WO2013131409A1 - 一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用 - Google Patents

一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用 Download PDF

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WO2013131409A1
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oxazol
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acid
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仲兆金
李卓荣
张大军
李玉环
王真
高荣梅
申佳佳
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中国医学科学院医药生物技术研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a group of benzo-oxazolyl derivatives and a preparation method thereof, and to a related application of the benzo-oxazole derivative as a hypoxanthine nucleotide dehydrogenase (UMPDH) inhibitor, belonging to the field of biomedicine.
  • UMPDH hypoxanthine nucleotide dehydrogenase
  • Inosine monophosphate dehydrogenase is a key enzyme in the biosynthesis of purine nucleotides, which is dependent on nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), which catalyzes the de novo synthesis of guanine nucleotides.
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • IMP hypoxanthine nucleotide
  • XMP xanthine nucleotide
  • GMP synthetase GMP synthetase.
  • IMPDH/GMP is present in every organism. Inhibition of IMPDH will result in inhibition of proliferation and many important intracellular responses.
  • Human IMPDH includes two types, type I
  • hlMPDHl type II
  • hIMPDH2 type II
  • hlMPDH1 type II
  • hlMPDH1 type II
  • Reversible and irreversible IMP site inhibitors include some compounds and their monophosphates, such as ribavirin (Hager PW, Biochem Pharmacol 1995; 49(9): 1323-1329), 3-deazuridine ( 3- deazaguanosine) (Cook PD, J Am Chem Soc 1976, 98(6): 1492-1498.; Streeter DG,
  • Ribavirin has been used to treat respiratory syncytial virus infection, in combination with alpha-interferon for the treatment of hepatitis C.
  • Imidazolyl has been used to approve organ transplant rejection, rheumatoid arthritis, primary nephrotic syndrome, lupus nephritis, dermatomyositis and autoimmune skin diseases.
  • the X-ray crystal structure with the IMPDH complex indicates that 6-chloropurine nucleoside phosphate or 2-vinylinosine phosphate exhibits the formation of a covalent bond between the inhibitor and the enzyme Cys331.
  • the target is an inhibitor of the NAD binding site, such as thiazofudn (De Clercq E. Clin Microbiol Rev 2001, 14(2): 382-397.; Minakawa N, Curr Med Chem 1999; 6 (7): 615-628.) is a non-competitive IMPDH inhibitor of NAD + with anti-proliferative and antiviral activity, and its selenium analog exhibits anti-tumor activity in vitro and in vivo.
  • Selenazole- nucleoside Jayaram
  • the wrong carboxamide nucleoside exhibits its inhibitory activity through its active metabolite, the adenine dinucleotide, and competes with the NAD + of the IMPDH catalytic process.
  • MPA can induce lymphocyte necrosis and inhibit tumor cell growth.
  • a series of mycophenolic adenine nucleotides, showing stronger anti-leukemia effects and the ability to induce cell differentiation, are promising candidates for the treatment of chronic myeloid leukemia (Sonja B Braun-Sand, Future Med. Chem. 2010, 2(1): 81-92; Rejman D, J Med Chem, 2006, 49(16): 5018-5022.).
  • SAHA Suberoylanilide hydroxamic acid
  • SAHA is capable of inhibiting both IMPDH and HD AC for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (Liqiang Chen, J Med Chem, 2007, 50, 6685-6691).
  • AVN944 is a specific non-competitive IMPDH inhibitor and is expected to be a promising drug for prostate cancer treatment.
  • the combination of AVN944 and gemcitabine for the treatment of pancreatic cancer has entered clinical trials (Floryk D, Int J Cancer, 2008, 123 (10): 2294-2302.).
  • IMPDH inhibitors are also used in the study of immunosuppressive, antibacterial and antiparasitic drugs.
  • MPA prodrugs are applied to the transplantation of solid organs.
  • VX-497, VX-148, etc. are also used in the therapeutic research of immunosuppressive diseases, and hopefully become the ideal candidate drugs.
  • the present invention confirmed that a series of novel derivatives having a benzo-oxazolyl group have strong IMPDH inhibitory activity and exhibit antiviral (COX-B3) action and antitumor activity.
  • Role hepatocarcinoma cells, human lung adenocarcinoma cells
  • immunosuppressive effects The compounds of the present invention and their effects have not been reported so far in related literatures at home and abroad.
  • the development of new drugs for IMPDH will provide clinically more effective new antiviral, anticancer and immunosuppressive drugs. Summary of the invention
  • R represents: hydrogen, [ 3 ⁇ 4 , hydroxy, C, -C 3 alkyl, dC 3 alkoxy;
  • R 2 represents: hydrogen, substituted or unsubstituted -Cu saturated or unsaturated hydrocarbon group, carbonyl or sulfonyl group, or absent;
  • R represents: hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted C, -C 12 saturated or unsaturated hydrocarbon, C, -C 2 alkoxy , u, ' ⁇ j ⁇ JJ ⁇ aryl or aryloxy, cvc 12 alkylthio or aryl fluorenyl, amino, substituted amino, sulfonic acid, sulfonyl, substituted or unsubstituted monocyclic to tricyclic An aromatic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • the heterocyclic group is selected from the group consisting of a five- to six-membered ring heterocyclic group, a five- to six-membered ring bicyclic heterocyclic group or a tricyclic heterocyclic group;
  • the heterocyclic group contains 1 to 3 hetero atoms
  • the hetero atom is ⁇ , 0 S;
  • the five-membered monocyclic heterocyclic group is selected from a substituted or unsubstituted thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group or a triazolyl group.
  • the six-membered monocyclic heterocyclic group is selected from a substituted or unsubstituted piperidinyl group, a pyridyl group, a pyranyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group or a pyrazinyl group.
  • the bicyclic heterocyclic group is selected from a substituted or unsubstituted fluorenyl group, a benzothiophene group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzopyranyl group, a thiobenzopyranyl group, a quinine group.
  • the tricyclic heterocyclic group is selected from a substituted or unsubstituted dibenzofuranyl group, a dibenzothiophenyl group, an acridinyl group or a phenothiazine group.
  • R 2 , j , m , n are as defined above,
  • M represents an aldehyde group, an i3 ⁇ 4 element, an acyl group.
  • the benzo-oxazolyl derivative is a pharmaceutically acceptable salt formed from the compound of the formula (I) with an acid selected from the group consisting of inorganic acids or organic acids.
  • the inorganic acid is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid;
  • the organic acid is preferably acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid or p-formaldehyde. Sulfonic acid.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, in association with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • a benzo-oxazolyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament as an IMPDH inhibitor includes, as an antiviral drug, an antitumor drug or an immunosuppressive drug, and the like.
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament as an IMPDH inhibitor, including as an anti-viral, anti-tumor or immunosuppressive drug.
  • the present invention obtains a new class of IMPDH inhibitors by studying the design, synthesis and structure-activity relationship of the benzo-oxazolyl derivatives represented by the general formula (I), and the compounds are antiviral and antitumor,
  • the development and application of drugs and their pharmaceutical compositions related to immunosuppression have laid the foundation. detailed description
  • the benzene-oxazolyl derivative and the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be determined according to the structural design of R, 1 and in the object, for example, when R 2 is not present, the target product is For example, (thiophene-2-indenylamino)-3-methoxy-4-(oxazole-5-yl)-benzene, the specific reaction steps are as follows:
  • the target product is N-methyl-N-(5-methyl-thiophene-3-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-muteamine
  • the specific steps are as follows:
  • M, X, R, Ri, R 2 and j, m and n are the same as before.
  • Another aspect of the present invention provides an antiviral, antitumor pharmaceutical composition
  • an antiviral, antitumor pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above benzoxazolyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical excipient,
  • the compound itself or a mixture thereof with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or the like is administered orally in the form of a tablet, a capsule, a granule, a powder or a syrup, or is administered orally in the form of an injection.
  • compositions can be prepared by conventional pharmaceutical methods.
  • useful pharmaceutical adjuvants include excipients (e.g., carbohydrates such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starches) such as corn starch, potato starch, dextrin, and carboxymethyl starch.
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, hydroxypropyl Cellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose calcium, sodium hydroxymethylcellulose; gum arabic; dextran; silicate derivatives such as magnesium aluminum metasilicate, phosphate derivatives such as calcium phosphate; Salt derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate, etc.; binders (eg, gelatin, polyvinylpyrrolidone, and polyethylene glycol); disintegrants (eg, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose) , polyvinylpyrrolidone); lubricants (eg talc, calcium stearate, magnesium stearate, cetyl, boric acid, sodium benzoate, leucine), stabilizers (p-hydroxybenzoate, p-hydroxybenzene) Propyl citrate, etc.; flavoring agents (such as commonly used sweeteners, sour agents, and flavoring agents); diluents and
  • the present invention also provides experimental studies on the biological activity of the compounds.
  • IMPDH inhibitory activity of the compounds of the invention was measured (Table 2); also a part of mouse spleen cell proliferation inhibitory activity test compound, wherein the compound IC 5 63. The value is 2.22 ⁇ g/mL.
  • IMPDH inhibitors According to advances in antiviral drugs targeting IMPDH, IMPDH inhibitors have broad-spectrum antiviral effects against hepatitis B virus, hepatitis C virus, influenza virus, human cytomegalovirus, respiratory syncytial virus, type 1- Herpes simplex virus, encephalomyocarditis virus, Venezuelan equine encephalomyelitis virus and other viruses have strong inhibitory effects.
  • the compound of the invention also exhibits strong inhibitory activity against HCV, influenza and the like.
  • IMPDH is a key enzyme in the biosynthesis of purines, which oxidizes hypoxanthine IMP to xanthine XMP, and then XMP generates GMP under the catalysis of GMP synthase.
  • the guanine nucleotide is an important enzyme substrate for the synthesis of DNA and RNA, and plays an important role in cell growth and differentiation, apoptosis, and cell signal transduction. Inhibition of IMPDH will result in guanine nucleotide deficiency, DNA synthesis is blocked, and cells are quiescent in G1 phase.
  • the catalytic reaction of IMPDH is closely related to cell proliferation. Therefore, IMPDH inhibitors have broad spectrum antitumor activity.
  • the present invention uses human hepatoma cell HepG2 to measure the activity of the compound of the invention to inhibit HepG2 activity of human hepatoma cells; using human lung adenocarcinoma cell A549, the compound of the invention is determined for human lung adenocarcinoma.
  • Cell A549 inhibition the results are shown in Table 5:
  • Example 2> Synthesis of N-(5-methyl-thiophene-2-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline (2) 3-methoxy Starting from the base 4-(oxazol-5-yl)aniline and 5-methylthiophene-2-carbaldehyde, a compound 2 was obtained in a similar manner to that of Example 1 in a yield of 74.0%.
  • Example 3> Synthesis of N-(5-ethyl-thiophene-2-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline (3) 3-methoxy Starting from the base 4-(oxazol-5-yl)aniline and 5-ethylthiophene-2-carbaldehyde, a compound 3 was obtained in a similar manner to that of Example 1 in a yield of 85.9%.
  • Example 4> Synthesis of N-(5-chloro-thiophene-2-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline (4) as 3-methoxy 4-(Oxazol-5-yl)aniline and 5-chlorothiophene-2-furaldehyde were used as a starting material, and Compound 4 was obtained in a similar manner to Example 1, yield 76.9%.
  • Example 5> N-(5-bromo-thiophen-2-indenyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline (5) was synthesized as 3-decyloxy 4-(Oxazol-5-yl)aniline and 5-bromothiophene-2-carbaldehyde were used as a starting material.
  • Compound 5 was obtained in a similar manner to Example 1, yield 56.2%.
  • Example 6> Synthesis of N-(5-phenyl-thiophen-2-indenyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline (6) with 3-methoxy Starting from the base 4-(oxazol-5-yl)aniline and 5-phenylthiophene-2-carbaldehyde, a compound 6 was obtained in a similar manner to that of Example 1 in a yield of 72.1%.
