WO2013120448A1 - 利奈唑胺中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2013120448A1
WO2013120448A1 PCT/CN2013/071576 CN2013071576W WO2013120448A1 WO 2013120448 A1 WO2013120448 A1 WO 2013120448A1 CN 2013071576 W CN2013071576 W CN 2013071576W WO 2013120448 A1 WO2013120448 A1 WO 2013120448A1
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fluoro
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bromide
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张福利
杨春波
梁斌
裘鹏程
罗海荣
李江
柴健
蔡青峰
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浙江海正药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to a novel preparation process of a pharmaceutical intermediate, in particular to an important intermediate (S) -2- ((3-(3-fluoro-4-morpholinylphenyl))) involved in the synthesis of the antibacterial agent linezolid
  • S important intermediate
  • I 2-oxo-5-oxazoline methyl substituted compound
  • Linezolid is a novel oxazolidinone antibacterial drug developed by Pharmacia & Upjohn (P&U).
  • the drug acts on bacterial ribosomes and inhibits the synthesis of bacterial proteins.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • the route uses highly toxic phosgene.
  • the subsequent reaction uses sodium azide and high-pressure catalytic hydrogenation. It has high requirements on equipment and has certain safety hazards, which is not conducive to industrial production.
  • the first three steps of the route have lower reaction yields, resulting in higher production costs.
  • the first step of the reaction is low in yield, and the configuration is easy to reverse.
  • the ratio of product to isomer is about 85:15.
  • the isomer is difficult to separate and will be brought into the subsequent reaction until the final product. Linezolid, affecting product quality. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the invention is to overcome the harsh conditions in the preparation process of the existing linezolid, high requirements on equipment, certain safety hazards, low yield, difficult separation of by-products, high cost and process. It is cumbersome and not conducive to industrial production and other defects.
  • the present invention provides a novel synthetic method for a key intermediate (I) suitable for industrial production.
  • the method comprises the following steps:
  • the 3-fluoro-4-morpholine phenyl isocyanate (II) is cyclized with the epoxy compound (111) under the conditions of a reaction solvent and a catalyst to obtain a compound of the formula (I).
  • the compound of formula (II) can be referred to Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 20 ( 4 ), 287-2
  • R group in the compound of formula ( ⁇ ) is a protected amine group, and "protected” as used herein has the commonly used meaning in the art, that is, to protect a group from reaction damage, it is first protected. Remove it after completion.
  • the R group is preferably selected from the group consisting of:
  • BOC represents a tert-butoxycarbonyl group
  • Bn represents a benzyl group
  • Cbz represents a benzyloxycarbonyl group
  • R is most preferably a phthalimido group
  • (S)-2-((3-(3-fluoro-4-morpholinyl)-2-oxo-5-oxazoline)methyl-substituted compound which has the structural formula shown in formula (I), is Lina An important intermediate in the synthesis of oxazolamide.
  • the intermediate can be obtained by a related method described in the patent US2007032472 and a conventional method for removing a protecting group by a person skilled in the art, and after deacetylating, relining to obtain linezolid.
  • R is a phthalimide group
  • the subsequent reaction can be prepared as follows.
  • the catalyst described in the cyclization reaction of the present invention is a Lewis acid or a mixture thereof, wherein the Lewis acid includes, but is not limited to, lithium bromide, magnesium bromide, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium iodide, lithium iodide, Lithium chloride, zinc chloride, tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride or a mixture thereof, preferably lithium bromide, magnesium bromide, magnesium oxide or the like or any mixture thereof.
  • the Lewis acid includes, but is not limited to, lithium bromide, magnesium bromide, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium iodide, lithium iodide, Lithium chloride, zinc chloride, tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride or a mixture thereof, preferably lithium bromide, magnesium bromide, magnesium oxide or the like or any mixture thereof.
  • the solvent described in the cyclization reaction of the present invention is an aprotic solvent or a mixture thereof, wherein the aprotic solvent includes, but is not limited to, ethyl acetate, butyl acetate, isoamyl acetate, toluene, xylene, chlorine Benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, C 6 -C 8 alkane, acetone, 1, 4-dioxane, acetonitrile or mixtures thereof, preferably butyl acetate, xylene, N , N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. or any mixture thereof.
