WO2014024268A1 - 医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
このようなメリットを考慮して、本発明者はピタバスタチン又はその塩を含有する崩壊性が良好な固形製剤を得るため、カルメロース又はその塩、クロスポビドン、結晶セルロースといった崩壊剤とピタバスタチン又はその塩とを混合したところ、経時的に多量のラクトン体が生成することが判明した。
従って、本発明は、ピタバスタチン又はその塩と、カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上とを含有する、ラクトン体生成の抑制された固形製剤、及び当該固形製剤を用いた医薬品を提供することを課題とする。
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤を、気密包装体に収容してなる医薬品を提供するものである。
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤を提供するものである。
また、本発明の医薬品は、本発明の固形製剤が気密保存可能な包装体にて包装され包装体内への水分の侵入が妨げられるため、長期間に渡って包装体内部の固形製剤の水分含量が安定的に保たれ、固形製剤中のピタバスタチン又はその塩由来のラクトン体生成が長期間に渡って抑制され、有用である。
本発明においては、ピタバスタチンカルシウム(化学名:(+)-monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})が好ましい。
ピタバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平1-279866号公報、米国特許第5856336号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、成分(A)を固形製剤全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で0.1~10質量%含有する固形製剤が好ましく、0.2~5質量%含有する固形製剤がより好ましく、0.5~4質量%含有する固形製剤が特に好ましい。
本発明においては、カルメロース及びその塩として分子量、塩の種類等の異なるいずれのものを用いてもよいが、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムが特に好ましい。
本発明において、クロスポビドンとしては市販品を用いてもよく、具体的には例えば、クロスポビドン(五協産業社製)、コリドンCL-F、コリドンCL-M、コリドンCL-SF(以上、BASF社製)、ポリプラスドンXL、ポリプラスドンXL-10、ポリプラスドンINF-10(以上、アイエスピー・ジャパン社製)等が挙げられる。
本発明において、結晶セルロースとしては市販品を用いてもよく、具体的には例えば、セオラスUFグレード、セオラスKGグレード、セオラスPHグレード(以上、旭化成ケミカルズ社製)等が挙げられる。
なお、後掲の試験例3に記載の通り、本発明の固形製剤の水分含量を1.5質量%以上とした場合、ラクトン体とは別の分解物である5-ケト体の生成を抑制できる。5-ケト体は、特許文献5記載の通りピタバスタチン又はその塩を光に曝すことによって生じる光分解物であることが知られているが、水分との関係についてこれまでに報告はない。
従って、水分含量が1.5~2.9質量%(好適には1.5~2.1質量%、特に好適には1.5~1.9質量%)である本発明の固形製剤は、ラクトン体の生成が抑制され、また、5-ケト体の生成も抑制されるため、固形製剤中のピタバスタチンの安定性が特に良好であるという優れた効果を有する。
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が1.5質量%以上である固形製剤を提供するものである。
乾燥手段としては、例えば、乾燥装置を用いる手段や乾燥剤を用いる手段が挙げられる。ここで、乾燥装置としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、箱型乾燥機、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、凍結乾燥機、真空乾燥機、高周波乾燥機等を挙げることができる。また、乾燥剤としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(例えば、アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(例えば、モレキュラーシーブ)、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(例えば、モンモリロナイト)、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される1種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。本発明においては、固形製剤の水分含量の調整の容易さから、乾燥装置を用いる方法が好ましい。
なお、これらの加湿手段や乾燥手段は、固形製剤の製造途中に行ってもよいし、固形製剤の製造後に行ってもよいが、固形製剤中の水分含量を正確に調整するため、少なくとも固形製剤の製造後に行うのが好ましい。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)、ポリエチレングリコール[例えば、マクロゴール400(オキシエチレン単位の重合度nが7~9:以下、「n」は重合度を示す)、マクロゴール600(nが11~13)、マクロゴール1500(nが5~6と、nが28~36との等量混合物)、マクロゴール4000(nが59~84)、マクロゴール6000(nが165~210)]等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンE、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明において固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤が好ましく、錠剤がより好ましく、口腔内崩壊型錠剤が特に好ましい。固形製剤の剤形が口腔内崩壊型錠剤である場合においては、錠剤が口腔内で速やかに崩壊するため服用が容易となり、引いては服用コンプライアンスの向上につながるという優れた効果を有する。