  • Example 8> N-(benzothiazol-2-ylmethyl)-3-decyloxy-4-(oxazol-5-yl)-muteamine (8) was synthesized as 3-decyloxy 4-(Oxazol-5-yl)aniline and benzothiazole-2-carbaldehyde were used as starting materials, and Compound 8 was obtained in a similar manner to Example 1.
  • Example 10> Synthesis of N-(stupylthiophen-2-yl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-phenylamine (10) as 3-methoxy-4 - (oxazol-5-yl)aniline and benzothiophene-2-carbaldehyde were used as a starting material.
  • Compound 10 was obtained in a similar manner as in Example 1 in a yield of 35.7%.
  • Example 1 1 N-(thiophene-3-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-moleamine (1 1 ) was synthesized as 3-methoxy- 4-(oxazol-5-yl)aniline and 3-thiophenefurfural were used as a starting material, and a compound 1 1 was obtained in a similar manner to Example 1, yield 62.9%.
  • Example 29> (4-Chloro-thiophene-2-methyleneamino)-2-methoxy-5-(oxazol-5-yl)-stupyl (29) was synthesized as 2-methoxy 5-(-oxazol-5-yl)aniline and 4-chloro-thiophene-2-furaldehyde were used as a starting material, and Compound 29 was obtained in a similar manner to Example 9.
  • Example 34> Synthesis of N-(5-chloro-thiophene-3-methyl)-2-methoxy-5-(oxazol-5-yl)-moleamine (34) 2-methoxy Starting from the same procedure as in Example 1, the compound 34 was obtained in the same manner as in Example 1 using bis-5-(oxazol-5-yl)aniline and 5-chloro-thiophene-3-carbaldehyde.
  • Example 70> Synthesis of 3-[3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-anilino]-propane 1-sulfonic acid (70)
  • 3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)aniline (190.2 mg, 1 mmol) and 1, 3-propane sultone (1.1 mmol) were dissolved in methanol and refluxed. After 6 h, the temperature was lowered, cooled, and a yellow solid product 70 was isolated by filtration, yield 30.5%.
  • 3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) stilbamide (1 mmol) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, a small amount of pyridine, triethylamine, low temperature, and 5-mercapto-2-(2) -Chloroethyl)thiophene (1 mmol), stirred for 2 hours, extracted with dichloromethane, washed with water and then evaporated to afford product 72, yield 43.2%.
  • N-(2-benzene was obtained in a similar manner to Example 72.
  • thiophen-2-yl-yl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-aniline followed by a similar method as in Example 32, using 2-bromopropanoyl chloride as the acylating agent to give compound 80.
  • N-(5) was isolated in a similar manner to Example 1. -Methyl-benzothiophene-2-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-benzylamine, anhydrous acetonitrile, 60% NaH, 5 ° C, dropwise addition of MsCl Then, the mixture was stirred at room temperature until the intermediate benzylamine disappeared, and the compound 84 was isolated and purified to give a yield of 33.2%.
  • Example 89> Synthesis of N-(5-methyl-thiophene-2-methyl)-3-chloro-4-(oxazol-5-yl)-benzylamine (89) as 3-chloro-4 - (Oxazole-5-yl)-benzylamine and 5-methyl-thiophene-2-carbaldehyde were used as a starting material. Compound 89 was obtained in a similar manner to Example 1.
  • Example 90> Synthesis of N-(dibenzothiophen-4-ylindenyl)-3-chloro-4-(oxazol-5-yl)-phenylamine (90) as 3-chloro-4- (
  • oxazol-5-yl)aniline and dibenzo[B,D]thiophene-4-furaldehyde were obtained in a similar manner to Example 1, yielding a compound (yield: 48.1%).
  • Example 93> Synthesis of N-(5-bromo-furan-2-indolyl)-3-indolyl-4-(oxazol-5-yl)-benzylamine (93) Using a 3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-benzylamine and 5-bromofuran-2-furaldehyde as a starting material, compound 93 was obtained in a similar manner as in Example 1.
  • Example 95 Synthesis of N-(fluoren-9-ylindenyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-benzylamine (95) as 3-methoxy-4 - (Oxazole-5-yl)-benzylamine and 9-nonanecarboxaldehyde were used as a starting material.
  • Compound 95 was obtained in a similar manner to Example 1.
  • ZH5'8 f ' ⁇ ) £ ⁇ 9 '(qd- 'HI )9z'9 '(- 3 ⁇ 4 _ 'HZ ⁇ )9f '(P ⁇ d ⁇ 'HI ' ⁇ )g6 '(3 ⁇ 4 0' ' ⁇ £ 's)68 £ '(P ⁇ d-9 'Z 'HP ' ⁇ ) £'i '(P ⁇ IS '£ 'H ⁇ ) ⁇ 6 ( QC ) WN H,
  • Example 106 N-(benzothiophene-5-methyl)-3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)-moleamine (106) was synthesized as 3-decyloxy- Using 4-(oxazol-5-yl)aniline and benzothiophene-5-carbaldehyde as a starting material, Compound 106 was obtained in a similar manner to Example 1, yield 56.8%.
  • anti-Coxsackie virus B3, B6 type (COX-B3, COX-B6) activity screening virus strain COX-B3 (or COX-B6)
  • the compound is formulated into a mother liquor before use, and used for detection.
  • the culture medium was diluted to a certain concentration and then diluted 3 times for a total of 8 dilutions.
  • Test method Vero cell type 96-well culture plate, 24 hours later, infected with Coxsackie virus B3 (or B6) type 10 ⁇ 5 , adsorbed for 2 hours, discarded virus solution, added sample and positive control drug according to the above drier, Cell control wells and virus control wells were set.
  • Cell line Human lung adenocarcinoma cell line A549. Collect well-grown tumor cells, mix the cell suspension with Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum, inoculate in 96-well plates, 100 ⁇ 1, 5000 cells/well per well, VTC, 5% CO 2 incubator culture 24 After h, add 2 ⁇ liquid ⁇ , set 3 parallel holes per concentration, and set a blank control. After incubation for 48 h, add 20 ⁇ l (5 mg/ml) of MTT solution to each well, continue to culture for 4 h, aspirate the supernatant, and measure the absorbance at a detection wavelength of 570 nm using a Bio-Rad 680 microplate reader (A). value, the survival rate (%) calculated:.

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Abstract

公开了具有通式（I）的苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为IMPDH（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶）抑制剂的应用。

Description

一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为 IMPDH抑制剂的相关
应用 优先权声明
本申请案要求申请日为 2012 年 3 月 8 日， 申请号为 201210060269.X, 发 明名称为 "一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为 IMPDH抑制剂的相关应 用" 的中国临时专利申请案的优先权， 其说明书是以引用的方式全部并入本文 中。 技术领域
本发明涉及一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法，还涉及该苯-噁唑基衍生物 作为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 UMPDH )抑制剂的相关应用， 属于生物医药领域。 背景技术
次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 (inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH) 是 嘌呤核苷酸生物合成的关键酶， 依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD), 催化鸟嘌呤 核苷酸从头合成的限速步骤， 将次黄嘌呤核苷酸（IMP)氧化为黄嘌呤核苷酸 (XMP)。 XMP随后被 GMP合成酶作用转化为 GMP。 这是细胞生长和增殖的关 键。 除了少数原生动物寄生虫外， IMPDH/GMP 在每一个生物体内存在。 抑制 IMPDH将导致抑制增殖和很多重要的胞内反应。 人的 IMPDH 包括两种， I型
(hlMPDHl)和 II型（hIMPDH2) , 具有 84%的同源性。 研究表明， hIMPDH2在增 殖细胞内选择性上调， 在激活的外周淋巴细胞中显著表达； 在多数静态细胞中 hlMPDHl表达占主导， hlMPDHl也被证明在血管生成中发挥关键作用。 因此， IMPDH 成为发现抗病毒、 抗癌、 免疫抑制等药物的重要耙点。
IMPDH抑制剂基于其结合活性中心可分为 IMP点位和 NAD 点位两类。 所 有抑制作用的机制是通过阻断或通过 IMP和 NAD的点位构像改变， 可以干扰 甚至终止底物活性过程。
可逆的和不可逆的 IMP点位抑制剂中包括一些化合物及其单磷酸物， 如利 巴韦林 (Hager P W, Biochem Pharmacol 1995; 49(9): 1323—1329), 3-脱氮乌苷 (3- deazaguanosine)(Cook P D, J Am Chem Soc 1976, 98(6): 1492—1498.; Streeter D G,
Biochem Pharmacol 1976, 25(21): 2413-2415.), 咪唑立宾（mizoribine)(Hager P W， Biochem Pharmacol 1995; 49(9): 1323-132; Kerr KM, Biochemistry 1997, 36 (43): 13365-13373.), 6-氯嘌呤核苷（6-chloropurine riboside)(Antonino L C， Biochemistry 1994, 33(7): 1760— 1765.)和 2-乙烯肌苷（2-vinylinosines)(Pal S, Bioorg Med Chem 2002, 10(1 1): 3615-3618.; Nair V， Clin Microbiol Rev 2001, 14(2): 382- 397.)等。 利巴韦林已用于治疗呼吸道合胞病毒感染， 与 α -干扰素合 用治疗丙肝。 咪唑立宾已被用于批准器官移植排斥、 类风湿关节炎、 原发性肾 病综合征、 狼疮性肾炎、 皮肌炎和自身免疫性皮肤病。 与 IMPDH复合物 X射 线晶体结构表明， 6-氯嘌呤核苷磷酸或 2-乙烯肌苷磷酸， 均表现抑制剂与酶 Cys331共价键的形成。
以靶点为 NAD 结合点位的抑制剂， 如噻唑羧胺核苷 (tiazofudn)(De Clercq E. Clin Microbiol Rev 2001, 14(2):382-397.; Minakawa N, Curr Med Chem 1999; 6(7): 615-628.)是 NAD+的非竟争性 IMPDH抑制剂， 具有抗增殖和抗病毒活性， 它的硒类似物显示体内外抗肿瘤活性。 硒唑核苷（selenazole- nucleoside)(Jayaram