  • the aprotic solvent includes, but is not limited to, ethyl acetate, butyl acetate, isoamyl acetate, toluene, xylene, chlorine Benzene, tetrahydrofuran, dichlorome
  • the temperature of the cyclization reaction of the present invention is from 60 ° C to 15 (TC, preferably from 100 to 140 ° C, particularly preferably from 115 to 125 ° C.
  • the invention Compared with the prior art technology, the invention has the advantages that the improved process is simple, the reaction is mild, the total reaction yield is high, the purity is good, and the dangerous test is not required compared with other routes.
  • the butyl lithium and sodium azide are easy to industrialize without harsh conditions such as ultra-low temperature. detailed description:
  • the compound 3-fluoro-4-morpholine phenyl isocyanate (II) can be prepared by the method described in Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 20 (4), 287-289, and the compound (III) and its similar structural compounds can be referred to. Made by the method described in EP 1 403 267.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

一种新的利奈唑胺中间体(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基取代物（I）制备方法，以 3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯（II）和环氧化合物（III）环合得中间体（I）。此工艺路线短，成本低，操作简单，收率高，适合工业化大生产。

Description

利奈唑胺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备新工艺 ,具体为抗菌药物利奈唑胺 合成过程中所涉及的重要中间体（S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2- 氧 -5-噁唑啉）甲基取代化合物（I)的合成新工艺。 背景技术
利奈唑胺 (Linezol id) , 化学名为 (S) -N- { [3- (3-氟 4- (4-吗啉基 -苯） 2-氧 -5-噁唑啉]甲基 } -乙酰胺， 其结构式如式（IV)所示
Figure imgf000003_0001
利奈唑胺是由 Pharmacia&Upjohn (P&U)公司研制开发的新型噁唑 烷酮类抗菌药物。该药作用于细菌核糖体上，抑制细菌蛋白质的合成。 主要用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE)引起的菌血症、 耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌（MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺 炎链球菌引起的菌血症（PRSP)。
(S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基取代物，其 结构式如式（I )所示， 是利奈唑胺合成过程中的重要中间体， 其经 过脱保护剂 , 再乙酰化后即可得到利奈唑胺。
目前报道的利奈唑胺的合成主要有以下几种方法：
1. W0957271 ·^道了如下合成路线： (i-Pr)2EtN / ~ \ /=\ nOCOCl,
O NH
\ _ f -N02"L"b ~~ - O N
Figure imgf000004_0001
该路线较长， 需使用丁基锂， 叠氮化钠等危险试剂， 且环合反应 需 -78 °C低温， 后续氢化需高压， 对于合成设备要求较高， 不利于工 业化生产。
2. CN1772750>¾道了如下合成路线：
Figure imgf000004_0002
该路线使用剧毒的光气，后续反应使用叠氮化钠、高压催化加氢， 对设备要求较高且有一定的安全隐患， 不利于工业化生产。
3. 200711628 艮道了如下合成路线：
Figure imgf000004_0003
该路线的前三步反应收率较低， 导致生产成本偏高。
4. US2007032472>¾道了如下合成路线：
Figure imgf000005_0001
此路线第一步反应收率较低， 同时易发生构型翻转， 产物和异构 体的比例约为 85: 15 , 异构体难以分离， 并会带入到后续反应中去， 直至终产品利奈唑胺， 影响产品质量。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利奈唑胺的制备 工艺中条件苛刻、 对设备要求较高、 有一定的安全隐患、 收率较低、 副产物分离困难、 成本较高和工艺繁瑣、 不利于工业化生产等缺陷。
本发明提供了一种适合工业化生产的关键中间体（ I ) 的合成新 方法。
Figure imgf000005_0002
(I)
该方法包括如下步骤：
Figure imgf000005_0003
在反应溶剂和催化剂条件下， 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯（I I)与环氧 化合物（ 111 )发生环合反应得到式（ I )化合物。 其中式（I I)化合物可参考中国药物化学杂志， 2010, 20 ( 4 ), 287-2
NH人 o
式（ΙΠ)化合物中 R基团为受保护的胺基，本文所用的 "受保护的 " 具有本领域公知的常用含义， 即为使某基团免遭反应破坏， 先将其保 护， 待反应完成以后再脱保护。
所述 R基团优选自如下基团：
Figure imgf000006_0001
其中 BOC表示叔丁氧羰基， Bn表示苄基， Cbz表示苄氧羰基， 其中 R最优选为邻苯二甲酰亚胺基， 其完整结构（1-1)如下：
Figure imgf000006_0002
(S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基取代物，其 结构式如式（I)所示， 是利奈唑胺合成过程中的重要中间体。 该中间 体可参照专利 US2007032472所描述的有关方法和本领域技术人员除 去保护基的常规方法， 经过脱保护剂， 再乙酰化后得到利奈唑胺。
