WO2013187327A1 - １ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

１ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2013187327A1
WO2013187327A1 PCT/JP2013/065848 JP2013065848W WO2013187327A1 WO 2013187327 A1 WO2013187327 A1 WO 2013187327A1 JP 2013065848 W JP2013065848 W JP 2013065848W WO 2013187327 A1 WO2013187327 A1 WO 2013187327A1
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Inventor
秀和 宮崎
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日本曹達株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1H-tetrazole derivative. More particularly, the present invention relates to a method of reacting an azide compound and a cyanide compound in a flow reactor.
  • This application claims priority on June 12, 2012 based on Japanese Patent Application No. 2012-132911 for which it applied to Japan, and uses the content here.
  • Patent Document 1 discloses a tetrazoyl oxime derivative having an excellent medicinal effect on useful plants, and it has been proposed to use it as a plant disease control agent.
  • Patent Document 2 discloses that a 1-alkyl-5-benzoyl-1H-tetrazole derivative represented by the following general formula (P) is converted to hydroxylamine.
  • P general formula
  • a ′ represents a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a methanesulfonyl group, a trifluoromethyl group, an aryl group, a cyano group, or a nitro group; n is any one of 0 to 5 Y ′ is an alkyl group which may have a substituent.
  • Non-Patent Document 1 discloses that (1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl) (phenyl) methanone could be synthesized by reacting benzoyl cyanide and benzyl azide in an autoclave over 60 hours.
  • the above method has no problem when the alkyl azide used as a raw material is a group having a relatively long carbon chain such as a benzyl group, but uses a raw material having a low boiling point and high explosive properties such as methyl azide. In some cases, it is very difficult to implement in terms of safety. Furthermore, there is also a problem that a long reaction time is required to obtain a sufficient reaction yield.
  • Patent Document 3 reports that 1-methyl-5-tosyl-1H-tetrazole can be synthesized by reacting methyl azide and tosyl cyanide in an explosion-proof sealed autoclave.
  • the highly reactive tosyl cyanide is used as a raw material, the desired reaction product is obtained even at a relatively low temperature condition of 80 ° C., and when the less reactive benzoyl cyanide is used. The reaction efficiency is very low.
  • Patent Document 4 discloses that a general formula (P ′) (general formula) is obtained by reacting an alkyl isocyanide such as methyl isocyanide and an acid halide such as benzoyl chloride and reacting the reactant with sodium azide.
  • P ′ an alkyl isocyanide
  • an acid halide such as benzoyl chloride
  • Non-Patent Document 2 reports that tetrazole cyclization reaction was performed by reacting benzyl cyanide and sodium azide in a flow reactor.
  • the literature does not disclose a reaction using benzoyl cyanide or methyl azide as a raw material.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently and safely producing 1H-tetrazole derivatives using azide compounds and cyanide compounds as raw materials.
  • the present inventors reacted the azide compound and the cyanide compound in an industrially safe and efficient manner by using a flow reactor as a reaction vessel, and placed in the 1st and 5th positions.
  • the inventors have found that a 1H-tetrazole derivative having a substituent in can be produced, and the present invention has been completed.
  • the method for producing the 1H-tetrazole derivative of the present invention is the following [1] to [6].
  • Y represents an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a silyl group having a substituent, or a silylalkyl group having a substituent).
  • An azide compound represented by the following general formula (III) (in the general formula (III), Z is —CO—, —SO 2 —, or —CR a R b — (wherein R a and R b are Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group, p represents 0 or 1, q represents 0 or 1, and r represents 0 or 1 R 1 represents an alkyl group or a hydrogen atom when q is 0, an alkylene group or a hydrogen atom when q is 1, and R 2 represents an unsubstituted or substituted aryl group. However, when p is 0, q is 1 and r is 0.
  • R 2 is represented by the following general formula (s1) (in the general formula (s1), A represents a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylsulfonyl group, an unsubstituted or substituted group.
  • A represents a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylsulfonyl group, an unsubstituted or substituted group.
  • n represents an integer of 0 to 5.
  • A may be the same or different from each other.
  • the method for producing a 1H-tetrazole derivative according to the present invention comprises a 1H-tetrazole derivative having a substituent at the 1-position and 5-position, which is useful as a raw material for synthesizing active ingredients of various drugs including agricultural chemicals, an azide compound and a cyanide compound.
  • the reaction since the reaction is carried out in the flow reactor, it can be produced industrially safely and in a short time and with high efficiency despite the use of a highly explosive azide compound.
  • the method for producing a 1H-tetrazole derivative of the present invention comprises reacting an azide compound and a cyanide compound in a flow reactor, and the following general formula (I): This is a method for producing the represented 1H-tetrazole derivative.
  • Y represents an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a silyl group having a substituent, or a silylalkyl group having a substituent.
  • Z is —CO—, —SO 2 —, or —CR a R b — (wherein R a and R b are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, or unsubstituted or Represents an aryl group having a substituent.), P represents 0 or 1, q represents 0 or 1, r represents 0 or 1, and R 1 represents an alkyl group or Represents a hydrogen atom, represents an alkylene group when q is 1, and R 2 represents an unsubstituted or substituted aryl group, provided that when p is 0, q is 1 and r is 0 In the case of q, q is 1.)
  • the azide group of the azide compound represented by the general formula (II) is added to the cyanide group of the cyanide compound represented by the general formula (III) and cyclized.
  • the target 1H-tetrazole derivative can be produced safely and in a shorter time. it can.
  • Y represents an alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted arylalkyl group, a substituted silyl group, or a substituted silylalkyl. Represents a group.
  • the alkyl group may be a linear alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclic alkyl group.
  • the alkyl group is preferably a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the aryl group having no substituent or a substituent may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic aryl group as long as at least one ring is an aromatic ring, the remaining ring may be a saturated ring, an unsaturated ring, or an aromatic ring.
  • Y in the general formula (II) is an aryl group having a substituent, the substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable, and specifically, the following (1) to ( 85).
  • Y in the general formula (II) is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms among aryl groups, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, an indanyl group, or a tetralinyl group. More preferred is a phenyl group.
  • An unsubstituted or substituted arylalkyl group means a group in which at least one hydrogen atom of an alkyl group is substituted with an unsubstituted or substituted aryl group.
  • the alkyl group substituted with the aryl group may be a linear alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclic alkyl group.
  • the alkyl group is preferably a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and has 1 to 8 carbon atoms.
  • the linear alkyl group is more preferable.
  • aryl group that serves as a substituent of the alkyl group examples include the same aryl groups as those described above that are unsubstituted or have a substituent.
  • Y in general formula (II) is a group in which one hydrogen atom of a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is substituted with an unsubstituted or substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms. It is preferably a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably a group in which one hydrogen atom is unsubstituted or substituted with a phenyl group having a substituent. It is more preferable that one hydrogen atom of the chain alkyl group is a group substituted with an unsubstituted phenyl group, and a benzyl group is still more preferable.
  • a silyl group having a substituent is a group in which at least one hydrogen atom of the silyl group is substituted.
  • the substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable. Specific examples include the substituents exemplified in the following (1) to (85). When 2 or 3 hydrogen atoms are substituted, the substituents may be the same or different from each other.
  • Y in general formula (II) is preferably a silyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with the same or different alkyl groups, and three hydrogen atoms are substituted with the same or different alkyl groups.
  • a trimethylsilyl group More preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, an ethyldimethylsilyl group, or a t-butyldimethylsilyl group, and even more preferably a trimethylsilyl group.
  • a silylalkyl group having a substituent is a group in which at least one hydrogen atom of an alkyl group is substituted with a silyl group having a substituent.
  • the alkyl group substituted with the silyl group may be a linear alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclic alkyl group.
  • the alkyl group is preferably a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and has 1 to 8 carbon atoms.
  • the linear alkyl group is more preferable.
  • Examples of the silyl group that serves as a substituent for the alkyl group include the same silyl groups having the above substituent.
  • Y in general formula (II) is preferably a group in which one hydrogen atom of a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is substituted with a silyl group having a substituent, and 1 to 8 carbon atoms. It is more preferable that 1 hydrogen atom of the straight chain alkyl group is a group in which 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with a silyl group substituted with the same or different alkyl groups.
  • one hydrogen atom of the chain alkyl group is a group substituted with a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, an ethyldimethylsilyl group, or a t-butyldimethylsilyl group, and more preferably a trimethylsilylmethyl group. preferable.
  • Y is a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • Preferred is an unsubstituted or substituted phenyl group, or an unsubstituted or substituted benzyl group, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms More preferably, it is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the reaction is carried out in a flow reactor, even when a lower alkyl azide having 6 or less carbon atoms, which is generally said to be explosive and toxic because of its low boiling point, is used as a raw material, A 1H-tetrazole derivative can be produced efficiently.
  • the azide compound represented by the general formula (II) those in which Y is a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are more preferable, and methyl azide is particularly preferable.
  • the azide compound represented by the general formula (II) can be synthesized from a known compound using a known chemical reaction.
  • methyl azide can be synthesized by allowing dimethyl sulfate to drop and react with sodium azide in the presence of a base at 80 ° C. (for example, (See Journal of Organic Chemistry, 1990, vol. 55, pages 2304-2306.)
