WO2013123840A1

WO2013123840A1 - 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途

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Publication number: WO2013123840A1
Application number: PCT/CN2013/070919
Authority: WO
Inventors: 吴希罕; 符立梧; 张冬梅; 王玉蓉
Original assignee: 南京天易生物科技有限公司
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-08-29
Also published as: US9382249B2; JP2015508083A; JP5851053B2; CN102603743B; EP2818171A1; CN102603743A; ES2617965T3; EP2818171B1; EP2818171A4; US20150011536A1

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氮杂苯并[f]薁衍生物（I）及其抗肿瘤作用，药理试验显示出本发明化合物具有体外和体内抗肿瘤活性，可用于发展成为治疗或控制胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌，口腔癌等疾病的临床药物。

Description

抗肿瘤的氮杂苯并 [f]奠衍生物其制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氮杂苯并 [f]奠衍生物（I)及其抗肿瘤作用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人们的健康，据 WTO统计，在全世界 50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者高达 690万人，新发病例为 870万例，且此数字还在逐年增加。因此，抗肿瘤药物的研究与开发已是当今生命科学中极富挑战性和意义重大的领域。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明公开了一类氮杂苯并 [f]奠衍生物，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤作用。

本发明的氮杂苯并 [f]奠衍生物的结构式（I) 如下：

其中 R¹代表 C1〜C6的烃基， R²代表卤素。

R¹优选代表甲基或乙基。 R²优选代表氯或氟。

更优选的化合物如下:

化合物 1-2命名为： 9 - (2-氯苯基) - 6-乙基 - 1-甲基 -2， 4-二氢 -2， 3， 4， 7， 10 -五氮杂 -苯并 [f]奠。

本发明化合物（I) 可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。

本发明的化合物（I) 可用下列方法制备：

其中 R R²的定义同前。

本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

本发明的化合物临床所用剂量为 0.01 mg〜1000 mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性，其 IC₅。值在 0. 03-12. 6 之间。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物 1-1和 1-3的结构式见实施例。

一、采用 MTT法评价化合物 1-1 1-2和 1-3对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用方法：处于生长对数期的细胞（人胃腺癌细胞株 SGC-7901 MGC-803、人口腔表皮样癌细胞株 KB、人非小细胞肺癌细胞株 A549、人乳腺管癌细胞株 BT-549、人前列腺癌细胞株 PC-3、人结肠癌细胞株 HT-29、人脑星形胶质母细胞瘤细胞株 U-87MG以及人肝癌细胞株 SMMC-7721 ) 以 1.5X 10⁴浓度种于 96孔板中。细胞培养 24 h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含 10%胎牛血清的 1640培养基；药物处理组更换含浓度为 100 /Μ 50 μΜ, 10 μΜ, 1 μΜ, 0.1 μΜ, 0.01 μΜ, 0.001 μΜ, 0.0001 μΜ和 0.00001 μΜ待测化合物 1-1 1-2和 1-3的培养基。培养 96 h后，加入浓度 5 mg/mL的 MTT, 继续放于 C0₂培养箱培养 4 h，然后沿着培养液上部吸去 100 L 上清，加入 100 /L DMSO, 暗处放置 10 min，利用酶标仪（Sunrise公司产品）测定吸光值（波长 570nm) ，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设 6个重复孔。细胞存活率（％) =AOD /AOD ^ 100。

结果：三种化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有一定的抑制作用，其中化合物

1-1和 1-2具有十分显著的抑制作用。采用 sigmaplot 10.0软件分别计算三种化合物抑制多种人肿瘤细胞株细胞生长的 IC₅J (见表 1 )

表 1 三种化合物对多种人肿瘤细胞株的 IC₅o值

IC₅₀ ± SD (μΜ) 细胞株

SGC-7901 0.29±0.13 0.09±0.01 1.63±0.13 MGC-803 0.98±0.04 0.70±0.02 4.86±0.39

KB 1.35±0.05 0.62±0.01 7.27±0.59 A549 0.69±0.24 0.25±0.14 3.25±0.25 BT-549 0.39±0.23 0.07±0.03 I .95±0.23 PC-3 1.90±0.39 0.85±0.10 I I .3±1.30 HT-29 0.16±0.04 0.08±0.01 0.74±0.08 U-89MG 0.4±0.02 0.06±0.04 1.94±0.24

SMMC-7721 0.14±0.03 0.04±0.01 0.82±0.19 二、体内动物实验验证本发明化合物对人胃癌 SGC-7901 裸鼠移植瘤生长的抑制作用

方法： 1、人胃癌细胞 SGC-7901裸鼠移植瘤模型的建立和动物分组： SGC-7901细胞株用含 10%胎牛血清、 RPMI1640 培养液培养。取对数生长期的 SGC-7901细胞，胰酶消化制成单细胞悬液，用 RPMI1640培养基调整细胞最终浓度为 5 X 10⁷个 /mL。于每只裸鼠右前腋皮下注射细胞悬液 0.2 mL. 接种 14天以后，待瘤体积长到约 130-180 mm³ 时，根据成瘤体积和老鼠的体重，将裸鼠随机分为 5组，每 8-12只老鼠一组。 5组分别为: 空白对照组（含有 0.5%羟丙甲纤维素和 0.1%吐温 80的纯净水，灌胃给药，早晚各一次，持续 10天）、 12.5、 25和 50 mg/kg 1-1治疗组（灌胃给药，早晚各一次，持续 10 天）、 100 mg/kg环磷酰胺组（腹腔注射，每 5天一次，持续 2周）。

2、人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长情况及抑瘤效果观察：给药日起，每 2天观测裸鼠体重和瘤体的最长径（D ) 和最短径（d)，根据公式¥=0(1²/2计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。实验结束时，完整剥离肿瘤，拍照。裸鼠治疗前后体重增长率 =[ (治疗后体重- 治疗前体重） /治疗前体重] * 100%_; 抑瘤率 =[1- (实验组治疗后瘤体积 -实验组治疗前瘤体积） I (对照组治疗后瘤体积-对照组治疗前瘤体积） ]* 100%

结果：由图 1和图 2可以看出化合物 1-1具有较高的抑制人胃癌细胞 SGC-7901裸鼠移植瘤生长的活性。 1-1治疗组能显著抑制移植瘤的生长，特别是最大剂量组。 12.5、 25 和 50 mg/kg 1-1治疗组最终肿瘤生长抑制率分别达到 67.5%、 83%和 88.6% (见表 2)。由图 3可知，化合物 1-1只在最高药物剂量 50 mg/kg时对裸鼠体重的增长有一些轻微的影响，表明化合物 1-1毒副作用小，安全性高，具有开发成抗肿瘤药物的潜在价值。

表 2各组裸鼠药物治疗后的抑瘤率

~~ 每组裸鼠数 m 抑瘤率（％) 尸值

空白对照组 12 — — ^~

环磷酰胺组 8 100 mg/kg 39.5 0.0395

1-1 1 1 12.5 mg/kg 67.5 0.0053

1-1 10 25 mg/kg 83.0 0.0015 50 mg/kg 88.6 0.0008

三、体内动物实验验证本发明化合物对人胃癌 MGC-803裸鼠移植瘤生长的抑制作用方法： 1、人胃癌细胞 MGC-803裸鼠移植瘤模型的建立和动物分组： MGC-803细胞株用含 10%胎牛血清、 RPMI1640 培养液培养。取对数生长期的 MGC-803细胞，胰酶消化制成单细胞悬液，用 RPMI1640培养基调整细胞最终浓度为 5 X 10⁷个 /mL。于每只裸鼠右前腋皮下注射细胞悬液 0.2 mL. 接种 8天以后，待瘤体积长到约 110 mm³时，根据成瘤体积和老鼠的体重，将裸鼠随机分为 5组，每 10只老鼠一组。 5组分别为：空白对照组（含有 0.5%羟丙甲纤维素和 0.1%吐温 80的纯净水，灌胃给药，每天一次，持续 10 天）、 4、 6和 9 mg/kg I-2治疗组（灌胃给药，每天一次，持续 17天）、 100 mg/kg环磷酰胺组（腹腔注射，每七天一次，持续 3周）。

2、人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长情况及抑瘤效果观察：给药日起，每 3-4天观测裸鼠体重和瘤体的最长径（D ) 和最短径（d)，根据公式¥=0(1²/2计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。实验结束时，完整剥离肿瘤，拍照。裸鼠治疗前后体重增长率 =[ (治疗后体重-治疗前体重） /治疗前体重] * 100%；抑瘤率 =[1- (实验组治疗后瘤体积-实验组治疗前瘤体积） I (对照组治疗后瘤体积-对照组治疗前瘤体积） ]* 100%

结果：由图 4和图 5可以看出化合物 1-2具有卓越的抑制人胃癌细胞 MGC-803裸鼠移植瘤生长的活性。从表 3可以看出化合物 1-2治疗组能显著抑制人胃癌移植瘤的生长， 4、 6和 9 mg/kgI-2治疗组最终抑瘤率分别达到了 72.5%、 97.3%和 100%。由图 6可知，化合物 1-2只在最高药物剂量组 9 mg/kg治疗 3-6天时对裸鼠体重的增长有一些轻微的影响，表明化合物 1-2的毒副作用很小，安全性高，具有开发成高效低毒的抗肿瘤药物的潜在价值。

表 3各组裸鼠药物治疗后的抑瘤率

组别每组裸鼠数剂量抑瘤率（％) 值空白对照组 10

环磷酰胺组 10 100 mg/kg 62.4 0.0017

1-2 10 4 mg/kg 72.5 0.0004

1-2 10 6 mg/kg 97.3 0.0000

1-2 10 9 mg/kg 100 0.0000 由上述试验表明，本发明的化合物对多种人肿瘤细胞株都具有显著的抗增殖活性，并且动物实验表明化合物 1-2不仅具有高效的抑制体内肿瘤生长的活性，而且毒副作用小，安全性高，这些实验结果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、口腔癌等疾病。附图说明

图 1是化合物 1-1对人胃癌 SGC-7901移植瘤生长的影响

图 2 是 5组人胃癌 SGC-7901移植瘤治疗后肿瘤的大小

图 3是各组裸鼠药物治疗后体重变化的情况

图 4是化合物 1-2对人胃癌 MGC-803移植瘤生长的影响

图 5是 5组人胃癌 MGC-803移植瘤治疗后肿瘤的大小

图 6是各组裸鼠药物治疗后体重变化的情况具体实施方式

实施例 1

化合物 1-1的制备

化合物 ΠΙ-1的合成

三乙胺（Et₃N) ( 56 g, 553.5 mmol, 1.5 eq. ) 加入到化合物 II-l ( 69 g, 369 mmol, 1.0 eq. ) 的二氯甲烷（DCM) ( 1 L)溶液中，冷却至 0 。C , 向其中滴加特戊酰氯（53.4 g， 442.8 mmol, 1.2 eq. )的 DCM ( 170 mL) 溶液。滴加完后升到 15 °C ，搅拌反应 10 h，然后将反应液用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，得到化合物 ΙΠ-1 76 g白色固体，收率 76.0%。

化合物 IV-1的合成：

在 N₂条件下， -78 °C下， n-BuLi (2.5 M的正己烷溶液）（300 mL， 0.75 mol, 3.0 eq. ) 向化合物 m-1 (67.8 g， 0.25 mol, 1.0 eq.)和四甲基乙二胺（TMEDA) ( 87.15 g， 0.75 mol, 3.0 eq. ) 的 THF (600 mL) 溶液中滴加。滴加完后，反应物在 -78 °C下搅拌反应 2 h。在 -78 °C下， 2-氯苯甲醛（70.28 g， 0.5 mol, 2.0 eq.) 的四氢呋喃（THF) (200 mL) 溶液向其中滴加。加完后，再在 -78 °C下搅拌反应 4 h。 H₂0 (20 mL) 在 -78 °〇下向其中缓慢滴加，然后升至室温。加入乙酸乙酯（EA)，有机相用水洗涤，然后盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮。再用石油醚（PE) ： EA = 3:1 为洗脱剂，柱层析得到化合物 IV-1 的白色固体 70.0 g，收率 84.1%。

化合物 V-1的合

IV-1 V-1

Mn0₂ ( 127.9 g， 1.47 mol, 7.0 eq. ) 加入到化合物 IV-1 (70 g, 0.21 mol, 1.0 eq.) 的 EA ( 1300 mL) 溶液中，在 N₂气氛下，加热回流 15 h 。过滤，滤液浓縮后得到化合物 V-1的白色固体 49.8 g，收率： 71.7%。

化合物 VI- 1的合成：

V-1 VI-1

化合物 V-1 (49.8 g， 0.15 mol, 1.0 eq. ) 溶于甲醇（MeOH) ( 1 L) 中，加入 2 M NaOH水溶液（150 mL)，加热回流 5 h。冷却，浓縮，得到化合物 VI-1的白色固体 35.4 g，收率： 95.6%。

