WO2013186421A1

WO2013186421A1 - Método para la obtención de espumas de tántalo para sustitución de tejidos duros

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Publication number: WO2013186421A1
Application number: PCT/ES2013/070386
Authority: WO
Inventors: Elisa RUPÉREZ DE GRACIA; Kiara RICCARDI-HERNÁNDEZ; José María MANERO PLANELLA; Francisco Javier Gil Mur; Mariano FERNÁNCLEZ-FAIRÉN
Original assignee: Universitat Politècnica De Catalunya
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2013-12-19
Also published as: ES2443815A1; ES2443815B1

Abstract

Se presenta un método para obtener estructuras de tántalo (Ta) poroso a través del proceso de sinterización de polvos de Ta en combinación con partículas denominadas espaciadoras, adhesivos o agentes para la formación de poros. El principal objetivo de las espumas metálicas obtenidas es la aplicación para implantes sustitutivos de tejidos duros.

Description

MÉTODO PARA LA OBTENCIÓN DE ESPUMAS DE TÁNTALO

PARA SUSTITUCION DE TEJIDOS DUROS

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en la fabricación de estructuras metálicas porosas, concretamente estructuras de Ta, destinadas a la producción de implantes o andamios para la ingeniería de tejidos.

El Titanio (Ti) y algunas de sus aleaciones han sido ampliamente utilizadas como materiales para implantes ortopédicos bajo condiciones de carga debido a sus excepcionales propiedades mecánicas y biocompatibilidad. Sin embargo, la diferencia entre el módulo de Young del hueso (0.3-30 GPa) y del Ti y sus aleaciones (90-1 10 GPa) provoca una severa relajación de tensiones (stress shielding) lo cual conduce a la reabsorción del hueso. Para solucionar este inconveniente, es necesario reducir el módulo de Young de los biomateriales fabricados a partir de dichos metales a través de la formación de una estructura porosa, y de esta manera minimizar o eliminar el fenómeno de apantallamiento de cargas de los tejidos adyacentes al implante y eventualmente prolongar la vida útil del implante.

Una estructura porosa fomenta la osteointegración entre sus poros aumentando la fijación mecánica del implante al ser los poros colonizados por el hueso neoformado. El tántalo (Ta) es un metal de transición (número atómico 73, peso atómico 180,05), altamente maleable y dúctil, el cual se mantiene relativamente inerte en vivo. Se ha demostrado que los implantes de Ta para aplicaciones ortopédicas presentan buena biocompatibilidad y osteointegración.

Concretamente los componentes porosos de Ta, ofrecen un bajo módulo de elasticidad, un alto coeficiente de fricción y excelentes propiedades de osteointegración (por ej. bioactividad, biocompatibilidad y crecimiento). Las propiedades mecánicas de andamios porosos de Ta (módulo de elasticidad ~3GPa) son comparables con las del hueso esponjoso, Ti, CoCr, aleaciones de acero inoxidable y otros biomateriales ortopédicos.

El Ta poroso está disponible comercialmente y ha sido usado en un amplio rango de aplicaciones ortopédicas desde su introducción en 1997 incluyendo reemplazo de articulaciones, cirugía reconstructiva por tumores, fusión de la columna y para tratamiento de la necrosis avascular de la cabeza del fémur. Dichos implantes son fabricados a través de un proceso de pirólisis de una espuma de poliuretano para crear un andamio (scaffold) de carbono vitreo seguido de la deposición química del metal. Normalmente este proceso resulta en un recubrimiento compuesto por un 99% de Ta y un 1 % de carbono vitreo en peso, con un espesor variable entre 40 a 50pm y con un tamaño de poro entre 500 y 600 pm y una porosidad de 75-80% en volumen. La porosidad y tamaño de poro es superior a los recubrimientos porosos convencionales (30-40%). Adicionalmente hay interconectividad entre los poros de la estructura 3D de Ta.

Sin embargo, dentro de las limitaciones de dicho método de fabricación se encuentran el alto coste de producción asociado y la incapacidad para producir un implante completamente modular de Ta. Es por ello que en la presente patente se propone la obtención de estructuras porosas de Ta, empleando un método de pulvimetalurgia (PM) el cual es más económico y permite obtener espumas metálicas constituidas en su totalidad por Ta.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El método de PM basado en el uso de un "space holdef o espaciador, es un proceso de fabricación en el cual se producen muestras metálicas de gran porosidad. Inicialmente se mezclan los polvos metálicos con el espaciador seleccionado, y luego esta mezcla se compacta, por ej. de forma uniaxial o isostática, para formar lo que se llama el compacto o cuerpo en verde. Posteriormente, se debe eliminar el espaciador con un tratamiento a bajas temperaturas, lo cual conlleva a una etapa inicial del sinterizado de las partículas de metal que están en contacto. Como resultado se tiene la formación inicial del cuello, seguido del sinterizado a altas temperaturas donde ocurre el crecimiento del cuello. En esta última etapa se produce la densificación de la estructura y una mejora de la integridad estructural de la pieza.