  • Z represents —CO—, —SO 2 —, or —CR a R b —
  • p represents 0 or 1
  • q represents 0 or 1
  • r represents 0 or 1
  • R 1 represents an alkyl group or a hydrogen atom when q is 0, an alkylene group when q is 1
  • R 2 represents an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R a and R b each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • Z is —CO— (carbonyl group), —SO 2 — (sulfonyl group), or —CR a R b —
  • R a and R b are each independently Represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group having an unsubstituted or substituted group, and r represents 0 or 1. However, when r is 0, q is always 1.
  • R a or R b in Z is an alkyl group
  • examples of the alkyl group include the same alkyl groups as those described above for Y in the general formula (II).
  • the aryl group may be an unsubstituted or substituted group exemplified for Y in the general formula (II). The thing similar to the aryl group which has is mentioned.
  • Z in the general formula (III) is —CR a R b —, specifically, a methylene group (—CH 2 —) in which both R a and R b are hydrogen atoms, R a and R b A group in which either one is a hydrogen atom and the other is an alkyl group, one of R a and R b is a hydrogen atom, and the other is an unsubstituted or substituted aryl group, R a And R b are independently of each other an alkyl group or a group which is an unsubstituted or substituted aryl group.
  • Specific examples of Z in the general formula (III) include the following divalent groups.
  • Z in the general formula (III) is preferably —CO— or —SO 2 — rather than —CR a R b —.
  • cyanide derivatives in which the group adjacent to the cyano group is a carbonyl group tend to be less reactive than the cyanide derivatives in which the group adjacent to the cyano group is a sulfonyl group.
  • the reaction since the reaction is carried out in a flow reactor, even when a cyanide derivative in which the group adjacent to the cyano group is a carbonyl group is used as a raw material, the reaction efficiency is sufficiently high and the time is shorter.
  • the 1H-tetrazole derivative can be prepared with
  • R 1 is an alkyl group or a hydrogen atom.
  • R 1 in the general formula (III) is preferably a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. .
  • R 1 is an alkylene group.
  • the alkylene group may be a linear alkylene group, a branched chain alkylene group, or a cyclic alkylene group.
  • the alkylene group is preferably a linear alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkylene group having 3 to 8 carbon atoms, or a cyclic alkylene group having 3 to 8 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 in the general formula (III) when q is 1 is preferably a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 carbon atoms. It is more preferably a linear alkylene group of ⁇ 3, and a methylene group is more preferable.
  • [— (R 1 ) p- (R 2 ) q] is a group having a high electron-withdrawing property from the viewpoint of increasing the reaction yield.
  • p is 1 and p is 1 and q is 0 in both the compound in which r is 0 and the compound in which r is 1.
  • a compound in which q is 0 or 1 and q is 1 is preferable, and a compound in which p is 0 and q is 1 is more preferable.
  • R 2 represents an unsubstituted or substituted aryl group, and q represents 0 or 1. However, when p is 0, q is 1.
  • the aryl group may be monocyclic or polycyclic. In the polycyclic aryl group, as long as at least one ring is an aromatic ring, the remaining ring may be a saturated ring, an unsaturated ring, or an aromatic ring.
  • R 2 in the general formula (III) is an aryl group having a substituent, the substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable, and specifically, the following (1) to (1) to The substituent illustrated in (85) can be mentioned.
  • R 2 in the general formula (III) is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and more preferably a phenyl group. Specifically, R 2 is particularly preferably a group represented by the following general formula (s1).
  • A represents a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylsulfonyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, a cyano group, or a nitro group.
  • N represents an integer of 0 to 5.
  • A's may be the same or different from each other, * is p in general formula (III) When R is 1, it is bonded to R 1 , p is 0 and r is 1, it is bonded to Z, and when p and r are 0, it is bonded to the carbon atom of the cyanide group.
  • n is an integer of 0 to 5, preferably an integer of 0 to 3, and more preferably 0.
  • A's may be the same or different from each other.
  • A represents a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylsulfonyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, a cyano group, or a nitro group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group.
  • the number of carbon atoms constituting the alkyl group is preferably 1-8.
  • haloalkyl group examples include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, 3, 3, 3, 2 , 2-pentafluoropropyl group, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl group and the like.
  • the number of carbon atoms constituting the haloalkyl group is preferably 1-8.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, and an n-hexyloxy group. .
  • the number of carbon atoms constituting the alkoxy group is preferably 1-8.
  • the haloalkoxy group include a 2-chloro-n-propoxy group, a 2,3-dichlorobutoxy group, a trifluoromethoxy group, and the like.
  • the number of carbon atoms constituting the haloalkoxy group is preferably 1-8.
  • alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an i-propylsulfonyl group, and a t-butylsulfonyl group.
  • the number of carbon atoms constituting the alkylsulfonyl group is preferably 1-8.
  • An aryl group means a monocyclic or polycyclic aryl group.
  • the polycyclic aryl group as long as at least one ring is an aromatic ring, the remaining ring may be a saturated ring, an unsaturated ring, or an aromatic ring.
  • aryl groups having 6 to 10 carbon atoms are preferred.
  • Specific examples of the unsubstituted aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, an indanyl group, and a tetralinyl group.
  • the “substituent” in the aryl group having a substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable. Specific examples include the substituents exemplified below.
  • Halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Cycloalkenyl groups such as 2-cyclopropenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclohexenyl group, 4-cyclooctenyl group; (7) vinyloxy group, allyloxy group, 1-propenyloxy group, 2-butenyloxy group (8) ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl- 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-methyl-3-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1, Alkynyl groups such as 1-dimethyl-2-butynyl group; (9) alkynyloxy groups such as ethynyl
  • Aryloxy groups such as phenoxy group and 1-naphthoxy group
  • Aralkyl groups such as benzyl group and phenethyl group
  • Aralkyloxy groups such as benzyloxy group and phenethyloxy group
  • Formyl group Acyl groups such as acetyl group, propionyl group, benzoyl group, cyclohexylcarbonyl group, phthaloyl group
  • (22) haloalkenyloxy groups such as 2-chloro-1-propenyloxy group and 3-bromo-2-butenyloxy group; (23) haloalkynyl groups such as 3-chloro-propargyl group and 3-iodo-propargyl group; (24) haloalkynyloxy groups such as 3-chloro-propargyloxy group and 3-iodo-propargyloxy group; (25) haloaryl groups such as 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group and 2,4-dichlorophenyl group; (26) Haloaryloxy groups such as 4-fluorophenoxy group and 4-chloro-1-naphthoxy group; (27) Halogen-substituted acyls such as chloroacetyl group, trifluoroacetyl group, trichloroacetyl group and 4-chlorobenzoyl group Group: (28) methoxymethyl group, ethoxy
  • arylamino groups such as anilino group, naphthylamino group and anthranylamino group; (38) aralkylamino groups such as benzylamino group and phenethylamino group; (39) methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino An alkylsulfonylamino group such as a group, n-propylsulfonylamino group, i-propylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group; (40) an arylsulfonylamino group such as a phenylsulfonylamino group;
  • Heteroarylsulfonylamino groups such as pyrazinylsulfonylamino group
  • Acylamino groups such as formylamino group, acetylamino group, propanoylamino group, butyrylamino group, i-propylcarbonylamino group, benzoylamino group, etc.
  • alkoxycarbonylamino groups such as methoxycarbonylamino group and ethoxycarbonylamino group; (44) fluoromethylsulfonylamino group, chloromethylsulfonylamino group, bromomethylsulfonylamino group, difluoromethylsulfonylamino group, dichloromethylsulfonyl; Amino group, 1,1-difluoroethylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonylamino group, 2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino group, pentafluoroethylsulfonylamino group (45) bis (methylsulfonyl) amino group, bis (ethylsulfonyl) amino group, (ethylsulfonyl) (methylsulfonyl) amino group, bis (n-propylsulfonyl)
  • Bis (fluoromethylsulfonyl) amino group bis (chloromethylsulfonyl) amino group, bis (bromomethylsulfonyl) amino group, bis (dichloromethylsulfonyl) amino group, bis (1,1-difluoroethylsulfonyl) amino
  • a bis (haloalkylsulfonyl) amino group such as a group, bis (trifluoromethylsulfonyl) amino group, bis (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) amino group, bis (pentafluoroethylsulfonyl) amino group;
  • An unsubstituted or substituted hydrazino group such as a hydrazino group, an N′-phenylhydrazino group, an N′-methoxycarbonylhydrazino group, an N′-acetylhydrazino group, an N′-methylhydrazino
  • alkylthioalkyl groups such as methylthiomethyl group and 1-methylthioethyl group
  • arylthioalkyl groups such as phenylthiomethyl group and 1-phenylthioethyl group
  • Alkylthioalkoxy groups such as groups; (65) arylthioalkoxy groups such as phenylthiomethoxy groups and 1-phenylthioethoxy groups; (66) alkylsulfinyl groups such as methylsulfinyl groups, ethylsulfinyl groups and t-butylsulfinyl groups; (67) alkenylsulfinyl group such as allylsulfinyl group; (68) alkynylsulfinyl group such as propargylsulfinyl group; (69) arylsulfinyl group such as phenylsulfinyl group; (70) 2-pyridylsulfinyl group, 3-pyridyls group Heteroaryl arylsulfinyl group such Finiru group; (71) benzyl-sulfinyl group, phenethyl Rusuru Fin
  • alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group; (74) alkenylsulfonyl groups such as allylsulfonyl group; (75) alkynylsulfonyl groups such as propargylsulfonyl group; (76) phenyl Arylsulfonyl groups such as sulfonyl groups; (77) heteroarylsulfonyl groups such as 2-pyridylsulfonyl groups and 3-pyridylsulfonyl groups; (78) aralkylsulfonyl groups such as benzylsulfonyl groups and phenethylsulfonyl groups; Heteroarylalkylsulfonyl groups such as a pyridylmethylsulfonyl group and a
  • aryl group having a substituent examples include 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, and 2,6-difluorophenyl.
