WO2014021652A1 - 무수 아리피프라졸 결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

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WO2014021652A1
WO2014021652A1 PCT/KR2013/006929 KR2013006929W WO2014021652A1 WO 2014021652 A1 WO2014021652 A1 WO 2014021652A1 KR 2013006929 W KR2013006929 W KR 2013006929W WO 2014021652 A1 WO2014021652 A1 WO 2014021652A1
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WO
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aripiprazole
ray diffraction
anhydrous
powder
anhydrous aripiprazole
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PCT/KR2013/006929
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전성현
양유선
서경재
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주식회사 에스텍파마
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to novel anhydrous aripiprazole crystals and methods for their preparation.
  • Aripiprazole has the chemical name 7- ⁇ 4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -butoxy ⁇ -3,4-dihydro carbostyryl or 7- ⁇ 4- [4 -(2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -butoxy ⁇ -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, and has the structure of formula (1).
  • Aripiprazole is an antipsychotic drug that exhibits strong affinity for dopamine D2 and D3, serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and mild affinity for serotonin reuptake sites.
  • U. S. Patent No. 5,006, 528 discloses aripiprazole and its preparation. According to US Pat. No. 5,006,528, aripiprazole is finally obtained by recrystallization from ethanol.
  • aripiprazole anhydride crystals exist as type I and II crystals. Is starting. Form I crystals of aripiprazole anhydride are prepared by recrystallization from an ethanol solution of aripiprazole or by heating the aripiprazole hydrate at 80 ° C. Form II crystals of aripiprazole anhydride are prepared by heating Form I crystals of aripiprazole anhydride at 130 ° C. to 140 ° C. for 15 hours.
  • WO 03/26659 discloses crystalline forms A, B, C, D, E, F and G and methods for their preparation.
  • Form A disclosed in WO 03/26659 is a hydrate form, but the hydrate form has the disadvantage of poor bioavailability and degradability than the anhydrous form.
  • WO2007 / 004061 discloses various crystal forms such as crystalline forms J and L
  • WO2006 / 079548 discloses alcohol (ethanol, methanol, etc.) hemi-solvates of aripiprazole. Doing.
  • the inventors have conducted various studies to produce a new anhydrous crystalline form that does not change the crystalline form even if stored for a long time, and also has low hygroscopicity to enable efficient formulation.
  • anhydrous aripiprazole crystal does not show a change in crystal form by maintaining its intrinsic melting point (melting point of 148 to 149 ° C) even under accelerated conditions, and also has very low hygroscopicity and excellent light stability, thus enabling efficient formulation. I found that.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a novel anhydrous aripiprazole crystal.
  • an object of this invention is to provide the said anhydrous aripiprazole crystal.
  • anhydrous having a powder X-ray diffraction spectrum having peaks at 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °), comprising the following steps: Methods of making aripiprazole crystals are provided:
  • step (b) stirring the slurry obtained from step (a) at 0 to 30 ° C. for 1 to 6 hours and then filtering;
  • the anhydrous aripiprazole crystal having a powder X-ray diffraction spectrum with peaks at the product, i.e., 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) It may have a powder X-ray diffraction spectrum of FIG. 1 and may also have a melting point of 148 to 149 ° C.
  • the mono-ethanol solvate of aripiprazole used in step (a) may be obtained by recrystallization of the hydrous crystal of aripiprazole from anhydrous mono-ethanol, preferably in FIG. 2. It can have a powder X-ray diffraction spectrum of.
  • step (b) may be performed by stirring the slurry obtained from step (a) at 18 to 25 ° C. for 1 to 6 hours, and then filtering.
  • the drying of step (c) may be performed for 40 to 80 hours at a temperature of 50 to 85 °C, preferably for 50 to 60 hours at a temperature of 78 to 85 °C.
  • anhydrous aripiprazole crystals having powder X-ray diffraction spectra having peaks at 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) are provided.
  • the anhydrous aripiprazole crystal may have a powder X-ray diffraction spectrum of FIG. 1 and may also have a melting point of 148 to 149 ° C.
  • FIG. 1 shows an XRD pattern of anhydrous aripiprazole crystals prepared according to the present invention.
  • Figure 2 shows the XRD pattern of the mono-ethanol solvate of aripiprazole used as starting material in the present invention.
