WO2013128039A1 - Estructuras dendríticas bapad, basadas en la conexión repetitiva de 2,2'- bis(aminoalquil)carboxiamidas; procedimiento de obtención, y aplicaciones - Google Patents
Estructuras dendríticas bapad, basadas en la conexión repetitiva de 2,2'- bis(aminoalquil)carboxiamidas; procedimiento de obtención, y aplicaciones Download PDFInfo
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to dendritic structures, their method of obtaining and their applications.
- the invention relates to dendritic structures based on the repetitive connection of 2,2 , -Bis ⁇ ammoalkyl) carboxyamides, and more specifically of subunits of 2,2 ' -Bis (arninomethyl) propanamides, which allows obtaining The different generated is from dendritic structures exclusively by amide junctions.
- Dendritic structures have gained importance since their appearance in 1880. Such structures. ⁇ aJ7- ⁇ ractales, have been studied profusely as they can act as structures that are easily functionalized so that they can be used in a wide range of applications. Thus, different dendritic structures are used in the development of biological technologies, including the use of, for example, magnetic resonance agents and as drug transport molecules. Dendritic structures are used in many fields and in different applications.
- Dendritic structures that contain functional groups are well known. Dendritic structures with different functional groups in different layers are also known, see, for example, the document “Functionally Layered Dendrimers: A New Building Block and its Application to thc Synthesis of Mu chromophortc Light-Harvestmg Systems” (WR Dichtel, S. Hecht, JJ Fréchet; Org. Lett. 2005, 7: 4451-4454).
- dendritic structures are Starburst "polymers (Molecular Institute of Michigan) and cascade polymers. Different synthesis procedures are described, for example, in PAMAM Starbursts, DA Tomalia et al., Top. Cur. Chem. 1993, 165: 194: Ange Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 138: 29; or en. Encyclopedia of Polymer Science and Eng eermg, 2nd. Ed, Willey, New York, 1 90, 46-92.
- Well-known dendritic structures they are those that have structures correspond to poly (ethers), poly (thioether's), poly (esters), poly (amides), poly (steramides), and poly (ethercctones).
- the dendritic structures known in the state of the art will be characterized by high rigidity in terms of their chemical structure.
- the dendritic structures object of the present invention are, on the contrary, characterized by high structural versatility and, consequently, of properties, which evidently determines their suitability for numerous and diverse functions or applications.
- the dendritic structures object of the present invention are obtained by a process in which a core molecule is dissolved in an appropriate solvent, subsequently proceeding to the addition of an acid halide such as co or a halide of a 2.2 ' acid -Bis (nitro or alkyl azido) propanoic acid.
- an acid halide such as co or a halide of a 2.2 ' acid -Bis (nitro or alkyl azido) propanoic acid.
- the excess acid halide is removed, for example by extraction with water, obtaining a reaction product terminated in azide or nitro groups.
- this reaction product is reduced in an alcohol by hydrogen.
- the reaction product obtained, finished in amine is isolated by evaporation of the solvent. The two reactions are carried out alternately, so that a dendritic structure is obtained for the desired generation.
- the molecules that can be used as core molecules according to the present invention are molecules that contain at least one functional group.
- Groups that can react with a halide unit (for example, chloride) of acid under favorable reaction conditions are, for example, bidroxyl groups, primary and secondary araino groups, thiol groups, carboxylic acid groups, or salts thereof.
- the core molecule contains a primary amino group as a functional group.
- the acid halide units for example, chloride
- the acid halide units comprise 2,2'-Bis (nitro or alkyl azide) propanoic acid.
- the acid halide units are chosen ⁇ é. group of compounds according to formula (1):
- R ak
- uilo. aryl, heteroaryl; X 3 ⁇ , N0 2 ; G C1, Br or any other activating group of an acid.
- Acid halides are synthesized by treatment of 3,3'-dichloropiváhco acid with sodium azide, and subsequent formation of the corresponding acid halide.
- the synthesis of the acid halide is carried out in several steps: Formation of the corresponding 2-hydroxy-2-alkyl (or aryl or hete: Oaryl) -3-alkyl nitropropanoate, aryl or heteroaryl; dehydration of the compound obtained in a) to obtain 2-alkyl (or aryl or heteroaryl) -3-nitroacrylates of alkyl, aryl or heteroaryls; and Michael's addition of an itroderivative.
- R 2 H, alkyl, phenyl
- R 6 H, alkyl, phenyl
- acid chloride units that can be used are 2,2'- (diazidomethyl) propanoic acid chloride (CDAMP) and 2,2'- (dinithrometyl) propanoic acid chloride (CDNMP).
- CDAMP 2,2'- (diazidomethyl) propanoic acid chloride
- CDNMP 2,2'- (dinithrometyl) propanoic acid chloride
- the core molecule preferably contains 1-10 functional groups.
- Suitable core molecules are, but are not limited to, ammonia; Water; methanol; polymethylenediamines (such as hexamethylenediamine, ethylenediamine and 1,4-diaminobutane); diethylenetriamine; triethylenetetramine; tetraethylenepentamine; linear and branched polyethyleneimine; methylamine; hydroxyethylamine; octadecylamine; polyaminoalkylorenes such as l, 3,5-tris (aminoethyl) benzene; tris (aminoalkyl) amines such as tris (aminoethyl) amine; heterocyclic amines such as imidazolines and piperidines; hydroxyethylaminoethylamine; mercaptoethylamine; morpholine; piperazine; pentaerythritol
- a polymer containing one or more of the aforementioned functional groups is used as the core of the dendritic structure.
- examples of such polymers are styrene-maleimide copolymers, styrene-acrylonitrile copolymers, polyethyleneimine; and polymers such as, for example,
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) poly (propylene oxide), polystyrene; as well as ethylene-propylene-diene copolymers, which are functionalized with one or more of the aforementioned functional groups, for example, amino groups.
- dendrimers of a low generation for example, I to or 2nd generation obtained by this method.