  • n is any integer of 0 to 3
  • A is preferably a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group
  • n is any of 0 to 3
  • a compound in which A is a halogen atom and n is 0 is more preferable.
  • cyanide compound represented by the general formula (III) r is 0 or 1
  • p is 0 or 1
  • R 1 is a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or a branched chain having 3 carbon atoms.
  • Compounds having a chain alkylene group, q being 1 and R 2 being a group represented by the general formula (s1) are preferred, and compounds represented by the following general formulas (III-1) to (III-48) More preferred are compounds represented by the following general formulas (III-1) to (III-32), and the following general formulas (III-1), (III-9), (III
  • the compound represented by ⁇ 17) or (III-25) is more preferred, and the compound represented by the following general formula (III-1) or (III-9) is particularly preferred.
  • R 1 ′ represents a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 carbon atoms
  • X represents a halogen atom
  • the cyanide compound represented by the general formula (III) can be synthesized from a known compound using a known chemical reaction.
  • Z is a carbonyl group
  • p is 0, q is 1, r is 1, and R 2 is the general formula (s1).
  • the compound represented by the group (benzoyl cyanide derivative) can be produced by reacting a benzoyl halide derivative with a cyanide derivative.
  • cyanide compound represented by the general formula (III) (hereinafter sometimes simply referred to as “cyanide compound”) and an azide compound represented by the general formula (II) (hereinafter simply “A flow reactor is used as a reaction vessel of “azide compound”. For this reason, even in the reaction of a highly decomposable compound such as an azide compound, the reaction can be performed relatively safely in a high temperature environment.
  • the flow reactor used in the production method of the present invention includes a raw material inlet, a product outlet, and a flow path that connects these.
  • the raw material is supplied from the raw material introduction port, and the product obtained by the reaction in the flow path is taken out from the product discharge port.
  • the flow path may include an introduction path, and at least one of a mixer section and a reactor section (retention section) as necessary.
  • the introduction path the part of the flow path that connects the raw material inlet and the mixer part
  • the introduction path when there is no mixer part, the flow part that connects the raw material inlet and the reactor part is introduced. It is called a road.
  • the raw material inlet is usually connected to a container filled with the raw material. You may connect the container for storing a product to a product discharge port as needed.
  • the mixer part is a part having a function of mixing a plurality of liquids by diffusion, and the solutions supplied from the plurality of raw material inlets are joined at the mixer part.
  • the reactor section is a site where a reaction for synthesizing a product from a plurality of raw material compounds (cyanide compound and azide compound in the production method of the present invention) is performed.
  • the mixer section is provided on the raw material inlet side.
  • the mixer section may not be provided.
  • the upstream side of the flow reactor has a structure branched according to the number of introduction paths, and further includes at least one mixer section.
  • the structure may be such that the liquids supplied from all the introduction paths are merged in one mixer section, and are merged in stages by two or more mixer sections. Also good. For example, after the liquid supplied from the two introduction paths is merged in the first mixer section, the mixed liquid discharged from the mixer section and the liquid introduced from the remaining introduction path are merged in the second mixer section. be able to.
  • a part of the raw material may be charged in advance in the flow reactor channel (for example, a mixer unit), and the remaining raw material may be supplied from one or a plurality of raw material introduction ports.
  • a material of the said flow reactor According to requirements, such as heat resistance, pressure resistance, solvent resistance, and processability, it can select suitably.
  • the material include stainless steel, titanium, copper, nickel, aluminum, silicon, and fluororesin such as Teflon (registered trademark), PFA (perfluoroalkoxy resin), TFAA (trifluoroacetamide), PEEK (polyether). Ether ketone resin).
  • the material may be substantially the same in all the flow paths, and may be different in each of the introduction path, the mixer section, and the reactor section.
  • the cross-sectional shape of the flow path is not particularly limited, and may be a square, a rectangle including a rectangle, a polygon including a triangle, a pentagon, etc., a star shape, a semicircle, or a circle including an ellipse.
  • the cross-sectional shape of the channel need not be constant.
  • the “cross section of the flow path” means a cross section perpendicular to the flow direction of the reaction solution or the like in the flow path, and the “cross sectional area” means the area of the cross section.
  • the cross-sectional area and the channel length of the channel are not particularly limited, and are appropriately adjusted in consideration of the viscosity and flow rate of the reaction solution, the reaction temperature, the reaction time, and the like. If the cross-sectional area of the flow path is too small, the pressure loss increases, and it becomes difficult to supply the raw material and flow the reaction solution. On the other hand, if it is too large, the heat exchange efficiency is lowered, temperature distribution and the like occur, and the features of the flow reactor are reduced.
  • the cross-sectional areas of the flow paths may be substantially the same in all the flow paths, and the cross-sectional areas may be different in each of the introduction path, the mixer section, and the reactor section. When the flow reactor has a plurality of introduction paths, the cross-sectional areas of the introduction paths may be different from each other or the same.
  • the mixer section has a function of mixing a plurality of liquids by diffusion and a function of removing reaction heat.
  • a liquid mixing system in a mixer part According to the objective, it can select suitably. For example, mixing by laminar flow and mixing by turbulent flow can be mentioned.
  • the mixer section is not particularly limited as long as it has a structure capable of mixing a plurality of liquids, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • a cheese tube, a micro mixer, a branched tube, etc. are mentioned.
  • As the shape of the mixer section when the number of introduction paths is two, for example, a T-shape or a Y-shape can be used. When the number of introduction paths is three, for example, a cross shape is used. Can be used.
  • the cross-sectional area of the mixer section is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately adjusted in consideration of the mixing method and the like. Since both the function of mixing a plurality of liquids by diffusion and the function of removing reaction heat can be satisfactorily performed, the mixer section has an inner diameter of about 10 ⁇ m to about 5 cm when the cross-sectional shape is circular. It is preferable that Moreover, although the cross-sectional area of a mixer part may be the same as other parts, such as an introduction path, the one larger than an introduction path is preferable from the point of mixing efficiency.
  • the flow path length of the mixer section is not particularly limited, and can be appropriately adjusted in consideration of the mixing method, the type and amount of liquid supplied from each introduction path, the presence or absence of a reactor section, and the like.
  • the cross-sectional shape is circular
  • the inner diameter is about 10 ⁇ m to about 5 cm
  • the flow path length can be 10 cm to 50 m.
  • the flow path length of the mixer section is preferably long enough for the liquids introduced from the plurality of introduction paths to be mixed by diffusion, but when a separate reactor section is provided, the flow path length is more It may be short.
  • the flow path length of the mixer section is appropriately adjusted in consideration of the optimum reaction time. It is preferable to do.
  • the reactor part is a part for adjusting the length of the flow path and precisely controlling the time required for performing the reaction (residence time control).
  • the reaction time corresponds to the residence time in the flow path of the reaction solution in which all raw materials are mixed. Since the residence time is proportional to the channel length, the reaction time is adjusted by adjusting the channel length.
  • the configuration of the cross-sectional area, inner diameter, outer diameter, flow path length, material, and the like of the flow path of the reactor section can be appropriately selected according to the desired reaction.
  • the material of the reactor part is not particularly limited, and those exemplified as the material of the flow reactor can be suitably used.
  • the mixer section, the introduction path, and the reactor section are each provided with connecting means for connecting to each other as necessary.
  • the connection method in the connection means is not particularly limited, and can be appropriately selected from known tube connection methods according to the purpose.
  • a screw type a union type, a butt welding type, a plug welding type
  • Examples include a socket welding type, a flange type, a biting type, a flare type, and a mechanical type.
  • the configuration other than the introduction path, the mixer unit, and the reactor unit is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • Examples of the configuration include a pump used for liquid feeding, a temperature adjusting means, a reaction promoting means, a sensor, a pressure adjusting valve, and a tank for storing the produced compound.
  • the pump is not particularly limited and may be appropriately selected from those that can be used industrially. Especially, what does not produce a pulsation at the time of liquid feeding is preferable, for example, a plunger pump, a gear pump, a rotary pump, a diaphragm pump etc. are mentioned.
  • the temperature adjusting means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the reaction temperature.
  • a thermostatic bath, a circulation circulator, a heat exchanger, etc. are mentioned.
  • reaction conditions for azide compound and cyanide compound The solvent of the reaction solution in the flow reactor (the solution after all the raw materials have been mixed) dissolves both the cyanide compound and the azide compound, and inhibits the cycloaddition reaction of the azide compound to the cyanide group of the cyanide compound. If it does not, it will not specifically limit.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene and xylene; nitrile solvents such as acetonitrile and propiononitrile; ether solvents such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; N, N Amide solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP); sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; water; and mixed solvents thereof. Moreover, what added acids, such as an acetic acid, to these organic solvents may be used. In the production method of the present invention, a hydrocarbon solvent or an amide solvent is preferably used, and toluene or NMP is more preferably used.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene and
  • the content ratio of the cyanide compound and the azide compound in the reaction solution in the flow reactor is not particularly limited as long as the target reaction can proceed.
