WO2013129322A1 - 眼科用組成物 - Google Patents

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WO2013129322A1
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ophthalmic
ophthalmic composition
sodium
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貴之 宮野
孝弘 黒瀬
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ロート製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing geranylgeranylacetone.
  • Patent Document 1 teaches the use of teprenone as an active ingredient in a preventive or therapeutic agent for dry eye, fatigued eye, or dry eye.
  • Patent Document 2 discloses a clear eye drop composed of teprenone, a phospholipid, a synthetic surfactant, and water.
  • the ophthalmic composition containing geranylgeranylacetone has a drawback that the content rate is likely to be reduced by storage.
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition containing geranylgeranylacetone, in which a decrease in the content of geranylgeranylacetone is suppressed.
  • Item 1 An ophthalmic composition comprising geranylgeranylacetone and a fat-soluble antioxidant.
  • Item 2. Item 2. The ophthalmic composition according to Item 1, wherein the fat-soluble antioxidant is a fat-soluble antioxidant excluding tocopherol.
  • Item 3. Item 3. The ophthalmic composition according to Item 1 or 2, wherein the content of the fat-soluble antioxidant is 0.00001 to 10% by weight based on the total amount of the composition.
  • Item 4. Item 4. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the content of geranylgeranylacetone is 0.00001 to 10% by weight based on the total amount of the composition.
  • Item 5 The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the pH is 6 to 8.
  • Item 6. Item 6.
  • Item 7. Item 7.
  • Item 8. A process comprising adding a lipophilic antioxidant to an ophthalmic composition containing geranylgeranylacetone contained in an ophthalmic container to suppress a decrease in the content of geranylgeranylacetone in the composition.
  • the ratio of all-trans isomer is preferably 80% by weight or more, more preferably 82% by weight or more, and even more preferably 84% by weight or more, More preferably 86% by weight or more, still more preferably 88% by weight or more, still more preferably 90% by weight or more, still more preferably 92% by weight or more, still more preferably 94% by weight or more, and more than 96% by weight Even more preferably, 98% by weight or more is even more preferable, and it is even more preferable that it consists only of all-trans isomers.
  • All-trans / 5Z mono-cis 5E, 9E, 13E geranylgeranylacetone has the following structural formula It is a compound represented by these.
  • the all-trans body can be purchased from Rionlon, for example.
  • the 5Z monocis body has the following structural formula It is a compound represented by these.
  • the all-trans isomer can be synthesized by the method described in Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol. 30, No. 9, 215-217, for example.
  • a method shown in the following synthesis scheme is described. Specifically, in the above reaction formula, geranyl linalool 1, compound 2 and aluminum isopropoxide are mixed, and this mixture is gradually heated to 130 ° C. and reacted. At the end of the reaction, the residual compound 2 is removed and the reaction mixture is diluted with 5% sodium carbonate to quench the residual aluminum propoxide. Thereby, an all-trans form is obtained. Further, the all-trans isomer may be purified by silica gel chromatography using dichloromethane as an eluent.
  • the content of GGA in the ophthalmic composition is preferably 0.00001% by weight or more, more preferably 0.0001% by weight or more, and 0.001% by weight with respect to the total amount of the composition. % Or more is even more preferable. Moreover, 0.01 weight% or more may be sufficient, 0.1 weight% or more may be sufficient, and 1 weight% or more may be sufficient. If it is the said range, the pharmacological action of GGA is fully acquired. Further, the content of GGA in the ophthalmic composition is preferably 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and still more preferably 3% by weight or less based on the total amount of the composition. If it is the said range, it will be clearer and it will be hard to go out of sight.
  • the content of GGA in the ophthalmic composition is about 0.00001 to 10% by weight, about 0.00001 to 5% by weight, about 0.00001 to 3% by weight, 0.0001-10 wt%, about 0.0001-5 wt%, about 0.0001-3 wt%, about 0.001-10 wt%, about 0.001-5 wt%, about 0.001-3 %, About 0.01 to 10%, about 0.01 to 5%, about 0.01 to 3%, about 0.1 to 10%, about 0.1 to 5%, about 0% 1 to 3% by weight, about 1 to 10% by weight, about 1 to 5% by weight, and about 1 to 3% by weight.
  • Fat-soluble antioxidant examples include butyl group-containing phenols such as butylhydroxytoluene (BHT) and butylhydroxyanisole (BHA); nordihydroguaiaretic acid (NDGA); ascorbyl palmitate, ascorbate stearate, Ascorbic acid esters such as aminopropyl phosphate, ascorbyl phosphate tocopherol, ascorbyl triphosphate, ascorbyl phosphate palmitate; ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, tocopherols such as ⁇ -tocopherol; Tocopherol derivatives such as tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate; ethyl gallate, propyl gallate, octyl gallate, dodecyl gallate Gallate; propyl gallate; 3-butyl-4-hydroxyquinolin-2one; vegetable
  • fat-soluble antioxidants excluding tocopherol are preferable, for example, butyl group-containing phenol, NDGA, ascorbic acid ester, tocopherol derivative, gallic acid ester, propyl gallate, and 3-butyl-4-hydroxyquinolin-2one, Vegetable oil and vitamin A are preferred.
  • butyl group-containing phenols, tocopherol derivatives, vegetable oils, and vitamins A are preferred, butyl group-containing phenols, vegetable oils, retinol or retinol esters are more preferred, and BHT, BHA, sesame oil, and retinol palmitate are even more preferred.
  • the fat-soluble antioxidant can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the fat-soluble antioxidant in the ophthalmic composition is preferably 0.00001% by weight or more, more preferably 0.00005% by weight or more, and 0.0001% by weight or more based on the total amount of the composition. Even more preferred is 0.0005% by weight or more. If it is the said range, the GGA adsorption
  • the content of the fat-soluble antioxidant in the ophthalmic composition is about 0.00001 to 10% by weight, about 0.00001 to 5% by weight, and about 0.00001 to about the total amount of the ophthalmic composition. 2 wt%, about 0.00001 to 1 wt%, about 0.00005 to 10 wt%, about 0.00005 to 5 wt%, about 0.00005 to 2 wt%, about 0.00005 to 1 wt%, about 0.0001-10 wt%, about 0.0001-5 wt%, about 0.0001-2 wt%, about 0.0001-1 wt%, about 0.0005-10 wt%, about 0.0005-5 % By weight, about 0.0005 to 2% by weight, and about 0.0005 to 1% by weight.