  • the present invention provides a method for preparing anhydrous aripiprazole crystals having a powder X-ray diffraction spectrum having peaks at 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °), comprising the following steps: Provides:
  • step (b) stirring the slurry obtained from step (a) at 0 to 30 ° C. for 1 to 6 hours and then filtering;
  • the anhydrous aripiprazole crystal having a powder X-ray diffraction spectrum with peaks at the product, i.e., 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) It may have a powder X-ray diffraction spectrum of FIG. 1 and may also have a melting point of 148 to 149 ° C.
  • Anhydrous aripiprazole crystals obtained according to the preparation method of the present invention are named as crystalline forms reported in the prior art, for example, crystalline forms A, B, C, D, E, F and G disclosed in WO 03/26659. Crystalline forms different from the crystalline forms.
  • the process of the present invention comprises the step of slurrying the mono-ethanol solvate of aripiprazole in a particular ether solvent (ie step (a)).
  • the mono-ethanol solvate of aripiprazole used as starting material in the preparation method of the present invention has an ethanol content of 8 to 10% by weight, preferably about 9.3% by weight.
  • the mono-ethanol solvate of aripiprazole can be obtained from the hydrated crystals of aripiprazole. For example, the hydrous crystal of aripiprazole disclosed in the "The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology" bulletin, October 6-8, 1996.
  • the mono-ethanol solvate of aripiprazole can be obtained by recrystallization using anhydrous ethanol. Therefore, the mono-ethanol solvate of aripiprazole used in the preparation method according to the present invention may preferably be obtained by recrystallization of the hydrated crystals of aripiprazole from anhydrous ethanol, and the mono-ethanol solvate of aripiprazole thus obtained is shown in FIG. Powder X-ray diffraction spectrum.
  • the mono-ethanol solvate of aripiprazole obtained through the recrystallization may be used as a starting material in the preparation method according to the present invention without a separate drying process.
  • the amount of the specific ether solvent used in the preparation method of the present invention is not particularly limited, and is in the form of slurry. It may be used in an amount sufficient to obtain a solution.
  • the solvent may be used in the range of 2 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of anhydrous aripiprazole crystalline Form I.
  • the production method of the present invention comprises the step of stirring the slurry obtained from step (a) at 0 to 30 °C for 1 to 6 hours and then filtering (that is, step (b)), preferably step (a)
  • the slurry obtained can be carried out by stirring at 18-25 ° C. for 1-6 hours, more preferably 2-3 hours, and then filtering.
  • the process of the invention comprises the step of drying the solid obtained from step (b) (ie step (c)).
  • the drying may be performed for 40 to 80 hours at a temperature of 50 to 85 °C, preferably for 50 to 60 hours at a temperature of 78 to 85 °C.
  • the invention also provides anhydrous aripiprazole crystals having powder X-ray diffraction spectra with peaks at 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, and 24.1 ° 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °).
  • the anhydrous aripiprazole crystal may have a powder X-ray diffraction spectrum of FIG. 1 and may also have a melting point of 148 to 149 ° C.
  • a hydrous crystal of aripiprazole was prepared according to, followed by recrystallization with anhydrous ethanol. That is, 14 g of aripiprazole was added to 200 mL of an aqueous ethanol solution containing 20% (v / v) of water, and dissolved with reflux stirring. The resulting solution was cooled to about 15 ° C., stirred at this temperature for 2 hours and then filtered.
  • the filtrate obtained was cooled to about 15 ° C., stirred at this temperature for 2 hours and then filtered to give a solid.
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the mono-ethanol solvate of the non-dried aripiprazole used in the examples below is shown in FIG. 2.
  • Example 1 The anhydrous aripiprazole crystals obtained in Example 1 were stored for 4 weeks under conditions of 75% RH (relative humidity) and 40 ° C. (acceleration conditions), and the properties, contents, melting point, and water content were measured. same.
  • RH relative humidity
  • 40 ° C. acceleration conditions
  • the properties, contents, melting point, and water content were measured. same.
  • the content (%) is calculated using an initial weight of 100%, and the water content represents the content (% by weight) of water contained in the sample.
  • Example 1 1 g of the anhydrous aripiprazole crystal obtained in Example 1 was spread widely in a Petri dish, and then stored under the condition of 4500 Lx for 10 days with the lid open, and the properties, content, melting point, and moisture content were measured. Measured. The results are shown in Table 1 below. In Table 2, the content (%) is calculated using an initial weight of 100%, and the water content represents the content (% by weight) of water contained in the sample.
  • the anhydrous aripiprazole crystal obtained according to the present invention did not show a change in crystal form by maintaining the intrinsic melting point (melting point of 148 to 149 ° C) even under accelerated conditions.
  • efficient formulation is possible because the hygroscopicity is very low and the light stability is excellent.