  • the reaction solution preferably contains a sufficient amount of the azide compound relative to the cyanide compound.
  • the content of the azide compound is preferably 1.4 times the molar amount or more, more preferably 1.8 times the molar amount or more, further preferably 2 times the molar amount or more, more preferably 3 times the molar amount or more. More preferably, a molar amount of 4 times or more is particularly preferable.
  • the reaction temperature of the reaction solution in the flow reactor is not particularly limited as long as it can sufficiently suppress the risk of decomposition of the azide compound.
  • it is preferably performed at 150 to 250 ° C., more preferably 150 to 220 ° C.
  • Example 1 ⁇ Synthesis of methyl azide> 65.01 g (1 mol) of sodium azide and 159.2 g of pure water were added to a 1 L four-necked flask to prepare a 29% by mass aqueous solution of sodium azide. To the four-necked flask, 71.4 g of 28 mass% sodium hydroxide aqueous solution (50 mol%) was further added and heated to 80 ° C. While maintaining the liquid temperature at 80 ° C., 184.23 g of dimethyl sulfate (146 mol%) and 14.3 g of 28% by mass aqueous sodium hydroxide solution (10 mol%) were added dropwise, and the mixture was further reacted at 80 ° C.
  • the present invention can provide a method for producing a 1H-tetrazole derivative from an azide compound and a cyanide compound.
  • the production method of the present invention enables efficient and safe production of 1H-tetrazole derivatives having substituents at the 1-position and 5-position, which are useful as synthetic raw materials for tetrazoyloxime derivatives useful as active ingredients such as agricultural chemicals and pharmaceuticals,
  • the production method of the present invention can be used in the production field of agricultural chemicals, medicines and the like.

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Abstract

　本発明は、一般式（ＩＩ）のアジド化合物と一般式（ＩＩＩ）のシアニド化合物とをフローリアクター内で反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を製造する１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法（Ｙはアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、置換基を有するシリル基、又は置換基を有するシリルアルキル基を表し、Ｚは－ＣＯ－、－ＳＯ２－、又は－ＣＲａＲｂ－（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を、ｐは０又は１を、ｑは０又は１を、ｒは０又は１を（但し、ｐが０又はｒが０の場合、ｑは１）、Ｒ１は、ｑが０の場合にアルキル基又は水素原子を、ｑが１の場合にアルキレン基を、Ｒ２は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を提供する。

Description

１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法
　本発明は、１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、アジド化合物とシアニド化合物をフローリアクター内で反応させる方法に関する。
　本願は、２０１２年６月１２日に、日本に出願された特願２０１２－１３２８１１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　農園芸作物の病害に対して、多数の防除薬剤が提案されている。例えば、特許文献１には、有用植物体に対し優れた薬効を有するテトラゾイルオキシム誘導体が開示され、それを植物病害防除剤として使用することが提案されている。特許文献１に記載されているテトラゾイルオキシム誘導体の製造方法として、例えば、特許文献２には、下記一般式（Ｐ）で表される１－アルキル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾール誘導体にヒドロキシルアミンを反応させて得られたテトラゾイルヒドロキシイミノ誘導体を原料として製造する方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（Ｐ）中、Ａ’は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基又はニトロ基であり；ｎは、０～５のいずれかの整数であり；Ｙ’は、置換基を有していてもよいアルキル基である。
　一般式（Ｐ）で表される１－アルキル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法としては、テトラゾール環の置換基の位置制御が容易であるため、ベンゾイルシアニドとアルキルアジドを直接反応させて、付加環化反応によりテトラゾール環を形成させる反応が好ましい。
　例えば、非特許文献１には、ベンゾイルシアニドとベンジルアジドをオートクレーブ中で６０時間かけて反応させることにより、（１－ベンジル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）（フェニル）メタノンが合成できたことが報告されている。但し、前記方法は、原料として用いるアルキルアジドが、ベンジル基等の比較的炭素鎖の長い基である場合には問題ないが、メチルアジドのように低沸点であり、かつ爆発性の高い原料を用いる場合には、安全性の点から実施することは非常に困難である。さらに、充分な反応収率を得るためには、長時間の反応を要するという問題もある。
　また、特許文献３には、メチルアジドとトシルシアニドを、防爆密閉されたオートクレーブ中で反応させ、１－メチル－５－トシル－１Ｈ－テトラゾールが合成できたことが報告されている。但し、前記方法では、反応性の高いトシルシアニドを原料としているために、８０℃という比較的低温条件でも目的の反応物が得られており、より反応性が低いベンゾイルシアニドを用いた場合には反応効率は非常に低くなる。
　さらに特許文献４には、メチルイソシアニド等のアルキルイソシアニドと、ベンゾイルクロリド等の酸ハロゲン化物とを反応させ、前記反応物とアジ化ナトリウムとを反応させることにより、一般式（Ｐ’）（一般式（Ｐ’）中、Ａ’及びｎは、一般式（Ｐ）と同じである。）で表される化合物が効率よく安全に合成できたことが報告されている。しかしながら、前記文献に記載の方法では、爆発性・毒性が懸念されているメチルイソシアニドを単離する必要がある。しかも、メチルイソシアニドは極悪臭物質であるため、前記方法の工業化は非常に困難である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　その他、非特許文献２には、ベンジルシアニドとアジ化ナトリウムを、フローリアクター内で反応させ、テトラゾール環化反応を行ったことが報告されている。但し、前記文献には、原料としてベンゾイルシアニドやメチルアジドを用いた反応は開示されていない。
国際公開第２００３／０１６３０３号 国際公開第２０１０／１０３７８３号 米国特許第４５２６９７８号明細書 国際公開第２０１１／１１０６５１号
Zachary et.al.，Angewandte Chemie International Edition，2002，vol.41(12)，p.2113－2116. Gutmann et.al.，Angewandte Chemie International Edition，2010，vol.49(39)，p.7101－7105.
　本発明は、１Ｈ－テトラゾール誘導体を、アジド化合物とシアニド化合物を原料として、効率よく安全に製造する方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応容器としてフローリアクターを用いることにより、工業上安全にかつ効率よく、アジド化合物とシアニド化合物とを反応させて１位と５位に置換基を有する１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法等は下記［１］～［６］である。
［１］　下記一般式（ＩＩ）（一般式（ＩＩ）中、Ｙは、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、置換基を有するシリル基、又は置換基を有するシリルアルキル基を表す。）で表されるアジド化合物と下記一般式（ＩＩＩ）（一般式（ＩＩＩ）中、Ｚは、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、又は－ＣＲａＲｂ－（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を表し、ｐは０又は１を表し、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表し、Ｒ１は、ｑが０の場合にアルキル基又は水素原子を表し、ｑが１の場合にアルキレン基又は水素原子を表し、Ｒ２は、無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。但し、ｐが０の場合、ｑは１であり、ｒが０の場合、ｑは１である。）で表されるシアニド化合物とを、フローリアクター内で反応させ、下記一般式（Ｉ）（一般式（Ｉ）中、Ｙは一般式（ＩＩ）と同様であり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑ、及びｒは一般式（ＩＩＩ）と同様である。）で表される化合物を製造することを特徴とする、１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［２］　前記Ｙは、アルキル基を表す、前記［１］の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
［３］　前記Ｒ２が、下記一般式（ｓ１）（一般式（ｓ１）中、Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、シアノ基、又はニトロ基を表し、ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。ｎが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であっても、相異なっていてもよい。*は、一般式（ＩＩＩ）においてｐが１の場合にはＲ１に結合し、ｐが０であり、かつｒが１の場合にはＺに結合し、ｐ及びｒが０の場合にはシアニド基の炭素原子に結合する。）で表される基である、前記［１］又は［２］の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［４］　前記反応の反応温度が１５０～２５０℃である、前記［１］～［３］のいずれか一つの１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
［５］　前記反応の反応溶液が、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物に対し、前記一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物を１．４倍モル量以上含有する、前記［１］～［４］のいずれかの１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