Figure imgf000006_0003
例如， 当 R为邻苯二甲酰亚胺基时，后续反应如下可制备利奈唑
Figure imgf000007_0001
在一个实施方案中，本发明环合反应中所述的催化剂是路易斯酸 或其混合物， 其中路易斯酸包括但不限于溴化锂， 溴化镁， 氯化锂， 氯化镁， 碘化镁， 碘化锂， 氯化锂， 氯化锌， 四正丁基溴化铵， 四正 丁基氯化铵或其混合物， 优选溴化锂， 溴化镁， 化镁等或其任意混 合物。
在一个实施方案中，本发明环合反应中所述的溶剂是非质子溶剂 或其混合物， 其中非质子溶剂包括但不限于乙酸乙酯， 乙酸丁酯， 乙 酸异戊酯， 甲苯， 二甲苯， 氯苯， 四氢呋喃， 二氯甲烷， N, N-二甲 基甲酰胺， C6-C8烷烃， 丙酮， 1, 4-二氧六环， 乙腈或其混合物， 优 选乙酸丁酯， 二甲苯， N, N-二甲基甲酰胺， 四氢呋喃等或其任意混 合物。
在一个实施方案中， 本发明环合反应的温度为 60 °C -15 (TC , 优 选地为 100—140 °C， 特别优选为 115 ~ 125 °C。
本发明相比现有的工艺技术，其优越性在于：改进后的工艺简单， 反应温和， 反应总收率高， 纯度好， 与其它路线相比无需使用危险试 剂丁基锂、 叠氮化钠， 无需超低温等苛刻条件， 易于工业化生产。 具体实施方式：
下面的实施例用来进一步说明本发明 , 但本发明并不受其限制。 其中化合物 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯（II)可参考中国药物化学杂志， 2010, 20 ( 4 )， 287-289 所述方法来进行制备， 化合物（III)及其类 似结构化合物可参考专利 EP1403267所述方法制得。 实施例 1 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基) 异吲哚
-1, 3-二酮 ( 1-1 ) 的制备
Figure imgf000008_0001
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 N, N-二甲基甲酰胺（DMF) ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯的 DMF(4.0g, 20mL)溶液， 60°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL 水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mL χ 2) 洗涤， 干燥得白色固体 6.90g， 收率 90.11°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
'HNMR (400MHz, CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 2 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备 将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 100°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.10g, 收率 92.72%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
'HNMR (400MHz, CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 3 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 115°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.29g, 收率 95.16°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
'HNMR (400MHz, CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 4 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.32g, 收率 95.59%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 5 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 125°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.30g, 收率 95.30°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 6 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 140°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.19g, 收率 93.89%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na); 1隱 R(400MHz， CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 7 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 150°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.05g, 收率 92.07%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 8 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于四氢呋喃 (THF) ( 30mL) 中， 再加入 3- 氟 -4-吗啉苯异氰酸酯的 THF(4.0g， 20mL)溶液， 回流反应 4h， 将反 应液浓缩至干， 再加入 60mL水， 用 CH2Cl2(60mLx2)萃取， 有机层用 无水硫酸 ]干燥， 得白色固体 6.90g， 收率 90.11°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。 