- the functionality of the core molecule can be very high; for example, 8-16 amino groups may be present.
- the molecular weight of said core molecules is mostly greater than 200 and mostly less than 5000 urn.
- the shape of the dendritic structure is to a high degree determined by the shape of the chosen core molecule. If a small molecule, or a spherical dendrimer, is used as the core molecule, a spherical dendritic structure can be obtained. If a polymer with only terminal functional groups is used as the core molecule, the dendritic structure obtained has a more elongated shape.
- a process for the preparation of the dendritic structure comprises the following steps:
- stages b) and c) being performed alternately (N-1) times, in order to obtain a dendritic structure of the desired N generation.
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) A series of ramifications, made of units of 2,2'- (diazido (3 ⁇ 4? M / 7th alkyl) alkylamide, emanate from the dendritic macromolecule thus obtained. If the reactions involved develop until the relationship between the number is completed mathematically of terminal groups in a dendritic branch (#) and the number of generations of the branch (G) can be represented as follows:
- N r (N r ) G + 1/2
- N r is the multiplicity of repeating units, which is at least 2, as in the case of amines.
- the total number of terminal groups in the dendritic structure is determined by the following expression:
- N s of terminal groups per dendrimer N c (N r ) G + 1 where G and N r are as defined above and N c represents the valence (often referred to as "core functionality") of the compound constituting the core .
- the condensation reaction is mainly carried out in solution.
- an amount of the core molecule, or an amount of a dendritic structure of N generation is dissolved.
- the solvents are chosen to produce a maximum favorable effect both in the course of the reactions involved, and in the prevention of reactions high schools. This implies that it is important to select solvents which, under the applied reaction conditions, do not react with the functional groups of the core molecule or the dendritic structure of generation N, and thus can dissolve the core molecule completely.
- the choice of solvents depends significantly on the nature of the functional groups of the core molecule or the dendritic structure of N generation.
- suitable solvents are, for example, halogenated solvents, tetrahydrofuran, and dimethylformamide, used together with water.
- halogenated solvents tetrahydrofuran, and dimethylformamide
- dichloromethane is used together with water.
- the halide units for example, chloride
- the solvent does not react with acid halogen (chloride) units.
- reaction temperature may vary within the range from room temperature to reflux. Particular solvent selection and temperature will be apparent to persons skilled in the art.
- the relationship between the reactants which can be described as the ratio between the number of acid chloride units and the number of reactive sites should be at least 1.
- the ratio between the number of halide units (for example, chloride) of acid and the number of reactive sites should preferably be between 1 and 5, more preferably between 1 and 2.5
- the time within which a virtually complete conversion is achieved decreases with an increasing concentration of halide (eg, chloride) of acid. It is possible to obtain a virtually complete conversion in the condensation according to the invention, in a time that is, for example, shorter than 20 hours and longer than 10 hours.
- halide eg, chloride
- a phase transfer catalyst can be added to the condensation reaction mixture in order to allow the reaction of the functional groups with the halide units (for example, chloride) of acid to work well.
- the amount of catalyst added to the reaction mixture is mainly 0-5 mol% with respect to the number of active sites R.
- the azide-terminated reaction product (nitro) of the condensation reaction can be isolated, for example, by hydrolyzing the halide (eg, chloride) from excess acid, and subsequently effecting a separation between, on the one hand, the acid and, on the other, the dendritic structure.
- the solvent layer that does not contain the dendritic structure contains some by-product and unreacted acid, and can be reused in a subsequent condensation reaction.
- an additional purification step is possible, for example by chromatography.
- the azido (nitro) group of the reaction product obtained in this way is subsequently reduced to an amino group by means of a hydrogenation reaction. If the incorporated acid chloride unit is 2,2'- (diazidomethyl) propanoic acid chloride, a 2,2'- (diaminomethyl) propanamide unit will be formed.
- the process according to the invention is particularly suitable for the hydrogenation of azido (nitro) in dendritic macromolecules.
- the solvent used in the hydrogenation according to the invention is an alcohol.
- Suitable alcohols are, for example, low boiling alcohols, such as by
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) example, methanol, ethanol, isopropanol; although preferably methanol.
- the hydrogenation reaction can be carried out, for example, by reacting the aziao (nitro) groups incorporated with H 2 gas. If a complete reduction is desired, the molar ratio between H 2 and the azido (nitro) groups must be large enough. In general, a molar ratio of at least 2 is used.
- the hydrogenation step is carried out in the presence of a suitable catalyst.
- a hydrogenation catalyst is used, preferably a heterogeneous hydrogenation catalyst.
- the catalyst used according to the invention comprises a group 10 metal, a group that includes metals that show activity in the hydrogenation of aziao groups (nitro).
- nickel, cobalt, platinum, palladium or rhodium are suitable.
- the catalyst should preferably have a large specific surface of active metal.
- the metal can be used as such or deposited in a suitable support.
- the maximum amount of catalyst that can be used in the reactor in the hydrogenation of the azido (nitro) finished product depends on the type of reactor used. It will be easy for a person skilled in the art to determine the appropriate amount of catalyst for any desired reactor.
- the weight ratio of the required amount of catalyst (dry weight) to the amount of dendritic macromolecule is mainly greater than 10%.
- the hydrogenation reaction can be carried out, for example, in a closed reactor under an atmosphere of H 2 .
- the total pressure prevailing in the reactor is mainly caused by the hydrogen present at a certain temperature, and is mainly between 10 and 60 psi.
- the pressure of hydrogen in the reactor is mainly greater than 1 psi, preferably greater than 40 psi.
- the hydrogenation reaction is carried out at room temperature.
- the catalyst can be removed from the reaction mixture. This can be done, for example, after H 2 has been discharged, purging the reactor with inert gas and filtering the reactor contents. The filtrate contains the dendritic structures in solution.
- the dendritic structure obtained optionally can be modified completely, or partially, with a variety of functional groups. This can be done, for example,
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) allowing the available amino or azido (nitro) groups, optionally in the presence of a suitable catalyst, to react completely, or partially, with suitable reagents.