［６］　前記反応の反応溶液の溶媒が、トルエン又はＮ－メチルピロリドンである、前記［１］～［５］のいずれかの１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
　本発明の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法は、農薬をはじめとする各種薬剤の有効成分の合成原料として有用な１位と５位に置換基を有する１Ｈ－テトラゾール誘導体を、アジド化合物とシアニド化合物とを原料として一段階の方法で製造することができる。特に、フローリアクター内で反応を行うため、爆発性の高いアジド化合物を用いているにもかかわらず、工業上安全に、より短時間かつ高効率で製造することができる。
　以下、本発明の好ましい例を説明するが、本発明はこれらの例に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。
　本発明の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ということがある。）は、アジド化合物とシアニド化合物とを、フローリアクター内で反応させ、下記一般式（Ｉ）で表される１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造するための方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （一般式（ＩＩ）及び（I）中、Ｙは、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、置換基を有するシリル基、又は置換基を有するシリルアルキル基を表す。一般式（ＩＩＩ）及び（Ｉ）中、Ｚは、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、又は－ＣＲａＲｂ－（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を表し、ｐは０又は１を表し、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表し、Ｒ１は、ｑが０の場合にアルキル基又は水素原子を表し、ｑが１の場合にアルキレン基を表し、Ｒ２は、無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。但し、ｐが０の場合、ｑは１であり、ｒが０の場合、ｑは１である。）
　本発明の製造方法においては、一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物のシアニド基に、一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物のアジド基を付加し環化させる。これにより、テトラゾール骨格を有する化合物に置換基を導入する合成方法に比べて、１位と５位に置換基が導入された１Ｈ－テトラゾール誘導体を選択的かつ効率よく製造することができる。また、アジド化合物とシアニド化合物とをフローリアクター内で反応させることにより、爆発性の高いアジド化合物を原料とした場合でも、安全に、かつより短時間で目的の１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造することができる。
［一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物］
　一般式（ＩＩ）中、Ｙは、アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有するアリールアルキル基、置換基を有するシリル基、又は置換基を有するシリルアルキル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　アルキル基としては、直鎖アルキル基であってもよく、分岐鎖アルキル基であってもよく、環状アルキル基であってもよい。前記アルキル基としては、炭素数１～８の直鎖アルキル基、炭素数３～８の分枝鎖アルキル基、又は炭素数３～８の環状アルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　無置換の若しくは置換基を有するアリール基は、単環であってもよく、多環であってもよい。多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和環、不飽和環又は芳香環のいずれであってもよい。一般式（ＩＩ）中のＹが置換基を有するアリール基の場合、前記置換基としては、化学的に許容されるものであれば特に限定されず、具体的には後記の（１）～（８５）に例示された置換基を挙げることができる。一般式（ＩＩ）中のＹとしては、アリール基のうち、炭素数６～１０のアリール基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、インダニル基、又はテトラリニル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
　無置換の若しくは置換基を有するアリールアルキル基とは、アルキル基の少なくとも１の水素原子が、無置換の若しくは置換基を有するアリール基に置換されている基を意味する。アリール基に置換されているアルキル基は、直鎖アルキル基であってもよく、分岐鎖アルキル基であってもよく、環状アルキル基であってもよい。前記アルキル基としては、炭素数１～８の直鎖アルキル基、炭素数３～８の分枝鎖アルキル基、又は炭素数３～８の環状アルキル基であることが好ましく、炭素数１～８の直鎖アルキル基であることがより好ましい。また、アルキル基の置換基となるアリール基は、前記の無置換の若しくは置換基を有するアリール基と同様のものが挙げられる。一般式（ＩＩ）中のＹとしては、炭素数１～８の直鎖アルキル基の１の水素原子が、無置換の若しくは置換基を有する炭素数６～１０のアリール基で置換された基であることが好ましく、炭素数１～８の直鎖アルキル基の１の水素原子が無置換の若しくは置換基を有するフェニル基で置換された基であることがより好ましく、炭素数１～８の直鎖アルキル基の１の水素原子が無置換のフェニル基で置換された基であることがさらに好ましく、ベンジル基がよりさらに好ましい。
　置換基を有するシリル基は、シリル基の少なくとも１の水素原子が置換されている基である。前記置換基としては、化学的に許容されるものであれば特に限定されない。具体的には後記の（１）～（８５）に例示された置換基を挙げることができる。また、２又は３の水素原子が置換されている場合、置換基同士は互いに同一であっても、相異なっていてもよい。一般式（ＩＩ）中のＹとしては、１～３の水素原子が同一又は相異なるアルキル基によって置換されたシリル基であることが好ましく、３つの水素原子が同一又は相異なるアルキル基によって置換されたシリル基であることがより好ましく、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、エチルジメチルシリル基、又はｔ－ブチルジメチルシリル基であることがさらに好ましく、トリメチルシリル基であることがよりさらに好ましい。
　置換基を有するシリルアルキル基は、アルキル基の少なくとも１の水素原子が、置換基を有するシリル基に置換されている基である。シリル基に置換されているアルキル基は、直鎖アルキル基であってもよく、分岐鎖アルキル基であってもよく、環状アルキル基であってもよい。前記アルキル基としては、炭素数１～８の直鎖アルキル基、炭素数３～８の分枝鎖アルキル基、又は炭素数３～８の環状アルキル基であることが好ましく、炭素数１～８の直鎖アルキル基であることがより好ましい。また、アルキル基の置換基となるシリル基は、前記の置換基を有するシリル基と同様のものが挙げられる。一般式（ＩＩ）中のＹとしては、炭素数１～８の直鎖アルキル基の１の水素原子が、置換基を有するシリル基で置換された基であることが好ましく、炭素数１～８の直鎖アルキル基の１の水素原子が、１～３の水素原子が同一又は相異なるアルキル基によって置換されたシリル基で置換された基であることがより好ましく、炭素数１～３の直鎖アルキル基の１の水素原子が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、エチルジメチルシリル基、又はｔ－ブチルジメチルシリル基で置換された基であることがさらに好ましく、トリメチルシリルメチル基であることがよりさらに好ましい。
　一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物としては、Ｙが、炭素数１～８の直鎖アルキル基、炭素数３～８の分枝鎖アルキル基、炭素数３～８の環状アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するフェニル基、又は無置換の若しくは置換基を有するベンジル基であるものが好ましく、炭素数１～６の直鎖アルキル基、炭素数３～６の分枝鎖アルキル基、炭素数３～６の環状アルキル基であるものがより好ましい。本発明の製造方法では、反応をフローリアクター内で行うため、低沸点ゆえに一般的に爆発性、毒性があるといわれている炭素数６以下の低級アルキルアジドを原料とした場合でも、安全にかつ効率よく１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造することができる。中でも、一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物としては、Ｙが、炭素数１～３の直鎖アルキル基であるものがさらに好ましく、メチルアジドが特に好ましい。
　一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物は、公知の化合物から公知の化学反応を利用して合成することができる。例えば、一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物のうち、メチルアジドは、８０℃、塩基の存在下で、アジ化ナトリウムに硫酸ジメチルを滴下して反応させることにより合成することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，ｖｏｌ．５５，ｐ．２３０４～２３０６参照。）
［一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物］
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｚは、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、又は－ＣＲａＲｂ－を表し、ｐは０又は１を表し、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表し、Ｒ１は、ｑが０の場合にアルキル基又は水素原子を表し、ｑが１の場合にアルキレン基を表し、Ｒ２は、無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。但し、ｐが０の場合、ｑは１であり、ｒが０の場合、ｑは１である。Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｚは、－ＣＯ－（カルボニル基）、－ＳＯ２－（スルホニル基）、又は－ＣＲａＲｂ－（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を表し、ｒは０又は１を表す。但し、ｒが０の場合、ｑは必ず１である。Ｚ中のＲａ又はＲｂがアルキル基の場合、前記アルキル基としては、前記一般式（ＩＩ）中のＹで挙げられたアルキル基と同様のものが挙げられる。また、Ｚ中のＲａ又はＲｂが無置換の若しくは置換基を有するアリール基の場合、前記アリール基としては、前記一般式（ＩＩ）中のＹで挙げられた無置換の若しくは置換基を有するアリール基と同様のものが挙げられる。
　一般式（ＩＩＩ）中のＺが－ＣＲａＲｂ－である場合、具体的には、Ｒａ及びＲｂが共に水素原子であるメチレン基（－ＣＨ２－）、Ｒａ及びＲｂのいずれか一方が水素原子であり、他方がアルキル基である基、Ｒａ及びＲｂのいずれか一方が水素原子であり、他方が無置換の若しくは置換基を有するアリール基である基、Ｒａ及びＲｂが互いに独立して、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基である基が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）中のＺとしては、具体的には、下記の２価基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一般式（ＩＩＩ）中のＺとしては、－ＣＲａＲｂ－よりも、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－が好ましい。シアノ基が直接アルキル基やアルキルアリール基と結合したアルキルニトリルやベンジルシアニド誘導体と比べて、シアノ基とアルキル基等をカルボニル基又はスルホニル基を介して結合させたシアニド誘導体を原料とすることにより、効率よく反応が進行する。
　また、一般的に、シアノ基に隣接する基がカルボニル基であるシアニド誘導体のほうが、シアノ基に隣接する基がスルホニル基であるシアニド誘導体よりも反応性が低い傾向がある。本発明の製造方法では、反応をフローリアクター内で行うため、シアノ基に隣接する基がカルボニル基であるシアニド誘導体を原料とした場合であっても、充分に高い反応効率で、かつより短時間で１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造することができる。