化合物 VII-1的合成：

Et₃N (15.9 g, 0.157 mol, 1.1 eq.) 加入化合物 VI- 1 (35.3 g, 0.143 mol, 1.0 eq.) 的 THF (500 mL) 溶液中。然后在冰浴下冷却至 0 °C，然后溴乙酰溴（31.6g， 0.157 mol, 1.1 eq.) 向其中滴加。加完后，室温下搅拌 5 h。然后将反应物倒入到 100 mL冰水中，用 EA进行萃取，有机相合并后，用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，用 PE: EA=2:1 柱层析得到化合物 VII-1的浅黄色固体 34.2 g 收率： 65.1%。

化合物 VIII-l的合成：

VII-1 VIII-1

化合物 VII- 1 ( 14.8 g， 40.25 mmol, 1.0 eq.), (NH₄) ₂C0₃ (30.9， 322 mmol, 8.0 eq.), 乙腈（1400 mL) 加热到 50 °C 反应 10 h。冷却，过滤，滤液浓縮得到化合物 VIII-l白色固体 12.2 g, 收率： 100%。

化合物 IX- 1的合成：

IH-1 ix-1

化合物 VIII-l (12.2g, 40.25 mmol, 1.0 eq.) 加入到乙醇 (EtOH) (450 mL) 中，加热回流 24 h。浓縮的粗产品，用 PE/EA重结晶得到化合物 IX-1白色固体 10.0 g，收率： 87.0%

化合物 X-1的合成：

化合物 IX-1 (12.0g, 42mmol， l.Oeq.), 劳森试剂 (20.38 g, 50.4 mmol, 1.2 eq.) 加入到乙二醇二甲醚（DME) (1200mL) 中，加热到 85 。C 反应 3 h。将溶剂浓缩至一半，残留物倒入到冷的 Na₂C0₃ 水溶液中。用 EA (300 mL X2) 萃取，合并有机相，用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮。得到粗产品用 EA重结晶得到化合物 X-1浅黄色固体 8.31 g，收率： 65.5%。

化合物 XI- 1的

化合物 X (4.27 g, 14.14 mmol, l.Oeq.), N，N-二甲基乙酰胺二甲縮醛（DMA-DMA) (7.53 g, 56.56 mmol, 4.0 eq.) 加入 N， N-二甲基甲酰胺（DMF) (60 mL) 中，在 20 °C下搅拌 2 h，然后加热到 110 °C反应 10 h。浓縮得到化合物 XI-1红色固体 4.57 g，收率： 100%。

化合物 1-1的合成：

XI-1 1—1

化合物 XI-1 (4.57 g， 14.14 mmol, 1.0eq.)，无水肼（2.26 g， 70.7 mmol, 5.0 eq.) 加入到 MeOH (26 mL) 禾 B DCM (72 mL) 中在 20 °C下反应 24 h。浓縮，得到粗产品，用 EA重结晶得到化合物 1-1橙色固体 3.5 g，收率： 76.5%，纯度： 99%。 i iNMR (400 MHz, DMSO- 6) δ (ppm) 11.7 (s， 1H)， 8.47 (s， 1H)， 7.36-7.49 (m，

4H)， 7.06 (s， 1H)， 6.35 (s， 1H)， 2.13 (s， 3H)， 1.98 ( s， 3H); MS (ES+APCI) M+ 1=324。实施例 2

化合物 1-2的制备

化合物 ΠΙ-2的合成：

将化合物 Π-2 (54.6 g， 272.9 mmol, 1.0 eq) 禾卩 Et₃N ( 153.3 mL, 1.09 mol, 4.0 eq) 加入到 700 mL DCM 中。冰水浴冷却至 5 °C以下，向反应液中滴加特戊酰氯（98.7 g， 818.7 mmol, 3.0 eq) 溶于 170 mL DCM 中的溶液。滴加完毕后，反应液升至室温搅拌反应约 10 h。然后将反应液用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，得到化合物 ΙΠ-2 白色固体 58.1 g，收率： 74.7%。 ¹腿 MR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 8.55 (s， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 8.16 (br， 1H)， 2.76-2.81 (q， J=7.56， 2H)， 1.37 (s， 9H)， 1.28-1.32 (t， J=7.56， 3H)。

