol) 2-对甲氧基苯甲基 -4-氯 -5-溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 2-对 甲氧基苯甲基 -5-氯 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸固体 2.52 g, 收率 94%。 工!! NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 7.39 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 161.1, 160.4, 139.3, 136.3, 131.0, 127.2, 115.0, 60.2, 55.6。
虽然本发明已以较佳实施例披露如上, 然其并非用以限定本发明, 任 何所属技术领域的技术人员, 在不脱离本发明的精神和范围内, 当可作些 许的更动与改进, 因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。
Claims
生物具有如下结构:
杂芳基垸基、 杂环垸基; X表 ;氯、 碘。
2. 根据权利要求 1所述的 2-取代 -2H-1,2,3
于, 式 I中当 X是氯时, 所述的 2-取代 -2H-1,2
所示的 2-取代 -4-溴 -5-氯 -lH-1,2,3-三氮唑
Ν、
杂芳基垸基、 杂环垸基。
3. 根据权利要求 1所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三
所示的 2-取代 -4-溴 -5-碘 -lH-1,2,3-三氮唑
Ν、
N 式 V 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、
杂芳基垸基、 杂环垸基。
4. 一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物, 该 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍 生物具有如下结构:
HOOC Y
N W、 . N
N
I
R 式 II 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基; Y表示氯。
5. 根据权利要求 4所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物, 其特征在 于, 所述 2,4-二取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式 VI 的 2-取代 -5-氯 -1H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸
H〇〇C CI
Ν w、
N
I
R 式 VI 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
6. 一种权利要求 1所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 其特征在于, 所述方法包含以下步骤:
将下式 III所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃或 1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃, 冷却至 -78~0°C, 加入异丙基氯化镁或者异 丙基氯化镁-氯化锂复合物, 搅拌 0.5~2小时, 通入氯气或者加入 N-氯代 丁二酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因, 或者加入碘, 搅拌 5~30分钟, 升 温至室温, 用饱和氯化铵水溶液淬灭后, 用有机溶剂萃取, 经无水硫酸钠 或无水硫酸镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到所述 2- 取代 -2H- 1 ,2,3-三氮唑衍生物;
N、 , N
N
I
R 式 III 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。
7. 根据权利要求 6所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 其特征在于, 式 III所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂 复合物的摩尔比为 1 : 0.8-1.5 , 式 III所示化合物与氯气或者 N-氯代丁二 酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因、 碘的摩尔比为 1 : 1~10, 所述的有机 溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合,包括甲酸 乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚中 的一种或两种以上任意比例的混合。
8. 一种权利要求 4所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法, 所述方法包含步骤:
将下式 III所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃或 1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃, 冷却至 -78~0°C, 加入异丙基氯化镁或者异 丙基氯化镁-氯化锂复合物, 搅拌 0.5~2小时, 通入氯气或者加入 N-氯代 丁二酰亚胺、 1,3-二氯 -5,5-二甲基海因, 搅拌约 5~30分钟, 升温至室温, 用饱和氯化铵水溶液淬灭后, 用有机溶剂萃取, 经无水硫酸钠或无水硫酸 镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到式 IV的 2-取代 -4- 溴 -5-氯 -lH-1,2,3-三氮唑
式 IV 其中, R表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基;
将式 IV所示化合物溶于质量体积比 1 : 2~20的乙醚、 四氢呋喃、 甲 基四氢呋喃或 1,4-二氧六环, 冷却至 -20~30°C, 加入异丙基氯化镁-氯化锂 复合物, 搅拌 0.5~5小时, 冷却至 -50~20°C, 通入二氧化碳气体约 10~30 分钟, 升温至室温, 用盐酸调节 pH = 1~5后, 用有机溶剂萃取, 经无水 硫酸钠或无水硫酸镁干燥, 减压浓缩至干, 将所得的浓缩物经重结晶得到 所述 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物。
9. 根据权利要求 8所述的 2,4-二取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法, 其特征在于, 式 III化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁 -氯化 锂复合物的摩尔比为 1 : 0.8-1.5 , 式 III化合物与二氧化碳的摩尔比为 1 : 1-10,所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例 的混合, 包括甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙 酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 乙醚、 丙醚、 异 丙醚、 甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
10. 根据权利要求 6或 8所述的 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备 方法, 其特征在于,
所述的重结晶包括以下步骤: 按质量体积比 1 : 1~100将浓缩物加入 溶剂中, 在 -20~50°C搅拌 0.5~24小时, 过滤, 真空干燥, 得到纯品;
其中所述的溶剂为水、 醇类、 脂肪酸酯类、 酮类、 醚类及烃类中的一 种或两种以上任意比例的混合, 包括甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁 醇、 叔丁醇、 甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙 酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸丁酯和丙酸戊酯、 丙酮、 2-丁酮、 环戊酮和环己酮、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚和四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 石油醚、 正己垸、 环己垸、 甲基环己垸和正庚垸中的一种或两 种以上任意比例的混合。
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HANG, LI ET AL.: "Regioselective synthesis of polysubstituted N2-alkyl/ aryl-1,2,3-triazoles via -bromo-5-iodo-1,2,3-triazole", SYNLETT, vol. 23, no. 7, 5 April 2012 (2012-04-05), pages 1052 - 1056, XP055198019 * |
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