　一般式（ＩＩＩ）中、ｑが０の場合、Ｒ１はアルキル基又は水素原子である。前記アルキル基としては、前記一般式（ＩＩ）中のＹで挙げられたものと同様のものが挙げられる。一般式（ＩＩＩ）中のＲ１としては、炭素数１～８の直鎖アルキル基、炭素数３～８の分枝鎖アルキル基、又は炭素数３～８の環状アルキル基であることが好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）中、ｑが１の場合、Ｒ１はアルキレン基である。前記アルキレン基としては、直鎖アルキレン基であってもよく、分岐鎖アルキレン基であってもよく、環状アルキレン基であってもよい。前記アルキレン基としては、炭素数１～８の直鎖アルキレン基、炭素数３～８の分枝鎖アルキレン基、又は炭素数３～８の環状アルキレン基であることが好ましく、炭素数１～６の直鎖アルキレン基、炭素数３～６の分枝鎖アルキレン基、又は炭素数３～６の環状アルキレン基であることが好ましい。具体的には、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、ｉ－プロピレン基、ｎ－ブチレン基、ｉ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、ｎ－へキシレン基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。中でも、ｑが１の場合の一般式（ＩＩＩ）中のＲ１としては、炭素数１～３の直鎖アルキレン基、又は炭素数３の分枝鎖アルキレン基であることが好ましく、炭素数１～３の直鎖アルキレン基であることがより好ましく、メチレン基がさらに好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物としては、［―（Ｒ１）ｐ―（Ｒ２）ｑ］は電子吸引性が高い基であることが、反応収率を高められる点から好ましい。このため、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、ｒが０の化合物とｒが１の化合物のいずれにおいても、ｐが１であり、かつｑが０である化合物よりも、ｐが０又は１であり、かつｑが１である化合物が好ましく、ｐが０であり、かつｑが１である化合物がより好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、ｑは、０又は１を表す。但し、ｐが０の場合、ｑは１である。前記アリール基としては、単環であってもよく、多環であってもよい。なお、多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和環、不飽和環又は芳香環のいずれであってもよい。一般式（ＩＩＩ）中のＲ２が置換基を有するアリール基の場合、前記置換基としては、化学的に許容されるものであれば特に限定されず、具体的には後記の（１）～（８５）に例示された置換基を挙げることができる。
　一般式（ＩＩＩ）中のＲ２としては、炭素数６～１０のアリール基が好ましく、フェニル基がより好ましい。具体的には、Ｒ２としては、下記一般式（ｓ１）で表される基であることが特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （一般式（ｓ１）中、Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、シアノ基、又はニトロ基を表し、ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。ｎが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であっても、相異なっていてもよい。*は、一般式（ＩＩＩ）において、ｐが１の場合にはＲ１に結合し、ｐが０であり、かつｒが１の場合にはＺに結合し、ｐ及びｒが０の場合にはシアニド基の炭素原子に結合する。）
　一般式（ｓ１）中、ｎは０～５のいずれかの整数、好ましくは０～３のいずれかの整数、より好ましくは０である。なお、ｎが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であっても、相異なっていてもよい。
　一般式（ｓ１）中、Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、シアノ基、又はニトロ基を表す。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。
　アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。アルキル基を構成する炭素の数は１～８が好ましい。
　ハロアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロピル基、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
ハロアルキル基を構成する炭素の数は１～８が好ましい。
　アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。アルコキシ基を構成する炭素の数は１～８が好ましい。
　ハロアルコキシ基としては、２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ハロアルコキシ基を構成する炭素の数は１～８が好ましい。
　アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、ｉ－プロピルスルホニル基、ｔ-ブチルスルホニル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基を構成する炭素の数は１～８が好ましい。
　アリール基は、単環又は多環のアリール基を意味する。なお、多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和環、不飽和環又は芳香環のいずれであってもよい。アリール基のうち、炭素数６～１０のアリール基が好ましい。
　無置換のアリール基として具体的には、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。
　置換基を有するアリール基における「置換基」は、化学的に許容されるものであれば特に限定されない。具体的には、下記に例示する置換基を挙げることができる。
　(１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；（２）メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等のアルキル基；(３）シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基；(４）メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；（５）ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のアルケニル基；
（６）２－シクロプロペニル基、２－シクロペンテニル基、３－シクロヘキセニル基、４－シクロオクテニル基等のシクロアルケニル基；（７）ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、２－ブテニルオキシ基等のアルケニルオキシ基；（８）エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－メチル－３－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，１－ジメチル－２－ブチニル基等のアルキニル基；（９）エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基等のアルキニルオキシ基；（１０）フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等のアリール基；
（１１）フェノキシ基、１－ナフトキシ基等のアリールオキシ基；（１２）ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；（１３）ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；（１４）ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、フタロイル基等のアシル基；（１５）メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；（１６）カルボキシル基；（１７）水酸基；（１８）クロロメチル基、クロロエチル基、１，２－ジクロロ－ｎ－プロピル基、１－フルオロ－ｎ－ブチル基、パーフルオロ－ｎ－ペンチル基等のハロアルキル基；（１９）２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のハロアルコキシ基；（２０）２－クロロ－１－プロペニル基、２－フルオロ－１－ブテニル基等のハロアルケニル基；（２１）４，４－ジクロロ－１－ブチニル基、４－フルオロ－１－ペンチニル基、５－ブロモ－２－ペンチニル基等のハロアルキニル基；
（２２）２－クロロ－１－プロペニルオキシ基、３－ブロモ－２－ブテニルオキシ基等のハロアルケニルオキシ基；（２３）３－クロロ－プロパルギル基、３－ヨード－プロパルギル基等のハロアルキニル基；（２４）３－クロロ－プロパルギルオキシ基、３－ヨード－プロパルギルオキシ基等のハロアルキニルオキシ基；（２５）４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基等のハロアリール基；（２６）４－フルオロフェノキシ基、４－クロロ－１－ナフトキシ基等のハロアリールオキシ基；（２７）クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、４－クロロベンゾイル基等のハロゲン置換アシル基；（２８）メトキシメチル基、エトキシメチル基、１－エトキシエチル基、２－エトキシエチル基等のアルコキシアルキル基；（２９）メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、１－エトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；（３０）シアノ基；
（３１）イソシアノ基；（３２）ニトロ基；（３３）イソシアナト基；（３４）シアナト基；（３５）アミノ基（ＮＨ２基）；(３６）メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアルキルアミノ基；（３７）アニリノ基、ナフチルアミノ基、アントラニルアミノ基等のアリールアミノ基；（３８）ベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基等のアラルキルアミノ基；（３９）メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、ｉ－プロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基；（４０）フェニルスルホニルアミノ基等のアリールスルホニルアミノ基；
（４１）ピラジニルスルホニルアミノ基等のヘテロアリールスルホニルアミノ基；（４２）ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、ｉ－プロピルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基；（４３）メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基；（４４）フルオロメチルスルホニルアミノ基、クロロメチルスルホニルアミノ基、ブロモメチルスルホニルアミノ基、ジフルオロメチルスルホニルアミノ基、ジクロロメチルスルホニルアミノ基、１，１－ジフルオロエチルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルアミノ基、ペンタフルオロエチルスルホニルアミノ基等のハロアルキルスルホニルアミノ基；（４５）ビス（メチルスルホニル）アミノ基、ビス（エチルスルホニル）アミノ基、（エチルスルホニル）（メチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｉ－プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｔ－ブチルスルホニル）アミノ基等のビス（アルキルスルホニル）アミノ基；
（４６）ビス（フルオロメチルスルホニル）アミノ基、ビス（クロロメチルスルホニル）アミノ基、ビス（ブロモメチルスルホニル）アミノ基、ビス（ジクロロメチルスルホニル）アミノ基、ビス（１，１－ジフルオロエチルスルホニル）アミノ基、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基、ビス（２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル）アミノ基、ビス（ペンタフルオロエチルスルホニル）アミノ基等のビス（ハロアルキルスルホニル）アミノ基；（４７）ヒドラジノ基、Ｎ’－フェニルヒドラジノ基、Ｎ’－メトキシカルボニルヒドラジノ基、Ｎ’－アセチルヒドラジノ基、Ｎ’－メチルヒドラジノ基等の無置換の若しくは置換基を有するヒドラジノ基；（４８）アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基等の無置換の若しくは置換基を有するアミノカルボニル基；（４９）ヒドラジノカルボニル基、Ｎ’－メチルヒドラジノカルボニル基、Ｎ’－フェニルヒドラジノカルボニル基等の無置換の若しくは置換基を有するヒドラジノカルボニル基；（５０）Ｎ－メチルイミノメチル基、１－Ｎ－フェニルイミノエチル基、Ｎ－ヒドロキシイミノメチル基、Ｎ－メトキシイミノメチル基等の無置換の若しくは置換基を有するイミノアルキル基；