  • the content of the fat-soluble antioxidant in the ophthalmic composition is preferably 0.0001 parts by weight or more, more preferably 0.001 parts by weight or more, and 0.005 parts by weight with respect to 1 part by weight of GGA. Part or more is even more preferable, and 0.01 part by weight or more is even more preferable. If it is the said range, the GGA adsorption
  • the content of the fat-soluble antioxidant in the ophthalmic composition is preferably 100 parts by weight or less, more preferably 50 parts by weight or less, and still more preferably 10 parts by weight or less, relative to 1 part by weight of GGA. Even more preferably 5 parts by weight or less. If it is the said range, there is also little irritation
  • the content of the fat-soluble antioxidant in the ophthalmic composition is about 0.0001 to 100 parts by weight, about 0.0001 to 50 parts by weight, and about 0.0001 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of GGA. Parts by weight, about 0.0001-5 parts by weight, about 0.001-100 parts by weight, about 0.001-50 parts by weight, about 0.001-10 parts by weight, about 0.001-5 parts by weight, about 0 0.005 to 100 parts by weight, about 0.005 to 50 parts by weight, about 0.005 to 10 parts by weight, about 0.005 to 5 parts by weight, about 0.01 to 100 parts by weight, about 0.01 to 50 parts by weight Parts, about 0.01 to 10 parts by weight, and about 0.01 to 5 parts by weight.
  • the pharmaceutical ophthalmic composition may be a liquid, fluid, gel, or semi-solid composition.
  • a liquid or fluid composition is likely to cause adsorption of components to the container wall. Therefore, in the present invention, a liquid or fluid ophthalmic composition is a suitable target. Moreover, since it is thought that adsorption
  • the ophthalmic composition of the present invention can be applied to any ophthalmic preparation.
  • a dosage form such as liquid, eye ointment (water-soluble eye ointment, oil-soluble eye ointment), and intraocular injection (for example, intravitreal injection) can be employed.
  • eye drops, eye wash, eye ointment, and intraocular injection are preferable.
  • GGA is a pharmaceutically acceptable base or carrier, if necessary, pharmaceutically acceptable additives for ophthalmic preparations, and other active ingredients (physiologically active ingredients or pharmacologically active ingredients other than GGA). It can be prepared by mixing with.
  • Base or carrier examples include water; aqueous solvents such as polar solvents; polyhydric alcohols; vegetable oils; Examples of the base or carrier for intraocular injection include distilled water for injection and physiological saline.
  • carrier can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • additives include surfactants, fragrances or refreshing agents, preservatives, bactericides or antibacterial agents, pH adjusters, isotonic agents, chelating agents, buffers, stabilizers, and other antioxidants. , And thickening agents.
  • Intraocular injections may contain solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, stabilizers, preservatives, and the like.
  • An additive can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Surfactant For example, polyoxyethylene (hereinafter also referred to as “POE”)-polyoxypropylene (hereinafter also referred to as “POP”) block copolymer (for example, Poloxamer 407, Poloxamer 235, Poloxamer 188), POE-POP block copolymer adduct of ethylenediamine (for example, poloxamine), POE sorbitan fatty acid ester (for example, polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 80 (TO-10, etc.)), POE hydrogenated castor oil (for example, POE (60) cured) Castor oil (such as HCO-60)), POE castor oil, POE alkyl ethers (eg, polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether), and stearin
  • Nonionic surfactants such as polyoxyl
  • Amphoteric surfactants such as g
  • Perfume or refreshing agent for example, camphor, borneol, terpenes (which may be d-form, l-form or dl-form), mint water, eucalyptus oil, bergamot oil, anethole, eugenol, geraniol, menthol, limonene, Essential oils such as peppermint oil, peppermint oil, and rose oil.
  • Preservatives, bactericides or antibacterials for example, polydronium chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, dehydroacetic acid Sodium, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide or its hydrochloride) , And glow kill (made by Rhodia).
  • polydronium chloride alkyldiaminoethylglycine hydrochloride
  • sodium benzoate ethanol
  • benzalkonium chloride benzethonium chloride
  • PH adjuster For example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Isotonizing agents for example, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, dihydrogen phosphate Sodium, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, glycerin, propylene glycol and the like.
  • Chelating agent For example, ascorbic acid, tetrasodium edetate, sodium edetate, and citric acid.
  • Buffers For example, phosphate buffers; citrate buffers such as citric acid and sodium citrate; acetate buffers such as acetic acid, potassium acetate and sodium acetate; carbonate buffers such as sodium bicarbonate and sodium carbonate Boric acid buffers such as boric acid and borax; taurine, aspartic acid and salts thereof (such as potassium salt), amino acid buffers such as epsilon-aminocaproic acid, and the like.
  • citrate buffers such as citric acid and sodium citrate
  • acetate buffers such as acetic acid, potassium acetate and sodium acetate
  • carbonate buffers such as sodium bicarbonate and sodium carbonate
  • Boric acid buffers such as boric acid and borax
  • taurine aspartic acid and salts thereof (such as potassium salt), amino acid buffers such as epsilon-aminocaproic acid, and the like.
  • a phosphate buffer can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the phosphate buffer is not particularly limited.
  • phosphoric acid disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and tripotassium phosphate
  • Alkali metal salts of phosphoric acid such as: calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, monomagnesium phosphate, dimagnesium phosphate (magnesium hydrogen phosphate), alkalis of phosphoric acid such as trimagnesium phosphate Earth metal salts; ammonium salts of phosphoric acid such as diammonium hydrogen phosphate and ammonium dihydrogen phosphate.
  • the phosphate buffer may be either an anhydride or a hydrate.
  • phosphoric acid and alkali metal salts of phosphoric acid it is preferable to use at least one selected from the group consisting of phosphoric acid and alkali metal salts of phosphoric acid, and more preferable to use at least one selected from the group consisting of phosphoric acid and sodium salt of phosphoric acid. preferable.
  • a combination of phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and trisodium phosphate a combination of phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, Combination of phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate and trisodium phosphate, combination of phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate and trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and trisodium phosphate
  • disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate In combination with disodium hydrogen phosphate and trisodium phosphate
  • sodium dihydrogen phosphate and phosphoric acid trisodium phosphate a combination of phosphoric acid, disodium
  • a combination of phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, a combination of phosphoric acid and disodium hydrogen phosphate, a combination of phosphoric acid and sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate and A combination with sodium dihydrogen phosphate is preferred, and a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate is more preferred.
  • the content of the phosphate buffer is preferably 0.001% by weight or more, more preferably 0.005% by weight or more, and more preferably 0.01% by weight or more based on the total amount of the composition in terms of anhydride. Even more preferred is 0.05% by weight or more. If it is the said range, the stabilization effect of GGA, the low-temperature white turbidity suppression effect, and the adsorption
  • the content of the phosphate buffer is about 0.001 to 10% by weight, about 0.001 to 7% by weight, about 0.001 to about 1% by weight based on the total amount of the ophthalmic composition in terms of anhydride. 5% by weight, about 0.001 to 3% by weight, about 0.005 to 10% by weight, about 0.005 to 7% by weight, about 0.005 to 5% by weight, about 0.005 to 3% by weight, about 0.01 to 10 wt%, about 0.01 to 7 wt%, about 0.01 to 5 wt%, about 0.01 to 3 wt%, about 0.05 to 10 wt%, about 0.05 to 7 Weight percent, about 0.05 to 5 weight percent, and about 0.05 to 3 weight percent.