- suitable reagents are compounds, ⁇ -unsaturated substituted with electron acceptor groups, unsaturated aliphatic esters and amides, such as, for example, acrylic ester, methacrylic ester, crotyl ester and acrylamide; epoxides such as ethylene oxide and propylene oxide; acid halides, such as, for example, acid chlorides; acryloyl chlorides; alkyl halides such as epichlorohydrin, ethyl bromoacetate and allyl bromide; aryl halides such as benzyl chloride; tosyl halides such as tosyl chloride; anhydrides such as slicic anhydride; dicarboxylic acids such as terephthalic acid and adipic
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) 1.0 gram (6 mmol) of 3,3'-diazidopivalic acid are weighed in a 25 mL round bottom flask and dissolved in 5 mL of dichloromethane. 1.3 mL of thionyl chloride are added by compensated addition funnel. Once the addition is finished, it is heated at reflux for 4 hours. After this time, it is concentrated to dryness in rotary evaporator, obtaining the reaction product (CDAMP) in a quantitative way, 1.1 grams.
- CDAMP reaction product
- REPLACEMENT SHEET (Rule 26) diazidopivaloic per each equivalent of amino; in this case 4.86 grams (24 mmol), dissolved in 50 mL of dichloromethane. Once the addition is finished, it is left stirring at room temperature for 12 hours. After this time, the phases are decanted. The organic phase is washed with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, 3 times, and with a 1M solution of HC1. Dry with anhydrous magnesium sulfate and concentrate on the rotary evaporator.
- BAPAD-GI-AZ4 0.290 grams of BAPAD-GI-AZ4 are weighed, dissolved in 20 mL of methanol and 5 mg of 10% Pd / C are added. It is introduced into a Parr hydrogenator at a pressure of 50 psi of hydrogen, and left at room temperature for 24 hours. After this time, the reaction crude is filtered over celite TM and the methanol is concentrated to dryness in the rotary evaporator, obtaining 0.21 grams of the BAPAD-G1 compound in quantitative yield.
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Abstract
Estructuras dendríticas BAPAD. basadas en la conexión repetitiva de 2,2' - Bis(aminoalquil)carboxiamidas; procedimiento de obtención y aplicaciones. La invención refiere el procedimiento de obtención de estructuras dendríticas, en la que una molécula núcleo que comprende al menos un grupo funcional, tras disolución en un disolvente, se somete alternativamente a reacciones de condensación y de hidrogenación. siendo añadidas a la solución., durante las reacciones de condensación, unidades de un haluro de ácido tal como un haluro de un ácido 2,2''-Bis(nitro o azido alquil) propanoico, las cuales reaccionan con los grupos funcionales de tal manera que se forma una estructura dendrítica con grupos azido (tritro) terminales; y, durante las reacciones de hidrogenación, los grupos azido (nitro) son reducidos en solución de tal manera que se forman grupos amino terminales en la superficie de las estructuras dendríticas. La invención también refiere las estructuras dendríticas fruto de dicho procedimiento de obtención, así como las aplicaciones de las mismas.
Description
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Título
Estructuras dendríticas BAPAD, basadas en la conexión repetitiva de 2,2'- Bis(amin<mlquil)carboxiamidas; procedimiento de obtención y aplicaciones
Sector de la técnica
La préseme invención se refiere a estructuras dendríticas, a su procedimiento de obtención y a sus aplicaciones. De forma particular, la invención se refiere a estructuras dendríticas basadas en la conexión repetitiva de 2,2,-Bis<ammoalquil)carboxiamidas, y más concretamente de subunidad s de 2,2'-Bis(arninometil)propanamidas, lo que permite obtener las diferentes generado es de las estructuras dendríticas exclusivamente mediante uniones amidas.
Estado de la técnica
Las moléculas con estructuras dendríticas ban ganado importancia desde su aparición en 1 80. Dichas estructuras. <^aJ7-íractales, se han estudiado profusamente ya que pueden actuar como estructuras que son fácilmente funcionalizadas para que puedan ser utilizadas en un amplio rango de aplicaciones. De este modo, diferentes estructuras dendríticas se emplean e cl desarrollo de tecnologías biológicas, incluyendo sil uso como, por ejemplo, agentes de resonancia magnética y como moléculas transportadoras de fármacos. Las estructuras dendríticas se utilizan en muchos campos y en diferentes aplicaciones.
Las estructuras dendríticas que contienen grupos funcionales son bien conocidas. Las estructuras dendríticas con diferentes grupos funcionales en diferentes capas también son conocidos, véase, por ejemplo, el documento "Functionally Layered Dendrimers: A New Building Block and its Application to thc Synthesis of Mu chromophortc Light-Harvestmg Systems" (W.R. Dichtel, S. Hecht, J. J. Fréchet; Org. Lett. 2005, 7: 4451 -4454).
La demanda de materiales con propiedades más sofisticadas hace que se necesiten estructuras dendríticas más fácilmente funcional izables y una mejora de los métodos para la fabricación de dichas estructuras.
Diversas estructuras dendríticas, en concreto dendrímeros, se describen por Tomalia y colaboradoras en la publicación Augcw. Chem, Int. Engl. 1990, 29: 138-175. Dicha publicación divulga concretamente la preparación de poliamidoaminas de tipo dendrítico
utilizando como molécula iniciadora NH3, y como extendedores de cadenas acrilato de metilo y etilendiamina. Las macromoléculas producidas están terminadas con NH2.
Otros ejemplos conocidos de estructuras dendríticas son los polímeros Starburst" (Instituto Molecular de Michigan) y los polímeros de cascada. Diferentes procedimientos de síntesis se describen, por ejemplo, en PAMAM Starbursts, D.A. Tomalia y col, Top. Cur. Chem. 1993, 165: 194: Ange Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 138: 29; o en. Encyclopedia of Polymer Science and Eng eermg, 2nd. ed, Willey, Nueva York, 1 90, 46-92. Estructuras dendríticas bien conocidas son los que tienen estructcorresponden a poli ( éteres), poli(tioétert.'s), poli(ésteres), poli(amídas), poli(esteramidas), y poli(étercctonas).