（５１）チオール基；（５２）イソチオシアナト基；（５３）チオシアナト基；（５４）メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｉ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基等のアルキルチオ基；（５５）ビニルチオ基、アリルチオ基等のアルケニルチオ基；（５６）エチニルチオ基、プロパルギルチオ基等のアルキニルチオ基；（５７）フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基；（５８）２－ピリジルチオ基、３－ピリダジルチオ基等のヘテロアリールチオ基；（５９）ベンジルチオ基、フェネチルチオ基等のアラルキルチオ基；（６０）２－ピリジルメチルチオ基、２－フリルメチルチオ基等のヘテロアリールアルキルチオ基；（６１）メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ｎ－プロピルチオカルボニル基、ｉ－プロピルチオカルボニル基、ｎ－ブチルチオカルボニル基、ｉ－ブチルチオカルボニル基、ｓ－ブチルチオカルボニル基、ｔ－ブチルチオカルボニル基等のアルキルチオカルボニル基；
（６２）メチルチオメチル基、１－メチルチオエチル基等のアルキルチオアルキル基；（６３）フェニルチオメチル基、１－フェニルチオエチル基等のアリールチオアルキル基；（６４）メチルチオメトキシ基、１－メチルチオエトキシ基等のアルキルチオアルコキシ基；（６５）フェニルチオメトキシ基、１－フェニルチオエトキシ基等のアリールチオアルコキシ基；（６６）メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｔ－ブチルスルフィニル基等のアルキルスルフィニル基；（６７）アリルスルフィニル基等のアルケニルスルフィニル基；（６８）プロパルギルスルフィニル基等のアルキニルスルフィニル基；（６９）フェニルスルフィニル基等のアリールスルフィニル基；（７０）２－ピリジルスルフィニル基、３－ピリジルスルフィニル基等のヘテロアリールスルフィニル基；（７１）ベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基等のアラルキルスルフィニル基；（７２）２－ピリジルメチルスルフィニル基、３－ピリジルメチルスルフィニル基等のヘテロアリールアルキルスルフィニル基；
（７３）メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；（７４）アリルスルホニル基等のアルケニルスルホニル基；（７５）プロパルギルスルホニル基等のアルキニルスルホニル基；（７６）フェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基；（７７）２－ピリジルスルホニル基、３－ピリジルスルホニル基等のヘテロアリールスルホニル基；（７８）ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基等のアラルキルスルホニル基；（７９）２－ピリジルメチルスルホニル基、３－ピリジルメチルスルホニル基等のヘテロアリールアルキルスルホニル基；（８０）フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、イソチアゾール－３－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、イミダゾール－２－イル基、イミダソール－４－イル基、イミダゾール－５－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、ピラゾール－５－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－５－イル基等の不飽和複素５員環基；
（８１）ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、５－クロロ－３－ピリジル基、３－トリフルオロメチル－２－ピリジル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－５－イル基、１，３，５－トリアジン－２－イル基、１，２，４－トリアジン－３－イル基等の不飽和複素６員環基；（８２）テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロピラン－４－イル基、ピペリジン－３－イル基、ピロリジン－２－イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、オキサゾリン－２－イル基等の飽和若しくは部分不飽和複素環基；（８３）２－ピリジルオキシ基、３－イソオキサゾリルオキシ基等の複素環オキシ基；（８４）２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル等のヘテロアリールアルキル基；（８５）２－ピリジルメトキシ基、３－ピリジルメトキシ等のヘテロアリールアルコキシ基。
　これら（１）～（８５）に例示された置換基は、その中にさらに（１）～（８５）に例示された置換基を化学的に許容される範囲で有することができる。
　置換基を有するアリール基として具体的には、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、２，６－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、３，４－メチレンジオキシフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、４－メトキシ－１－ナフチル基、４－エトキシフェニル基、４－メチルフェニル基等を挙げることができる。
　一般式（ｓ１）としては、これらの中でも、ｎが０～３のいずれかの整数であり、かつＡがハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であるものが好ましく、ｎが０～３のいずれかの整数であり、かつＡがハロゲン原子であるものがより好ましく、ｎが０である化合物がさらに好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物としては、ｒが０又は１であり、ｐが０又は１であり、Ｒ１が炭素数１～３の直鎖アルキレン基又は炭素数３の分枝鎖アルキレン基であり、ｑが１であり、Ｒ２が一般式（ｓ１）で表される基である化合物が好ましく、下記一般式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－４８）で表される化合物であることがより好ましく、下記一般式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－３２）で表される化合物であることがさらに好ましく、下記一般式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－９）、（ＩＩＩ－１７）、又は（ＩＩＩ－２５）で表される化合物であることがよりさらに好ましく、下記一般式（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－９）で表される化合物であることが特に好ましい。一般式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－４８）中、Ｒ１’は炭素数１～３の直鎖アルキレン基又は炭素数３の分枝鎖アルキレン基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物は、公知の化合物から公知の化学反応を利用して合成することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物のうち、Ｚがカルボニル基であり、ｐが０であり、ｑが１であり、ｒが１であり、Ｒ２が一般式（ｓ１）で表される基である化合物（ベンゾイルシアニド誘導体）は、ベンゾイルハロリド誘導体とシアニド誘導体とを反応させることにより製造することができる。
［フローリアクター］
　本発明の製造方法においては、一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物（以下、単に「シアニド化合物」ということがある。）と一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物（以下、単に「アジド化合物」ということがある。）の反応容器として、フローリアクターを用いる。このため、アジド化合物のような分解性の高い化合物の反応においても、高温環境下で比較的安全に反応させることができる。
　本発明の製造方法において用いられるフローリアクターは、原料導入口と生成物排出口と、これらを連通する流路とを備える。前記原料導入口から原料を供給し、前記流路内における反応によって得られた生成物を前記生成物排出口から取り出す。前記流路は、必要に応じて、導入路と、ミキサー部とリアクター部（滞留部）の少なくとも一方とを備えていてもよい。フローリアクターがミキサー部を備える場合、流路のうち、原料導入口とミキサー部を連通する部分を導入路といい、ミキサー部がない場合、原料導入口とリアクター部を連通する流路部分を導入路という。また、原料導入口は、通常、原料が充填された容器に接続されている。生成物排出口には、必要に応じて、生成物を貯蔵するための容器を接続してもよい。
　ミキサー部は、複数の液体を拡散により混合させる機能を有する部位であり、複数の原料導入口から供給された溶液は、ミキサー部で合流する。また、リアクター部は、複数の原料化合物（本発明の製造方法においては、シアニド化合物とアジド化合物）から生成物を合成する反応が行われる部位である。ミキサー部とリアクター部の両方を備える場合、原料導入口側にミキサー部を設ける。予め、全ての原料化合物を混合した反応溶液を１の原料導入口から供給する場合、ミキサー部はなくてもよい。また、生成物を合成する反応に要する時間が短く、ミキサー部を通過するまでに反応が完了し得る場合には、リアクター部を設ける必要はない。
　フローリアクターが複数の原料導入口及び導入路を備える場合、前記フローリアクターの流路の上流側は、導入路の数に応じて分岐された構成を有しており、さらに少なくとも１のミキサー部を備える。原料導入口及び導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。３以上の原料導入口及び導入路を有する場合、全ての導入路から供給された液体を１のミキサー部で合流させる構成であってもよく、２以上のミキサー部により、段階的に合流させてもよい。例えば、２の導入路から供給された液体を第１のミキサー部で合流させた後、前記ミキサー部から排出された混合液と残る導入路から導入された液体を第２のミキサー部で合流させることができる。
　なお、原料の一部を、予めフローリアクターの流路内（例えば、ミキサー部）に仕込んでおき、残りの原料を１又は複数の原料導入口からそれぞれ供給してもよい。
　前記フローリアクターの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができる。前記材質としては、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフロロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン樹脂）などが挙げられる。
また、材質は、全流路において実質的に同一であってもよく、導入路、ミキサー部、リアクター部のそれぞれで異なっていてもよい。
　流路の断面形状は特に限定されるものではなく、正方形、長方形を含む矩形、三角形、五角形等を含む多角形状、星形状、半円形状、楕円状を含む円状などであってもよい。流路の断面形状は一定である必要はない。なお、「流路の断面」とは、流路の反応溶液等の流れ方向に対して垂直方向の断面を意味し、「断面積」は前記断面の面積を意味する。
　流路の断面積や流路長は、特に限定されず、反応溶液の粘度や流速、反応温度、反応時間等を考慮して適宜調製される。流路の断面積が小さすぎると、圧力損失が高くなり、原料を供給し、反応溶液を流すことが困難になる。逆に大きすぎると、熱交換効率が低下し、温度分布等が生じるようになりフローリアクターの特長が減じる。流路の断面積は、全流路において実質的に同一面積であってもよく、導入路、ミキサー部、リアクター部のそれぞれで断面積が異なっていてもよい。前記フローリアクターが複数の導入路を有する場合には、それぞれの導入路の断面積は互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。
　ミキサー部は、複数の液体を拡散により混合させる機能、及び、反応熱を除熱する機能を有する。
　ミキサー部内における液体の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、層流による混合、乱流による混合が挙げられる。
　ミキサー部としては、複数の液体を混合可能な構造を備える限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、チーズ管、マイクロミキサー、分岐したチューブなどが挙げられる。ミキサー部の形状としては、導入路の数が２つである場合には、例えばＴ字型やＹ字型を用いることができ、導入路の数が３つである場合には、例えば十字型を用いることができる。
　ミキサー部の断面積は、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、混合方式等を考慮して適宜調整することができる。複数の液体を拡散により混合させる機能、及び、反応熱を除熱する機能のいずれも良好に発揮し得ることから、ミキサー部は、断面形状が円状である場合、内径が約１０μｍ～約５ｃｍであることが好ましい。また、ミキサー部の断面積は、導入路等の他の部分と同じであってもよいが、混合効率の点から、導入路よりも大きいほうが好ましい。
　ミキサー部の流路長は、特に制限はなく、混合方式、各導入路から供給される液の種類や量、リアクター部の有無等を考慮して適宜調整することができる。例えば、断面形状が円状である場合、内径が約１０μｍ～約５ｃｍであり、流路長を１０ｃｍ～５０ｍとすることができる。