  • the content of the phosphate buffer is preferably 0.0005 parts by weight or more, more preferably 0.001 parts by weight or more, and more preferably 0.005 parts by weight with respect to 1 part by weight of GGA in terms of anhydride. Part or more is even more preferable, and 0.01 part by weight or more is even more preferable. If it is the said range, the stabilization effect of GGA, the low-temperature white turbidity suppression effect, and the adsorption
  • the content of the phosphate buffer is preferably 5000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight or less, and even more preferably 500 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of GGA in terms of anhydride. 200 parts by weight or less is even more preferable. If it is the said range, there is little irritation
  • the content of the phosphate buffer is about 0.0005 to 5000 parts by weight, about 0.0005 to 1000 parts by weight, and about 0.0005 to 500 parts per 1 part by weight of GGA in terms of anhydride.
  • Stabilizer trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glyceryl monostearate and the like.
  • antioxidants Ascorbic acid, ascorbic acid derivatives (ascorbic acid-2-sodium sulfate, sodium ascorbate, ascorbic acid-2-magnesium phosphate, ascorbic acid-2-sodium phosphate, etc.), sodium bisulfite, Sodium sulfite, sodium thiosulfate, etc.
  • Thickening agent guar gum, hydroxypropyl guar gum, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, cellulose polymer such as sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, karaya gum, xanthan gum, agar, alginic acid, ⁇ -cyclodextrin, Dextrin, dextran, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, hyaluronate (sodium salt, etc.), chondroitin sulfate sodium, starch, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, carrageenan, sorbitol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl Alcohol, polyvinyl polymer compounds such as polyvinyl methacrylate, polyacrylate Carboxyvinyl polymers such as alkali metal
  • Pharmacologically active ingredients or physiologically active ingredients other than GGA can be used singly or in combination of two or more.
  • pharmacologically active components or physiologically active components include, for example, preventive or therapeutic components for retinal diseases, neurotrophic factor, decongestant component, ocular muscle modulator component, anti-inflammatory component or astringent component, antihistamine component or antiallergic agent Ingredients, vitamins, amino acids, antibacterial or bactericidal components, sugars, polymer compounds, cellulose or derivatives thereof, and local anesthetic components. Specific examples of these components are illustrated below.
  • prostaglandin F2 ⁇ derivatives such as prost drugs (latanoprost, travoprost, tafluprost, etc.), prostamide drugs (bimatoprost, etc.), prostone drugs (isopropyl unoprostone); ⁇ -blockers (such as timolol maleate, gelled timolol, carteolol hydrochloride, gelated carteolol), ⁇ 1-blockers (such as betaxolol hydrochloride), ⁇ -blockers (such as levobanolol hydrochloride, nipradilol, bunazosin hydrochloride), ⁇ 2 blockers (such as Sympatholytics such as pilocarpine hydrochloride, distigmine bromide; sympathomimetics such as epinephrine, epinephrine hydrogen tartrate, dipivefrin hydrochloride; dor
  • Neurotrophic factor for example, neurotrophic factor (NGF), brain-derived nerve growth factor (BDNF), and glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) )Such.
  • NGF neurotrophic factor
  • BDNF brain-derived nerve growth factor
  • GDNF glial cell line-derived neurotrophic factor
  • serum contains nutrient factors including neurotrophic factor, it is possible to add a serum collected from a patient to prepare a preparation for use in the patient.
  • Decongestant for example, ⁇ -adrenergic agonists, specifically epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, epinephrine hydrogen tartrate, and naphazoline nitrate .
  • ⁇ -adrenergic agonists specifically epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, epinephrine hydrogen tartrate, and naphazoline nitrate .
  • Eye muscle modulator component For example, cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, specifically, neostigmine methyl sulfate, tropicamide, helenien, and atropine sulfate.
  • Anti-inflammatory component or astringent component for example, zinc sulfate, zinc lactate, allantoin, epsilon-aminocaproic acid, indomethacin, lysozyme chloride, silver nitrate, pranoprofen, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, Diclofenac sodium, bromfenac sodium, berberine chloride, and berberine sulfate.
  • astringent component for example, zinc sulfate, zinc lactate, allantoin, epsilon-aminocaproic acid, indomethacin, lysozyme chloride, silver nitrate, pranoprofen, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, diammonium glycyrr
  • Antihistamine component or antiallergic agent component for example, salt such as acitazanolast, diphenhydramine or its hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, levocabastine or its hydrochloride, etc., anlexanox, ibudilast, tazanolast, tranilast, Salts such as oxatomide, suplatast or its tosylate, sodium cromoglycate, and pemirolast potassium.
  • salt such as acitazanolast, diphenhydramine or its hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, levocabastine or its hydrochloride, etc.
  • anlexanox ibudilast
  • tazanolast tranilast
  • Salts such as oxatomide, suplatast or its tosylate, sodium cromoglycate, and pemirolast potassium.
  • Vitamin For example, pyridoxine hydrochloride, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, ascorbic acid, tocopherol calcium succinate, and ubiquinone derivatives.
  • Amino acids for example, aminoethylsulfonic acid (taurine), glutamic acid, creatinine, sodium aspartate, potassium aspartate, magnesium aspartate, magnesium aspartate / potassium mixture, sodium glutamate, magnesium glutamate, epsilon-aminocaproic acid, glycine, alanine Arginine, lysine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminovaleric acid, sodium chondroitin sulfate and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • Antibacterial component or bactericidal component for example, alkylpolyaminoethylglycine, chloramphenicol, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole diethanolamine, sulfisoxa Zole monoethanolamine, sodium sulfisomezole, sodium sulfisomidine, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin, lomefloxacin hydrochloride, and acyclovir.
  • alkylpolyaminoethylglycine for example, chloramphenicol, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole diethanolamine, sulfisoxa Zole monoethanolamine, sodium sulfisomezole, sodium s
  • Sugars For example, monosaccharides and disaccharides, specifically glucose, maltose, trehalose, sucrose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like.
  • Macromolecular compounds for example, alginic acid, sodium alginate, dextrin, dextran, pectin, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, macrogol and its pharmaceutically acceptable Such as salt.
  • Cellulose or derivatives thereof For example, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, carboxyethyl cellulose, nitrocellulose and the like.
  • Local anesthetic ingredients for example, chlorobutanol, procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, etc.
  • the pH of the ophthalmic preparation is preferably 4 or more, more preferably 5.5 or more, even more preferably 6 or more, and even more preferably 6.5 or more. Adsorption to the container wall is further effectively suppressed. Further, GGA adsorption to the contact lens is suppressed, and the preparation has good stability against light, heat, low temperature and the like. Moreover, 9 or less is preferable, 8.5 or less is more preferable, 8 or less is further more preferable, and 7.5 or less is further more preferable. If it is the said range, irritation
  • the method of using the ophthalmic composition of the present invention varies depending on the dosage form, and may be an administration route corresponding to the dosage form.