En cualquier caso, las estructuras dendríticas conocidas en el estado de la técnica se caracterizar, por una alta rigidez en cuanto a su estructura química. Las estructuras dendríticas objeto de l;i presente invención se caracterizan, por el contrario, por una alta versatilidad estructural y, consecuentemente, de propiedades, lo que evidentemente determina su adecuación para numerosas y diversas funciones o aplicaciones.
De este modo, es objeto de la presente invención superar inconvenientes propios a las estructuras dendríticas comprendidas en el estado de la técnica, o asociados a sus procedimientos de obtención o a sus usos o aplicaciones.
Descripción detallada de la invención
La invenci n que se procede a describir no se limita a los monómeros, compuestos, configuraciones, sustratos y materiales particularmente descritos en este documento: Tales monómeros: compuestos, configuraciones, sustratos y materiales pueden variar. Las formas singulares "un" y "una" son referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "sobre" se utiliza en relación con un valor numérico a través de la descripción y las reivindicaciones para denotar un Intervalo de precisión, familiar y aceptable para un experto en la materia, siendo dicho intervalo de ±10%. Si no se especifica nada distinto, los términos empleados en la presente memoria -tienen el significado comúrmente entendido por los expertos en la materia a la que pertenece esta invención.
Las estructuras dendríticas objeto de la presente invención se obtienen mediante un procedimiento en el que una molécula núcleo se disuelve en un disolvente apropiado, procediend ?e posteriormente a la adición de un haluro de ácido tal co o un haluro de un ácido 2,2'-Bis(nitro o azido alquil )propanoico. Cuando ha tenido lugar la reacción de condensació.i, el exceso de haluro de ácido se retira, por ejemplo mediante extracción con
agua, obteniéndose un producto de reacción terminado en grupos azida o nitro. A continuación, este producto de reacción se reduce en un alcohol mediante hidrógeno. El producto do reacción obtenido, terminado en amina, se aisla por evaporación del disolvente, Las dos reacciones se llevan a cabo alternativamente, de manera que se obtiene una estructura dendrítica c e la generación deseada.
Las moléculas que se pueden utilizar como moléculas núcleo conforme a la presente invención son moléculas que contienen al menos un grupo funcional. Grupos que pueden reaccionar con una unidad de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido bajo condiciones de reacción favorables son, por ejemplo, grupos bidroxilo, grupos araino primarios y secundarios, grupos tiol, grupos ácido carboxílicos, o sales de los anteriores. Preferiblemente, la molécula núcleo contiene un grupo amino primario como grupo funcional.
Preferiblemente, las unidades de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido empleadas comprender ácido 2,2'-Bis(nitro o azido alquil)propanoico. Las unidades de haluro de ácido se eligen úé. grupo de compuestos conforme a la fórmula (1):
Esto*; haluros de ácido se sintetizan mediante tratamiento del ácido 3,3'- dicloropiváhco con azida sódica, y posterior formación del correspondiente haluro de ácido. Cuando se quiere funcionalizar las cadenas alquílicas con grupos nitro la síntesis del haluro de ácido se lleva a cabo en varios pasos: Formación de los correspondientes 2-hidroxi-2-alquil(o aril o hete:Oaril)-3-nitropropanoato de alquilo, arilo o heteroarilo; deshidratación del compuesto obtenido en a) para obtener 2-alquil(o aril o heteroaril)-3-nitroacrilatos de alquiles, arilos o heteroarilos; y adición de Michael de un itroderivado.
. Dependiendo de las condiciones de reacción y del nitroalcano seleccionado, este último procedimiento permite acceder tanto a cloruros de ácido con m=n como con m≠n, lo que posibilita la obtención de moléculas tanto simétricas como asimétricas, permitie do la síntesis de estructuras dendrfticas quijales.
Monómero tipo-II-N02
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
R-j = H, alquilo, Arilo R5 = H, alquilo, fenilo
R2 = H, alquilo, fenilo R6 = H, alquilo, fenilo
R3 = H, alquilo, fenilo R7 = H, alquilo, fenilo R4 = H, alquilo, fenilo
Monómero tipo-I-N3
Como ejemplo, unidades de cloruro de ácido que se pueden utilizar son cloruro del ácido 2,2'-(diazidometil)propanoico (CDAMP) y cloruro del ácido 2,2'- (dinitrometil)propanoico (CDNMP).
En una primera realización preferida de la invención, la molécula núcleo preferiblemente contiene 1-10 grupos funcionales. Moléculas núcleo adecuadas son, pero no se limitan a, amoniaco; agua; metanol; polimetilendiaminas (tales como hexametilendiamina, etilendiamina y 1,4-diaminobutano); dietilentriamina; trietilentetramina; tetraetilenpentamina; polietilenimina lineal y ramificada; metilamina; hidroxietilamina; octadecilamina; poliaminoalquilarenos tales como l ,3,5-tris(aminoetil)benceno; tris(aminoalquil)aminas tales como tris(aminoetil)amina; aminas heterocíclicas tales como imidazolinas y piperidinas; hidroxietilaminoetilamina; mercaptoetilamina; morfolina; piperazina; pentaeritritol; polialquilen-poliols, tales como polietilenglicol y polipropilenglicol; glicoles, tales como etilenglicol; polialquilen-polimercaptanos, 1 ,2-dimercaptoetano; fosfina; ácido aminocaproico; glicina; tiofenoles; fenoles; melamina y derivados de la misma, tales como melanina tris(hexametilendiamina). Preferiblemente, se utiliza una molécula elegida del grupo de metilendiaminas, glicoles y tris(l,3,5-aminoetil)benceno, en el procedimiento conforme a la invención.