　ミキサー部の流路長は、複数の導入路から導入された液体が拡散により混合されるために充分な長さがあることが好ましいが、別途リアクター部を設ける場合には、流路長はより短くてもよい。一方で、別途リアクター部を設けず、ミキサー部を通過した時点で反応が完了し生成物が得られるようにする場合には、ミキサー部の流路長は、最適反応時間を考慮して適宜調整することが好ましい。
　リアクター部は、流路の長さを調節し、反応を行うための必要な時間を精密に制御（滞留時間制御）するための部位である。フローリアクターにおいては、反応時間は、全ての原料が混合された反応溶液の流路内の滞留時間に相当する。前記滞留時間は流路長に比例するため、流路長を調節することにより、反応時間が調節される。
　リアクター部の流路の断面積、内径、外径、流路長、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。例えば、リアクター部の材質としては、特に制限はなく、前記フローリアクターの材質として例示したものを、好適に利用することができる。
　ミキサー部、導入路及びリアクター部は、必要に応じてそれぞれ互いに接続する接続手段を備える。前記接続手段における接続方式としては、特に制限はなく、公知のチューブ接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
　導入路、ミキサー部、リアクター部以外の構成としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記構成としては、例えば、送液に使用するポンプ、温度調整手段、反応促進手段、センサー、圧力調整バルブ、製造された化合物を貯蔵するためのタンクなどが挙げられる。
　前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用され得るものから適宜選択することができる。中でも、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプなどが挙げられる。
　前記温度調整手段としては、特に制限はなく、反応温度に応じて適宜選択することができる。例えば、恒温槽、循環サーキュレーター、熱交換器などが挙げられる。
［アジド化合物とシアニド化合物の反応条件］
　フローリアクター内の反応溶液（全ての原料が混合された後の溶液）の溶媒は、シアニド化合物とアジド化合物の両方が溶解し、かつシアニド化合物のシアニド基へのアジド化合物の付加環化反応を阻害しないものであれば、特に限定されるものではない。前記溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオンニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒；等が挙げられる。また、これらの有機溶媒に、酢酸等の酸を添加したものであってもよい。本発明の製造方法においては、炭化水素系溶媒又はアミド系溶媒を用いることが好ましく、トルエン又はＮＭＰを用いることがより好ましい。
　フローリアクター内の反応溶液（全ての原料が混合された後の溶液）中のシアニド化合物とアジド化合物の含有量比は、目的の反応が進行し得る比であれば特に限定されるものではないが、反応溶液には、シアニド化合物に対して充分量のアジド化合物が含まれていることが好ましい。例えば、シアニド化合物に対し、アジド化合物の含有量は１．４倍モル量以上が好ましく、１．８倍モル量以上がより好ましく、２倍モル量以上がさらに好ましく、３倍モル量以上がよりさらに好ましく、４倍モル量以上が特に好ましい。
　フローリアクター内の反応溶液（全ての原料が混合された後の溶液）の反応温度は、アジド化合物が分解する危険性を充分に抑えられる温度であれば特に限定されるものではない。例えば、１５０～２５０℃で行うことが好ましく、１５０～２２０℃で行うことがより好ましい。
　以下、実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
＜メチルアジドの合成＞
　１Ｌの四つ口フラスコに、６５．０１ｇ（１ｍｏｌ）のアジ化ナトリウムと１５９．２ｇの純水を添加し、２９質量％のアジ化ナトリウム水溶液を調製した。前記四つ口フラスコに、さらに７１．４ｇの２８質量％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｏｌ％）を添加し、８０℃に加温した。液温を８０℃に維持した状態で１８４．２３ｇの硫酸ジメチル（１４６ｍｏｌ％）と１４．３ｇの２８質量％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｏｌ％）を滴下し、さらに８０℃、２０分間反応させた。反応の完結はＨＰＬＣによって確認した。この結果、４８．３４ｇのメチルアジド（収率：８４．７ｍｏｌ％）が得られた。このうち、４４．３２ｇのメチルアジドに３２．２７ｇのトルエンを添加し、５４．３質量％のメチルアジド含有トルエン溶液が得られた。
＜付加環化反応＞
　内径が１ｍｍ、流路長が３４ｍのフローリアクターを用い、ベンゾイルシアニドと前記で得られたメチルアジドを原料として、表１に記載の条件で付加環化反応を行った。表１中、「Ｒ－ＣＮ（ｍｏｌ％）」は反応溶液中のベンゾイルシアニドの含有量を、「Ｒ－Ｎ３（ｍｏｌ％）」は反応溶液中のメチルアジドの含有量を、それぞれ示す。また、「濃度（Ｌ／ｍｏｌ）」は、原料であるシアニド化合物（Ｒ－ＣＮ）の仕込みモル数に対する溶媒量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　フローリアクターの生成物排出口から回収した反応溶液中の１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾール（目的物）とベンゾイルシアニド（原料）の含有量を測定した。結果を表２に示す。この結果、全ての反応において、後記のオートクレーブを用いた比較例１の反応よりも、短時間、かつ非常に高い収率で１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾールを得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
［実施例２］
＜メチルアジドの合成＞
　１Ｌの四つ口フラスコに、６５．０１ｇ（１ｍｏｌ）のアジ化ナトリウムと１６０．３ｇの純水を添加し、２９質量％のアジ化ナトリウム水溶液を調製した。前記四つ口フラスコに、さらに７１．２ｇの２８質量％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｏｌ％）を添加し、８０℃に加温した。液温を８０℃に維持した状態で１９０．１８ｇの硫酸ジメチル（１５１ｍｏｌ％）と１４．６７ｇの２８質量％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｏｌ％）を滴下し、さらに８０℃、２０分間反応させた。反応の完結はＨＰＬＣによって確認した。この結果、５３．８８ｇのメチルアジド（収率：９４．２ｍｏｌ％）が得られた。さらに３３．４８ｇのＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を添加し、６１．７質量％のメチルアジド含有ＮＭＰ溶液が得られた。
＜付加環化反応＞
　内径が１ｍｍ、流路長が３４ｍのフローリアクターを用い、ベンゾイルシアニドと前記で得られたメチルアジドを原料として、表３に記載の条件で付加環化反応を行った。表３中、「Ｒ－ＣＮ（ｍｏｌ％）」は反応溶液中のベンゾイルシアニドの含有量を、「Ｒ－Ｎ３（ｍｏｌ％）」は反応溶液中のメチルアジドの含有量を、それぞれ示す。また、「濃度（Ｌ／ｍｏｌ）」は、原料であるシアニド化合物（Ｒ－ＣＮ）の仕込みモル数に対する溶媒量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　フローリアクターの生成物排出口から回収した反応溶液中の１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾール（目的物）とベンゾイルシアニド（原料）の含有量を測定した。結果を表４に示す。この結果、全ての反応において、後記のオートクレーブを用いた比較例１の反応よりも、短時間、かつ非常に高い収率で１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾールを得ることができた。特に、反応溶液にベンゾイルシアニドに対し、メチルアジドを２００ｍｏｌ％以上添加することにより、５０ｍｏｌ％以上の収率で、１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾールを得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
［比較例１］
　ＳＵＳオートクレーブを用いて、ベンゾイルシアニドと実施例１で合成したメチルアジドを原料として、表５に記載の条件で付加環化反応を行った。表５中、「Ｒ－ＣＮ（ｍｏｌ％）」及び「Ｒ－Ｎ３（ｍｏｌ％）」は表１と同じである。
　反応終了後の反応溶液中の１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾールとベンゾイルシアニドの含有量を測定した。測定結果を表５に示した。３５時間という長時間の反応を行ったが、１－メチル－５－ベンゾイル－１Ｈ－テトラゾールの収率は２．４ｍｏｌ％でしかなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　本発明は、アジド化合物とシアニド化合物から１Ｈ－テトラゾール誘導体を製造する方法を提供することができる。
　本発明の製造方法により、農薬、医薬等の有効成分として有用なテトラゾイルオキシム誘導体の合成原料として有用な１位と５位に置換基を有する１Ｈ－テトラゾール誘導体を効率よく安全に製造できるため、本発明の製造方法は、農薬、医薬等の製造分野で利用可能である。

Claims (6)

  1. 　下記一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （一般式（ＩＩ）中、Ｙは、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、置換基を有するシリル基、又は置換基を有するシリルアルキル基を表す。）で表されるアジド化合物と下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （一般式（ＩＩＩ）中、Ｚは、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、又は－ＣＲａＲｂ－（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。）を表し、ｐは０又は１を表し、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表し、Ｒ１は、ｑが０の場合にアルキル基又は水素原子を表し、ｑが１の場合にアルキレン基又は水素原子を表し、Ｒ２は、無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表す。但し、ｐが０の場合、ｑは１であり、ｒが０の場合、ｑは１である。）で表されるシアニド化合物とを、フローリアクター内で反応させ、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （一般式（Ｉ）中、Ｙは一般式（ＩＩ）と同様であり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑ、及びｒは一般式（ＩＩＩ）と同様である。）で表される化合物を製造することを特徴とする、１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
  2. 　前記Ｙは、アルキル基を表す、請求項１に記載の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
  3. 　前記Ｒ２が、下記一般式（ｓ１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （一般式（ｓ１）中、Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、シアノ基、又はニトロ基を表し、ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。ｎが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であっても、相異なっていてもよい。*は、一般式（ＩＩＩ）において、ｐが１の場合にはＲ１に結合し、ｐが０であり、かつｒが１の場合にはＺに結合し、ｐ及びｒが０の場合にはシアニド基の炭素原子に結合する。）で表される基である、請求項１又は２に記載の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
  4. 　前記反応の反応温度が１５０～２５０℃である、請求項１～３のいずれか一項に記載の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
  5. 　前記反応の反応溶液が、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるシアニド化合物に対し、前記一般式（ＩＩ）で表されるアジド化合物を１．４倍モル量以上含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
  6. 　前記反応の反応溶液の溶媒が、トルエン又はＮ－メチルピロリドンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の１Ｈ－テトラゾール誘導体の製造方法。
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