  • the composition of the present invention is an eye drop
  • the eye drop containing GGA at the above concentration is, for example, about 1 to 2 drops per time, about 1 to 5 times a day, preferably about 1 to 3 times. You only have to instill.
  • the composition of the present invention is an eye wash
  • the eye wash containing GGA at the above concentration is used, for example, about 1 to 20 mL per time, about 1 to 10 times a day, preferably about 1 to Wash 5 times.
  • an eye ointment containing GGA at the above concentration is, for example, about 0.001 to 5 g per time, about 1 to 5 times a day, preferably about 1 to Apply to the eye three times.
  • the injection containing GGA at the above concentration is about 0.005 to 1 mL per time, about 1 to 3 times on 1 to 14 days, preferably One injection is sufficient.
  • the composition of the present invention is a contact lens solution (cleaning solution, preservative solution, disinfectant solution, multipurpose solution, package solution), a preservative for an isolated ocular tissue such as a cornea for transplantation, or a perfusion solution during surgery.
  • compositions containing GGA at the above concentrations may be used at the usual dosage of these formulations.
  • the contact lens containing the above-mentioned amount of GGA is replaced with a new one, for example, about 1 to 3 times, preferably once every 1 to 14 days. do it.
  • the composition of the present invention is a sustained-release intraocular implant, about 1 to 14 days after implantation of the above-mentioned amount of GGA-containing implant, a new one is added if necessary. Implanting the implant.
  • the administration period varies depending on the type of disease, stage, age, weight, sex, route of administration, etc., but can be appropriately selected within a range of about 1 day to 30 years, for example.
  • the ophthalmic composition of the present invention suppresses the progression of retinal disease due to the retinal protective action, it may continue to be administered.
  • the present invention relates to a method for suppressing a decrease in the content of GGA by adding a fat-soluble antioxidant to an ophthalmic composition containing GGA accommodated in an ophthalmic container, and an ophthalmic composition containing GGA contained in an ophthalmic container.
  • Method for suppressing adsorption of GGA to ophthalmic container wall by adding fat-soluble antioxidant to composition, and fat-solubility to add GGA to ophthalmic composition containing fat-soluble antioxidant contained in ophthalmic container A method for suppressing adsorption of an antioxidant to an ophthalmic container wall is included.
  • the type and amount of GGA, the type and amount of fat-soluble antioxidant, the type and properties of the ophthalmic composition, and other components are as described for the ophthalmic composition of the present invention. It is.
  • the material of the ophthalmic container is not particularly limited as long as it is used as an ophthalmic container.
  • at least part or all of the contact surface with the ophthalmic composition is polyolefin, acrylic acid resin, terephthalic acid ester, 2,6-naphthalenedicarboxylic acid ester, polycarbonate, polymethylterpene, fluororesin, polyvinyl chloride , Polyamide, ABS resin, AS resin, polyacetal, modified polyphenylene ether, polyarylate, polysulfone, polyimide, cellulose acetate, hydrocarbons optionally substituted with halogen atoms, polystyrene, polybutylene succinate, aluminum, and glass
  • An ophthalmic container composed of at least one material selected from the above.
  • polyolefins examples include polyethylene (including high density polyethylene, low density polyethylene, ultra low density polyethylene, linear low density polyethylene, ultra high molecular weight polyethylene, etc.), polypropylene (isotactic polypropylene, syndiotactic polypropylene, atactic polypropylene). And ethylene-propylene copolymer.
  • acrylic resin examples include acrylic esters such as methyl acrylate, methacrylic esters such as methyl methacrylate, cyclohexyl methacrylate, and t-butyl cyclohexyl methacrylate.
  • terephthalic acid ester examples include polyethylene terephthalate, polytrimethylene terephthalate, and polybutylene terephthalate.
  • 2,6-naphthalenedicarboxylic acid esters examples include polyethylene naphthalate and polybutylene naphthalate.
  • Fluorine resins include fluorine-substituted polyethylene (polytetrafluoroethylene, polychlorotrifluoroethylene, etc.), polyvinylidene fluoride, polyvinyl fluoride, perfluoroalkoxy fluororesin, tetrafluoroethylene / hexafluoropropylene copolymer, ethylene / tetra Examples thereof include a fluorinated ethylene copolymer and an ethylene / chlorotrifluoroethylene copolymer.
  • polyamide examples include nylon.
  • polyacetals include those containing only oxymethylene units and those containing some oxyethylene units.
  • modified polyphenylene ether examples include polystyrene-modified polyphenylene ether.
  • polyarylate examples include amorphous polyarylate.
  • polyimide examples include aromatic polyimides such as those obtained by polymerizing pyromellitic dianhydride and 4,4'-diaminodiphenyl ether.
  • cellulose acetate examples include cellulose diacetate and cellulose triacetate.
  • hydrocarbons that may be substituted with halogen atoms include hydrocarbons such as methane, ethane, propane, butane, ethylene, propylene, 1-butene, 2-butene, and 1,3-butadiene, and carbon atoms substituted with fluorine atoms.
  • ⁇ GC measurement conditions Column: DB-1 (J & W scientific, 0.53 mm ⁇ 30 m, film thickness 1.5 ⁇ m) Column temperature: 200 ° C. ⁇ 5 ° C./min ⁇ 300° C. (10 minutes) Vaporization chamber temperature: 280 ° C Detector temperature: 280 ° C Carrier gas: Helium Hydrogen pressure: 60 kPa Air pressure: 50kPa Makeup gas pressure: 75 kPa (nitrogen gas) Total flow rate: 41 mL / min Column flow rate: 6.52 mL / min Linear velocity: 58.3 cm / sec Split ratio: 5: 1 Injection volume: 0.1 ⁇ L of 0.1 g / 100 mL (ethanol solution) sample
  • Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Column YMC-Pack ODS-A (inner diameter 4.6 mm, length 15 cm, particle size 3 ⁇ m)
  • Column temperature 30 ° C
  • Mobile phase 90% acetonitrile solution
  • Flow rate 1.2 to 1.3 mL / min (eluted in the order of 5Z monocis and all-trans)
  • Injection amount 5 ⁇ L injection of 0.05 g / 100 mL sample
  • This solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.2 ⁇ m (a bottle top filter manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) to obtain a clear sterile eye drop.
  • a sterile eye drop was prepared after confirming in advance by HPLC described later that the content of GGA was not reduced by adsorbing to an instrument or the like.
  • Each eye drop was aseptically filled into a polyethylene terephthalate container (Rohto Pharmaceutical, Rohto Dry Aid EX container).
  • each eye drop was aseptically filled into a 10 mL transparent glass container (manufactured by Nippon Denka Glass: screw mouth bottle S-3) so that there was no gap.
  • An ophthalmic solution containing the all-trans form purified by the above method was prepared as follows.
  • the composition of each eye drop is shown in Table 4 below.