Conforme a una segunda realización preferida de la invención, se utiliza, como núcleo de la estructura dendrítica, un polímero que contiene uno o más de los grupos funcionales antes mencionados. Ejemplos de tales polímeros son copolímeros de estireno-maleimida, copolímeros de estireno-acrilonitrilo, polietilenimina; y polímeros tales como, por ejemplo,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
poli(óxido de propileno), poliestireno; así como copolímeros de etileno-propileno-dieno, los cuales se funcionalizan con uno o más de los grupos funcionales antes mencionados, por ejemplo, grupos amino.
Conforme a una tercera realización preferida de la invención, se utilizan, como núcleo de la estructura dendrítica, dendrímeros de una generación baja, por ejemplo, Ia, o 2a generación obtenidos por este método. Particularmente en este caso, la funcionalidad de la molécula núcleo puede ser muy elevada; por ejemplo pueden estar presentes 8-16 grupos amino. El peso molecular de dichas moléculas núcleo es en su mayoría superior a 200 y en su mayoría, inferior a 5000 urna.
La forma de la estructura dendrítica está en un alto grado determinado por la forma de la molécula núcleo elegida. Si se utiliza una molécula pequeña, o un dendrímero esférico, como molécula núcleo, se puede obtener una estructura dendrítica esférica. Si se utiliza como molécula núcleo un polímero que solamente tiene grupos funcionales terminales, la estructura dendrítica obtenida tiene una forma más alargada.
Un procedimiento para la preparación de la estructura dendrítica comprende las siguientes etapas:
a) se hacen reaccionar virtualmente todos los grupos funcionales de la molécula núcleo con una o más unidades de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido; b) se hidrogenan virtualmente todas las unidades azida o nitro transformándolas en grupos amino; y
c) se hacen reaccionar virtualmente todos los grupos amino así formados con unidades de cloruro de ácido;
siendo realizadas las etapas b) y c) alternativamente (N-l) veces, con el fin de obtener una estructura dendrítica de la generación N deseada.
Con el fin de obtener una estructura dendrítica de una generación específica, se repiten alternativamente las anteriores etapas de condensación e hidrogenación una serie de veces.
Después de una reacción de condensación, se obtiene una molécula de la primera generación.
Cuando se han realizado tres reacciones de condensación y dos reacciones de hidrogenación alternativamente, se obtiene una estructura dendrítica de la tercera generación.
En el procedimiento conforme a la invención no es necesario purificar cada vez el producto obtenido en las distintas etapas intermedias. Pero principalmente, se aisla el producto obtenido en las distintas etapas intermedias, en el sentido de que se retiran el exceso de reactivos, el catalizador y el disolvente.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
Una serie de ramificaciones, hechas de unidades de 2,2'- (diazido(¾?m/7ro alquil)alquilamida, emanan de la macromolécula dendrítica así obtenida. Si las reacciones implicadas se desarrollan hasta completarse, matemáticamente, la relación entre el número de grupos terminales en una rama dendrítica (#) y el número de generaciones de la rama (G) se puede representar como sigue:
# = (Nr)G+1/2 donde Nr es la multiplicidad de unidades que se repiten, la cual es al menos 2, como en el caso de las aminas. El número total de grupos terminales en la estructura dendrítica viene determinado por la expresión siguiente:
Ns de grupos terminales por dendrímero = Nc(Nr)G+1 donde G y Nr son como se ha definido anteriormente y Nc representa la valencia (denominada a menudo "funcionalidad del núcleo") del compuesto que constituye el núcleo.
La reacción de condensación principalmente se lleva a cabo en solución. Con este fin se disuelve una cantidad de la molécula núcleo, o una cantidad de una estructura dendrítica de generación N. Preferiblemente, los disolventes se eligen para producir un efecto favorable máximo tanto en el curso de las reacciones implicadas, como en la prevención de reacciones secundarias. Esto implica que es importante seleccionar unos disolventes los cuales, bajo las condiciones de reacción aplicadas, no reaccionen con los grupos funcionales de la molécula núcleo o de la estructura dendrítica de generación N, y así pueda disolver la molécula núcleo completamente. En última instancia, la elección de los disolventes depende de forma importante de la naturaleza de los grupos funcionales de la molécula núcleo o de la estructura dendrítica de generación N.
Conforme a lo anterior, disolventes adecuados son, por ejemplo, disolventes halogenados, tetrahidrofurano, y dimetilformamida, usados junto a agua. Preferiblemente, se utiliza diclorometano junto con agua.
A continuación, se añaden, preferiblemente por goteo, las unidades de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido a la mezcla de reacción que contiene la molécula núcleo o la estructura dendrítica de generación N. Por consiguiente, también es importante que el disolvente no reaccione con las unidades de halógeno (cloruro) de ácido.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
Típicamente, la temperatura de reacción puede variar dentro del intervalo que va desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. La selección del disolvente y la temperatura particulares serán evidentes para las personas expertas en la técnica.
Si se desea en esta etapa de reacción que virtualmente cada sitio reactivo del núcleo tenga que reaccionar con una unidad de cloruro de ácido, entonces la relación entre los reaccionantes, la cual se puede describir como la relación entre el número de unidades de cloruro de ácido y el número de sitios reactivos, debería ser al menos 1. La relación entre el número de unidades de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido y el número de sitios reactivos preferentemente debe estar entre 1 y 5, más preferiblemente entre 1 y 2.5
El tiempo dentro del cual se consigue una conversión virtualmente completa disminuye con una concentración creciente de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido. Es posible obtener una conversión virtualmente completa en la condensación conforme a la invención, en un tiempo que es, por ejemplo, más corto que 20 horas y más largo que 10 horas.
Opcionalmente, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase a la mezcla de reacción de la condensación con el fin de permitir que funcione bien la reacción de los grupos funcionales con las unidades de haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido. La cantidad de catalizador añadida a la mezcla de reacción principalmente es 0-5% en moles respecto al número de sitios activos R.
