WO2013093333A1 - Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents
Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013093333A1 WO2013093333A1 PCT/FR2012/052982 FR2012052982W WO2013093333A1 WO 2013093333 A1 WO2013093333 A1 WO 2013093333A1 FR 2012052982 W FR2012052982 W FR 2012052982W WO 2013093333 A1 WO2013093333 A1 WO 2013093333A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- reductive amination
- formula
- pharmaceutically acceptable
- ivabradine
- acceptable acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Definitions
- the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I):
- Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular, and in heart failure.
- Reductive amination is a preferred route for preparing amines. Insofar as it does not require the isolation of the intermediate imine formed, this coupling reaction between an aldehyde and an amine in the presence of a reducing agent is widely used for the synthesis of molecules of interest in the pharmaceutical field. or agrochemical as well as in materials science.
- patent EP 1 589 005 describes the synthesis of ivabradine hydrochloride from the compound of formula (II):
- the present application describes a route of synthesis of ivabradine which makes it possible to overcome the use of a borohydrare or a precious metal.
- the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I):
- the amount of formic acid involved in the reductive amination reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is greater than 1 equivalent per equivalent of aldehyde, more preferably between 2 and 50 equivalents per equivalent. of aldehyde.
- the amount of triethylamine used in the reductive amination reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is greater than 1 equivalent per equivalent of aldehyde, more preferably between 2 and 50 equivalents per equivalent of aldehyde.
- the temperature of the reductive amination reaction between the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) is preferably between 15 and 100 ° C, more preferably between 30 and 100 ° C.
- alcoholic solvents which may optionally be used to carry out the reductive amination reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI)
- reaction mixture is diluted in 5 ml of a 3M aqueous sodium hydroxide solution
- aqueous phase is extracted with 3 times 5 ml of ethyl acetate
- the organic phases are combined, washed with saturated aqueous NaCl solution (10 ml), dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure
- the crude product is purified on silica gel (eluent: pentane / ethyl acetate (95/5)) to obtain the expected product,
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates. Médicaments.
Description
NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE
ET DE SES SELS D'ADDITION
A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) :
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrites dans le brevet européen EP 0 534 859. Malheureusement, la voie de synthèse de l'ivabradine décrite dans ce brevet ne conduit au produit attendu qu'avec un rendement de 1%.
Une autre voie de synthèse de l'ivabradine, basée sur une réaction d'amination réductrice, a été décrite dans le brevet européen EP 1 589 005.
L'amination réductrice est une voie d'accès privilégiée pour préparer des aminés. Dans la mesure où elle ne requiert pas d'isoler l'imine intermédiaire formée, cette réaction de couplage entre un aldéhyde et une aminé en présence d'un agent de réduction est largement utilisée pour la synthèse de molécules d'intérêt dans le domaine pharmaceutique ou agrochimique ainsi qu'en science des matériaux.
Les protocoles expérimentaux classiquement mis en œuvre pour- réaliser une amination réductrice sont :
• soit l'utilisation de quantité stœchiométriques de donneurs d'hydrures tels que les borohydrures (NaBH4, NaB¾CN ou NaBH(OAc)3),
• soit l'hydrogénation catalytique.
L'utilisation de donneurs d'hydrures génère de nombreux déchets et les réactifs en eux- mêmes sont toxiques.
Dans le cas de l'hydrogénation catalytique, l'agent de réduction est l'hydrogène moléculaire, ce qui présente un intérêt écologique certain. La synthèse décrite dans le brevet EP 1 589 005 suit cette deuxième voie.
En effet, le brevet EP 1 589 005 décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (II) :
qui est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium pour conduire au composé de formule (III) :
L'inconvénient de cette voie de synthèse est d'utiliser un catalyseur au palladium.
Le palladium, tout comme le rhodium, le ruthénium ou l'iridium, métaux également utilisés pour catalyser les réactions d'amination réductrice, est un métal précieux dont la disponibilité limitée, et par conséquent le prix élevé, ainsi que la toxicité limitent l'intérêt.
La présente demande décrit une voie de synthèse de l'ivabradine qui permet de s'affranchir de l'utilisation d'un borohydrare ou d'un métal précieux.
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I):
à une réaction d'amination réductrice par le composé de formule (VI) :
en présence de triéthylamine et d'acide formique,
en l'absence de solvant ou dans un solvant alcoolique.
L'utilisation de l'acide formique comme agent de réduction (réaction de Leuckart-Wallacli) requiert parfois des températures de réaction très élevées, qui peuvent atteindre 180°C, et la formation secondaire de dérivés de type N-formyles est souvent observée.