  • surfactants polysorbate 80 and POE castor oil
  • retinol palmitate or sesame oil were charged with all-trans form, and in the examples, retinol palmitate or sesame oil, and placed in a 65 ° C. water bath for 2 minutes.
  • each buffer solution was mixed and stirred to obtain a homogeneous solution, and the pH and osmotic pressure were adjusted with hydrochloric acid and / or sodium hydroxide.
  • This solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.2 ⁇ m (a bottle top filter manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) to obtain a clear sterile eye drop.
  • a membrane filter having a pore size of 0.2 ⁇ m a bottle top filter manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.
  • Each eye drop was dispensed into a plastic container or glass container having a capacity of 10 mL to 15 mL with a glass hole pipette in a volume of 5 mL and sealed.
  • the container material and capacity are shown in Table 5 below.
  • the stability test was implemented by standing these upright at 40 degreeC75% RH for 2 hours.
  • the ophthalmic composition of the present invention is extremely useful in practical use because GGA adsorption to the container wall is remarkably suppressed.

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Abstract

　ゲラニルゲラニルアセトン、及び脂溶性抗酸化剤を含む眼科用組成物は、容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着が著しく抑制されており、その結果、組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率ないしは濃度の低下が著しく抑制されている。また、ゲラニルゲラニルアセトンと組み合わせることにより、脂溶性抗酸化剤の容器壁への吸着も抑制されている。

Description

眼科用組成物
　本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物に関する。
　テプレノン（エーザイ社）は、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（以下、「オールトランス体」ということがある）と5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（以下、「5Zモノシス体」ということがある）とを、重量比３：２で含む混合物である。テプレノンは、経口投与用の消化性潰瘍治療剤として広く使用されている。
　また、テプレノンを、眼科領域で使用することも提案されている。例えば、特許文献１は、テプレノンをドライアイ、疲れ目、又は乾き目の予防若しくは治療剤の有効成分として使用することを教えている。
　また、特許文献２は、テプレノン、リン脂質、合成界面活性剤、及び水からなる澄明な点眼剤を開示している。
　しかし、ゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物は、保存により含有率が低下し易いという難点がある。
特開平８－１３３９６７ 特開２０００－３１９１７０
　本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物であって、ゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下が抑制された組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、ゲラニルゲラニルアセトン（以下、「ＧＧＡ」ということがある）を含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加することにより、意外にも、ＧＧＡの容器壁への吸着が著しく抑制され、ひいては眼科用組成物中のＧＧＡの含有率の低下が著しく抑制されることを見出した。
　本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の眼科用組成物を提供する。
項１．　ゲラニルゲラニルアセトン、及び脂溶性抗酸化剤を含む眼科用組成物。
項２．　脂溶性抗酸化剤が、トコフェロールを除く脂溶性抗酸化剤である項１に記載の眼科用組成物。
項３．　脂溶性抗酸化剤の含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１～１０重量％である項１又は２に記載の眼科用組成物。
項４．　ゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１～１０重量％である項１～３の何れかに記載の眼科用組成物。
項５．　ｐHが６～８である項１～４の何れかに記載の眼科用組成物。
項６．　さらに、リン酸緩衝剤を含む項１～５の何れかに記載の眼科用組成物。
項７．　液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状である項１～６の何れかに記載の眼科用組成物。
項８．　眼科用容器に収容されたゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加して、組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下を抑制する工程を含む、組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下抑制方法。
項９．　眼科用容器に収容されたゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加して、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着を抑制する工程を含む、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着抑制方法。
項１０．　ゲラニルゲラニルアセトン及び脂溶性抗酸化剤の、眼科用組成物の製造のための組み合わせ使用。
項１１．　ゲラニルゲラニルアセトン及び脂溶性抗酸化剤を含む組成物の、眼科用組成物としての使用。
　本発明の眼科用組成物は、脂溶性抗酸化剤を含むため、ＧＧＡの眼科用容器への吸着が著しく抑えられており、その結果、組成物中のＧＧＡの含有率ないしは濃度の低下が著しく抑制されている。眼科用容器の材質によっては、眼科用組成物の成分が吸着し易いものもあるが、本発明の眼科用組成物は、脂溶性抗酸化剤を含むことにより、容器の材質を問わず、ＧＧＡの吸着が極めて少なくなる。
　また、本発明の眼科用組成物は、脂溶性抗酸化剤を含むため、ＧＧＡの光及び熱に対する安定性も良好である。
　また、本発明の眼科用組成物は、脂溶性抗酸化剤を含むため、ＧＧＡのコンタクトレンズへの吸着が抑えられている。
　また、本発明の眼科用組成物は、脂溶性抗酸化剤の眼科用容器壁への吸着も、ＧＧＡの配合により抑制されている。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の眼科用組成物は、ＧＧＡ、及び脂溶性抗酸化剤を含む組成物である。
ゲラニルゲラニルアセトン
(1)幾何異性体の種類
　ＧＧＡには、８種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13EＧＧＡ）（オールトランス体）、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13EＧＧＡ）（5Zモノシス体）、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13EＧＧＡ）（13Eモノトランス体）
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13ZＧＧＡ）（オールシス体）、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13EＧＧＡ）（9Zモノシス体）、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13ZＧＧＡ）（5Eモノトランス体）
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13ZＧＧＡ）（13Zモノシス体）、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13ZＧＧＡ）（9Eモノトランス体）の８種である。
　本発明において、ＧＧＡはこれらの１種、又は任意の２種以上の組み合わせとすることができる。２種以上の組み合わせの場合、混合比率は特に限定されない。
　中でも、オールトランス体、モノシス体（特に、5Zモノシス体）、及びこれらの混合物が好ましい。
　オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物である場合、オールトランス体の比率は８０重量％以上が好ましく、８２重量％以上がより好ましく、８４重量％以上がさらにより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましく、オールトランス体のみからなるのがさらにより好ましい。上記範囲であれば、低温下での白濁が抑制される。
　また、オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物である場合、モノシス体（特に、5Zモノシス体）の比率が非常に高いＧＧＡも好ましい。
(2)オールトランス体・5Zモノシス体
　5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（オールトランス体）は、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物である。
　オールトランス体は、例えば、Ｒｉｏｎｌｏｎ社から購入できる。
　また、市販テプレノン（エーザイ社、和光純薬、陽進堂）を、例えば、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。
　市販テプレノンの分離により5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（5Zモノシス体）も得られる。5Zモノシス体は、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化合物である。