H N, Biochem Pharmacol 1983; 32(17): 2633-2636.; Streeter D G, Biocheml ―
Biophys Res Commun 1983, 115(2): 544- 550.)体外有抗 DNA和 RNA病毒活性。 笨甲酰胺核苷通过其活性代谢物酰胺腺嘌呤二核苷酸显示其抑制活性， 与 IMPDH催化过程的 NAD+竟争。
霉酚酸 (Mycophenolic acid, MP A)不需要激活且适合在 NAD结合位点的烟酰 胺端。通过基于 MPA等结合模式的结构基础的药物设计，已经得到了系列 IMPDH 抑制剂， 如通过脲类连接的化合物 VX-497(Merimepodib)， VX-148和 AVN944等 (Lizbeth Hedstrom. Chem. Rev. 2009, 109, 2903-2928), 进一步结构修改产生了含 有噁唑吲哚、 氰基吲哚、 吡啶吲哚、 异喹啉和吖啶酮等结构类型的 IMPDH抑制 剂。
MPA能够诱导淋巴细胞坏死， 抑制肿瘤细胞生长。 一系列霉朌酸腺嘌呤核 苷酸， 显示了更强的抗白血病效果和诱导细胞分化的能力， 是有前景的治疗慢 性粒细胞白血病的候选药物（Sonja B Braun-Sand, Future Med. Chem. 2010, 2(1): 81-92; Rejman D, J Med Chem, 2006, 49(16): 5018-5022.)。 SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid)能够同时抑制 IMPDH和 HD AC , 用于治疗皮肤 T细胞淋巴瘤 (Liqiang Chen, J Med Chem, 2007, 50, 6685-6691)。 AVN944是特异性的非竟争性 IMPDH抑制剂， 有望成为有前景的前列腺癌治疗药物。 AVN944与吉西他滨合用 用于胰腺癌的治疗已进入临床试验（Floryk D, Int J Cancer, 2008, 123 (10): 2294-2302.)。
VX-497是一个抗病毒候选化合物， 在对乙型肝炎病毒、 人巨细胞病毒、 呼 吸道合胞病毒、 1-型单纯疱疹病毒、 脑心肌炎病毒、 委内瑞拉马脑脊髓炎病毒的 体外细胞实验中， VX-497的抗病毒活性均强于利巴韦林。 VX-497与干扰素合用 的实验中， 也显示出比利巴韦林与干扰素合用更好的效果， 其对丙肝的治疗作 用已进入二期临床试验（Markland W， Antimicrob Agents Chemother 2000, 44， (4) 859-866)。
IMPDH抑制剂还应用于免疫抑制、 抗菌和抗寄生虫药物的研究。 MPA的前 药霉盼酸酯应用于实体器官的移植。 VX-497、 VX-148等还用于免疫抑制疾病的 治疗研究， 有希望成为理想的侯选药物。
在以 IMPDH为耙点的药物研究中， 本发明证实， 一系列新的具有苯 -噁唑 基的衍生物具有很强的 IMPDH抑制活性， 并显示有抗病毒 (COX-B3)作用、 抗 肿瘤作用（肝癌细胞、 人肺腺癌细胞)作用和免疫抑制作用。 本发明所述化合物及 其作用， 迄今为止未见有国内外相关文献的报道。 发展针对 IMPDH的新药物将 为临床提供更有效的新型抗病毒、 抗癌和免疫抑制等治疗药物。 发明内容
本发明的目的是提供一组笨 -噁唑基衍生物及其制备方法和作为次黄嘌呤核 苷酸脱氢酶 （IMPDH ) 抑制剂的相关应用。
为达到上述目的， 本发明采用如下技术方案来实现：
一组苯 -噁唑基衍生物 式 (I)所示的结构：
Figure imgf000004_0001
(I)
式中：
R,代表： 氢、 [¾素、 羟基、 C,-C3烷基、 d-C3烷氧基；
R2代表： 氢、 取代或未取代的 -Cu饱和或不饱和烃基、 羰基或磺酰基， 或不存在；
R代表： 氢、 氰基、 取代或未取代的 C,-C 12饱和或不饱和烃基、 C,-Cl 2烷氧 , u， ' \j υ J J ^ 基或芳基氧基、 cvc12烷硫基或芳基琉基、 氨基、取代的氨基、 磺酸基、磺酰基、 取代或未取代的单环至三环的芳香基、 取代或未取代的杂环基；
所述的杂环基选自五到六元举环杂环基， 五到六元环的双环杂环基或三环 杂环基；
所述的杂环基中含有 1 -3个杂原子；
所述的杂原子是^^、 0 S;
j = 0-1 , m = 0-3 , n = 0-6 , j , m和 n可相同也可以不同。
其中， 所述的五元单环杂环基选自取代或不取代的噻吩基、 呋喃基、 吡咯 基、 异噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基或三唑基。
其中， 所述的六元单环杂环基选自取代或不取代的哌啶基、 吡啶基、 吡喃 基、 哒嗪基、 嘧啶基或吡嗪基。
其中， 所述的双环杂环基选自取代或不取代的吲哚基、 笨并噻吩基、 苯并 噻唑基、 笨并噁唑基、 苯并吡喃基、 硫苯并吡喃基、 喹啉基、 噌啉基、 吲唑基、 笨并噁二唑基或苯并 ^：二唑基。
其中， 所述的三环杂环基选自取代或不取代的二苯并呋喃基、 二苯并噻吩 基、 吖啶基或吩噻嗪基。
制备
Figure imgf000005_0001
将化合物 A与化合物 B混合溶解于溶剂中， 二者反应后再与化合物 R2X反 应， 得到通式 (I)化合物。
其中， R 2, , j , m , n的定义如前，
M, X代表醛基、 i¾素、 酰基。
苯-噁唑基衍生物在药学上可接受的盐， 由所述通式 (I)化合物与酸成盐， 所 迷的酸选自无机酸或有机酸。 所述无机酸优选盐酸、 氢溴酸或硫酸； 所述有机 酸优选乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 甲磺酸或对甲笨磺酸。
一种药物组合物， 由治疗有效量的通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐为 活性成分， 与一种或多种药学上可接受的栽体所组成。 苯-噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐在制备作为 IMPDH抑制剂的药物 中的应用， 包括作为抗病毒药物、 抗肿瘤药物或免疫抑制药物等。
一种药物组合物在制备作为 IMPDH抑制剂的药物中的应用， 包括作为抗病 毒药物、 抗肿瘤药物或免疫抑制药物等。
本发明采用上述技术方案， 具有以下优点：
本发明通过对通式 （I ) 所示的苯-噁唑基衍生物的设计、 合成与构效关系研 究， 获得一类新结构的 IMPDH抑制剂， 为该类化合物作为抗病毒、 抗肿瘤、 免 疫抑制等相关作用的药物及其药用组合物的开发应用奠定了基础。 具体实施方式
本发明的苯 -噁唑基的衍生物及可药用盐可以根据目的物中 R、 1^和 的结 构设计来确定起始物和反应物， 例如当 R2不存在时， 以目标产物是 （噻吩 -2-亚 曱胺基） -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯为例， 具体的反应步骤如下：
3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺 (化合物 A)溶解于无水乙醇中， 加入 2-噻吩甲醛 (化合物 B)， 室温搅拌， 至原料 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺消失， 得到产物席佛 碱， 用结晶法或层析法分离纯化。
当 R2存在时，以目标产物是 N-甲基 -N-(5-甲基—噻吩 -3-甲基)- 3-甲氧基- 4- (噁 唑 -5-基) -笨胺为例， 具体步骤如下：
3—甲氧基—4- (噁唑 -5-基)苯胺 (化合物 A)与 5-甲基噻吩 -3-曱醛 (化合物 B)混合 溶解于乙醇中， 室温搅拌至原料消失， 制备中间产物席佛碱， 将上述反应液温 度降至 0-1CTC，緩慢加入还原剂（如 NaBH4), 至中间体席佛碱消失后，分离产物； 再用丙酮溶解， 无水 K2C03存在下， 搅拌， 緩慢加入碘甲烷 （化合物 R2X ) , 原料消失后， 产物用结晶法或层析法分离纯化。
以上两
Figure imgf000006_0001
其中， M， X, R， Ri , R2及 j，m和 n同前。
上述过程中， 起始原料 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺、 2-噻吩甲醛、 5-甲基噻 吩 -3-曱醛等可以购买或由已知方法制备。 本发明从大量候选化合物筛选出所定义的笨-噁唑基的衍生物， 其非限定性 的结构示例可以是表 1 中的发明化合物：
表 1 部分发明化合物的结构
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
N-(2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基-
C19H17N502 苯） -(2-苯基 -2H-[1， 2， 3]
347.38 三唑 -4-基曱基) -胺
(4-氯 -噻吩 -2-亚曱胺基 )-2- C15H1 1ClN2O2S 甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯 318.78
N- (5-氯-笨并噻吩 -2-曱
C19H15ClN2O2S 基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5- 370.85 基) -笨胺
N- (噻吩 -3-甲基) -2-甲氧基 C15H14N202S -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 286.35
N-(5-曱基 -噻吩 -3-甲基) -N-
C19H20N2O3S ( 2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基) - 356.44 丙酰胺
N-(2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基-
C17H23N3O2 苯） -(1-曱基 -哌啶 -4-基曱
301.39 基) -胺
N-(5-氯 -噻吩 -3-曱基) -2-甲 C15H13ClN2O2S 氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 320.79 ΰ
N-(5-溴 -噻吩 -3-甲基) -2-甲
、r:、:,、 B, C15 XHI3BrN2O2S 氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 3 o6o5.24
N-(5-苯基 -噻吩 -3-曱基) -2-
C21H18N2O2S 曱氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯
362.45 胺
N-(2-曱氧基 -5-噁唑 -5-基- 苯) -(四氢吡喃 -4-基曱基) - 胺
N-(2-曱氧基 -5-噁唑 -5-基- C15H14N4O2 苯） - (哒嗪 -3-基甲基) -胺 282.30
(噻吩 -3-亚胺基 )-2-曱氧基 rr0CHi C15H12N2O3S -5- (噁唑 -5-基) -苯 284.33
N-(6-溴- 7-甲基-苯并噻吩
C20H17BrN2O2S -3-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑
429.33 -5-基) -笨胺
N- (呋喃 -2-甲基) -3-甲氧基 C15HI4N2O3
JL〜。、
-4- (噁唑 -5-基) -苯胺 270.29
Figure imgf000010_0001
-4- (噁唑 -5-基) -苯胺 287.34
N- (吡啶 -4-甲基) -3-甲氧基 C16H15N3O2 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 281.3 1
N-(6-甲基 -吡啶 -2-甲基) -3- C ,7HI7N3O2 甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 295.34
2-甲氧基 -4- (噁唑 -5-
C20H17N3O3 基） -5- [ (喹啉 -4-基甲基） - 347.37 氨基] -苯酚
N-(2-氯 -吡啶 -3-甲基) -3-甲
氧基 _4- (噁唑 -5-基) -苯胺
N-(6-甲氧基 -吡啶 -3-曱
C17H17N3O3 基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5- 31 1.34 基) -苯胺
N-(4-甲氧苄基) -3-曱氧基 C18H18N2O3 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 310.35
N-(3-苯-烯丙基) -3-甲氧基
-4- (噁唑 -5-基) -苯胺
N-[3-(2-甲氧苯) -烯丙
Figure imgf000011_0001
0
基] -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5- p
336.39 基) -苯胺
(4-氟苯-亚胺基 )-3-曱氧基 CI 7H13FN2O2 〇 -4- (噁唑 -5-基) -苯 296.30 0
(3-苯-烯丙亚胺 )-3-曱氧基
-4- (噁唑 -5-基) -苯
2-[(3-甲氧基 -4- (噁唑 -5- C13H9N5O2 基) -笨腙] -丙二腈 267.25
2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯 C1oH10N2O2 胺 190.20
N-[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5- 「。\ CnH12N2O4S 基) -笨] -甲磺酰胺 268.29
N-[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5- C17H16N204S 基)—笨]—对甲苯磺酰胺 344.39
3-[3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) - C13H16N205S 苯胺基]-丙 - 1-磺酸
Figure imgf000011_0002
312.34
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
本发明另一方面还提供了一种抗病毒、 抗肿瘤药物组合物， 其包括治疗有效 量的上述苯-噁唑基的衍生物或其药用盐及药学上可接受的药用辅料， 可将化合 物本身或其与药用赋形剂、 稀释剂等混合物以片剂、 胶嚢、 颗粒剂、 散剂或糖 浆剂的形式口服给药， 或以注射剂的形式非口服给药。
上述制剂可通过常规制药方法制备。 可用的药用辅剂的例子包括赋形剂（例 如糖类 †生物如乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和山梨糖醇； 淀粉^ "生物如玉 米淀粉、 土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉； 纤维素衍生物如结晶纤维素、 羟丙基 纤维素、 羟甲基纤维素、 羟甲基纤维素钙、 羟曱基纤维素钠； 阿拉伯胶； 右旋 糖酐； 硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝、 磷酸盐衍生物如磷酸钙； 碳酸盐衍生物如 碳酸钙； 硫酸盐衍生物如硫酸钙等）； 粘合剂（例如明胶、 聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 二醇）； 崩解剂（例如纤维素衍生物如羧曱基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮）； 润滑 剂（例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 鲸蜡、 硼酸、 苯曱酸钠、 亮氨酸)、 稳定剂 (对羟基苯甲酸曱酯、 对羟基苯曱酸丙酯等）； 矫味剂（例如常用的甜味剂、 酸味 剂和香料等)； 稀释剂和注射液溶剂（例如水、 乙醇和甘油等)。
本发明还提供了所述化合物的生物活性实验研究。发明化合物的 IMPDH抑 制活性进行了测定 (表 2); 还进行了部分化合物小鼠脾细胞增殖抑制活性检测， 其中化合物 63的 IC5。值为 2.22 μ g/mL。
化合物对 IMPDH抑制活性
Figure imgf000015_0001
根据以 IMPDH为靶点的抗病毒药物研究进展， IMPDH抑制剂具有广谱抗 病毒作用， 对乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、 流感病毒、 人巨细胞病毒、 呼吸 道合胞病毒、 1-型单纯疱疹病毒、 脑心肌炎病毒、 委内瑞拉马脑脊髓炎病毒等多 种病毒具有强抑制作用。化合物 4 在 2215细胞株作为体外抗乙型肝炎病毒的实 验模型中的 TC50 (半数有毒浓度） 、 IC50 (对病毒半数抑制浓度） 和 SI (选择 指数， SI=TC50/IC50 ) 分别是 10( g /mL、 2.72 g /mL和 36.76; 并且对乙肝病 毒 A64(拉米夫定耐药）的 TC50、 IC50和 SI分别是 >5(^g /mL、 1.78 g /mL和 >28.08。
以 Vero (非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主， 测定了本发明化合物抑制柯萨奇病 毒 B3(COX-B3)、 B6 ( COX-B6 ) 型引起 Vero细胞病变程度。 发明化合物的抑 制病毒活性测定结果见表 3和表 4; RBV: 对照药利巴韦林。 所测化合物抑制柯 萨奇病毒 B3、 B6的活性均很强， 活性较对照药利巴韦林强。
表 3 化合物抗柯萨奇病毒 B3型（COX-B3)活性
Figure imgf000016_0001
注： IC50: /mL。 表 4 化合物抗柯萨奇病毒 B6型（COX-B6)活性
Figure imgf000017_0001
注： IC5o: /mL。
发明化合物对 HCV、 流感等也呈现强抑制活性。
IMPDH是嘌呤生物合成的关键酶，它将次黄嘌呤核苷酸 IMP氧化为黄嘌呤 核苷酸 XMP , 然后， XMP在 GMP合成酶的催化下生成 GMP。 鸟嘌呤核苷酸对 于 DNA和 RNA的合成是重要的酶底物， 在细胞的生长分化、 凋亡及在细胞信 号传导中具有重要作用。 抑制 IMPDH将导致鸟嘌呤核苷酸缺乏， DNA合成受 阻， 使细胞静止于 G1期， IMPDH的催化反应与细胞增殖有密切关系。 因此， IMPDH抑制剂具有广谱抗肿瘤活性。
根据以 IMPDH 为靶点的抗肿瘤药物研究进展， 本发明釆用人肝癌细胞 HepG2 , 测定了发明化合物的抑制人肝癌细胞 HepG2活性； 采用人肺腺癌细胞 A549, 测定了发明化合物对人肺腺癌细胞 A549抑制作用， 测定结果见表 5 :
表 5 化合物对肿瘤细胞的抑制作用
Figure imgf000017_0002
注： IC5o: g /mL， NT:未检测。
以上结果初步验证了本发明化合物或其药用盐对不同癌细胞的抑制活性， 为其作为抗肿瘤药物的开发应用奠定了基础。 下面结合具体实施例来进一步描述本发明， 本发明的优点和特点将会随着 描述而更为清楚。 但这些实施例仅是范例性的， 并不对本发明的范围构成任何 限制。 本领域技术人员应该理解的是， 在不偏离本发明的精神和范围下可以对 本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换， 但这些修改和替换均落入本发 明的保护范围内。
<实施例 1>、 N- (噻吩 -2-甲基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺（1)的合成 在 25ml的烧瓶中， 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺（190.2mg, lmmol)溶解于无水 乙醇 (3ml)中， 加入 2-噻吩甲醛（1. lmmol), 室温搅拌， 至原料 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺消失。 0- 10 °C , 加入还原剂（如 NaBH4,2mmol), 后自然升至室温， 至 中间体消失。 加入二氯曱烷 (20mlx3)提取， 加入 10%的 HC1溶液至酸性以除去 过量的 NaBH4， 再用氨水碱化， 水洗至中性。 无水 Na2S04干燥。 过滤， 蒸除溶 剂。 Flash分离得到 1产物 165mg(57.6%)， 黄色固体。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.57(s, 2H, -CH2-)， 6.28(s, 1H, 2-Ph), 6.37(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.98(m, 1H, 3-Th), 7.04(m, 1H, 4-Th), 7.24(m, 1H, 5-Th), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.82(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 2>、 N-(5-甲基 -噻吩 -2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (2)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-甲基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 2, 收率 74.0%。
1H NMR(CDC13, δ ) 2.45(s, 3H, CH3-Th)， 3.89(s, 3H, -OCH3)， 4.29(br, 1H， NH), 4.47(s, 2H, -CH2-)， 6.26(s, 1H, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1H， 6-Ph), 6.60(d, J = 2.5Hz, 1H, 4-Th), 6.80(d, J = 3.0Hz, 1H, 3-Th), 7.33(s, 1H, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, 1H， 5-Ph), 7.81(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 3>、 N- (5-乙基 -噻吩 -2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (3)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-乙基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 3， 收率 85.9%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 1.29(t, 3H, -CH2CH3), 2.81(q, 2H, -CH^CHs), 3.89(s, 3H,
-OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-), 6.26(s, 1H, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.64(d, J = 3.5Hz, 1H, 4-Th), 6.82(d, J = 3.5Hz, 1H, 3-Th), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph ), 7.81(s, 1H, 2-Ox).
〈实施例 4>、 N-(5-氯-噻吩_2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (4)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-氯噻吩 -2-曱醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 4， 收率 76.9%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.47(s, 2H, -CH2-), 6.25(s, 1H， 2-Ph), 6.34(d, J = 8.5Hz, 1H， 6-Ph), 6.77(d, J = 4Hz, 1H, 3-Th), 6.80(d, J = 4Hz 1H, 4-Th), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph )， 7.82(s, 1H, 2-Ox).
〈实施例 5>、 N-(5-溴 -噻吩 -2-曱基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (5)的合成 以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-溴噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 5， 收率 56.2%。
1H NMR(CDC13, δ ) 3.91(s, 3H, -OCH3), 4.49(s, 2H, -CH2-)， 6.25(s, 1H, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.79(d, J = 3.5Hz, 1H, 3-Th), 6.91(d, J = 4Hz, 1H,
4- Th), 7.35(s, 1H, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.82(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 6>、 N-(5-苯基 -噻吩 -2-曱基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (6)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-苯基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 6, 收率 72.1%。
NMR(CDC13, δ ) 3.90(s, 3H, -OCH3)， 4.56(s, 2H, -CH2-), 6.29(s, 1H, 2-Ph), 6.38 (d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.99(d, J = 3.5Hz, 1H, 3-Th), 7.17(d, J = 3.5Hz, 1H, 4-Th), 7.27(t, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 1H ,4，-Ph), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.36(t, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 2H, 3',5，-Ph)， 7.56(d, J = 7.5Hz, 2H, 2',6'-Ph), 7.59(d, J = 8.5Hz, 1H,
5- Ph), 7.82(s, 1H, 2-Ox).
〈实施例 Ί〉、 5-{[3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺] -甲基 } -噻吩 -2-羧酸 (7)的合成 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺（190.2mg, lmmol)溶解于无水乙醇 (3ml)中， 加入 5-甲酰基 -2-噻吩羧酸 (1. lmmol), 室温搅拌， 至原料 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺 消失。 0-10°C , 加入还原剂（如 NaBH4, 2mmol), 后自然升至室温， 至中间体消 失。 用无水乙醇加热溶解， 过滤， 蒸除部分溶剂， 放置， 得到 54.6%黄色固体产 物 7。
Ή NMR(DMSO-d6, δ) 3.82(s, 3H, -OCH3), 4.39(br, 1H, -NH), 4.40(s, 2H, -CH2-)， 6.32(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.39(s, 1H, 2-Ph), 6.85(d, J = 3Hz, 1H, 3-Th); 7.03(d, J = 3.5Hz, 1H, 4- Th), 7.18(s, 1H, 4-Ox), 7.37(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph ); 8.21(s IH, 2-Ox).
<实施例 8>、 N- (苯并噻唑 -2-基甲基 )-3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 (8)的合成 以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和苯并噻唑 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 8。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.87(s, 3H, -OCH3), 4.65(s， 2H, -CH2-)， 6.32(s, IH, 2-Ph),
6.38(d, J = 8.5Hz, I H, 6-Ph), 7.54(m, 2H， 5,6-Thia), 7.33(s, I H, 4-Ox), 7.57 (d, J = 8.5Hz, I H, 5-Ph), 7.81 (s, I H, 2-Ox), 8.1 l(m, I H, 7-Thia), 8.22(m, I H, 4-Thia).
<实施例 9>、 (噻吩 -2_亚甲胺基） -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)-苯 (9)的合成
3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基）苯胺（190.2mg， l mmol)溶解于无水乙醇（3ml)中，加入 2-噻吩曱醛（1. l mmol) , 室温搅拌， 至原料 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺消失。 加 入二氯甲烷 (20mlx3)提取， 水洗至中性。 无水 Na2S04干燥。 过滤， 蒸除溶剂， 二氯曱烷 /己烷重结晶， 得到产物 9， 收率 84.5%。
Ή NMR(CDC13, 5) 4.00(s， 3H, -OCH3), 6.90(s, IH, 2-Ph), 6.91 (d, J = 10.5Hz, IH, 6-Ph), 7.16(dd, J = 4.5Hz, J = 4.5Hz, IH, 4-Th),7.52(d, J =5Hz, IH, 3-Th), 7.55(d， J =5Hz, I H, 5-Th), 7.55(s, I H, 4-Ox), 7.78(d, J = 10.5Hz, 1H， 5-Ph), 7.90(s, IH, 2-Ox), 8.63(s, IH, N=CH-).
<实施例 10>、 N- (笨并噻吩 -2-曱基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)-苯胺（10)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和苯并噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 10, 收率 35.7%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.66(s, 2H, -CH2-), 6.31 (s, IH, 2-Ph),
6.39(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.25(s, I H, 3-Th), 7.28 (m, IH, 5-Th), 7.33(m, IH, 6-Th), 7.34(s, I H, 4-Ox), 7.58 (d, J = 8.5Hz， I H, 5-Ph), 7.70(m, IH, 4-Th)，7.78(m， IH, 7-Th), 7.82(s, 1H， 2-Ox).
<实施例 1 1>、 N- (噻吩 -3-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺（1 1 )的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 3-噻吩曱醛为原料， 按照实施例 1的类似 方法， 得到化合物 1 1 , 收率 62.9%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s， 3H， -OCH3)， 4.39(s. 2H， -CH2-), 6.24(s, IH, 2-Ph), 6.34(d， J = 8.5Hz. 1 H， 6-Ph), 7.09(d. J - 5Hz, 1 H， 4-Th), 7.22(s, IH, 2-Th), 7.33(d, J = 5Hz, IH, 5-Th), 7.33 (s, I H, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, I H, 5-Ph), 7.81(s, I H, 2-Ox). m-Z £H1 'δ)9Γ9 '( HO- 'HZ ^βί'Ρ '(εΗ3Ο" 'Η£ 's)l6T ( Q H,
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以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基）苯胺和 5-氯甲基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的类似方法， 得到化合物 24。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.47(s, 2H, -CH2-), 4.62(s, IH,
-CH2C1), 6.61 (d, J = 2Hz, 3-Th), 6.81(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.84(d, J = 2Hz, 4-Th) 6.94(s, IH, 6-Ph), 7.17(s, 1 H， 4-Ox), 7.36(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox).
<实施例 25>、 N-(5-溴甲基 -噻吩 -2-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (25)的 合成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-溴甲基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的类似方法， 得到化合物 25。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-), 4.64(s， 2H, -CH2Br), 6.62(d, J = 2Hz, 3-Th), 6.82(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.85(d, J = 2Hz, 4-Th) 6.93(s, IH, 6-Ph), 7.18(s, I H, 4-Ox), 7.35(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox).
〈实施例 2ό>、 N-(5-苯基 -噻吩 -2-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -笨胺 (26)的合 成
以 2-曱氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-苯基噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 26。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.47(s， 2H, -CH2-)， 6.83(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.89(d, J = 2Hz, 3-Th), 6.94(s, I H, 6-Ph), 7.05(d, J = 2Hz, 4-Th), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.28(t, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, I H ，4'-Ph)， 7.34(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.38(t, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 2H, 3', 5'-Ph), 7.54(d, J = 7.5Hz, 2H, 2', 6，-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox).
<实施例 27>、 N-(5-氯- 1 ,3-二甲基 - IH-吡唑 -4-基甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) - 笨胺 (27)的合成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基）笨胺和 5-氯 - 1 ,3-二甲基吡唑 -4-甲醛为原料， 按照 实施例 1的类似方法， 得到化合物 27。
Ή NMR(CDC13, δ) 2.78(s, 3H, 3-CH3-Pyra), 3.81(s, 3H, N-CH3-Pyra), 3.88(s,
3H, -OCH3), 4.47(s, 2H, -CH2-), 6.82(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.94(s, IH, 6-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.36(d, J = 8.5Hz, 1H， 4-Ph), 7.82 (s， 1H， 2-Ox).
<实施例 28>、 N-(2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基-苯 )-(2-苯基 -2H-[1， 2 , 3]三唑 -4-基甲 基) -胺 (28)的合成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 2-苯基 -2//-[1,2,3]-三唑 -4-曱醛为原料， 按 照实施例 1的类似方法， 得到化合物 28。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.89(s, 3Η, -OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-)， 6.84(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.93(s, IH, 6-Ph), 7.19(s, IH, 4-Ox), 7.33(m, 3H, 3, 4， 5-Ph'), 7.35(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox), 7.84(s, IH, 4-Tri), 8.12(m, 2H, 2, 6-Ph').
<实施例 29〉、 (4-氯 -噻吩 -2-亚甲胺基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -笨 (29)的合成 以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 4-氯 -噻吩 -2-曱醛为原料，按照实施例 9的 类似方法， 得到化合物 29。
Ή NMR(CDC13, 6) 3.99(s, 3H, -OCH3), 6.92(s, IH, 3-Th), 7.09(s, IH, 5-Th), 7.36(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph)，7.44(s， IH, 6-Ph), 7.49(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 7.38(s, IH, 4-Ox), 7.90(s, IH, 2-Ox), 8.13(s, 1H， N=CH-).
<实施例 30>、 N-(5-氯-苯并噻吩 -2-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (30)的 合成
以 2-曱氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-氯-苯并噻吩 -2-甲醛为原料，按照实施例 1的类似方法， 得到化合物 30。
1H NMR(CDC13, δ ) 3.87(s, 3H， -OCH3), 4.67(s, 2H, -CH2-), 6.84(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.98(s, IH, 6-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.26(s, IH, 3-Th), 7.33(m, IH, 6-Th), 7.40(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.71(s, 1H， 4-Th),7.82(m, IH, 7-Th), 7.82 (s， IH, 2-Ox).
<实施例 31>、 N- (噻吩 -3-甲基) -2-曱氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (31 )的合成 以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和噻吩 -3-曱醛为原料， 按照实施例 1的类似 方法， 得到化合物 31。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.53(s, 2H, -CH2-), 6.82(d, J = 8.5Hz， IH, 3-Ph), 6.94(s, IH, 6-Ph), 7.08(d, J - 5Hz, IH, 4-Th), 7.15(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.18(s, 1H， 4-Ox), 7.21(s， IH, 2-Th), 7.33(d, J = 5Hz, IH, 5-Th), 7.84(s, IH, 2-Ox).
<实施例 32>、 N-(5-甲基 -噻吩 -3-曱基) -N-(2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基)-丙酰胺 (32) 的合成 以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺（lmmol)和 5-甲基 -噻吩 -3-甲醛（lmmol)为原 料， 按照实施例 1的类似方法， 分离得到化合物 N-(5-曱基 -噻吩 -3-甲基) -2-甲氧 基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺， 用四氢呋喃溶解， 慢滴加丙酰氯， 至中间体消失。 分离 纯化， 得到化合物 32。
Ή NMR(CDC13, δ ) 1.13(t, 3H, COCH2CH3), 2.27(q, 2H, COCH2CH3), 2.43(s,
3H, CH3-Th), 3.87(s, 3H, -OCH3), 4.65(s， 2H, -CH2-)， 6.87(d, J - 8.5Hz, 1H， 3-Ph), 6.87(s, IH, 4-Th), 7.21(s, IH, 6-Ph), 7.34(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7,20(s, IH, 2-Th), 7.82(s, 1H， 2-Ox).
<实施例 33>、 N-(2-甲氧基 -5-噁唑 -5-基 -苯） -(1-甲基 -哌啶 -4-基甲基) -胺 (33) 的合成
以 2-曱氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 1-甲基 -哌啶 -4-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 33。
Ή NMR(CDC13, δ) 1.46(m, 4H, 3, 5-Pip), 1.73(m, IH, 4-Pip), 2.24(m, 4H, 2, 6 -Pip), 2.26(s, 3H, N-CH3-Pip), 3.02(m, 2H, -CH2-), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.82(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.94(s， IH, 6-Ph), 7.15(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.81(s, IH, 2-Ox).
<实施例 34>、 N-(5-氯 -噻吩 -3-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -笨胺 (34)的合成 以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-氯 -噻吩 -3-甲醛为原料，按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 34。
1H NMR(CDC13, δ ) 3.87(s, 3H, -OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-)， 6.80(d, J = 8.5Hz,
IH, 3-Ph), 6.89(s, IH, 4-Th), 6.92(s, IH, 6-Ph), 7.16(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.18(s， IH, 4-Ox), 7.24(s, IH, 2-Th), 7.81(s, IH, 2-Ox).
<实施例 35>、 N-(5-溴 -噻吩 -3-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (35)的合成 以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-溴 -噻吩 -3-甲醛为原料，按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 35。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.87(s, 3H, -OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-)， 6.80(d, J = 8.5Hz， IH, 3-Ph), 6.92(s, IH, 6-Ph), 7.07(s, IH, 4-Th), 7.16(d, J = 8.5Hz, 1H， 4-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.25(s, IH, 2-Th), 7.81(s, IH, 2-Ox).
<实施例 36>、 N-(5-苯基 -噻吩 -3-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (36)的合 成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-苯基噻吩 -3-曱醛为原料， 按照实施例 1 O/SAV/D/: 60H22020¾1£ S00
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Ή NMR(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.48(s， 2H, -CH2-)， 6.45(d, J = 3Hz, 3-Fu), 6.70(d， J = 3Hz, IH, 4-Fu), 6.80(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.95(s， I H, 6-Ph), 7.18(s, IH, 4-Ox), 7.37(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.82 (s, IH, 2-Ox).
<实施例 46>、 N-[5-(3-氯-苯基) -呋喃 -2-甲基] -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (46) 的合成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-(3-氯笨) -呋喃 -2-曱醛为原料， 按照实施 例 1的类似方法， 得到化合物 46。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.47(s， 2H, - CH2-)， 6.35(d, J = 3 Hz, 3-Fu), 6.70(d, J = 3Hz, IH, 4-Fu), 6.82(d， J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.95(s, IH, 6-Ph),7.18(s, IH, 4-Ox), 7.22(d, J = 8Hz, IH, 4'-Ph),7.25(dd, J = 8Hz, 8Hz, IH, 5'-Ph), 7.35(d, J = 8.5Hz, 1H， 4-Ph), 7.37(d, J = 8Hz, IH, 6'-Ph), 7.48(s, IH, 2，-Ph)， 7.81 (s, IH, 2-Ox).
<实施例 47>、 5-{[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺] -曱基 呋喃 -2-甲酰 -(3， 4, 5-三甲氧基)胺 (47) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-甲酰 -呋喃 -2-羧酸为原料， 按照实施例 7 的类似方法， 得到化合物 5-{[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)-苯胺] -甲基 } -呋喃 -2-羧酸， 与 3,4,5-三甲氧基笨胺， 在 DIC和 HOBt存在下缩合反应， Flash分离纯化， 得 到产物 47。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.90(s, 3H, -OCH3), 3.96(s， 9H， 3'，4',5，-OCH3), 4.32(s, 2H, -CH2), 6.28(s, I H, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1 H， 6-Ph), 6.37(d, J = 3 Hz, IH, 4-Fu), 6.61(s, 2H， 2 6'-Ph)， 7.13(d, J = 3Hz, IH, 3-Fu), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox), 13.2(s, IH, -CONH).
<实施例 48>、 N-(5-甲氧基甲基-呋喃 -2-甲基) -2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基) -苯胺 (48) 的合成
以 2-甲氧基 -5- (噁唑 -5-基)笨胺和 5-曱氧基甲基 -呋喃 -2-甲基醛为原料，按照 实施例 1的类似方法， 得到化合物 48。
Ή NMR(CDC13, 5) 3.24(s, 3H, -OCH3-Fu), 3.89(s, 3H, -OCH3)， 4.15(s， 2H,
- CH2-)， 4.48(s, 2H, -CH2-), 6.45(d, J = 3Hz, 3-Fu), 6.70(d, J = 3Hz, IH, 4-Fu), 6.80 •(pui-HN- Ήΐ 'Jq)S0'8 '(ΧΟ_ζ ¾1 ^)Z^'L 'HI 'ZHS'8 = f 'Ρ)
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1H NMR(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.02(br, IH, NH), 4.20(s， 2H, -CH2)， 6.30(s， IH, 2-Ph), 6.36(d, J =8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.87(s, IH, 2-Ind), 7.07(m, IH, 7-Ind), 7.1 l(m, IH, 6-Ind), 7.19(m, IH, 5-Ind), 7.32(s, IH, 4-Ox) , 7.40(m, IH, 4-Ind), 7.56(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox), 8.05(br, IH, -NH-Ind).
<实施例 54>、 N-(4-曱基 -噻唑 -5-曱基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (54) 的合 成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 4-曱基噻唑 -5-甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 54, 收率 75.7%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 2.51(s, 3H, CH3-Thia), 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.50(s, 2H, -CH2), 6.24(s, IH, 2-Ph), 6.33 (d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.35(s, IH, 4-Ox) , 7.59(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox), 8.64(s, IH, 2-Thia).
<实施例 55>、 N- (噻唑 -5-甲基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (55)的合成 以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和噻唑 -5-甲醛为原料， 按照实施例 1的类似 方法， 得到化合物 55 , 收率 83.5%。
Ή丽 R(CDC13, δ ) 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.64(s, 2H, -CH2), 6.27(s, IH, 2-Ph),
6.36(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.35(s, IH, 4-Ox), 7.59(d, J = 8Hz, IH, 5-Ph), 7.83(s, 1H， 2-Ox), 7.85(s, IH, 4-Thia), 8.75 (s, IH, 2-Thia).
<实施例 56>、 N- (吡啶 -4-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 (56)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 4-吡啶甲醛为原料， 按照实施例 1的类似 方法， 得到化合物 56 , 收率 46.2%。
'H NMR(CDC13,6) 3.84(S, 3H, -OCH3), 4.43(S, 2H, -CH2-)， 6.18(S, IH, 2-Ph), 6.25(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.30(d, J = 7.5Hz, 2H, 3, 5-Py), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.55(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox), 8.57(d, J = 7.5Hz， 2H， 2, 6-Py).
<实施例 57>、 N-(6-曱基 -吡啶 -2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 (57)的合 成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 6-甲基 -2-吡啶甲醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 57, 收率 73.8%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 2.59(s, 3H, CH3-Py), 3.90(s, 3H5 -OCH3), 4.46(s, 2H, 'Ηΐ 'ZHS'8 = f 'Ρ)9 '(ΧΟ 'HI ^)Z£'L nd' £ 'HZ 'ZHS'8 = ί 'Ρ)ΟΓΑ '(' 9 Z 'ΗΖ 'ZHS'8 = r 'Ρ)68'9 '(¾"9 'Ht ^HS 8 = Γ 'Ρ)ζ£·9 ' W-乙 'HI '^)Ζ 9 '( HO- 0£
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<实施例 62>、 N-(3-苯-烯丙基) -3-曱氧基 4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (62)的合成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和反-肉桂醛为原料， 按照实施例 1的类似方 法， 得到化合物 62， 收率 15.7%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.91 (s, 3H, -OCH3), 4.00(d, J = 5Hz, I H, -CH2-), 6.3 l (s,
I H, 2-Ph), 6.33(m, I H, -CH2-CH=CH-), 6.39(d, J - 8.5Hz, I H, 6-Ph), 6.65(d, J = 16Hz, IH, -CH2-CH=CH-), 7.21 (m， I H, 4，-Ph)， 7.3 l (t, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 2H， 3，, 5 '-Ph), 7.37(d, J = 7Hz, 2H, 2，， 6'-Ph), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox).
<实施例 63>、 N-[3-(2-甲氧基 -苯) -烯丙基] -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 (63) 的合成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和邻甲氧基肉桂醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 63， 收率 77.4%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.85(s, 3H, 2'-OCH3), 3.91 (s, 3H, -OCH3)， 4.00(d, J = 6Hz: IH, -CH2-)， 6.30(s, IH, 2-Ph), 6.33(dd, J = 6Hz, J = 16Hz, 1H， -CH2-CH=CH-), 6.37 (d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.88(d, J = 8Hz, IH, 3，-Ph)， 6.92(t, J = 8Hz, J = 8Hz, I H, 5 '-Ph), 6.97(d, J = 16Hz, I H, -CH2-CH=CH-), 7.23 (t, J = 8Hz， J = 8Hz, I H, 4'-Ph), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.42 (d, J = 8Hz, I H, 6'-Ph), 7.57(d, J = 8.5Hz， 1 H， 5-Ph), 7.81(s， 1H， 2-Ox).
<实施例 64>、 (4_氟笨-亚胺基 )_3_甲氧基 _4_ (噁唑 -5-基) -苯 (64)
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和对氟苯甲醛为原料， 按照实施例 9的类似 方法， 得到化合物 64， 收率 26.9%。
lH NMR(CDC13, 8) 4.01 (s, 3H, -OCH3), 6.88(s, I H, 2-Ph), 6.98(d, J - 10.5Hz, IH, 6-Ph), 7.19(m„ 2H, 2',6'-Ph), 7.92(m, 2H, 3 ',5 '-Ph), 7.58(s, IH, 4-Ox), 7.80(d, J = 1 1Hz, I H, 5-Ph), 7.91 (s, IH, 2-Ox), 8.48(s, I H, N=CH-).
<实施例 65>、 (3-苯-烯丙亚胺 )-3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯 (65)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺和反-肉桂醛为原料， 按照实施例 9的类似方 法， 得到化合物 65 , 收率 23.0%， 黄色固体。
Ή NMR(CDC13, δ ) 4.01 (s, 3H, -OCH3) , 6.88 (s, I H, 2-Ph), 6.89(d, J― 8.5Hz, I H, 6-Ph), 7.21 (m， IH, 4,-Ph),， 7.39 (m， 2H, 3 ', 5，-Ph)， 7.44 (m, 2H, 2，， 6'-Ph), 7.55(m, IH, C=CH-Ph), 7.56(s, IH, 4-Ox) , 7.57(m, I H, 5-Ph), 7.79(d, J = 10.5Hz, IH, N=CH-CH), 7.91(s, IH, 2-Ox)， 8.35(d, J = 10.5Hz, IH, N=CH-).
<实施例 66>、 2-[(3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯腙] -丙二腈 (66)的合成
在 25ml 的烧瓶中， 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基）苯胺（190.2mg, lmmol)溶解于 0.75N稀 HCl(8.5ml)中， 冰浴下低加 NaNO2( 1.5mmol)水溶液， 搅拌 10分钟， 滴 加丙二腈（1.5mmol), 室温搅拌 2h， 二氯甲烷提取。 常规处理， 得到 70.5%收率 的棕黄色固体产物 66。
Ή NMR(CDC13, δ) 4.04(s, 3H, -OCH3), 6.91(m, IH, 6-Ph), 7.03(s, IH, 2-Ph), 7.82(d, J = 10Hz, IH, 5-Ph), 7.58(s, IH, 4-Ox), 7.90(s, IH, 2-Ox), 8.04(br, IH, NH).
<实施例 67>、 2-曱氧基 -5- (噁唑 -5-基) -笨胺 (67)的合成
以 5-(3-硝基 -4-甲氧基苯)噁唑 (3.3g，15mmol)， 加入 10% Pd/C(0.67g)和无水 乙醇 (33ml), 35-45psi, H2，氢化，反应至无原料，混合物过滤，无水乙醇 (3 x2.5ml) 洗， 浓缩至 8ml， 加入己烷（12ml), 放置， 过滤， 真空干燥， 得到产物 67， 2.4g, 收率 84.1%。
1H NMR(CDC13, 6) 3.89(s, 3H, -OCH3), 3.98(br, 2H, NH2), 6.82(d, J = lOHz, IH, 3-Ph), 7.02(s, IH, 6-Ph), 7.04(d, J = 10.5Hz, IH, 4-Ph), 7.19(s, 1H， 4-Ox),
7.84(s， IH, 2-Ox).
<实施例 68>、 N-[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨] -甲磺酰胺 (68)的合成
在 25ml的烧瓶中， 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺 (380.4mg， 2mmol)加入二氯 曱烷 (6.5ml)， 吡啶 (0.2ml)， 2-4 °C , 慢滴加甲磺酰氯 (0.2ml)， 搅拌 45分钟后慢升 至室温。 加入己烷（12ml)， 水（12ml)， 二氯甲烷 (20mlx3), 过滤， 水洗。 真空干 燥。 得到产物 68 , 240mg, 收率 44.8%， 棕色固体。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.03(s, 3H, -SO2CH3), 3.98(s, 3H, -OCH3), 6.59(br, IH,
-NH), 6.97(s, IH, 2-Ph), 6.83(d, J = 10.5Hz, 1H， 6-Ph), 7.53(s, 1H， 4-Ox), 7.54(d, J
- 10.5Hz, IH, 5-Ph), 7.92(s, IH, 2-Ox).
<实施例 69>、 N-[3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)-笨]-对甲笨磺酰胺 (69)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和对甲笨磺酰氯为原料，按照实施例 68的类 似方法， 得到化合物 69。
Ή NMR(CDC13, δ ) 2.35(s, 3H, 4，-CH3)， 3.89(s, 3H, -OCH3)， 6.26(s, 1H' 2-Ph),
6.39(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.34(m, 2H, 3', 5'-Ph), 7.55(d, J = 8.5Hz, 1H， 5-Ph), 7.80(m, 2H, 4', 6'-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox).
<实施例 70>、 3-[3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺基] -丙 - 1-磺酸 (70)的合成 在 25ml的烧瓶中， 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺（190.2mg, lmmol)和 1 , 3-丙磺 酸内酯（ l . lmmol )溶解于甲醇中， 回流 6h, 降温， 冷却， 过滤析出黄色固体产 物 70, 收率 30.5%。
Ή NMR(DMSO-d6, δ) 1.87(m, 2H, -CH2CH2CH2-), 2.56(m, 2H, -CH2CH2CH2), 3.22(m, 2H, -CH2CH2CH2-), 3.87(s, 3H, -OCH3), 5.75(s, 1H, -NH), 6.46(m, 1 H, 6-Ph), 6.54(s, 1H, 2-Ph), 7.47(d, J = lOHz, 1 H, 5-Ph), 7.27(s, 1H， 4-Ox), 8.27(s， 1H, 2-Ox).
<实施例 7l>、 N-(3, 7-二甲基-辛 -2, 6-二烯基 )-3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (71) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和柠檬醛为原料， 按照实施例 1的类似方法， 得到化合物 71 , 收率 35.3%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 1.61(s, 3H, 3'-CH3), 1.71 (s， 6H, 7'-C(CH3)2), 2.09(m, 4H， 4，， 5，-CH2CHr)， 3.76(m, 2H, -CH2-), 3.89(s, 3H, -OCH3), 5.1 1(m, 1H, 6，-H)， 5.35( 1H, m, 2'-H), 6.20 (s， 1 H， 2-Ph), 6.29(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 7.32(s, 1H, 4-Ox), 7.56(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.81(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 72>、 N-[2-(5-甲基噻吩 -2-基)-乙基] -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (72) 的合成
3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺 ( lmmol)用溶剂 (如二氯甲烷）溶解, 少量吡啶， 三乙胺， 低温， 加入 5-曱基 -2-(2-氯乙基)噻吩 ( lmmol) , 搅拌 2小时， 二氯曱烷提 取， 水洗， Flash分离， 得到产物 72， 收率 43.2%。
1H NMR(CDC13, δ ) 2.44(s, 3H, CH3-Th), 2.78(t, 2H, -CH2-)， 3.39(t, 2H,
-NHCH2-), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.25(s, 1H， 2-Ph), 6.36(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph),
6.61(d, J = 3 Hz, 1H， 4-Th), 6.82(d, J = 3 Hz, 1H, 3-Th), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.56(d, J
= 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.80(s, 1 H, 2-Ox).
<实施例 73>、 N-[2-(5-溴-噻吩- 2-基)-乙基] -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (73) 的合成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 2-溴 -5-(2-溴乙基)噻吩为原料， 按照实施 例 72的类似方法， 得到化合物 73。
Ή NMR(CDC13, δ ) 2.77(t, 2H, -CH2-)， 3.39(t, 2H, -NHCH2-), 3.89(s, 3H, -OCH3), 6.24(s, 1H, 2-Ph), 6.36(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 6.67(d, J = 3Hz, 1H, 4-Th), 6.80(d, J = 3 Hz, 1H, 3-Th), 7.34(s， 1H， 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.81(s, 's)38' 'HI 'ζΗί δ - f 'V)6£'L 'HI ^)ζ£'ί '(4丄-£ 'Ηΐ = f 'Ρ)ΐ8'9
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<实施例 78>、 N- (笨并 [1,2,5]噁二唑 -4-甲基) -3-甲氧基 -4 - (噁唑 -5-基) -苄胺 78) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺和笨并 [1,2,5]噁二唑 -4-甲醛为原料， 按照实 施例 1的类似方法， 得到化合物 78。
1H NM (CDC13, δ) 3.82(s, 2H, -NHCH2-), 3.81(s, 2H, -CH2NH-), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.62(s, IH, 2-Ph), 6.74(d, J = 8.5Hz， IH, 6-Ph), 7.09(d, J = 8Hz, IH, 5- Ben), 7.41 (dd, J = 8Hz， 8Hz， IH, 6-Ben), 7.34(s, 1H， 4-Ox), 7.59(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.73(d, J = 8Hz, IH, 7-Ben), 7.82(s, IH, 2-Ox).
〈实施例 79>、 l-[(2-甲基 -5-噁唑 -5-基苯胺) -曱基] -萘 -2-醇 (79)的合成
以 2-甲基 -5- (噁唑 -5-基)-苯胺和 2-羟基 - 1-萘醛为原料，按照实施例 1的类似 方法， 得到化合物 79。
1H NMR(CDC13, δ) 2.36(s, 3H, CH3), 4.76(s, 2H, -CH2-), 4.03(s, IH, -NH), 5.02(br, IH, OH), 6.83(d, J = 8Hz, IH, 3-Naph), 6.91(d, J = 8.5Hz, IH, 3-Ph), 6.92(s IH, 6-Ph), 7.19(s, IH, 4-Ox), 7.24(m, 2H, 6, 7-Naph),7.36(d, J = 8.5Hz, IH, 4-Ph), 7.45(d, J = 8Hz, IH, 4-Naph), 7.61(dd, J = 8Hz, 8Hz, 2H, 5, 8-Naph), 7.81 (s, I H, 2-Ox).