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Abstract

본 발명은 신규의 무수 아리피프라졸 결정, 즉 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 무수 아리피프라졸 결정은 가속조건하에서도 고유의 융점(148 ∼ 149 ℃의 융점)을 그대로 유지함으로써 결정형의 변화를 나타내지 않는다. 또한, 흡습성이 매우 낮고, 광안정성이 우수함으로써 효율적인 제제화가 가능하다.

Description

무수 아리피프라졸 결정 및 이의 제조방법
본 발명은 신규의 무수 아리피프라졸 결정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
아리피프라졸은 그 화학명이 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로 카르보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 아리피프라졸은 도파민 D2 및 D3, 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대한 강한 친화성 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 온화한 친화성을 나타내는 항정신성 약물이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2013006929-appb-I000001
미국특허 제5,006,528호는 아리피프라졸 및 그의 제조방법을 개시하고 있다. 미국특허 제5,006,528호에 따르면, 아리피프라졸은 최종적으로 에탄올로부터 재결정하여 얻어진다.
「"분리 기술에 대한 제4회 일본-한국 심포지움(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)" 회보, 1996년 10월 6-8일」는 아리피프라졸 무수물 결정이 I형 및 II형 결정으로 존재함을 개시하고 있다. 아리피프라졸 무수물의 I형 결정은 아리피프라졸의 에탄올 용액으로부터 재결정화에 의해서, 또는 아리피프라졸 수화물을 80℃에서 가열함으로써 제조된다. 아리피프라졸 무수물의 II형 결정은 아리피프라졸 무수물의 I형 결정을 130℃ 내지 140℃에서 15 시간 동안 가열함으로써 제조된다. 또한, 국제특허공개 제WO03/26659호는 결정형 A, B, C, D, E, F 및 G 및 이들의 제조방법을 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 03/26659호에 개시된 결정형 A는 수화물 형태이나, 수화물 형태는 무수 형태보다 생체이용성 및 분해성이 떨어지는 단점이 있다. 이외에도 국제특허공개 제WO2007/004061호는 결정형 J, L 등의 다양한 결정형을 개시하고 있으며, 국제특허공개 제WO2006/079548호는 아리피프라졸의 알코올(에탄올, 메탄올 등) 헤미-용매화물(hemihydrates)를 개시하고 있다.
아리피프라졸의 다양한 결정 형태들 및 이의 제조방법이 보고되어 있으나, 장시간 보관시에 결정형들 간에 상호 변환이 발생하며, 흡습성이 높아 효율적인 제제화를 어렵게 한다.
본 발명자들은 장시간 동안 저장하더라도 결정형 변화가 없고, 또한 흡습성이 낮아 효율적인 제제화를 가능하게 하는 새로운 무수 결정형을 제조하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다.
그 결과, 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 특정 에테르 용매 중에서 슬러리화하고, 교반, 여과, 및 건조 공정을 수행할 경우, 새로운 무수 결정 형태의 아리피프라졸이 얻어진다는 것을 발견하였다. 또한, 얻어진 무수 아리피프라졸 결정은 가속조건하에서도 고유의 융점(148 ∼ 149 ℃의 융점)을 그대로 유지함으로써 결정형의 변화를 나타내지 않으며, 또한, 흡습성이 매우 낮고, 광안정성이 우수함으로써 효율적인 제제화가 가능하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신규의 무수 아리피프라졸 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 무수 아리피프라졸 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법이 제공된다:
(a) 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에 슬러리화하는 단계;
(b) 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 0 ∼ 30 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과하는 단계; 및
(c) 단계(b)로부터 얻어진 고체를 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 생성물 즉, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있으며, 또한 148 ∼ 149 ℃의 융점을 가질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 상기 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 아리피프라졸의 수화 결정(hydrous crystal)을 무수 모노-에탄올로부터 재결정하여 얻어질 수 있으며, 바람직하게는 도 2의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(b)는 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 18 ∼ 25 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과함으로써 수행될 수 있다. 또한, 단계(c)의 상기 건조는 50 ∼ 85 ℃의 온도에서 40 ∼ 80 시간 동안, 바람직하게는 78 ∼ 85 ℃의 온도에서 50 ∼ 60 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정이 제공된다.
상기 무수 아리피프라졸 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있으며, 또한 148 ∼ 149 ℃의 융점을 가질 수 있다.