La quantité d'acide formique engagée dans la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est supérieure à 1 équivalent par équivalent d'aldéhyde, plus préférentiellement comprise entre 2 et 50 équivalents par équivalent d'aldéhyde.
La quantité de triéthylamine engagée dans la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est supérieure à 1 équivalent par équivalent d'aldéhyde, plus préférentiellement comprise entre 2 et 50 équivalents par équivalent d'aldéhyde.
La température de la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 15 et 100°C, plus préférentiellement entre 30 et 100°C.
Parmi les solvants alcooliques qui peuvent éventuellement être utilisés pour effectuer la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) on peut citer à titre non limitatif î'éthanol, l'isopropanol ou le trifluoroéthanol.
L'exemple ci-dessous illustre l'invention.
Les purifications par chromatographie sur colonne sont effectuées sur gel de silice 70-230 mesh.
Les spectres RMN 1H sont enregistrés à 400 MHz.
Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (référence interne TMS).
Les abréviations suivantes ont été utilisées pour qualifier les pics : singulet (s), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t), quadruplet (q), multiplet (m).
EXEMPLE 1 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicycIo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7- ylJmcthyl}(méthyl)amino]propyI}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H- 3-benzazépin-2-one
Dans un tube de Schienk propre et sec, 0,25 mmol de 3-(758-diméthoxy-2-oxo- 1,2,4,5- tétrahydiO-3H-3-benzazépin-3-yl)propanal, 0,25 mmol de [(75)-3,4- diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]-iV"niéthylméthanamine et 1 mL (7,4 mmol) de triéthylarnine sont agités à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant une heure. 113 μL (3 mmol) d'acide formique sont ajoutés avec précaution et le mélange est chauffé à 85°C pendant 18h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans 5 mL d'une solution aqueuse de soude 3M. La phase aqueuse est extraite par trois fois 5 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchées sur MgS0 et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur gel de silice (éluant : pentane/acétate d'éthyle (95/5)) pour obtenir le produit attendu,
Rendement = 62 %
RMN lH (CDC13) : δ = 6,67 et 6,64 (2s, 2H) ; 6,55 et 6,50 (2s, 2H) ; 3,79 et 3,78 (2s, 12H) ; 3,76 (s, 2H) ; 3, 67 (m, 2H) ; 3,45 (m, 3H) ; 3,17 (dd, 1H) ; 2,99 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,50 (dd, 1 H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,26 (s, 3 H) ; 1 ,72 (q, 2H).
Claims
1. Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) :
Procédé de synthèse selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la réaction d'amination réductrice est conduite en l'absence de solvant.
3. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la quantité d'acide formique engagée dans la réaction d'amination réductrice est comprise entre 2 et 50 équivalents par équivalent d'aldéhyde.
4. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité de triéthyl aminé engagée dans la réaction d'amination réductrice est comprise entre 2 et 50 équivalents par équivalents d'aldéhyde.
5. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la température de la réaction d'amination réductrice est comprise entre 30 et 100°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1103934 | 2011-12-20 | ||
| FR1103934A FR2984320B1 (fr) | 2011-12-20 | 2011-12-20 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013093333A1 true WO2013093333A1 (fr) | 2013-06-27 |
Family
ID=47355960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2012/052982 Ceased WO2013093333A1 (fr) | 2011-12-20 | 2012-12-19 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507668B2 (fr) |
| EP (1) | EP2607354B1 (fr) |
| JP (1) | JP5531084B2 (fr) |
| KR (1) | KR101479986B1 (fr) |
| CN (1) | CN103172567B (fr) |
| AR (1) | AR089325A1 (fr) |
| AU (1) | AU2012261583B2 (fr) |
| BR (1) | BR102012032562A2 (fr) |
| CA (1) | CA2798633C (fr) |
| CL (1) | CL2012003579A1 (fr) |
| CY (1) | CY1115620T1 (fr) |
| DK (1) | DK2607354T3 (fr) |
| EA (1) | EA021713B1 (fr) |
| ES (1) | ES2516290T3 (fr) |
| FR (1) | FR2984320B1 (fr) |
| GE (1) | GEP20156245B (fr) |
| HR (1) | HRP20140839T1 (fr) |
| JO (1) | JO3083B1 (fr) |
| MA (1) | MA34868B1 (fr) |
| MD (1) | MD4275C1 (fr) |
| MX (1) | MX2012014321A (fr) |
| MY (1) | MY160928A (fr) |
| PE (1) | PE20131325A1 (fr) |
| PL (1) | PL2607354T3 (fr) |
| PT (1) | PT2607354E (fr) |
| RS (1) | RS53470B (fr) |
| SA (1) | SA112340106B1 (fr) |
| SG (1) | SG191498A1 (fr) |
| SI (1) | SI2607354T1 (fr) |
| TW (1) | TWI440628B (fr) |
| UA (1) | UA111156C2 (fr) |
| UY (1) | UY34508A (fr) |