　さらに、オールトランス体は、例えば、Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol.30, No.9, 215-217に記載の方法で合成できる。同文献には、例えば、下記合成スキームに示す方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　具体的には、上記反応式において、ゲラニルリナロール1と化合物2とアルミニウムイソプロポキシドとを混合し、この混合物を徐々に130℃まで昇温して反応させる。反応終了後、残渣の化合物2を除去し、反応混合物を5%炭酸ナトリウムで希釈して、残渣のアルミニウムプロポキシドをクエンチングする。これにより、オールトランス体が得られる。さらに、ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー等でオールトランス体を精製すればよい。
(3)オールトランス体と5Zモノシス体との混合物
　オールトランス体と5Zモノシス体との混合物は、市販テプレノンに、オールトランス体、又は5Zモノシス体を添加することにより得られる。
(4)ＧＧＡの含有量
　眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．０１重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡの薬理作用が十分に得られる。
　また、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、より澄明で、霧視がおきにくい。
　眼科用組成物中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１～１０重量％、約０．００００１～５重量％、約０．００００１～３重量％、約０．０００１～１０重量％、約０．０００１～５重量％、約０．０００１～３重量％、約０．００１～１０重量％、約０．００１～５重量％、約０．００１～３重量％、約０．０１～１０重量％、約０．０１～５重量％、約０．０１～３重量％、約０．１～１０重量％、約０．１～５重量％、約０．１～３重量％、約１～１０重量％、約１～５重量％、約１～３重量％が挙げられる。
脂溶性抗酸化剤（油溶性抗酸化剤）
　脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
　中でも、トコフェロールを除く脂溶性抗酸化剤が好ましく、例えば、ブチル基含有フェノール、ＮＤＧＡ、アスコルビン酸エステル、トコフェロール誘導体、没食子酸エステル、プロピルガラート、及び3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン、植物油、ビタミンＡ類が好ましい。中でも、ブチル基含有フェノール、トコフェロール誘導体、植物油、ビタミンＡ類が好ましく、ブチル基含有フェノール、植物油、レチノール又はレチノールエステルがより好ましく、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ゴマ油、パルミチン酸レチノールがさらにより好ましい。
　脂溶性抗酸化剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
　また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼の刺激も少ない。
　眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、眼科用組成物の全量に対して、約０．００００１～１０重量％、約０．００００１～５重量％、約０．００００１～２重量％、約０．００００１～１重量％、約０．００００５～１０重量％、約０．００００５～５重量％、約０．００００５～２重量％、約０．００００５～１重量％、約０．０００１～１０重量％、約０．０００１～５重量％、約０．０００１～２重量％、約０．０００１～１重量％、約０．０００５～１０重量％、約０．０００５～５重量％、約０．０００５～２重量％、約０．０００５～１重量％が挙げられる。
　また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
　また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１００重量部以下が好ましく、５０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激も少ない。
　眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１～１００重量部、約０．０００１～５０重量部、約０．０００１～１０重量部、約０．０００１～５重量部、約０．００１～１００重量部、約０．００１～５０重量部、約０．００１～１０重量部、約０．００１～５重量部、約０．００５～１００重量部、約０．００５～５０重量部、約０．００５～１０重量部、約０．００５～５重量部、約０．０１～１００重量部、約０．０１～５０重量部、約０．０１～１０重量部、約０．０１～５重量部が挙げられる。
製剤
　眼科用組成物は、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状の組成物であればよい。一般には、液体状、又は流動状の組成物で容器壁への成分の吸着が起こり易いので、本発明では、液体状、又は流動状の眼科用組成物が好適な対象となる。また、水性組成物でＧＧＡの容器壁への吸着が起こり易いと考えられるので、水性組成物が好適な対象となる。
　本発明の眼科用組成物は、どのような眼科用製剤にも適用できる。例えば、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏（水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏）、及び眼内注射剤（例えば、硝子体内注射剤）などの剤型を採用できる。中でも、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏、眼内注射剤が好ましい。
　眼科用製剤の調製方法は良く知られている。ＧＧＡを、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される眼科用製剤用の添加剤、及びその他の有効成分（ＧＧＡ以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と混合することにより調製できる。
＜基剤又は担体＞
　基剤又は担体として、例えば、水；極性溶媒のような水性溶媒；多価アルコール；植物油；油性基剤などが挙げられる。眼内注射剤の基剤又は担体としては、注射用蒸留水または生理用食塩水が挙げられる。
　基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
＜添加剤＞
　添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、その他の抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。眼内注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などが含まれていてもよい。
　添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　添加剤の具体例を以下に例示する。
　界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」ということもある）－ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」ということもある）ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（ＴＯ－１０等））、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（例えば、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－６０等））、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル）、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤；
　グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；並びに
　アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤など。
　なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
　香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい）、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネン、ハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。
　防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、及びグローキル（ローディア社製）など。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、及びリン酸など。
　等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなど。
　キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、及びクエン酸など。
　緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；タウリン、アスパラギン酸及びその塩類（カリウム塩など）、イプシロン－アミノカプロン酸のようなアミノ酸緩衝剤など。
　中でも、リン酸緩衝剤を用いてｐＨを調整するのが好ましく、それにより、容器壁へのＧＧＡの吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が一層効果的に抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が一層効果的に抑制され、熱及び光に対する安定性が一層良好なものとなる。さらに、低温保存時の白濁が抑制されるという効果も得られる。
　リン酸緩衝剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　リン酸緩衝剤は、特に限定されないが、例えば、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムのようなリン酸のアルカリ金属塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、リン酸三マグネシウムのようなリン酸のアルカリ土類金属塩；リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムのようなリン酸のアンモニウム塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤は、無水物又は水和物のいずれでもよい。
　中でも、リン酸、及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのが好ましく、リン酸、及びリン酸のナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのがより好ましい。
　リン酸緩衝剤の好ましい組み合わせとして、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
　中でも、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせがより好ましい。
　リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
　また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
　リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、眼科用組成物の全量に対して、約０．００１～１０重量％、約０．００１～７重量％、約０．００１～５重量％、約０．００１～３重量％、約０．００５～１０重量％、約０．００５～７重量％、約０．００５～５重量％、約０．００５～３重量％、約０．０１～１０重量％、約０．０１～７重量％、約０．０１～５重量％、約０．０１～３重量％、約０．０５～１０重量％、約０．０５～７重量％、約０．０５～５重量％、約０．０５～３重量％が挙げられる。