<实施例 80>、 N-(2-苯并噻吩 -2-基-乙基) -N-(3-曱氧基 -4-噁唑 -5-基) -2-溴丙酰 胺 (80)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 2- ( 2-溴乙基） -苯并噻吩为原料， 按照实 施例 72的类似方法， 得到 N-(2-苯并噻吩 -2-基- 基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯 胺， 再按照实施 32的类似方法， 用 2-溴丙酰氯作酰化剂， 得到化合物 80。
1H NMR(CDC13, δ ) 1.97(d, J = 8Hz, 3H,COBrCHCH3), 2.70(t, 2H, -CH2-), 3.71(t, 2H, -NHCH2-), 3.89(s, 3H, -OCH3)， 4.55(q, IH, COBrCHCH3), 6.65(s, IH, 2-Ph), 6.72(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.24(s, IH, 3-Th), 7.27 (m, IH, 5-Th), 7.32(m,
IH, 6-Th), 7.34(s, I H, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.70(m, IH, 4-Th),
7.77(m, IH, 7-Th),7.81 (s， IH, 2-Ox)。
<实施例 81〉、 N-[2-(4-氯 -噌啉 -3-基)-乙基] -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (81) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 4-氯 -3-(2-氯乙基)噌啉为原料， 按照实施 例 72的类似方法， 得到化合物 81。 Ή NMR(CDC13, δ) 2.78(t, 2H, -CH2-)， 3.38(t, 2H, -NHCH^), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.24(s， 1 H, 2-Ph), 6.36(d, J = 8.5Hz, 1 H, 6-Ph), 7.34(s, 1 H, 4-Ox), 7.58(d, J= 8.5Hz, 1 H, 5-Ph), 7.63(dd, J = 8Hz, 8Hz, 1 H. 7-Cin), 7.73(dd, J = 8Hz, 8Hz„ 1 H，
6-Cin), 7.80(s, 1 H, 2-Ox), 8.07(d， J = 8Hz, 1 H，5-Cin)，. 8.37(d, J = 8Hz, 1H, 8-Cin).
<实施例 82>、 N-[2-(5-氯-笨并噻吩 -2-基) -乙基 ]-3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (82)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 2-(2-溴乙基 )-5-氯-笨并噻吩为原料， 按照 实施例 72的类似方法， 得到化合物 82。
1H NMR(CDC13, δ ) 2.78(t, 2H, -CHr)， 3.38(t, 2H, -NHC -), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.24(s, 1 H, 2-Ph), 6.34(d, J = 8.5Hz, 1 H, 6-Ph), 7.25(s, 1 H, 3-Th), 7.33(d, J = 8Hz, 1 H, 6-Th), 7.34(s, 1 H, 4-Ox), 7.56(d, J = 8.5Hz, 1 H， 5-Ph), 7.71 (s, 1H, 4-Th), 7.72(d, J = 8Hz, 1 H, 7-Th), 7.80(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 83>、 N-(4，6-二氯 -2H-硫苯并吡喃 -3-基甲基 )-3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) - 苯胺 (83)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺和 4,6-二氯 -2H-硫苯并吡喃 -3-甲醛为原料， 按照实施例 1的类似方法， 得到化合物 83, 收率 46.2%。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.88(s, 3Η, -OCH3)， 4.10(dd, J =20Hz, 20Hz, 2H, 2-Th),
4.41(s, 2H, -CH2-)， 7.22(d, J = 8Hz, 1H, 7-Th), 7.27(d, J = 8Hz„ 1 H, 8-Th), 7.34(s,
1H, 4-Ox), 7.41 (s, 1H, 5-Th), 7.81 (s, 1H, 2-Ox).
<实施例 84>、 N-(3-曱氧基 -4-噁唑 -5-基-苄基) -N-(5-曱基-苯并噻吩 -2-基甲基) - 甲磺酰胺（84)的合成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)-苄胺和 5-甲基-笨并噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实 施例 1的类似方法， 分离得到 N-(5-甲基-苯并噻吩 -2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5- 基) -苄胺， 加入无水乙腈 ,60%NaH，5 °C ,滴加 MsCl,然后室温搅拌至中间体苄胺消 失， 分离纯化得到化合物 84， 收率 33.2%。
Ή NMR(CDC13, 6) 2.35(s, 3H， CH3-Th),2.84(s, 3H, SO2CH3)， 3.81 (s, 2H, -NHCH2-), 3.81 (s, 2H, -CH^NH-), 3.89(s, 3H, -OCH3), 6.63(s, 1 H， 2-Ph), 6.75(d, J = 8.5Hz, 1 H, 6-Ph), 6.94(s, 1 H， 3-Th), 7.12(d, J = 8Hz, 1H, 6-Th), 7.33(s, 1H, 4-Ox), 7.55(d, J = 8.5Hz, 1H, 5-Ph), 7.58(s, 1H, 4-Th), 7.80(s, 1H, 2-Ox), 7.83(d, J = 8Hz, 1H, 7-Th).
<实施例 85>、 N- (笨并噻吩 -3-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺 (85)的合成 Οθ- : 'HI 'δ)ΐ8"^ '(4οϊ-ς 'HI ¾5'8 = r 'Ρ) "' '(χο 'HI ^)P£-L '(3¾-8 'HI 'ZH8 'ZH8 = f 'ΡΡ)66'9 'Ow_9 'HI 8 = Γ 'Ρ)ζ6'9 '(sqd-tz ¾ΐ 'ΖΗ8 = f 'Ρ)6Γ9 Oe '(aqd-Z. 'HI 'ZH8 'ZH8 = f 'ΡΡ)9 9 ^d-Z 'HI ^)Z 9 '(sqd-6 'HI 8 = Γ 'P)69'9 ' qd-S 'Ηΐ 'ZH8 = f 'P)9S"9 9 'Ηΐ ¾£'8 = Γ 'P) 9 'HI 's)W9 '(_¾3_
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^εζοοο/ειοζΝ3/ΐ3<ι <实施例 89>、 N-(5-甲基 -噻吩 -2-甲基) -3-氯 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺 (89)的合成 以 3-氯 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺和 5-甲基 -噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 89。
1H NMR(CDC13, δ ) 2.43(s, 3H, CH3-Th), 3.81(s, 2H, -NHCH2-), 3.82(s, 2H, -CiLNH-), 6.6 l(d, J = 3Hz, IH, 4-Th), 6.82(d, J = 3Hz, IH, 3-Th), 7.06(d, J = 8.5Hz: IH, 6-Ph), 7.12(s, IH, 2-Ph), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.61(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.82(s， IH, 2-Ox).
<实施例 90>、 N- (二苯并噻吩 -4-基曱基 )-3-氯 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (90)的合成 以 3-氯 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和二苯并 [B， D]噻吩 -4-曱醛为原料， 按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 90， 收率 48.1%。
Ή NMR(CDC13, δ) 4.31(s, 2H, - CH2), 6.49(s, IH, 2-Ph), 6.37(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.12(d, J = 8Hz, IH, 3-Th), 7.22(dd, J = 8Hz, 8Hz, 1H， 2-Th), 7.30(m, 2H, 7, 8-Th), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.59(d, J = 8Hz, IH, 1-Th), 7.77(d, J = 8Hz, IH, 9-Th), 7.81(s, IH, 2-Ox), 7.87(d， J = 8Hz, IH, 6-Th).
<实施例 91>、 N- (苯并 [1，2，5]噻二唑 -4-基甲基 )-3-氯 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺 (91)的 合成
以 3-氯 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺和 2，1,3-苯并噻二唑 -4-甲醛为原料， 按照实施例
1的类似方法， 得到化合物 91。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.81(s, 2H, -NHCiL-), 3.81(s, 2H， -CtLNH-), 7.02(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.10(s, IH, 2-Ph), 7.32(d, J = 8Hz， IH, 5-Ben), 7.41(dd, J = 8Hz,
8Hz, IH, 6-Ben), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.58(d, J - 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.78(d, J = 8Hz,
IH, 7-Ben), 7.81(s, IH, 2-Ox).
<实施例 92>、 3-[(3-甲氧基 -4-噁唑 -5-基-苯胺) -甲基 ]-4-H-苯并吡喃 -6-醇 (92) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 6-羟基苯并吡喃 -3-甲醛为原料， 按照实施 例 1的类似方法， 得到化合物 92, 收率 38.6%。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.22(m, 2H, 3-Chro), 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.22(s, IH, 2- Chro), 6.27(s, IH, 2-Ph), 6.36(s, IH, 5-Chro), 6.36(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.37(d, J= 12Hz, 7-Chro), 6.45(d, J = 12Hz, 8-Chro), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.57(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, 1H， 2-Ox).
<实施例 93>、 N-(5-溴 -呋喃 -2-曱基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺 (93)的合成 以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)-苄胺和 5-溴呋喃 -2-曱醛为原料，按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 93。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.66(s, 2H, -NHCH2-), 3.81(s, 2H， -Ct^NH-), 3.89(s, 3H, -OCH3), 6.13(d, J = 3Hz, 1H， 3-Fu), 6.20(d, J = 3 Hz, IH, 4-Fu), 6.63(s, IH, 2-Ph), 6.74(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.34(s, I H, 4-Ox), 7.58(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, 1H， 2-Ox).
<实施例 94>、 N-(2-甲基-吖啶 -9-基曱基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺 (94)的 合成
以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 2-甲基 -9-吖啶甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 94。
Ή NMR(CDC13, 5) 2.36(s, 3H, CHrAcr)， 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.28(s, 2H, -CH2-), 6.28(s, I H, 2-Ph), 6.34(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.32(s, IH, 4-Ox), 7.41(m, IH, 7-Acr), 7.46(d, J = 8Hz， IH, 3-Acr), 7.47(s, I H, 1-Acr),7.56(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.59(m, IH, 6-Acr), 7.78(d, J = 8Hz, IH, 8-Acr), 7.81(s, IH, 2-Ox) 7.99(d, J = 8Hz， IH, 4-Acr), 8.03(d, J = 8Hz, IH, 5-Acr).
<实施例 95>、 N- (蒽 -9-基曱基) -3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺 (95)的合成 以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苄胺和 9-蒽甲醛为原料， 按照实施例 1的类似方 法， 得到化合物 95。
Ή NMR(CDC13, δ) 3.87(s, 3H, -OCH3), 4.76(s, 2H, -CH2-)， 6.29(s, IH, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 7.3 l(s, IH, 4-Ox), 7.38(m, 4H， 2， 3, 6， 7-Anth), 7.56(d,
J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox), 7.89(dd, J = 8Hz, 8Hz, 2H, 4， 5-Anth), 7.97
(dd, J = 8Hz, 8Hz, 2H， 1 , 8-Anth), 8.15(s， IH, 10-Anth).
<实施例 96>、 {5- [(3-甲氧基 -4-噁唑 -5-基-笨胺) -曱基] -呋喃 -2-基} -甲醇 (96)的 合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)笨胺和 5-羟曱基 -呋喃 -2-甲醛为原料，按照实施例 1 的类似方法， 得到化合物 96。
Ή NMR(CDC13. δ ) 3.90(s, 3H, -OCH3), 4.30(s. 2H, -CH2)， 4.63(s, 2H，
-CH2OH) 5.97(d, J = 2.5Hz, IH, 3-Fu), 6.16(d, J = 2.5Hz， IH, 3-Fu), 6.27(s, IH,
2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1 H， 6-Ph), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.56(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.80(s, IH, 2-Ox).