본 발명에 의해, 특정 용매를 사용하여 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 슬러리화하고, 교반, 여과, 및 건조 공정을 수행할 경우, 새로운 무수 결정 형태의 아리피프라졸이 얻어진다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 신규의 무수 아리피프라졸 결정은 가속조건하에서도 고유의 융점(148 ∼ 149 ℃의 융점)을 그대로 유지함으로써 결정형의 변화를 나타내지 않는다. 또한, 흡습성이 매우 낮고, 광안정성이 우수함으로써 효율적인 제제화가 가능하다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 무수 아리피프라졸 결정의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 본 발명에서 출발물질로 사용된 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물의 XRD 패턴을 나타낸다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법을 제공한다:
(a) 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에 슬러리화하는 단계;
(b) 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 0 ∼ 30 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과하는 단계; 및
(c) 단계(b)로부터 얻어진 고체를 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 생성물 즉, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있으며, 또한 148 ∼ 149 ℃의 융점을 가질 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 무수 아리피프라졸 결정은 종래의 문헌에서 보고된 결정형, 예를 들어 국제특허공개 제WO 03/26659호에 개시된 결정형 A, B, C, D, E, F 및 G로 명명된 결정형들과 상이한 결정형이다.
본 발명의 제조방법은 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 특정 에테르 용매 중에 슬러리화하는 단계[즉, 단계(a)]를 포함한다. 본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 8∼10 중량%, 바람직하게는 약 9.3 중량%의 에탄올 함량을 갖는다. 상기 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 아리피프라졸의 수화 결정으로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 「"분리 기술에 대한 제4회 일본-한국 심포지움(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)" 회보, 1996년 10월 6-8일」에 개시된 아리피프라졸의 수화 결정(hydrous crystal)을 무수 에탄올을 사용하여 재결정함으로써 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 아리피프라졸의 수화 결정을 무수 에탄올로부터 재결정하여 얻어진 것을 바람직하게 사용할 수 있으며, 이렇게 얻어진 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 도 2의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는다. 상기 재결정을 통하여 얻어진 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 별도의 건조 공정 없이 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 특정 에테르 용매 즉, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 슬러리 형태의 용액을 얻기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 무수 아리피프라졸 결정형 I 1 중량부에 대하여 2 ∼ 10 중량부의 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 0 ∼ 30 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과하는 단계[즉, 단계(b)]를 포함하며, 바람직하게는 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 18 ∼ 25 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 3 시간 동안 교반한 후, 여과함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(b)로부터 얻어진 고체를 건조하는 단계[즉, 단계(c)]를 포함한다. 상기 건조는 50 ∼ 85 ℃의 온도에서 40 ∼ 80 시간 동안, 바람직하게는 78 ∼ 85 ℃의 온도에서 50 ∼ 60 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정을 제공한다. 상기 무수 아리피프라졸 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가질 수 있으며, 또한 148 ∼ 149 ℃의 융점을 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예에서 사용된 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물은 「"분리 기술에 대한 제4회 일본-한국 심포지움(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)" 회보, 1996년 10월 6-8일」에 따라 아리피프라졸의 수화 결정(hydrous crystal)을 제조한 다음, 이를 무수 에탄올을 사용하여 재결정함으로써 제조하였다. 즉, 아리피프라졸 14 g을 물을 20 %(v/v)을 함유하는 에탄올 수용액 200 mL에 첨가하고, 환류 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 약 15 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체 즉, 수화 결정을 무수 에탄올 100 mL에 첨가하고, 환류 교반하면서 모두 용해시킨 후, 여과하여 결정핵을 제거하였다. 얻어진 여액을 약 15 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체 즉, 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 건조 없이, 하기 실시예에서 사용하였다. 하기 실시예에서 사용된 비-건조된 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 도 2와 같다.
실시예 1
아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물 12 g에 디이소프로필 에테르 20 mL를 가하였다. 얻어진 슬러리를 약 23 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체를 약 80 ℃ 순환 열풍 건조기에서 55 시간 동안 건조하여 9.6 g의 무수 아리피프라졸 결정을 얻었다. 얻어진 무수 아리피프라졸 결정의 X-선 회절 스펙트럼은 도 1과 같다. 또한, 얻어진 무수 아리피프라졸 결정의 융점을 융점측정기를 사용하여 측정한 결과 148 ∼ 149 ℃이었다.
실시예 2
아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물 12 g에 디에틸 에테르 20 mL를 가하였다. 얻어진 슬러리를 약 23 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체를 약 80 ℃ 순환 열풍 건조기에서 55 시간 동안 건조하여 9.3 g의 무수 아리피프라졸 결정을 얻었다. 얻어진 무수 아리피프라졸 결정의 X-선 회절 스펙트럼을 측정한 결과, 도 1과 동일하였으며, 실시예 1과 동일한 방법으로 융점을 측정한 결과 148 ∼ 149 ℃이었다.