　また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、０．０００５重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
　また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
　リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、約０．０００５～５０００重量部、約０．０００５～１０００重量部、約０．０００５～５００重量部、約０．０００５～２００重量部、約０．００１～５０００重量部、約０．００１～１０００重量部、約０．００１～５００重量部、約０．００１～２００重量部、約０．００５～５０００重量部、約０．００５～１０００重量部、約０．００５～５００重量部、約０．００５～２００重量部、約０．０１～５０００重量部、約０．０１～１０００重量部、約０．０１～５００重量部、約０．０１～２００重量部が挙げられる。
　安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなど。
　その他の抗酸化剤：アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸-2-硫酸2ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど。
　粘稠化剤：グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース系高分子化合物、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、α－シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩（ナトリウム塩など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタアクリレートのようなポリビニル系高分子化合物、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、及びカリウム塩など）、ポリアクリル酸のアミン塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、ポリアクリル酸のアンモニウム塩のようなカルボキシビニルポリマー、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、セラミド、流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（ナトリウム塩など）、アルギン酸エステル（プロピレングリコールエステルなど）、トラガント末、並びにトリイソプロパノールアミンなど。
＜その他の薬理活性成分又は生理活性成分＞
　ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　薬理活性成分又は生理活性成分として、例えば、網膜疾患の予防又は治療成分、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、及び局所麻酔薬成分などが挙げられる。これらの成分の具体例を以下に例示する。
　網膜疾患の予防又は治療成分：例えば、プロスト系薬剤（ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなど）、プロスタマイド系薬剤（ビマトプロストなど）、プロストン系薬剤（イソプロピルウノプロストン）のようなプロスタグランジンＦ２α誘導体；β遮断薬（マレイン酸チモロール、ゲル化チモロール、塩酸カルテオロール、ゲル化カルテオロールなど）、β１遮断薬（塩酸ベタキソロールなど）、αβ遮断薬（塩酸レボブノロール、ニプラジロール、塩酸ブナゾシンなど）、α２遮断薬（ブリモニジン酒石酸塩）のような交感神経遮断薬；塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンのような副交感神経作動薬；エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸ジピベフリンのような交感神経作動薬；ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミドのような炭酸脱水素酵素阻害剤；SNJ-1656、K-115のようなROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤；ロメリジン塩酸塩のようなカルシウム拮抗剤；DE-117のようなEP2アゴニスト；OPA-6566のようなアデノシンA2a受容体作動薬；VEGFアプタマー（ペガプタニブナトリウム）、VEGF阻害剤（ラニビズマブ、ベバシズマブ）のような加齢黄斑変性症治療剤など。
　神経栄養因子：例えば、神経栄養因子（ＮＧＦ：Nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：brain-derived nerve growth factor）、及びグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：glial cell line-derived neurotrophic factor）など。
　また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。
　充血除去成分：例えば、α－アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、及び硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、及び硫酸アトロピンなど。
　抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン－アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、及び硫酸ベルベリンなど。
　抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩などの塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩などの塩、クロモグリク酸ナトリウム、及びペミロラストカリウムなど。
　ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、コハク酸トコフェロールカルシウム、及びユビキノン誘導体など。
　アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなど。
　糖類：例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
　高分子化合物：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学的に許容される塩類など。
　セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
　局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
ｐＨ
　眼科用製剤のｐＨは、４以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６以上がさらにより好ましく、６．５以上がさらにより好ましい。容器壁への吸着が一層効果的に抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑えられ、光、熱、低温などに対する安定性が良好な製剤になる。
　また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましく、７．５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられる。
使用方法
　本発明の眼科用組成物の使用方法は、剤型により異なり、剤型に応じた投与経路とすればよい。
　例えば、本発明の組成物が点眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む点眼剤を、例えば、１回当たり、約１～２滴、１日約１～５回、好ましくは約１～３回点眼すればよい。
　また、本発明の組成物が洗眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、約１～２０ｍＬ用いて、１日約１～１０回、好ましくは約１～５回洗眼すればよい。
　また、本発明の組成物が眼軟膏である場合、上記濃度でＧＧＡを含む眼軟膏を、例えば、１回当たり、約０．００１～５ｇ、１日約１～５回、好ましくは約１～３回眼に塗布すればよい。
　また、本発明の組成物が眼内注射剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む注射剤を、１回当たり、約０．００５～１ｍＬ、１～１４日に約１～３回、好ましくは１回注入すればよい。
　また、本発明の組成物が、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、又は手術時潅流液である場合、上記濃度でＧＧＡを含む組成物を、これらの製剤の通常の用法用量で使用すればよい。
　また、本発明の組成物が徐放性コンタクトレンズ製剤である場合、上記量のＧＧＡを含むコンタクトレンズを、例えば、１～１４日に約１～３回、好ましくは１回新たなものに交換すればよい。
　また、本発明の組成物が徐放性眼内埋植剤である場合、上記量のＧＧＡを含む埋植剤を埋植してから、約１～１４日後に、必要であれば、新たな埋植剤を埋植すればよい。
　投与期間は、疾患の種類やステージ、年齢、体重、性別、投与経路などによって異なるが、例えば、約１日～３０年の範囲で適宜選択できる。本発明の眼科用組成物が、網膜保護作用により網膜疾患の進行を抑制するときは、投与し続ける場合もある。
その他
　本発明は、眼科用容器に収容されたＧＧＡを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加するＧＧＡの含有率の低下の抑制方法、眼科用容器に収容されたＧＧＡを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加するＧＧＡの眼科用容器壁への吸着の抑制方法、及び眼科用容器に収容された脂溶性抗酸化剤を含む眼科用組成物にＧＧＡを添加する脂溶性抗酸化剤の眼科用容器壁への吸着の抑制方法を包含する。
　本発明方法において、ＧＧＡの種類及び使用量、脂溶性抗酸化剤の種類及び使用量、眼科用組成物の種類及び性状、並びにその他の成分などは、本発明の眼科用組成物について説明した通りである。
　また、眼科用容器の材料は、眼科用容器として用いられているものであればよく、特に限定されない。例えば、少なくとも、眼科用組成物との接触面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６－ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、ポリスチレン、ポリブチレンサクシネート、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の材料で構成されている眼科用容器が挙げられる。
　ポリオレフィンとしては、ポリエチレン（高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレンなどを含む）、ポリプロピレン（アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレンなどを含む）、及びエチレン・プロピレンコポリマーなどが挙げられる。
　アクリル酸樹脂としては、アクリル酸メチルのようなアクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ｔ－ブチルシクロヘキシルのようなメタクリル酸エステルなどが挙げられる。
　テレフタル酸エステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどが挙げられる。