なお、本発明において、口腔内崩壊型錠剤の、口腔内での崩壊時間(健常人の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間)は特に限定されず、固形製剤の剤形、大きさ等によって異なるが、例えば、90秒以内、好ましくは60秒以内、特に好ましくは30秒以内である。
具体的には例えば、本発明の好適な剤形である口腔内崩壊型錠剤(以下、「OD錠」と称する。)の場合、成分(A)と、成分(B)と、所望により添加剤等を用いて直接圧縮成形する方法;成分(A)と、成分(B)と、所望により添加剤等を混合し、板状圧縮成形又はスラッグ錠に圧縮成形した後、粉砕し、所望により添加剤等を混合し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法;成分(A)と、成分(B)と、所望により添加剤等を混合後、適当な方法で造粒し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法等により製造できる。
本発明の「医薬品」は、気密包装体の内部において固形製剤が2.9質量%以下の水分含量であればよい。すなわち、気密包装体から固形製剤を取り出した直後において、その水分含量が2.9質量%以下であればよく、例えば、気密包装体にて収容する前において固形製剤の水分含量が2.9質量%以上であっても、乾燥剤を同封する等の手段により気密包装体の内部において固形製剤の水分含量が2.9質量%以下となっていれば(すなわち、気密包装体から固形製剤を取り出した直後において、その水分含量が2.9質量%以下となっていれば)本発明の「医薬品」に包含される。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック(ポリエステル、ポリエチレン(低密度(LDPE)、高密度(HDPE)を含む)、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等)、金属(アルミニウム)等が挙げられる。また、栓や蓋の材料としては例えば、プラスチック(ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等)、金属(アルミニウム)等が挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、本発明の固形製剤を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する固形製剤の数量に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては、例えば、10~500mL程度であり、14~400mLが好ましく、24~350mLがより好ましい。ビン包装の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)がより好ましく、高密度ポリエチレン(HDPE)が特に好ましい。
SP包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、固形製剤を1個又は1投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、防湿性を高める観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
〔1-1〕次の成分(A)及び(B):
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤を、気密包装体に収容してなる医薬品。
〔1-2〕固形製剤の水分含量が、好ましくは2.1質量%以下、更に好ましくは1.9質量%以下である、上記〔1-1〕記載の医薬品。
〔1-3〕固形製剤の水分含量が、好ましくは1.5~2.9質量%、より好ましくは1.5~2.1質量%、更に好ましくは1.5~1.9質量%である、上記〔1-1〕記載の医薬品。
〔1-4〕固形製剤中の(A)ピタバスタチン又はその塩の含有量が、1投与単位当たり、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.1~16mg、より好ましくは0.5~12mg、更に好ましくは1~8mg、更に好ましくは1~4mg含有する、上記〔1-1〕~〔1-3〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-5〕固形製剤中の(A)ピタバスタチン又はその塩の含有量が、固形製剤全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.1~10質量%、より好ましくは0.2~5質量%、更に好ましくは0.5~4質量%である、上記〔1-1〕~〔1-3〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-6〕固形製剤中の(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上の合計含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~85質量%、より好ましくは0.5~70質量%、更に好ましくは1~60質量%である、上記〔1-1〕~〔1-5〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-7〕固形製剤中の(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~90質量%、より好ましくは0.5~75質量%、更に好ましくは1~65質量%である、上記〔1-1〕~〔1-5〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-8〕固形製剤中の(B)カルメロース及びその塩の合計含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.01~25質量%、より好ましくは0.1~20質量%、更に好ましくは0.5~15質量%である、上記〔1-1〕~〔1-7〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-9〕固形製剤中の(B)カルメロース及びその塩の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.01~30質量%、より好ましくは0.1~25質量%、更に好ましくは0.5~20質量%である、上記〔1-1〕~〔1-7〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-10〕固形製剤中のクロスポビドンの含