실시예 3
아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물 12 g에 메틸 tert-부틸 에테르 20 mL를 가하였다. 얻어진 슬러리를 약 23 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체를 약 80 ℃ 순환 열풍 건조기에서 55 시간 동안 건조하여 9.2 g의 무수 아리피프라졸 결정을 얻었다. 얻어진 무수 아리피프라졸 결정의 X-선 회절 스펙트럼을 측정한 결과, 도 1과 동일하였으며, 실시예 1과 동일한 방법으로 융점을 측정한 결과 148 ∼ 149 ℃이었다.
실시예 4
아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물 12 g에 디프로필 에테르 20 mL를 가하였다. 얻어진 슬러리를 약 23 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체를 약 80 ℃ 순환 열풍 건조기에서 55 시간 동안 건조하여 8.9 g의 무수 아리피프라졸 결정을 얻었다. 얻어진 무수 아리피프라졸 결정의 X-선 회절 스펙트럼을 측정한 결과, 도 1과 동일하였으며, 실시예 1과 동일한 방법으로 융점을 측정한 결과 148 ∼ 149 ℃이었다.
시험예 1. 안정성 시험(가속시험)
실시예 1에서 얻어진 무수 아리피프라졸 결정을 75% RH(상대습도), 40℃의 조건(가속 조건)하에서 4주간 보관하면서 성상, 함량, 융점, 및 수분함량을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 1과 같다. 표 1에서 함량(%)는 초기 중량을 100%로 하여 계산한 값이며, 수분함량은 시료에 함유되어 있는 수분의 함량(중량%)을 나타낸다.
표 1
성상 함량(%) 융점 (℃) 수분함량(%)
초기 흰색가루 100.0 148.9 0.11
1일 흰색가루 100.1 149.0 0.12
2일 흰색가루 100.5 148.9 0.08
3일 흰색가루 99.92 148.8 0.11
1주 흰색가루 99.9 148.7 0.09
2주 흰색가루 100.4 148.7 0.11
3주 흰색가루 100.4 149.1 0.14
4주 흰색가루 100.5 148.7 0.17
시험예 2. 광안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 무수 아리피프라졸 결정 1g을 페트리 디시(Petri dish)에 넓게 퍼지게 하면서 담은 후, 뚜껑을 열어놓은 상태로 4500 Lx의 조건에서 10일 동안 보관하면서, 성상, 함량, 융점, 및 수분함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다. 표 2에서 함량(%)는 초기 중량을 100%로 하여 계산한 값이며, 수분함량은 시료에 함유되어 있는 수분의 함량(중량%)을 나타낸다.
표 2
성상 함량(%) 융점(℃) 수분함량(%)
초기 흰색가루 100.0 148.9 0.11
5일 흰색가루 100.2% 148.6 0.13
10일 흰색가루 100.2% 148.6 0.09
상기 표 1 및 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 무수 아리피프라졸 결정은 가속조건하에서도 고유의 융점(148 ∼ 149 ℃의 융점)을 그대로 유지함으로써 결정형의 변화를 나타내지 않았다. 또한, 흡습성이 매우 낮고, 광안정성이 우수함으로써 효율적인 제제화가 가능함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 단계를 포함하는, 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법:
    (a) 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물을 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에 슬러리화하는 단계;
    (b) 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 0 ∼ 30 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과하는 단계; 및
    (c) 단계(b)로부터 얻어진 고체를 건조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정이 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정이 148 ∼ 149 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 상기 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물이 아리피프라졸의 수화 결정을 무수 에탄올로부터 재결정하여 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 상기 아리피프라졸의 모노-에탄올 용매화물이 도 2의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)로부터 얻어진 슬러리를 18 ∼ 25 ℃에서 1 ∼ 6 시간 동안 교반한 후, 여과함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(c)의 상기 건조가 50 ∼ 85 ℃의 온도에서 40 ∼ 80 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(c)의 상기 건조가 78 ∼ 85 ℃의 온도에서 50 ∼ 60 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 7.6, 8.0, 13.4, 13.8, 20.4, 22.1, 22.5, 및 24.1 °2θ(± 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 무수 아리피프라졸 결정.
  10. 제9항에 있어서, 도 1의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 아리피프라졸 결정.
  11. 제10항에 있어서, 148 ∼ 149 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 아리피프라졸 결정.
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