Una representación esquemática del método de fabricación que se propone en la presente invención se puede observar en la Fig. 1. Partículas de polvo de Ta se mezclan con las partículas del espaciador, con o sin ayuda de una sustancia aglomerante para fomentar la unión entre partículas. Posteriormente, la mezcla de Ta y el espaciador es compactada a diferentes presiones para obtener un cuerpo en verde que luego será sometido a la eliminación del espaciador y de la sustancia aglomerante. Por último, se procede a la sinterización de la pieza. El tamaño de las partículas de Ta que se seleccionó fue en base a la disponibilidad en el mercado de Ta de alta pureza para aplicaciones médicas. El tamaño promedio de las partículas de Ta disponible está entre 2 y 150 pm.

En la aplicación de implantes para sustitución de hueso los poros son necesarios para la formación de tejido óseo ya que éstos permiten la migración y proliferación de los osteoblastos y de las células mesenquimales, así como el proceso de vascularización. De acuerdo con lo reportado en la literatura, el tamaño ideal de los poros para la formación de hueso mineralizado se encuentra entre 50 y 400 pm. De ahí que el tamaño promedio requerido del espaciador sea de (50-2000) pm, cercano al tamaño de poro que se desee obtener por réplica en la estructura metálica.

Se pueden utilizar como espaciadores: NaCI, urea, carbonato de amonio de hidrógeno, polímeros como el PMMA, compuestos orgánicos, etc. Uno de los espaciadores que propone el presente método es el NaCI, el cual tiene como ventaja su alta solubilidad en agua (359 g/l a temperatura ambiente) lo cual permite eliminarlo fácilmente del compacto de Ta por medio de sucesivos lavados en agua, previos a la sinterización. Además, tiene una toxicidad muy baja, lo cual es de gran importancia si pequeñas cantidades del espaciador se quedan dentro de las espumas que serán empleadas como biomateriales en aplicaciones de implantes. Se propone también el uso de urea y partículas orgánicas como agentes espaciadores y adhesivos. La ventaja de la utilización de urea es que ésta puede ser eliminada del cuerpo en verde mediante su disolución en agua o por tratamiento térmico. Las partículas orgánicas por su parte, tienen la ventaja de que pueden ser eliminadas a temperaturas muy por debajo de la temperatura de sinterización del Ta, por ej. 400°C.

Se puede incorporar o no, un agente aglomerante ("binder") para favorecer la unión entre las partículas de Ta previo al mezclado con el agente espaciador. Estas sustancias pueden ser: PVA, PEG, poliolefinas, parafina.

El proceso de compactación, para la obtención del cuerpo en verde, puede realizarse en prensa uniaxial o isostática y a unas presiones de compactación comprendidas entre 200 y 450 MPa. Para asegurar un compacto uniforme es necesario partir de una mezcla homogénea de polvo de tántalo, espaciador y aglomerante. Antes del proceso de sinterización se procede a eliminar el espaciador y, en su caso, el aglomerante, mediante disolución o por tratamiento térmico a bajas temperaturas, dependiendo del tipo de espaciador que se utilice.

En la siguiente etapa el compacto es sinterizado para conseguir las propiedades mecánicas requeridas en un implante poroso metálico. El tratamiento térmico de sinterización se puede llevar a cabo en alto vacío (< 5x10^"2 Pa). o en atmósfera inerte de argón o helio y a unas temperaturas comprendidas entre 1300°C y 2000°C El tiempo de sinterización puede oscilar entre 1 y 10h, dependiendo de las propiedades mecánicas requeridas,

Las espumas de Tántalo pueden ser funcionalizadas superficialmente mediante la unión covalente de biomoléculas sobre el metal. Dicha funcionalización puede llevarse a cabo gracias a la fina capa de óxido metálico (3-6nm) que permite una fácil modificación química.

El protocolo para la unión covalente de las biomoléculas seleccionadas al Tántalo consiste en:

1 . - Limpieza de la superficie en ultrasonidos con diferentes baños de ciclohexano, isopropanol y agua.