实施例 9 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于二甲苯（30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加 入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固 体 7.28g， 收率 95.07%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 10 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水正丁基溴化铵 (0.4g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲 哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.21g, 收率 94.15°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 11 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸异戊酯 ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗 啉苯异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液 中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（lOmLx 2)洗涤， 干燥得白 色固体 7.39g， 收率 96.51%。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 12 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸丁酯 （30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉 苯异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中 加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色 固体 7.30g, 收率 95.33°/。。
ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 13 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备
将无水溴化镁（1.0g)和（S) -2 - (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸异戊酯 ( 30mL) 中， 加入 3-氟 -4-吗 啉苯异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中 加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色 固体 7.36g, 收率 96.11°/。。
ESI -MS (m/z): 426 (M+H) , 448 (M+Na);
1隱 R(400MHz， CDC13) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。
实施例 14 (S) -5- ( (二苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗啉基苯基） 异恶唑 -2-酮（1-2)的制备
Figure imgf000014_0001
(1-2)
如实施例 1所述方法以 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯和（S) -N, ^二苄 基环氧丙胺为原料制备 (S) -5- ( (二苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗啉基 苯基)异恶唑 -2-酮， 收率 75%。
ESI-MS (m/z): 476 (M+H);
'HNMR (400MHz, CDC13) δ: 2.86 (m, 2H) , 3.10(t， 4H) , 3.42 (m, 1H), 3.59 (m, 4H) , 3.68 (m, 1H), 3.86 (t, 4H) , 4.55 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 11H)。
实施例 15 (S) -5- ( {N, ^二叔丁氧羰基胺基）甲基) -3- (3-氟 -4- 吗啉基苯基)异恶唑 -2-酮 （1-3)的制备
Figure imgf000014_0002
(1-3)
如实施例 1所述方法以 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯和（S) -N, ^二叔 丁氧羰基环氧丙胺为原料制备 (S) -5- ( (苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗 啉基苯基)异恶唑 -2-酮， 收率 65%。
'Ρ)09 'L '(HI 'Ρ)68 "9 '(HI 'V)ZL '9 '(HI 9Z '9 ' (H9 '^)58 "£-09 '£ '(H9 'ω)ς£ "£-80 "£ '(H8I 's)0 ： S ( OC 'ZHWOOH ¾WNHT
•(H+W)96l7 : (z/ui) SW-IS3 .Sl.0/CT0ZN3/X3d 8W0ZI/£I0Z OAV

Claims

权 利 要 求
1. 制备利奈唑胺中间体式（I) 化合物的方法:
Figure imgf000016_0001
该方法包括如下步骤:
Figure imgf000016_0002
(11) (m) (I) 使 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯（I I)与环氧化合物（I I I)发生环合反 应得到式（I)化合物，
其中 R为受保护的胺基。
2. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中 R选自如下基团：
Figure imgf000016_0003
其中 Ri为氢或 d—6烷基取代基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的制备方法， 其中 R为邻苯二甲酰 亚胺基且式（I)为：
Figure imgf000017_0001
4. 根据权利要求 1-3中任一项所述的制备方法， 所述环合反应 在催化剂存在下进行， 所述催化剂优选地是路易斯酸或其混合物。
5. 根据权利要求 4所述的制备方法， 所述催化剂选自溴化锂， 溴化镁， 氯化锂， 氯化镁， 碘化镁， 碘化锂， 氯化锂， 氯化锌， 四正 丁基溴化铵， 四正丁基氯化铵或其任意混合物。
6. 根据权利要求 4或 5所述的制备方法， 所述催化剂选自溴化 锂， 溴化镁， 碘化镁或其任意混合物。
7. 根据权利要求 1-6中任一项所述的制备方法， 所述环合反应 在溶剂中进行， 所述溶剂优选地是非质子性溶剂或其混合物。
8. 根据权利要求 7所述的制备方法，所述反应溶剂选自石油醚， 乙酸乙酯， 乙酸异戊酯， 乙酸丁酯， 甲苯， 二甲苯， 氯苯， 四氢呋喃， 二氯甲烷， N, N-二甲基甲酰胺， C6-C8烷烃， 丙酮， 1 , 4-二氧六环， 乙腈或其任意混合物。
9. 根据权利要求 1-8中任一项所述的制备方法， 所述环合反应 温度范围为 60 °C -150 °C。
10. 根据权利要求 9所述的制备方法，所述环合反应温度范围为 100— 140 °C , 特别优选为 115 ~ 125 °C。
11. 一种制备利奈唑胺的方法， 其中由式（I ) 中间体化合物来 制备利奈唑胺，
Figure imgf000018_0001
其中， R基团的定义如权利要求 1所述，
所述式（ I )中间体化合物通过权利要求 1-10中任一项所述的方法来 制备。
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