　２，６－ナフタレンジカルボン酸エステルとしては、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどが挙げられる。
　フッ素樹脂としては、フッ素置換ポリエチレン（ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレンなど）、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、パーフルオロアルコキシフッ素樹脂、四フッ化エチレン・六フッ化プロピレンコポリマー、エチレン・四フッ化エチレンコポリマー、エチレン・クロロトリフルオロエチレンコポリマーなどが挙げられる。
　ポリアミドとしては、ナイロンなどが挙げられる。
　ポリアセタールとしては、オキシメチレン単位のみからなるものの他、一部にオキシエチレン単位を含むものが挙げられる。
　変性ポリフェニレンエテルとしては、ポリスチレン変性ポリフェニレンエテルなどが挙げられる。
　ポリアリレートとしては、非晶質ポリアリレートなどが挙げられる。
　ポリイミドとしては、芳香族ポリイミド、例えばピロメリット酸二無水物と４，４’－ジアミノジフェニルエーテルとを重合させたものが挙げられる。
　セルロースアセテートとしては、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどが挙げられる。
　ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素としては、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、１－ブテン、2－ブテン、1,3-ブタジエン等の炭化水素、フッ素原子で置換された炭化水素、塩素原子で置換された炭化水素、臭素原子で置換された炭化水素、ヨウ素原子で置換された炭化水素等が例示される。
　以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）ゲラニルゲラニルアセトンの調製
　市販のテプレノン（和光純薬社）（オールトランス体：5Zモノシス体（重量比）＝６：４）を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体を精製した。
　具体的な条件としては、シリカゲル（ＰＳＱ６０Ｂ　富士シリシア化学製）をガラス製管に充てんして、移動相（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体の精製度及び構造をそれぞれＧＣ及び１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、内部標準：テトラメチルシラン）で確認した（収率約２０％）。
＜ＧＣ測定条件＞
カラム：ＤＢ－１（Ｊ＆Ｗｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：２００℃→５℃／ｍｉｎ→３００℃（１０分間）
気化室温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
キャリアーガス：ヘリウム
水素圧：６０ｋＰａ
Ａｉｒ圧：５０ｋＰａ
メイクアップガス圧：７５ｋＰａ（窒素ガス）
全流量：４１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム流量：６．５２ｍＬ／ｍｉｎ
線速度：５８．３ｃｍ／ｓｅｃ
スプリット比：５：１
注入量：０．１ｇ／１００ｍＬ（エタノール溶液）の試料を１μＬ注入
（２）ＧＧＡ濃度の測定方法
　日本薬局方「テプレノン標準品（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比約６：４、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）」、又はテプレノン（和光純薬社）を標準品として、薬食審査発第０４１２００７号「テプレノン１００ｍｇ／ｇ細粒」に記載された溶出試験の測定条件に準じて、以下のＨＰＬＣ測定条件にて、5Zモノシス体の面積値（Ａｃ）、及びオールトランス体の面積値（Ａｔ）から、各点眼剤に含まれるＧＧＡの濃度を測定した。なお、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）についてはオールトランス体及び5Zモノシス体の総量をＧＧＡ含量として計算した。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ-Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒径３μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相：９０％アセトニトリル溶液
流量：１．２～１．３ｍＬ／ｍｉｎ（5Zモノシス体、オールトランス体の順に溶出される）
注入量：０．０５ｇ／１００ｍＬの試料を５μＬ注入
（３）ＧＧＡの残存率試験Ｎｏ．１
　市販のテプレノン及び上記方法により精製したオールトランス体を、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を後掲の表１～表３に示す。
　具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、又はオールトランス体、及び実施例ではＢＨＴを投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。なお、各操作において、ＧＧＡが器具などに吸着して含量低下しないことを、後述するＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。
　各点眼剤をポリエチレンテレフタレート製容器（ロート製薬、ロート ドライエイドＥＸ用容器）に満量の８ｍＬ無菌充てんした。また、各点眼剤を、１０ｍＬ容量透明ガラス製容器（日電理化ガラス製：ねじ口瓶Ｓ－３）に満量（空隙が無いように）を無菌充てんした。それぞれを４０℃又は５０℃で２０日間、６０℃で１０日間正立静置することにより、安定性試験を実施した。前述するＨＰＬＣ条件により、製造直後及び所定期間静置後、それぞれの点眼剤中のテプレノン又はオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。

　残存率（％）＝１００×〔所定時間静置後のテプレノン含量又はオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）／テプレノン含量又はオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）〕
　結果を表１～表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　表１～３から明らかなように、脂溶性抗酸化剤であるＢＨＴの配合により、ＧＧＡの含有率の低下が非常に少なくなった。点眼剤を収容するガラス容器とＰＥＴ容器とでＧＧＡの含有率に差があることから、ＢＨＴの配合により、ＧＧＡの容器壁への吸着が抑制されたことが分かる。
　上記方法により精製したオールトランス体を含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を後掲の表４に示す。
　具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及びＰＯＥヒマシ油）に、オールトランス体、及び実施例ではパルミチン酸レチノール又はゴマ油を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。
　各点眼剤を、１０ｍＬ～１５ｍＬ容量のプラスチック製容器又はガラス製容器に５ｍＬずつガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。容器材質及び容量については、後掲の表５に示す。これらを４０℃７５％ＲＨで２時間正立静置することにより、安定性試験を実施した。上記のＨＰＬＣ条件により、製造直後及び所定期間静置後、それぞれの点眼剤中のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 （パルミチン酸レチノール：１７０万ＩＵ／ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　なお、いずれの容器もＶ底形状容器を使用した。
　表４から明らかなように、脂溶性抗酸化剤であるゴマ油、又はパルミチン酸レチノールの配合により、ＧＧＡの含有率の低下が非常に少なくなった。容器材料によってＧＧＡの残存率に差があることから、ゴマ油、又はパルミチン酸レチノールの配合により、ＧＧＡの容器壁への吸着が抑制されたことが分かる。
（４）ＧＧＡの残存率試験Ｎｏ．２
　上記方法により精製したオールトランス体を、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を後掲の表６に示す。
　６５℃に加温した界面活性剤（ＰＯＥヒマシ油、及びＰＯＥ硬化ヒマシ油６０）に、オールトランス体、又はさらにテトラへキシルデカン酸アスコルビルを投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。
　これらを１３ｍＬ容量の点眼容器（材質は、低密度ポリエチレン、又は高密度ポリエチレンで、形状はロート製薬 なみだロートドライアイ（商品名）用容器と同じ）に、１０ｍＬずつ、ガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。容器材質及び容量については、後掲の表７に示す。
　これらを正立静置させた状態で、４０℃７５％ＲＨで、２時間、８時間、及び２４時間で安定性試験を実施した。ＨＰＬＣにより、製造直後及び所定時間静置後、それぞれの点眼剤中のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　表６から明らかなように、テトラへキシルデカン酸アスコルビルは、用量依存的に、容器壁へのＧＧＡの吸着を抑制した。
　本発明の眼科用組成物は、容器壁へのＧＧＡの吸着が著しく抑えられており、実用上極めて有用である。

Claims (9)

  1. 　ゲラニルゲラニルアセトン、及び脂溶性抗酸化剤を含む眼科用組成物。
  2. 　脂溶性抗酸化剤が、トコフェロールを除く脂溶性抗酸化剤である請求項１に記載の眼科用組成物。
  3. 　脂溶性抗酸化剤の含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１～１０重量％である請求項１又は２に記載の眼科用組成物。
  4. 　ゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１～１０重量％である請求項１～３の何れかに記載の眼科用組成物。
  5. 　ｐHが６～８である請求項１～４の何れかに記載の眼科用組成物。
  6. 　さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１～５の何れかに記載の眼科用組成物。
  7. 　液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状である請求項１～６の何れかに記載の眼科用組成物。
  8. 　眼科用容器に収容されたゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加して、組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下を抑制する工程を含む、組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下抑制方法。
  9. 　眼科用容器に収容されたゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物に脂溶性抗酸化剤を添加して、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着を抑制する工程を含む、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着抑制方法。
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