<实施例 97>、 N-(4-溴 -5-乙基 -噻吩 -2-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯胺 (97) 的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 4-溴 -5-乙基 -噻吩 -2-甲醛为原料， 按照实施 例 1的类似方法， 得到化合物 97, 收率 56.2%。
Ή NMR(CDC13, 6 ) 1.28(t, 3H, -CH2CH3), 2.81(q, 2H, -Ci^CHs), 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.48(s, 2H, -CH2-), 6.25(s, IH, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.76(s, IH, 3-Th), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.55(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81(s, IH, 2-Ox).
<实施例 98>、 噻吩 -2-磺酰 -(3-甲氧基 -4-噁唑 -5-基 -苯)胺 (98)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和噻吩 -2-磺酰氯为原料，按照实施例 68的类 似方法， 得到化合物 98， 收率 53.3%。
1H NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.25(s, IH , 2-Ph), 6.39(d, J = 8.5Hz,
1H， 6-Ph), 7.00(m, IH, 3-Th), 7.04(m, IH, 4-Th), 7.24(m, IH, 5-Th), 7.34(s, 1H， 4-Ox), 7.53(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox).
<实施例 99>、 5-氯 -4-硝基 -噻吩 -2-磺酰 -(3-曱氧基 -4-噁唑 -5-基 -苯)胺 (99)的合 成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-氯 -4-硝基 -噻吩 -2-磺酰氯为原料， 按照 实施例 68的类似方法， 得到化合物 99， 收率 49.3%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 6.24(s, IH, 2-Ph), 6.38(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.81(s, 1H， 3-Th), 7.34(s, IH, 4-Ox), 7.55(d, J = 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.82(s, IH, 2-Ox) .
<实施例 100>、 N-(2， 3-二氢-苯并呋喃 -5-基曱基 )-3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -苯 胺（100)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 2,3-二氢-苯并呋喃 -5-甲醛为原料， 按照实 施例 1的类似方法， 得到化合物 100, 收率 68.3%。
Ή N (CDC13, δ ) 2.96(m, 2H, 3-Fu), 3.89(s, 3H, -OCH3), 4.27(m, 2H, 2-Fu), 4.49(s, 2H, -CH2-)， 6.25(s, IH， 2-Ph), 6.38(d, J = 8.5Hz, IH, 6-Ph), 6.60(d, J = 8Hz,
IH, 7-Fu), 6.78(d, J = 8Hz, IH, 6-Fu), 6.81(s, 1H， 4-Fu), 7.33(s, IH, 4-Ox), 7.57(d, J
= 8.5Hz, IH, 5-Ph), 7.81 (s, IH, 2-Ox).
<实施例 101>、 l-{5- [(3-甲氧基 -4-噁唑 -5-基-苯胺)-甲基] -噻吩 -2-基} -乙酮
(101)的合成
以 3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和 5-乙酰基 -噻吩 -2-甲醛为原料，按照实施例
1的类似方法， 得到化合物 101 , 收率 55.3%。 ^ oe
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60Meieioz O 类似方法， 得到化合物 105, 收率 28.3%。
Ή NMR(CDC13, δ ) 3.91(s, 3H, -OCH3), 4.00(d, J = 5Hz, 1 H, -CH2-), 6.30(s,
1H, 2-Ph), 6.33(m, 1H, -CH2-CH=CH-), 6.36(d, J = 4Hz, 1 H, 4-Fu), 6.38(d, J =
8.5Hz, 1H， 6-Ph), 6.64(m, 1 H， -CH2-CH=CH-), 7.34(s, 1H, 4-Ox), 7.39(d, J = 4Hz, 5-Fu), 7.50(s, 1 H， 2-Fu), 7.57(d, J = 8.5Hz, 1 H, 5-Ph), 7.81(s, 1H, 2-Ox).
<实施例 106>、 N- (苯并噻吩 -5-甲基) -3-甲氧基 -4- (噁唑 -5-基) -笨胺（ 106)的合成 以 3-曱氧基 -4- (噁唑 -5-基)苯胺和苯并噻吩 -5-甲醛为原料， 按照实施例 1的 类似方法， 得到化合物 106, 收率 56.8%。
Ή NMR(CDC13, 6 ) 3.88(s, 3H, -OCH3), 4.49(s, 2H, -CH2-), 6.25(s, 1H, 2-Ph), 6.35(d, J = 8.5Hz, 1H, 6-Ph), 7.1 l (d， J = 8Hz, 1H, 6-Th), 7.29(d, J = 4Hz, 1H, 3-Th), 7.34(s, 1H， 4-Ox), 7.40(d, J = 4Hz， 1H， 2-Th), 7.57(d, J = 8.5Hz, 1H， 5-Ph )， 7.58(s, 1H, 4-Th), 7.74(d, J - 8Hz, 1H， 7-Th), 7.81(s, 1H， 2-Ox).
<实施例 107>、 1MPDH 抑制剂活性的测定
以 NAD和 IMP为底物， NADH为显色剂， 在 96孔板上测定样品对 IMPDH 抑制剂活性。 在 96孔板上， 样品孔中加入 2μ1待测样品、 20μ1酶提取液和 30μ1 IMP; 对照孔中加入 2μ1 DMSO, 30μ1 IMP; 空白孔中加入 2μ1 DMSO和 20μ1 IMPDH 緩冲液代替酶提取液和 30μ1ΙΜΡ。37Χ保温 15min,测定孔 As^OD,), 然 后每孔中加入 50μ1 ΝΑϋ, 37°C保温 50min， 测定每孔 A34()(OD2)。样品对 IMPDH 抑制率的计算公式为：抑制率 (%)=[对照 (OD2-OD -样品 (OD2-OD,)]/[对照 (OD2-OD,)-空白（ODrOD^ x 100%。
测定结果见表 2。
<实施例 108>、 抗柯萨奇病毒 B3、 B6型（COX-B3、 COX-B6)活性筛选 病毒株 COX-B3 (或 COX-B6 ) ， 化合物临用前 DMSO配成母液， 检测时 用培养液稀释成一定浓度后再作 3倍稀释， 共 8个稀释度。 阳性对照药利巴韦 林 (RBV)。 测试方法： Vero细胞种 96孔培养板， 24小时后感染柯萨奇病毒 B3 (或 B6 ) 型 10·5 , 吸附 2小时， 弃病毒液， 按以上稀幹度加入样品及阳性对照 药， 同时设细胞对照孔和病毒对照孔， 待病毒对照组病变程度 (CPE)达 4+时观察 各组细胞病变程度 (CPE)，用 Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒 B3 (或 B6 ) 型的半数抑制浓度 (IC5。)。 筛选结果列于表 3、 表 4—
<实施例 109>、 体外抑瘤（人肝癌细胞 HepG2)活性测定
收集生长良好的肿瘤细胞， 用含 10%胎牛血清的 RPMI- 1640或 DMEM培养 基配成 6xl04 /ml 细胞悬液， 接种于 96 孔板内， 每孔 100 μΐ, 37°C, 5% CO2孵 箱培养 24 h 后， 加入待测药液（药物终浓度 0.625、 1.25、 2.5、 5.0、 10 g/ml), 每浓度设 3个平行孔， 同时设阳性药物对照（顺铂 10、 1、 0.1 g/ml)和空白对照。 培养 48 h后弃上清， 每孔加入 MTT 液 10 μ1(5 mg/ml),RPMI-1640 培养基配制） 后继续培养 4 h，每孔加入 100 μΐ酸化异丙醇细胞裂解液， 过夜培养， 用 Bio-Tek MQX200 型酶标仪在检测波长 540 nm、 参考波长 450 nm下测吸光度 (A)值， 抑 制率计算： (A空白对照 — 品) /A空 ά对^ x 100,采用 Graphpad Prism5统计软件计算 IC5o。 筛选结果列于表 5。
<实施例 110>、 体外抑瘤（人肺腺癌细胞 A549)活性测定
细胞株： 人肺腺癌细胞 A549。 收集生长良好的肿瘤细胞， 用含 10%胎牛血 清的 Ham's F12培养液配细胞悬液， 接种于 96 孔板内， 每孔 100μ1， 5000细胞 /孔， VTC, 5% CO2 孵箱培养 24 h 后， 加入 2χ药液 ΙΟΟμΙ, 每浓度设 3个平行 孔， 设置空白对照。 培养 48 h后， 每孔加入 MTT 液 20 μ1(5 mg/ml), 继续培养 4 h, 吸弃上清液， 用 Bio-Rad 680型酶标仪在检测波长 570 nm下测吸光度 (A) 值，存活率（％)计算： A^/ AS 对 .《χΙΟΟ,采用 Graphpad Prism5统计软件计算 IC50。 所有样品初筛后， IC5。< 10( g/ml的样品调整浓度梯度后进行附筛， 附筛平行两 次。 筛选结果列于表 5。

Claims

权利要求
1、 一组苯 -噁唑基衍 有通式 (I)所示的结构:
Figure imgf000046_0001
式中：
R,代表： 氢、 [¾素、 羟基、 烷基、 C,-C ^氧基；
R2代表： 氢、 取代或未取代的 Ct-C12饱和或不饱和烃基、 羰基或磺酰基， 或不存在；
R代表： 氢、 氰基、 取代或未取代的 C!-Cu饱和或不饱和烃基、 d-Cu烷氧 基或芳基氧基、 C C12烷硫基或芳基巯基、 氨基、取代的氨基、磺酸基、磺酰基、 取代或未取代的单环至三环的芳香基、 取代或未取代的杂环基。
所述的杂环基选自五到六元单环杂环基、 五到六元环的双环杂环基或三环 杂环基；
所述的杂环基中含有 1-3个杂原子；
所述的杂原子是N、 0、 S;
j = 0-1 , m = 0-3 , n = 0-6， j， m和 n可相同也可以不同。
2、如权利要求 1所述的苯 -噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于， 所述的五元单环杂环基选自取代或不取代的噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 异 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基或三唑基。
3、如权利要求 1所述的苯 -噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于， 所述的六元单环杂环基选自取代或不取代的哌啶基、 吡啶基、 吡喃基、 哒 嗪基、 嘧啶基或吡嗪基。
4、如权利要求 1所述的笨 -噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于， 所述的双环杂环基选自取代或不取代的吲哚基、 苯并噻吩基、 笨并噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并吡喃基、 硫苯并吡喃基、 喹啉基、 噌啉基、 吲唑基、 苯并噁 二唑基或苯并噻二唑基。
5、如权利要求 1所述的苯 -噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于， 所述的三环杂环基选自取代或不取代的二苯并呋喃基、 二苯并噻吩基、 吖 啶基或吩噻嗪基。
6、 制备如权利要求 1所述通式 (I)化合物的方法， 其特征在于， 按以下反应 方程式进
Figure imgf000047_0001
其中， M， X代表醛基、 卤素、 酰基，
将化合物 A与化合物 B混合溶解于溶剂中， 二者反应后， 再与化合物 R2X 反应， 得到通式 (I)化合物。
7、如权利要求 1所述的苯-噁唑基衍生物在药学上可接受的盐，其特征在于， 由所述通式 (I)化合物与酸成盐， 所述的酸选自无机酸或有机酸。 所述无机酸优 选盐酸、 氢溴酸或硫酸； 所述有机酸优选乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 琥珀酸、 富 马酸、 马来酸、 柠檬酸、 苯曱酸、 甲磺酸或对甲苯磺酸。
8、 一种药物組合物， 其特征在于， 由治疗有效量的通式 (I)化合物或其药学 上可接受的盐为活性成分， 与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
9、如权利要求 1所述的苯-噁唑基衍生物或其药学上可接受的盐在制备作为 IMPDH抑制剂的药物中的应用， 其特征在于， 包括作为抗病毒药物、 抗肿瘤药 物或免疫抑制药物。
10、如权利要求 8所述的药物组合物在制备作为 IMPDH抑制剂的药物中的 应用， 其特征在于， 包括作为抗病毒药物、 抗肿瘤药物或免疫抑制药物。
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