化合物 IV-2的合成：

111-2 IV-2

在 N₂保护下，将化合物 ΠΙ-2 (58.1 g ， 203.7 mmol, 1.0 eq) 禾卩 TMEDA (71.0 g ， 611.2 mmol, 3.0 eq) 溶于 600 mL THF中。反应液温度降至 -78 °C时，滴加 n-BuLi (2.5M 的正己烷溶液， 244.5 mL， 611.2 mmol, 3.0 eq), 控制反应温度低于 -78 °C。滴加完毕后，反应液继续在 -78 搅拌反应 1 h.。随后，将邻氯苯甲醛（57.8 g， 407.4 mmol, 2.0 eq) 溶于 200 mL THF中的溶液滴入反应液，控制反应温度低于 -78 。C。滴加完毕后，反应液继续在 -78 V 搅拌反应 2.5 h。反应完全后，在 -78 °C时，滴加醋酸（AcOH) (36.7 g, 611.2 mmol, 3.0 eq)淬灭反应。待反应液升至室温后，加入 EA和水稀释反应液。混合液分液得有机相，水相则以 EA萃取一次。合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓縮制沙柱层析分离（PE:EA=5:1〜3:1)得化合物 IV-2为白色固体 60.1 g，收率： 85.2%。 ¹腿 MR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 9.66 (br， 1H)， 8.30 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H)， 7.43 (d，， J=7.76， 1H)， 7.22-7.32 (m， 1H)， 6.21 (s， 1H)， 4.94 (br， 1H)， 2.74-2.80 (q， J=7.56， 2H)， 1.27 (s， 9H)， 1.28-1.30 (t， J=7.56， 3H)。

化合物 V-2的合

IV-2 V-2 将化合物 IV-2 (22.3 g， 64.3 mmol, 1.0 eq)溶于 500 mL EA中，再加入 Mn0₂ (55.9 g ， 643.0 mmol, 10.0 eq), 每隔半小时加一次，分 10次加完。加完后，反应液室温下继续搅拌反应 8 h。反应完全。反应液过滤，滤液直接浓縮至干得化合物 V-2为无色油状物 22.2g，收率： 100.0%。 ¹腿 MR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 11.95 (br， 1H)， 8.68 (s， 1H)， 8.47 (s， 1H)， 7.46-7.52 (m， 2H)， 7.36-7.44 (m， 2H)， 2.83-2.89

(q， J=7.56， 2H)， 1.38 (s， 9H)， 1.32-1.36 (t， J=7.56， 3H) .

化合物 VI-2的合成：

V-2 VI-2

将化合物 V-2 (22.2 g ， 64.3 mmol, 1.0 eq) 溶于 INNaOH (140mL， 2.0 eq) 水溶液和 500 mL MeOH的混合溶剂中，反应液加热至回流搅拌反应 4 h。 LC-MS检测原料 XVI-2消失，反应结束。反应液浓縮，残留水相以 EA多次萃取。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓縮得化合物 VI-2为棕色油状物 17.5 g，收率 100.0%。 ¹腿 MR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 8.24 ( s， 1H)， 7.33-7.49 (m， 4H)， 6.46 ( s， 1H)， 2.69-2.74 (q， J=7.56， 2H)， 1.60 (br， 2H)， 1.29-1.31 (t， J=7.56， 3H) o

化合物 VII-2的合成：

将化合物 VI-2 ( 17.5 g ， 67.1 mmol, 1.0 eq) 和 Et₃N ( 15.9 g ， 73.8 mmol, 1.1 eq) 溶于 400 mL THF 中，反应液冷却至 0 。C。此时，向反应液中缓慢滴加溴乙酰溴（14.9 g ， 73.8 mmol, 1.1 eq )，控制反应温度低于 0 V。滴加完毕后，反应液升至室温搅拌反应过夜。反应完全后，将反应液倒入 100 g的冰水中，所得混合液分离出有机相，水相用 EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓縮得化合物 VII-2 为黄色固体 16.5 g ，收率： 64.7%。 1HNMR (400 MHz, DMSO- 6) δ (ppm) 11.67 (br， 1H)， 8.34 ( s， 1H)， 8.32 ( s， 1H)， 7.60-7.64 (m， 3H)， 7.52-7.55 (m， 1H)， 4.35 ( s， 2H)， 2.78-2.84 (q， J=7.56， 2H)， 1.21-1.25 (t， J=7.56， 3H)。化合物 vm-2的合成：