2. - Activación de la superficie metálica mediante plasma de oxígeno y lo ataque ácido para producir grupos hidroxilos en superficie. 3.- Proceso de silanización. Se utilizan moléculas del tipo, X-R-Si-(OR1 )3 siendo (- Si-ORI ) los grupos siloxanos que se unen al metal, R la cadena alifática y X el grupo funcional que permitirá la posterior unión de las secuencias peptídicas. En este caso se utilizarán las moléculas: 3-aminopropil(trietoxi)silano (APTES), 3- cloropropil(trietoxi)silano (CPTES) y 3-glicidiloxipropil(dimetoxi)metilsilano (GPTES) 4.- Unión covalente de secuencias cortas peptídicas con diferentes espaciadores (del tipo ácido aminohexanoico o cadenas de polietilenglicol, PEG), unidades de ramificación para presentar varias secuencias al mismo tiempo (del tipo lisinas) y grupos de anclaje del tipo tioles.

La modificación superficial de este producto sinterizado mediante la unión de moléculas pueden incluir: péptidos, oligonucleótidos terapéuticos, antibióticos, factores de crecimiento celular, factores antiflamatorios y osteoactivos.

Así pues, el método para la elaboración de la espumas metálicas de Ta propuesto en la presente invención sigue las etapas siguientes: a. Mezclado de partículas de Ta con un tamaño de partícula entre 2 y 150 pm, de pureza superior al 99,9% y un agente espaciador (que es el causante de obtener la estructura porosa) de un tamaño medio de partícula entre 50 m y 2.000 pm en una relación entre el 50% y el

80% de agente espaciador, preferentemente, entre un 60% y un 70% de espaciador

b. Compactación de la mezcla a presiones entre 200 y 450 MPa (obtención de los compactos en verde)

c. Eliminación del espaciador por tratamiento térmico o disolución d. Sinterización del cuerpo en verde a una temperatura comprendida entre 1 .300°C y 2.000°C durante, al menos, 1 hora en atmósfera inerte o en alto vacio (< 5x10^"2 Pa).

Dicho método se caracteriza porque las partículas del espaciador son del tipo: NaCI, urea o almidón.

A su vez, el método permite obtener espumas de tántalo, con porosidades comprendidas entre el 50 y 80 % y caracterizadas por una estructura de poros interconectados.

Finalmente, cabe decir que las espumas metálicas de Ta fabricadas de acuerdo al método propuesto se pueden utilizar como caja intersomática en columna vertebral.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Esquema del proceso de elaboración de la espumas de Ta.

Figura 2. Imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la vista lateral de una probeta porosa de Ta obtenida con NaCI como espaciador. Compactada a 300MPa y sinterizada a 1500°C. EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

A través de este método es posible obtener estructuras porosas de al menos 60% de porosidad total, con un tamaño promedio de poro de unos 50 a 300 pm y con interconectividad de poros. El método se ¡lustra a continuación:

Ejemplo 1

Este ejemplo muestra la fabricación de cilindros porosos de Ta obtenidos a través del uso de NaCI como agente para la formación de poros. Se empleó polvo de Tántalo (Ta) de Alfa Aesar Puratronic® 99,98% de pureza (-325 mesh) de partículas irregulares. La composición química del Ta empleado se presenta a continuación:

Tabla 1. Composición química del polvo de Ta.

Elemento ppm máximo Elemento ppm máximo

0 1200 Ni <20

H <20 Fe 20

C 30 Cr <10

N 30 Mn 5

Si <30 Na <10

Ti 5 K <10

Mo 5 Nb <30

W <10 Mg 5

Se fabricaron cuerpos en verde de aproximadamente 7mm de diámetro y 10mm de altura. Para crear compactos porosos se emplearon dos tipos de espaciadores o "space holders": partículas cúbicas de NaCI (297-800) pm.

Para favorecer un mezclado homogéneo entre las partículas de Ta y las del espaciador, las partículas de NaCI fueron rociadas con una solución de etanol previo al mezclado. Se realizaron mezclas en una relación NaCI/Ta: 70/30 (v/v) y 60/40 (v/v) en un molino-mezclador de alta energía por un período de 10 segundos.

Con el fin de obtener compactos homogéneos, se colocó un valor fijo de 1 ,5g de mezcla en la cavidad de una matriz de diámetro interno: 7mm. Para reducir la fricción de las partículas de polvo con las paredes de la matriz, se utilizó un lubricante comercial para recubrir la pared interna con una fina capa. Posteriormente, empleando una máquina universal de ensayos tracción-compresión- fatiga marca MTS modelo Bionix 858 (USA) con una célula de carga de 25kN, se compactaron cilindros de los dos tipos de mezclas a diferentes presiones entre 200 y 350 MPa. Para eliminar los restos de lubricante las muestras se realizaron dos lavados en etanol al 70% por 30min. Para eliminar el NaCI de los cuerpos en verde se empleó el método de disolución. Para ello se hicieron lavados en agua destilada a 60°C x 1 h y agua destilada a 37°C x overnight.