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~25質量%、より好ましくは0.5~20質量%、更に好ましくは1~15質量%である、上記〔1-1〕~〔1-9〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-11〕固形製剤中のクロスポビドンの含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~30質量%、より好ましくは0.5~25質量%、更に好ましくは1~20質量%である、上記〔1-1〕~〔1-9〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-12〕固形製剤中の結晶セルロースの含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~80質量%、より好ましくは0.5~65質量%、更に好ましくは1~50質量%である、上記〔1-1〕~〔1-11〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-13〕固形製剤中の結晶セルロースの含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~85質量%、より好ましくは0.5~70質量%、更に好ましくは1~55質量%である、上記〔1-1〕~〔1-11〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-14〕固形製剤のpHが、好ましくは4以上、より好ましくは4~13、更に好ましくは5~12、更に好ましくは6~11、更に好ましくは7~11である、上記〔1-1〕~〔1-13〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-15〕気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、上記〔1-1〕~〔1-14〕のいずれか一に記載の医薬品。
〔1-16〕固形製剤が錠剤である、上記〔1-1〕~〔1-15〕のいずれか一に記載の医薬品。
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤。
〔2-2〕水分含量が、好ましくは2.1質量%以下、更に好ましくは1.9質量%以下である、上記〔2-1〕記載の固形製剤。
〔2-3〕水分含量が、好ましくは1.5~2.9質量%、より好ましくは1.5~2.1質量%、更に好ましくは1.5~1.9質量%である、上記〔2-1〕記載の固形製剤。
〔2-4〕(A)ピタバスタチン又はその塩の含有量が、1投与単位当たり、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.1~16mg、より好ましくは0.5~12mg、更に好ましくは1~8mg、更に好ましくは1~4mg含有する、上記〔2-1〕~〔2-3〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-5〕(A)ピタバスタチン又はその塩の含有量が、固形製剤全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.1~10質量%、より好ましくは0.2~5質量%、更に好ましくは0.5~4質量%である、上記〔2-1〕~〔2-3〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-6〕(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上の合計含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~85質量%、より好ましくは0.5~70質量%、更に好ましくは1~60質量%である、上記〔2-1〕~〔2-5〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-7〕(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~90質量%、より好ましくは0.5~75質量%、更に好ましくは1~65質量%である、上記〔2-1〕~〔2-5〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-8〕(B)カルメロース及びその塩の合計含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.01~25質量%、より好ましくは0.1~20質量%、更に好ましくは0.5~15質量%である、上記〔2-1〕~〔2-7〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-9〕(B)カルメロース及びその塩の合計含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.01~30質量%、より好ましくは0.1~25質量%、更に好ましくは0.5~20質量%である、上記〔2-1〕~〔2-7〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-10〕クロスポビドンの含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~25質量%、より好ましくは0.5~20質量%、更に好ましくは1~15質量%である、上記〔2-1〕~〔2-9〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-11〕クロスポビドンの含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~30質量%、より好ましくは0.5~25質量%、更に好ましくは1~20質量%である、上記〔2-1〕~〔2-9〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-12〕結晶セルロースの含有量が、固形製剤全質量に対して、好ましくは0.1~80質量%、より好ましくは0.5~65質量%、更に好ましくは1~50質量%である、上記〔2-1〕~〔2-11〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-13〕結晶セルロースの含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、好ましくは0.1~85質量%、より好ましくは0.5~70質量%、更に好ましくは1~55質量%である、上記〔1-1〕~〔1-11〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-14〕pHが、好ましくは4以上、より好ましくは4~13、更に好ましくは5~12、更に好ましくは6~11、更に好ましくは7~11である、上記〔1-1〕~〔1-13〕のいずれか一に記載の固形製剤。