Normalmente, el producto de reacción terminado en azida(nitro) de la reacción de condensación se puede aislar, por ejemplo, hidrolizando el haluro (por ejemplo, cloruro) de ácido en exceso, y posteriormente efectuando una separación entre, por una parte, el ácido y, por otra, la estructura dendrítica. La capa de disolvente que no contiene la estructura dendrítica contiene algún subproducto y ácido no reaccionado, y se puede reutilizar en una reacción de condensación posterior. En el procedimiento conforme a la invención, es posible una etapa de purificación adicional, por ejemplo mediante cromatografía.
El grupo azido(nitro) del producto de reacción obtenido de esta manera se reduce posteriormente a un grupo amino por medio de una reacción de hidrogenación. Si la unidad de cloruro de ácido incorporada es cloruro del ácido 2,2'-(diazidometil)propanoico, se formará una unidad de 2,2'-(diaminometil)propanamida.
El procedimiento conforme a la invención es particularmente adecuado para la hidrogenación de azido(nitro) en macromoléculas dendríticas.
El disolvente utilizado en la hidrogenación conforme a la invención es un alcohol. Alcoholes adecuados son, por ejemplo, alcoholes de bajo punto de ebullición, tales como por
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
ejemplo, metanol, etanol, isopropanol; aunque preferiblemente metanol.
Opcionalmente, se utiliza una mezcla de diferentes alcoholes.
La reacción de hidrogenación se puede efectuar por ejemplo, haciendo reaccionar los grupos aziáo(nitro) incorporados con gas H2. Si se desea un reducción completa, la relación molar entre el H2 y los grupos azido(nitro) debe ser lo suficientemente grande. En general, se utiliza una relación molar de al menos 2.
La etapa de hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador adecuado. En general, se utiliza un catalizador de hidrogenación, preferiblemente un catalizador de hidrogenación heterogéneo.
El catalizador utilizado conforme a la invención comprende un metal del grupo 10, grupo que incluye metales que muestran actividad en la hidrogenación de grupos aziáo(nitro) .
Así, son adecuados níquel, cobalto, platino, paladio o rodio. Para una buena actividad catalítica, el catalizador preferiblemente debe tener una gran superficie específica de metal activo. El metal se puede utilizar como tal o depositado en un soporte adecuado.
La cantidad máxima de catalizador que se puede utilizar en el reactor en la hidrogenación del producto terminado en azido(nitro) depende del tipo de reactor que se utiliza. Será fácil para un especialista en la técnica determinar la cantidad adecuada de catalizador para cualquier reactor deseado.
En el procedimiento conforme a la invención, la relación en peso de la cantidad requerida de catalizador (en peso seco) respecto a la cantidad de macromolécula dendrítica, principalmente es mayor que 10%.
La reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo por ejemplo en un reactor cerrado bajo una atmósfera de H2. La presión total reinante en el reactor principalmente está causada por el hidrógeno presente a una cierta temperatura, y principalmente es entre 10 y 60 psi. La presión de hidrógeno reinante en el reactor principalmente es superior a 1 psi, preferiblemente superior a 40 psi. En general, la reacción de hidrogenación se realiza a temperatura ambiente.
Como resultado de la reacción de hidrogenación, se obtiene un producto que contiene grupos amino terminales.
Cuando la reacción de hidrogenación se completa, el catalizador se puede retirar de la mezcla de reacción. Esto se puede efectuar, por ejemplo, después de que se haya descargado el H2, purgando el reactor con gas inerte y separando por filtración el contenido del reactor. El filtrado contiene las estructuras dendríticas en solución.
La estructura dendrítica obtenida opcionalmente se puede modificar completa, o parcialmente, con una variedad de grupos funcionales. Esto se puede efectuar, por ejemplo,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
permitiendo que los grupos amino o azido(nitro) disponibles, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, reaccionen completa, o parcialmente, con reactivos adecuados. Ejemplos de reactivos de este tipo son compuestos ,β-insaturados sustituidos con grupos aceptares de electrones, esteres alifáticos insaturados y amidas, tales como por ejemplo, éster acrílico, éster metacrílico, éster crotílico y acrilamida; epóxidos tales como óxido de etileno y óxido de propileno; haluros de ácido, tales como por ejemplo, cloruros de ácido; cloruros de acriloilo; haluros de alquilo tales como epiclorhidrina, bromoacetato de etilo y bromuro de alilo; haluros de arilo tales como cloruro de bencilo; haluros de tosilo tales como cloruro de tosilo; anhídridos tales como anhídrido ñálico; ácidos dicarboxílicos tales como ácido tereftálico y ácido adípico; dioles; aldehidos tales como formaldehído, acetaldehído, hexanal, benzaldehído, piridin-aldehídos, ácido >-formil-fenil acético y 1,4,5,8- naftalentetracetaldehído; cetonas tales como ciclohexanonas derivatizadas; lactonas tales como caprolactona; ésteres fosfato. Esta enumeración, como en casos anteriores, no es exhaustiva ni comúnmente limitativa.
Modos de realización de la invención
La descripción de la invención realizada anteriormente se complementa por medio de los siguientes ejemplos, de carácter no limitativo.
Síntesis del ácido 3,3'-diazidometilpropanoico (ADAMP)
Se pesan en un matraz de fondo redondo de 25 mL 4.0 gramos (23 mmol) del ácido 3,3'-dicloropiválico y 6.1 gramos (94 mmol) de azida sódica. Se suspenden en 10 mL de dimetilformamida y se calienta a 80° C durante 48 horas. Transcurrido este tiempo, se filtra la mezcla de reacción. Se lava el sólido filtrado con acetato de etilo y se junta el acetato de etilo con la disolución de dimetilformamida. Se concentra todo en rotavapor hasta sequedad. El residuo concentrado se disuelve en 40 mL AcOEt y se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, 3 veces con 15 mL cada vez. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra en rotavapor obteniendo 3.1 gramos del ácido 3,3'- diazidometilpropanoico (ADAMP) (75 % rendimiento).
Síntesis del cloruro del ácido 3,3'-diazidometilpropanoico (CDAMP)
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
Se pesan en un matraz de fondo redondo de 25 mL 1.0 gramos (6 mmol) del ácido 3,3'-diazidopiválico y se disuelven en 5 mL de diclorometano. Se añaden mediante embudo de adición compensada 1.3 mL de cloruro de tionilo. Terminada la adición, se calienta a reflujo durante 4 horas. Tras este tiempo, se concentra hasta sequedad en rotavapor, obteniendo el producto de reacción (CDAMP) de manera cuantitativa, 1.1 gramos.
Síntesis de Bis-2,2'-(nitrometil)propanoato de etilo (BNMPE)
En un matraz de fondo redondo que contiene 0.140 g de NaH al 60 % en aceite mineral (3.5 mmol) bajo atmósfera inerte se añaden 2 mL de THF anhidro y a continuación se gotean 12.75 mL de nitrometano (210 mmol). Tras esto, una disolución de 1.10 g de (Z-E) 2- metil-3-nitroacrilato de etilo (7.0 mmol) en 18 mL de THF anhidro se gotean sobre lo anterior y se dejan en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Transcurrido este tiempo, se añaden 200 mL de diclorometano y se lava tres veces con ácido clorhídrico 1 M, 50 mL cada vez, y una última vez con agua destilada. Se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra en el rotavapor, obteniéndose 1.465 g del producto de reacción (BNMPE), 95 % rendimiento.
Síntesis del ácido 2,2'-dinitrometilpropanoico (ADNMP)
Se pesan 2.0 g de 2,2'-dinitropivaloato de etilo (9,0 mmol) en un matraz de fondo redondo y se añade 65 de THF y 55 mL de hidróxido potásico al 10 % y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Transcurrido este tiempo, la fase acuosa se decanta, se lava con éter dietílico y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra en el rotavapor a sequedad, obteniéndose 1.45 g. de ácido 2,2'-dinitrometilpropanoico (ADNMP), 84 % de rendimiento. El residuo se puede recristalizar con tolueno o en acetato de etilo.
Síntesis de BAPAD-GI-AZ4
Se pesan en un matraz de 100 mL 0,360 gramos (6 mmol) de etilendiamina y se añaden 15 mL de diclorometano y 15 mL de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%, y se agita vigorosamente mediante agitación magnética. Sobre este matraz se añaden goteando mediante embudo de adición compensada 2 equivalentes de cloruro del ácido 3,3'-
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
diazidopivaloico por cada equivalente de amino; en este caso 4.86 gramos (24 mmol), disueltos en 50 mL de diclorometano. Terminada la adición, se deja agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. Transcurrido este tiempo, se decantan las fases. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%, 3 veces, y con una disolución 1 M de HC1. Se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra en el rotavapor. El producto se purifica mediante cromatografía en columna, usando como eluyente una mezcla acetato de etilo / hexano 1 : 1; Rf 0.4; obteniendo 2.1 gramos de BAPAD-Gl-A^ con un rendimiento del 90%. Síntesis de BAPAD-G1
Se pesan 0.290 gramos de de BAPAD-GI-AZ4, se disuelven en 20 mL de metanol y se añaden 5 mg de Pd/C 10%. Se introduce en un equipo hidrogenador Parr a una presión de 50 psi de hidrógeno, y se deja a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras este tiempo, se filtra el crudo de reacción sobre celita™ y se concentra el metanol a sequedad en el rotavapor, obteniéndose 0.21 gramos del compuesto de BAPAD-G1 con rendimiento cuantitativo.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
Claims
1. Procedimiento de obtención de estructuras dendríticas que comprende:
a) Disolución de una molécula núcleo con al menos un grupo funcional en un disolvente apropiado;
b) Reacción de condensación mediante la adición del haluro de un ácido 2,2'- Bis(nitro o azido alquil)propanoico;
c) Retirada del exceso de unidades de haluro de ácido tras la reacción b); y d) Reacción de hidrogenación en presencia de un disolvente apropiado;
Realizándose de forma alternativa las reacciones b), c) y d) (N-1) veces hasta obtener una estructura dendrítica de la generación N deseada, y aislándose dicha estructura dendrítica mediante evaporación; caracterizado por que:
i) Al menos un grupo funcional de la molécula núcleo se selecciona de, pero no se limita a, la lista que comprende grupos hidroxilo, grupos amino primarios y secundarios, grupos tiol, grupos ácido carboxílicos, o sales de los anteriores; ii) El haluro de ácido comprende una unidad de ácido 2,2'-Bis(nitro o azido alquil)propanoico; y
iii) Las condiciones de la reacción de hidrogenación son las más adecuadas para la reducción de grupos nitro o azido a aminas.
2. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que el haluro de ácido se selecciona de, pero no se limita a, compuestos conforme a la fórmula (1)
R=alquilo, arilo, heteroarilo;
X=N3, N02; y
G=C1, Br o cualquier otro grupo activante de un ácido.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
3. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que el haluro de ácido se sintetiza mediante tratamiento del ácido 3,3'-dicloropiválico con azida sódica, y posterior formación del correspondiente haluro de ácido.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado por que la síntesis del haluro de ácido comprende:
a. Formación de los correspondientes 2-hidroxi-2-alquil(o aril o heteroaril)-3- nitropropanoato de alquilo, arilo o heteroarilo.
b. Deshidratación del compuesto obtenido en a) para obtener 2-alquil(o aril o heteroaril)-3-nitroacrilatos de alquilos, arilos o heteroarilos; y
c. Adición de Michael de un nitroderivado.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que el haluro de ácido se selecciona de, pero no se limita a, la lista que comprende cloruro del ácido 2,2'-(diazidometil)propanoico (CDAMP) y cloruro del ácido 2,2'- (dinitrometil)propanoico (CDNMP).