Los compactos fueron sinterizados a dos temperaturas diferentes: a 1500°C durante 2h y a 1600°C durante 1 h, en un horno tubular marca HOBERSAL modelo ST 18 y en atmósfera de gas inerte (Ar). Previo al paso de la sinterización se realizó un tratamiento a 150°C para eliminar cualquier resto de humedad y posibles restos de lubricante.

En la Figura. 2 se puede apreciar una m ¡orografía obtenida en el microscopio electrónico de barrido para una espuma de Ta obtenida a partir de una mezcla NaCI/Ta (70/30) a un presión de compactación de 300MPa y a una temperatura de sinterización de 1500°C. En dicha figura se puede apreciar la existencia de una micro y macroporosidad con poros que presentan una forma rectangular, que reflejan la forma de las partículas de NaCI, y además se observa la interconexión de los poros. El tamaño promedio de los poros es >100 pm, adecuado para una aplicación de sustitución ósea.

Ejemplo 2

En este ejemplo se muestra la fabricación de cilindros porosos de Ta obtenidos a través del uso de urea como agente para la formación de poros. Se empleó polvo de Tántalo (Ta) de Alfa Aesar Puratronic® 99,98% de pureza (-325 mesh) de partículas irregulares. Por su parte, las partículas de urea son de forma esférica y tiene un tamaño en el rango: 840-1680pm.

Para favorecer un mezclado homogéneo entre las partículas de Ta y las del espaciador, las partículas de urea fueron rociadas con una solución de etanol previo al mezclado. Se realizaron mezclas en una relación urea/Ta: 70/30 (v/v) en un molino-mezclador de alta energía por períodos de 30 segundos.

Se empleó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para obtener los cuerpos en verde, pero empleando presiones de compactación entre 200 y 300MPa. Para eliminar la urea de los compactos se realizó un tratamiento térmico 200°C durante 2h en un horno tubular marca HOBERSAL modelo ST 18 en una atmósfera de Argón. Posteriormente se realizó la sinterización a 1600°C por un período de 1 h.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para la elaboración de espumas metálicas de Ta que comprende las siguientes etapas:

a. Mezclado de partículas de Ta con un tamaño de partícula entre 2 y 150 μηι, de pureza superior al 99,9% y un agente espaciador (que es el causante de obtener la estructura porosa) de un tamaño medio de partícula entre 50 m y 2.000 m en una relación entre el 50% y el 80% de agente espaciador, preferentemente, entre un 60% y un 70% de espaciador

2. El método según la reivindicación 1 se caracteriza por la adición de un agente aglomerante en la etapa previa al mezclado con el agente espaciador, donde dicho agente aglomerante será del tipo PVA, PEG, poliolefinas o parafina.

3. El método según la reivindicación 1 se caracteriza porque las partículas del espaciador son del tipo: NaCI, urea o almidón.

4. El método según la reivindicación 1 permite obtener espumas de tántalo, con porosidades comprendidas entre el 50 y 80 % y caracterizadas por una estructura de poros interconectados.

5. Uso de las espumas metálicas de Ta como caja intersomática en columna vertebral.

6. El método según la R 1 , caracterizado porque las espumas metálicas de Tántalo obtenidas se modifican superficialmente para ser funcionalizadas comprendiendo las siguientes etapas:

a. Limpieza de la superficie en ultrasonidos con diferentes baños de

ciclohexano, isopropanol y agua.

b. Activación de la superficie metálica mediante plasma de oxígeno y lo ataque ácido para producir grupos hidroxilos en superficie. c. La etapa de silanización en la que se utilizan moléculas del tipo, X-R- Si-(OR1 )3 siendo (-SÍ-OR1 ) los grupos siloxanos que se unen al metal, R la cadena alifática y X el grupo funcional que permitirá la posterior unión de las secuencias peptídicas, que en este caso se utilizarán las moléculas: 3-aminopropil(trietoxi)silano (APTES), 3- cloropropil(trietoxi)silano (CPTES) y 3- glicidiloxipropil(dimetoxi)metilsilano (GPTES)

d. Unión covalente de secuencias cortas peptídicas con diferentes espaciadores (del tipo ácido aminohexanoico o cadenas de polietilenglicol, PEG), unidades de ramificación para presentar varias secuencias al mismo tiempo (del tipo lisinas) y grupos de anclaje del tipo tioles.

7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque la unión de moléculas al producto sinterizado incluyen: péptidos, oligonucleótidos terapéuticos, antibióticos, factores de crecimiento celular, factores antiflamatorios y osteoactivos.