〔2-15〕固形製剤が錠剤である、上記〔2-1〕~〔2-14〕のいずれか一に記載の固形製剤。
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が1.5質量%以上である固形製剤。
〔3-2〕水分含量が、好ましくは1.5~2.9質量%、より好ましくは1.5~2.1質量%、更に好ましくは1.5~1.9質量%である、上記〔3-1〕記載の固形製剤。
高い吸湿性を有する崩壊剤との共存下におけるピタバスタチン又はその塩由来のラクトン体生成を確認するため、以下の混合物1~4を調製してポリエチレン製の袋及びアルミ袋に入れ70℃で3日間保存し、混合物調製直後及び70℃、3日保存後の混合物中のラクトン体の生成率を評価した。ラクトン体の生成率は、各混合物につき、HPLC装置(WATERS製2695)を用いて、ピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。なお、参考のため、ピタバスタチンカルシウムのみ別途70℃、3日保存した場合のラクトン体の生成率も同様に評価した。
水分含量は、第十六改正日本薬局方の水分測定法(カールフィッシャー法)に準拠して、容量滴定法により測定した。結果を表1に示す。
ピタバスタチンカルシウム1質量部と、クロスポビドン(BASF社製:商品名 コリドンCL-SF)10質量部とを混合し、混合物1を調製した。
<混合物2>
ピタバスタチンカルシウム1質量部と、カルメロースカルシウム(五徳薬品社製:商品名 ECG-505)10質量部とを混合し、混合物2を調製した。
ピタバスタチンカルシウム1質量部と、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製:商品名 セオラスUF-711)10質量部とを混合し、混合物3を調製した。
<混合物4>
ピタバスタチンカルシウム1質量部と、カルメロースナトリウム(第一工業製薬社製:商品名 セロゲンP-815C)10質量部とを混合し、混合物4を調製した。
下記の方法により製造した口腔内崩壊型錠剤の水分含量を、真空乾燥にて表3に示す各水分含量に調整した(なお、水分含量の測定方法は下記の通り)。その後、水分含量の調整された各錠剤(100錠)を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1202-R)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、得られたPTP包装体を更にアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装した。こうして得られた包装体を40℃、75%相対湿度の条件下で2ヵ月間保存し、錠剤調製直後、1ヶ月保存後及び2ヶ月保存後の、錠剤中のラクトン体の生成率を評価した。ラクトン体の生成率は、各錠剤につき、HPLC装置(SHIMADZU製LC-20シリーズ)を用いて、ピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。
また、錠剤中の水分含量は、第十六改正日本薬局方の水分測定法(カールフィッシャー法)に準拠して、容量滴定法により測定した。
常法に従い、下記表2記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造した。
すなわち、表2中、ピタバスタチンカルシウムから酸化チタンまでの成分を用い、湿式造粒法にて顆粒を製造した。
得られた顆粒、及び表2中キシリトール以下の成分を混合し、打錠することにより、1錠当たり120mgの口腔内崩壊型錠剤を製造した。
以上の試験結果から、ピタバスタチン又はその塩と、カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤においてはラクトン体生成が抑制されることが明らかとなった。また、当該固形製剤が気密包装体に収容されてなる医薬品は水分含量が安定的に維持される結果長期に渡ってラクトン体生成が抑制されることも明らかとなった。
試験例2と同一の方法により、種々の水分含量の口腔内崩壊型錠剤をPTP包装、次いでアルミピロー包装して得られた包装体を40℃、75%相対湿度の条件下で2ヶ月間保存し、錠剤調製直後、1ヶ月保存後及び2ヶ月保存後の、錠剤中の5-ケト体の生成率を評価した。5-ケト体の生成率は、各錠剤につき、HPLC装置(SHIMADZU製LC-20シリーズ)を用いて、ピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。
結果を表4に示す。
以上の試験結果から、ピタバスタチン又はその塩と、カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上を含有し、かつ、水分含量が1.5質量%以上である固形製剤においては5-ケト体生成が抑制されることが明らかとなった。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例2記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、箱型乾燥機にて水分含量2.5質量%程度まで乾燥した後、高密度ポリエチレン製のビン(ボトル)に収容して製造例1の医薬品を得る。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例3記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、流動層乾燥機にて水分含量2.4質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり口腔内崩壊型錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装して製造例2の医薬品を得る。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例4記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、乾燥剤(シリカゲル)と共に1日保存することで水分含量を2.3質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1104)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体2シート(1シート当たり口腔内崩壊型錠剤を12錠収容する)をアルミピロー包装して製造例3の医薬品を得る。