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que la reacción de condensación se lleva a cabo en solución, siendo el correspondiente disolvente seleccionado de, pero no limitado a, la lista que comprende disolventes halogenados, tetrahidrofurano, y dimetilformamida.
7. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que el disolvente es diclorometano.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 caracterizado por que se añade un catalizador de transferencia de fase a la mezcla de reacción de la condensación.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 8 caracterizado por que las unidades de haluro de ácido se añaden por goteo, y la temperatura de reacción está en el rango comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que el producto de la reacción de condensación conteniendo grupos azido(nitro), se reduce, a grupo amino, por medio de una reacción de hidrogenación.
1 1. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un reactor cerrado bajo una atmósfera de hidrógeno bajo una presión total en el rango entre 1 y 60 psi.
12. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un reactor cerrado bajo una atmósfera de hidrógeno bajo una presión total en el rango entre 10 y 60 psi.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
13. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un reactor cerrado bajo una atmósfera de hidrógeno bajo una presión total en el rango entre 40 y 60 psi.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador de hidrogenación.
15. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que el catalizador de hidrogenación comprende un metal del grupo 10 seleccionado de, pero no limitado a, la lista que comprende níquel, cobalto, platino, paladio o rodio.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 caracterizado por que el alcohol o mezcla de alcoholes utilizados como disolvente en la reacción de hidrogenación son alcoholes de bajo punto de ebullición que se seleccionan de, pero no se limitan a, la lista que comprende metanol, etanol, e isopropanol.
17. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que el disolvente es metanol.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que la molécula núcleo contiene entre 1 y 10 grupos funcionales, dicha molécula núcleo seleccionada de, pero no limitada a, la lista que comprende amoniaco; agua; metanol; polimetilendiaminas tales como hexametilendiamina, etilendiamina y 1 ,4-diaminobutano; dietilentriamina; trietilentetramina; tetraetilenpentamina; polietilenimina lineal y ramificada; metilamina; hidroxietilamina; octadecilamina; poliaminoalquilarenos tales como l,3,5-tris(aminoetil)benceno; tris(aminoalquil)aminas tales como tris(aminoetil)amina; aminas heterocíclicas tales como imidazolinas y piperidinas; hidroxietilaminoetilamina; mercaptoetilamina; morfolina; piperazina; pentaeritritol; polialquilen-poliols, tales como polietilenglicol y polipropilenglicol; glicoles, tales como etilenglicol; polialquilen-polimercaptanos, 1,2-dimercaptoetano; fosfina; ácido aminocaproico; glicina; tiofenoles; fenoles; melamina y derivados de la misma tales como melanina tris(hexametilendiamina).
19. Procedimiento según la reivindicación anterior caracterizado por que la molécula núcleo se selecciona del grupo de metilendiaminas, glicoles y tris(l,3,5-aminoetil)benceno.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado por que la molécula núcleo es un polímero que contiene uno o más de los grupos funcionales referidos en las reivindicaciones anteriores, y que se selecciona de, peno se limita a, la lista que comprende copolímeros de estireno-maleimida, copolímeros de estireno-
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) acrilonitrilo, polietilenimina; y polímeros tales como poli(óxido de propileno), poliestireno; así como copolímeros de etileno-propileno-dieno, los cuales se funcionalizan con uno o más de los grupos funcionales antes referidos.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado por que la molécula núcleo es un dendrímero de una generación baja, por ejemplo, Ia ó 2a generación, obtenido mediante un procedimiento conforme a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que el producto obtenido en las distintas etapas a) a d) se aisla retirándose el exceso de reactivos y, si es el caso, de catalizadores y disolventes.
23. Procedimiento de modificación (funcionalización) de una estructura dendrítica obtenida según un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por que los grupos amino o azido(nitro) disponibles, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, reaccionen completa, o parcialmente, con reactivos adecuados seleccionados de, pero no limitados a, la lista que comprende compuestos ,β-insaturados sustituidos con grupos aceptores de electrones, esteres alifáticos insaturados y amidas, tales como por ejemplo, éster acrílico, éster metacrílico, éster crotílico y acrilamida; epóxidos tales como óxido de etileno y óxido de propileno; haluros de ácido, tales como por ejemplo, cloruros de ácido; cloruros de acriloilo; haluros de alquilo tales como epiclorhidrina, bromoacetato de etilo y bromuro de alilo; haluros de arilo tales como cloruro de bencilo; haluros de tosilo tales como cloruro de tosilo; anhídridos tales como anhídrido itálico; ácidos dicarboxílicos tales como ácido tereftálico y ácido adípico; dioles; aldehidos tales como formaldehído, acetaldehído, hexanal, benzaldehído, piridin-aldehídos, ácido />-formil-fenil acético y 1,4,5,8-naftalentetracetaldehído; cetonas tales como ciclohexanonas derivatizadas; lactonas tales como caprolactona; ésteres fosfato.
24. Estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
25. Uso de una estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como transportador de un material o producto biomédico.
26. Uso de una estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como transportador de un material o producto farmacéutico.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
27. Uso de una estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como transportador de un material o producto agrícola.
28. Uso de una estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como transportador de un material o producto cosmético.
29. Uso de una estructura dendrítica obtenida mediante un procedimiento de obtención conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como transportador de un agente o producto bioactivo.
30. Estructura dendrítica modificada (funcionarizada) mediante un procedimiento de conforme a la reivindicación 23.
31. Uso de una estructura dendrítica modificada (funcionalizada) mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 23 como transportador de un material o producto biomédico.
32. Uso de una estructura dendrítica modificada (funcionalizada) mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 23 como transportador de un material o producto farmacéutico.
33. Uso de una estructura dendrítica modificada (funcionalizada) mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 23 como transportador de un material o producto agrícola.
34. Uso de una estructura dendrítica modificada (funcionalizada) mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 23 como transportador de un material o producto cosmético.
35. Uso de una estructura dendrítica modificada (funcionalizada) mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 23 como transportador de un agente o producto bioactivo.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
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