VII-2 VIII-2

将化合物 VII-2 ( 14.0 g， 36.7 mmol, 1.0 eq)溶于 1400 mL CH₃CN中，再加入（NH₄) ₂C0₃ (35.2 g， 366.8 mmol, 8.0 eq)。反应液在室温下，搅拌反应过夜。反应结束后，反应液过滤，滤液直接浓縮得化合物 VIII-2为红色油状物 11.7 g，收率： 100%。

化合物 IX-2的合成：

将化合物 Vm-2 ( 11.7g, 36.7 mmol, 1.0 eq) 溶于 200 mL EtOH中，加热回流搅拌反应约 3 h 反应完全。反应液直接浓縮得粗产品，用 PE 和 EA重结晶得化合物 IX-2 为黄色固体 9.4 g，收率： 85.4%。 1HNMR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 9.27 (br， 1H)， 8.24 (s， 1H)， 7.53-7.56 (m， 1H)， 7.37-7.45 (m， 3H)， 6.89 (s， 1H)， 4.47 (s， 2H)， 2.85-2.90 (q， J=7.56， 2H)， 1.32-1.36 (t， J=7.56， 3H)。

化合物 X-2的合

IX-2 X-2

将化合物 IX-2 (5.0 g， 16.7 mmol, 1.0 eq) 溶于 500 mL DME中，再加入劳森试剂 ( 8.1 g， 20.0 mmol, 1.2 eq) 。反应液加热至回流，搅拌反应约 3 h。反应完全后。反应液先浓縮掉一半溶剂，残留反应液倒入冰的饱和 Na₂C0₃水溶液中。所得水相以 THF 萃取多次。合并有机相，以饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓縮得粗产物。再用 EA重结晶得化合物 X-2为浅黄色固体 3.5 g，收率 66.5%。

¹腿 MR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 9.88 (br， 1H)， 8.25 (s， 1H)， 7.55-7.57 (m， 1H)， 7.37-7.44 (m， 3H)， 6.86 (s， 1H)， 4.88 (s， 2H)， 2.86-2.92 (q， J=7.56， 2H)， 1.32-1.36 (t， J=7.56， 3H)。

化合物 XI-2的合成：

将化合物 X-2 (4.1 g ， 13.1 mmol, 1.0 eq)禾口 DMA-DMA ( 8.7 g， 65.5 mmol, 5.0 eq) 溶于 85 mL DMF中。室温下搅拌反应 2 h，然后升温至 80°C搅拌反应过夜。反应液直接浓縮至干得粗化合物 XI-2为棕色油状物 5.2 g，收率： 100%。直接用于下一步。化合物 1-2的合成：

XI-2 |_-2

将化合物 XI-2 (5.2 g， 13.1 mmol, 1.0 eq) 和无水肼 (2.1 g ， 65.5 mmol, 5.0 eq) 溶于 60 mL MeOH禾 B 120 mL DCM混合溶剂中。反应液在室温下，搅拌反应 24 h。反应液浓縮得到粗产物，用 EA重结晶得纯产品 1-2为黄色固体 3.1 g，收率： 71.8%，纯度： 98%。

¹丽 MR (400 MHz, DMSO- 6) δ (ppm) 11.7 (br， 1H)， 8.44 ( s， 1H)， 7.46-7.50 (m， 1H)， 7.37-7.44 (m， 3H)， 7.10 ( s， 1H)， 6.39 ( s， 1H)， 2.38-2.44 (q， J=7.56， 2H)， 1.98 ( s， 3H)， 1.06-1.10 (t， J=7.56, 3H) ： MS (ES+APCI) M+l=338。实施例 3

化合物 1-3的制备

XI-3

具体的合成方法参照实施例 1和实施例 2。

iHNMR (400 MHz, DMSO- 6) δ (ppm) 11.6 (s， 1H)， 8.44 (s， 1H)，.30-7.49 (m， 4H)， 7.06 (s， 1H)， 6.35 (s， 1H)， 2.13 (s， 3H)， 1.98 (s，H); MS (ES+APCI) M+l=308。

Claims

权利要求书、结构式（I) 的化合物或其药学上可接受的盐:

其中 R¹代表 C1~C6的烃基， R²代表卤素。

、权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹代表甲基或乙基。

、权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R²代表氯或氟。

、权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐，是下列结构的化合物或其药学上可接受

、权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求 1 的化合物的精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。

、一种药物组合物，其中含有权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

、权利要求 1至 6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。

、权利要求 7的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌或口腔癌。