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例5記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、箱型乾燥機にて水分含量1.8質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSL-4501)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり口腔内崩壊型錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装して製造例4の医薬品を得る。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例6記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、高周波乾燥機にて水分含量1.6質量%程度まで乾燥した後、ガラスビンに収容して製造例5の医薬品を得る。
試験例2と同様の方法により、下記表5中、処方例7記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を製造し、乾燥剤(合成ゼオライト)と共に1日保存することで水分含量を2.2質量%程度まで乾燥した後、ストリップ包装用アルミ箔(日産化工社製)にてSP包装して製造例6の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例8記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、流動層乾燥機にて水分含量2.3質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装して製造例7の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例9記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、乾燥剤(シリカゲル)と共に1日保存することで水分含量を1.8質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1104)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体2シート(1シート当たり錠剤を12錠収容する)をアルミピロー包装して製造例8の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例10記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、箱型乾燥機にて水分含量1.5質量%程度まで乾燥した後、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSL-4501)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装して製造例9の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例11記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、高周波乾燥機にて水分含量2.6質量%程度まで乾燥した後、ガラスビンに収容して製造例10の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例12記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、乾燥剤(合成ゼオライト)と共に1日保存することで水分含量2.1質量%程度まで乾燥した後、ストリップ包装用アルミ箔(日産化工社製)にてSP包装して製造例11の医薬品を得る。
常法により、下記表6中、処方例13記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、箱型乾燥機にて水分含量1.9質量%程度まで乾燥した後、低密度ポリエチレン製のビン(ボトル)に収容して製造例12の医薬品を得る。
常法により、下記表7中、処方例14記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、高周波乾燥機にて水分含量2.7質量%程度まで乾燥した後、ガラスビンに収容して製造例13の医薬品を得る。
常法により、下記表7中、処方例15記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を製造し、乾燥剤(合成ゼオライト)と共に1日保存することで水分含量2.5質量%程度まで乾燥した後、ストリップ包装用アルミ箔(日産化工社製)にてSP包装して製造例14の医薬品を得る。
Claims (9)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤が、気密包装体に収容してなる医薬品。 - 固形製剤の水分含量が1.5~2.9質量%である、請求項1記載の医薬品。
- 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載の医薬品。
- ピタバスタチン又はその塩を、固形製剤の投与単位当たりピタバスタチンカルシウム換算で0.1~16mg含有する、請求項1~3のいずれか1項記載の医薬品。
- 固形製剤が錠剤である、請求項1~4のいずれか1項記載の医薬品。
- 次の成分(A)及び(B):
(A)ピタバスタチン又はその塩;
(B)カルメロース及びその塩、クロスポビドン並びに結晶セルロースよりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、かつ、水分含量が2.9質量%以下である固形製剤。 - 水分含量が1.5~2.9質量%である、請求項6記載の固形製剤。
- ピタバスタチン又はその塩を投与単位当たりピタバスタチンカルシウム換算で0.1~16mg含有する、請求項6又は7記載の固形製剤。
- 固形製剤が錠剤である、請求項6~8のいずれか1項記載の固形製剤。
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