| WO (1) | WO2013093333A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA201209369B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EP1589005A1 (fr) | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2036892A1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Les Laboratoires Servier | Dérivés de 1,2,4,5-tétrahydro-3H-benzazépines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2202225A1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| PT2471780E (pt) * | 2007-05-30 | 2015-02-24 | Ind Swift Lab Ltd | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CA2752744A1 (fr) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Mallinckrodt Inc. | Procede d'alkylation reductrice des normorphinanes |
| ME00986B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
-
2011
- 2011-12-20 FR FR1103934A patent/FR2984320B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-04 SG SG2012089041A patent/SG191498A1/en unknown
- 2012-12-05 PE PE2012002275A patent/PE20131325A1/es active IP Right Grant
- 2012-12-06 JO JOP/2012/0370A patent/JO3083B1/ar active
- 2012-12-07 MY MYPI2012701116A patent/MY160928A/en unknown
- 2012-12-07 AU AU2012261583A patent/AU2012261583B2/en not_active Ceased
- 2012-12-07 MX MX2012014321A patent/MX2012014321A/es active IP Right Grant
- 2012-12-11 CA CA2798633A patent/CA2798633C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-11 ZA ZA2012/09369A patent/ZA201209369B/en unknown
- 2012-12-11 UY UY0001034508A patent/UY34508A/es unknown
- 2012-12-14 MD MDA20120123A patent/MD4275C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 US US13/714,950 patent/US8507668B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-18 SA SA112340106A patent/SA112340106B1/ar unknown
- 2012-12-18 GE GEAP201212929A patent/GEP20156245B/en unknown
- 2012-12-18 UA UAA201214527A patent/UA111156C2/uk unknown
- 2012-12-18 KR KR20120148761A patent/KR101479986B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-19 ES ES12197929.8T patent/ES2516290T3/es active Active
- 2012-12-19 PL PL12197929T patent/PL2607354T3/pl unknown
- 2012-12-19 CL CL2012003579A patent/CL2012003579A1/es unknown
- 2012-12-19 EA EA201201571A patent/EA021713B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-19 PT PT121979298T patent/PT2607354E/pt unknown
- 2012-12-19 RS RS20140425A patent/RS53470B/sr unknown
- 2012-12-19 JP JP2012276524A patent/JP5531084B2/ja active Active
- 2012-12-19 BR BR102012032562-4A patent/BR102012032562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-19 CN CN201210554758.0A patent/CN103172567B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-19 TW TW101148518A patent/TWI440628B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-12-19 AR ARP120104818A patent/AR089325A1/es unknown
- 2012-12-19 WO PCT/FR2012/052982 patent/WO2013093333A1/fr not_active Ceased
- 2012-12-19 MA MA35475A patent/MA34868B1/fr unknown
- 2012-12-19 EP EP12197929.8A patent/EP2607354B1/fr active Active
- 2012-12-19 SI SI201230075T patent/SI2607354T1/sl unknown
- 2012-12-19 DK DK12197929.8T patent/DK2607354T3/da active
-
2014
- 2014-09-04 HR HRP20140839AT patent/HRP20140839T1/hr unknown
- 2014-10-14 CY CY20141100833T patent/CY1115620T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EP1589005A1 (fr) | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2036892A1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Les Laboratoires Servier | Dérivés de 1,2,4,5-tétrahydro-3H-benzazépines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2202225A1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R.CARLSON, T.LEJON, T.LUNDSTEDT AND E. LE CLOUEREC: "An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 47, 1993, pages 1046 - 1049, XP002671634, ISSN: 0904-213X * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2202225B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable | |
| EP2166004B1 (fr) | Nouveau procédé de résolution des énantiomères du (3,4-diméthoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl)nitrile et application à la synthèse de l'ivabradine | |
| EP2176214B1 (fr) | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl)acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine | |
| CA2750089C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2773064C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| WO2010112705A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP1614687B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de dérivés de la 1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2487158B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2798633C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2607353B1 (fr) | "Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable" | |
| CA2055325A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2005111026A1 (fr) | Procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2851960A1 (fr) | Procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivrabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA1202631A (fr) | Derives de la quinidine, procede de preparation et application en therapeutique | |
| WO2005030719A1 (fr) | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole | |
| FR2860231A1 (fr) | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole | |
| EP3077355A2 (fr) | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12819094 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 12819094 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |