WO2013025073A2 - 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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김문일
이소연
이의진
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한국생명공학연구원
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating diabetic complications containing whey extract, and more particularly, to a pharmaceutical composition and health functional food for preventing or treating diabetes complications containing whey extract.
  • Diabetes is a metabolic disorder of multiple etiologies that is characterized by chronic hyperglycemia due to a lack of insulin secretion or a lack of insulin action. Chronic metabolism is associated with prolonged abnormal high levels of glucose in the blood. Various complications arise from the disorder and subsequent chronic vascular damage.
  • Diabetes is a representative adult metabolic disease that affects about 5% of the world's population, resulting in huge human and economic losses. Most diabetics are taking oral treatments, but no safe treatments have been developed. Insulin resistance is known to be the most important mechanism, but the exact mechanism is not yet clear, but a combination of genetic predisposition and environment has been found to work.
  • NIDDM Non-lnsulin dependent diabetes
  • Insulin is needed in patients whose blood sugar is not controlled by diet and oral hypoglycemic agents. However, since insulin is a protein, it is hydrolyzed and inactivated in the digestive tract, so it cannot be ingested orally and should be injected intravenously or subcutaneously.
  • Oral hypoglycemic agents are used to regulate blood glucose levels in NIDDM patients by enhancing the sensitivity of the insulin receptors in the cells and stimulating the pancreas to promote insulin secretion.
  • oral therapies for the treatment of NIDDM can cause hypoglycemia, nausea, vomiting, diarrhea, rashes and the like, and in particular can cause serious side effects such as fatal lactic acidosis.
  • oral hypoglycemic agents may cause cardiovascular disorders or gastrointestinal and liver disorders over long periods of time, so prolonged use is not recommended. Due to these shortcomings and side effects, it is possible to develop satisfactory efficacy among current therapeutics and at the same time have high safety and safety in terms of side effects. Therefore, there are few drugs that can be applied to all diabetics. This is urgently needed.
  • diabetes After 10 years of diabetes, almost every organ in the body is damaged, causing complications. These complications include hypoglycemia, ketoacidosis, hyperosmotic non-ketone hyperglycemia, hyperglycemic coma, diabetic acidemia, hypoglycemia, and chronic complications include diabetic retinopathy, diabetic cataract, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, Cardiovascular complications and viral infections. Chronic diabetic nephropathy is the most important cause of hemodialysis treatment and end stage renal failure, and diabetic cataracts cause blindness and eventually death.
  • Nonenzymatic glycation of protein refers to the condensation reaction of a group of amino acids such as lysine residues of a protein and reducing sugars without enzymatic action, that is, a miliad reaction, resulting in the final glycation product. do.
  • the non-enzymatic glycosylation of proteins is carried out by (1) amino acid groups such as lysine residues of proteins and aldehydes or ketones of reducing sugars with nucleophilic addition reactions without enzymatic action to form a Schiff base, an early product.
  • the final glycosylated product is an irreversible reaction product. Once produced, blood sugar is not degraded even when it returns to normal, but accumulates in the tissue during protein survival to abnormally change the structure and function of the tissue. Causes complications throughout tissues (Vinson, JA et al., J. Nutritinal Biochemistry , 7: 559, 1996; Smith, PR et al., Eur. J. Biochem ., 210: 729, 1992).
  • glycated albumin one of the final glycation products produced by the reaction of glucose and various proteins, is an important factor in causing chronic diabetic nephropathy.
  • Glycosylated albumin enters renal glomeruli more easily than normal albumin without glycosylation, and high concentrations of glucose stimulate mesangium cells to increase extracellular matrix synthesis.
  • Excessly introduced glycated albumin and increased extracellular matrix result in fibrosis of the glomeruli. These mechanisms continue to damage the glomerulus, leading to the stage of extreme treatment methods such as hemodialysis or organ transplantation.
  • chronic diabetes has been reported to accumulate collagen in the artery wall and basal membrane protein in the renal glomeruli and to accumulate in tissues (Brownlee, M. et al., Sciences, 232: 1629: 1986).
  • glycosylation occurs in proteins such as the basement membrane, plasma albumin, lens protein, fibrin, and collagen by non-enzymatic protein glycosylation.
  • the resulting glycosylated product abnormally changes the structure and function of the diabetic induces chronic diabetic complications such as retinopathy, diabetic cataract, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy (Yokozawa, T. et al., J. of Trad. Med) , 18: 107, 2001). Therefore, it has been found that it is very important to inhibit the formation of final glycation end products in order to delay, prevent or treat the development of diabetic complications (Brownlee, M. et al., N. Engl. Med. , 318: 1315, 1988 ).
  • VEGF mRNA and protein which are vascular endothelial growth factors, leading to non-proliferative or proliferative diabetic retinopathy.
  • Abnormal neovascularization or pathogenic growth of neovascularization is associated with a number of conditions. Such conditions include diabetic retinopathy, psoriasis, exudative or wet senile macular degeneration (ARMD), rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases, and most cancers (Aiello et al., New Engl. J. Med) 331: 1480, 1994; Peer et al. Lab. Invest ., 72: 638, 1995).
  • VEGF is expressed at abnormally high levels and angiogenesis or increased permeability.
  • ARMD is a clinically important angiogenic disease.
  • the disease is characterized by the formation of neovascularization in the choroid of one or both eyes of the elderly and is a leading cause of blindness in industrialized countries.
  • Anti-angiogenic agents used in many therapies can only induce stoichiometric reductions of VEGF or VEGF receptors, and the effects of these agents are reduced by abnormally high concentrations of VEGF produced in diseased tissues (Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci ., 37: 855, 1996).
  • VEGF is involved in angiogenesis in cancer tissues, and expression control of VEGF is a very important task in cancer treatment.
  • the present inventors have made intensive efforts to find a natural herbal material with less side effects for the treatment of diabetic complications, and confirmed that the extracts of the rhododendron were effective in treating the diabetic complications and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a natural herbal substance for the prevention or treatment of diabetic complications and a composition comprising the same.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetic complications including the extract of erythema.
  • the present invention also provides a dietary supplement for preventing diabetic complications, including the extract of Yuchocho.
  • Figure 1 shows the glycemic inhibitory effect of the diabetic model animal administered with round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 2 shows the glycated hemoglobin inhibitory effect of the diabetic model animal administered round leaf lactose extract.
  • Figure 3 shows the creatinine levels in the urine of diabetic model animals administered round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 4 confirms the presence or absence of hepatotoxicity in diabetic model animals administered the round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 5 confirms the liver function of the diabetic model animal administered with the round leaf hongchocho extract.
  • Figure 6 shows the effect of increasing the beta functionality of the diabetic model animal administered the round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 7 shows the effect of increasing the adiponectin expression of diabetic model animals administered round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 8 shows the effect of reducing glucagon expression of diabetic model animals administered round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 9 shows the effect of inhibiting DPP-IV activity of a diabetic model animal administered with round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 10 shows the effect of inhibiting the alpha glucosidase activity of the diabetic model animal administered round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 11 shows the effect of reducing the expression of tumor necrosis factor alpha in the diabetic model animal administered round leaf Ipomoea Quamoclit extract.
  • Figure 12 shows the anti-cataract effect in the diabetic model animal administered with round leaf vinegar extract.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and nutraceutical for preventing or treating diabetic complications containing whey extract.
  • the vinegar is preferably round leaf vinegar, but is not limited thereto.
  • the round leaf oil vinegar ( Quamoclit angulata or Quamoclit coccinea Moench ) used in one embodiment of the present invention is a vine-like perennial herb of the calliphyllaceae, also called the ridge .
  • the leaves are alternate, the petioles are long, and the heart shape is round.
  • the tip of the leaf suddenly becomes sharp and both ends of the bottom are pointed at an angle.
  • the vinegar extract may be obtained using a solvent selected from the group consisting of water, alcohols, organic solvents, and mixtures thereof.
  • round leaf vinegar extract is crushed round leaf vinegar every 15 hours every 2 hours with an ultrasonic extractor at room temperature using a solvent selected from the group consisting of water, alcohol, an organic solvent and a mixed solution thereof. 2 ⁇ 3 days by minute extraction or water was extracted with hot water at 50 °C with solvent. After extraction, the extract was concentrated under reduced pressure at room temperature with a vacuum rotary concentrator, and the extracted residue was dried with a vacuum freeze drier to obtain a round leaf vinegar extract available in water.
  • a solvent selected from the group consisting of water, alcohol, an organic solvent and a mixed solution thereof.
  • diabetic complications include hyperglycemia, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, insulin resistance, dyslipidemia, impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance
  • Examples include: impaired glucose tolerance, obesity, arteriosclerosis, microangiopathy, kidney disease, heart disease, foot ulcers, arthritis, osteoporosis, diabetic retinopathy, and one or more other eye diseases.
  • the ophthalmic diseases caused by diabetes may include cataracts, macular degeneration, extraocular muscle paralysis, iris cystitis, optic neuritis, glaucoma, retinal degeneration, fundus bleeding, refractive error, subconjunctival ectopic bleeding, etc. It is not limited.
  • diabetic mice were administered the round-leafed vinegar extract of the present invention, and the diabetic indicators and diabetic complications using the group administered for 12 weeks were analyzed.
  • blood glucose and glycated hemoglobin were analyzed.
  • the lowering effect was confirmed, and in order to confirm the renal disease treatment effect, it was confirmed that the concentration of creatine in the urine and blood was reduced, and hypoadiponectin which is emerging as a new risk factor of atherosclerosis disease.
  • diabetic mice to which the round leaf Ipomoea Quamoclit extract was administered the activity of alphaglucosidase was suppressed, inhibited adiponectin secretion, inhibited NF-kB signal transduction of vascular endothelial cells and phagocytosis of macrophages.
  • concentration of TNF- ⁇ which inhibits the activity of was reduced.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be provided as a pharmaceutical composition including whey extract as an essential ingredient, alone or as one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the present invention relates to a method for treating diabetic complications, characterized in that the administration of the extract of Yu-nachocho to diabetic complications.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be provided in admixture with a known therapeutic agent for diabetes or its complications. That is, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in parallel with known compounds having the effect of preventing or treating diabetes or its complications.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic complications of the present invention may further include a known antidiabetic compound.
  • antidiabetic compounds include nateglinide, repaglinide, glitazones, sulfonyl urea, metformin, glymepride, thiazolidinedione, biguanide, and alpha-glucosidase inhibitors acarbose and megliticity. Rand-based frandin, and the like, but is not limited thereto.
  • the amount of the extract of the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, but in general, the amount of 0.01 to 200 mg / kg, preferably 0.1 to 40 mg / kg, divided once or several times daily May be administered.
  • the dosage may also be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, and the like. Therefore, the above dosage does not limit the scope of the present invention in any aspect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to various mammals such as rats, mice, livestock, humans, and the like. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections.
  • the whey extract according to the present invention may be prepared in the form of a food for preventing or improving diabetes and its complications.
  • the health functional food according to the present invention is a food composition, and includes all forms such as functional food, nutritional supplement, health food and food additives.
  • Health functional foods of this type can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art. For example, as a health food, can be ingested by preparing the whey extract of the present invention in the form of tea, juice and drinks, or granulated, encapsulated and powdered.
  • Functional foods also include beverages (including alcoholic beverages), fruits and processed foods (e.g. canned fruit, canned foods, jams, marmalade, etc.), fish, meat and processed foods (e.g. ham, sausage corned beef, etc.), Breads and noodles (e.g.
  • Round leaf oil red vinegar was collected from Seogwang-ri, Andeok-myeon, Nam-gun, Jeju, and 15 minutes every 2 hours at room temperature with an ultrasonic extractor using a solvent selected from the group consisting of water, alcohol, organic solvent and mixed solution. 2 to 3 days or water was extracted with hot water at 50 °C with a solvent. The extracted extract was concentrated under reduced pressure with a vacuum rotary concentrator at room temperature, and the extracted residue was dried with a vacuum lyophilizer to obtain a round leaf vinegar extract available in water. The extracted extract was concentrated under reduced pressure with a vacuum rotary concentrator at room temperature, and the extracted residue was dried with a vacuum lyophilizer to obtain a round leaf vinegar extract available in water.
  • the obtained round leaf Ipomoea Quamoclit extract was passed through a column filled with activated charcoal to adsorb the active ingredient of Round Leaf Ipomoea cava, and the column filled with activated carbon was washed with distilled water to remove non-adsorbed components.
  • An organic solvent such as 10 to 50% (v / v) ethanol is continuously or stepwise supplied to the activated carbon packed column from which the non-adsorbed component is removed to elute the active ingredient of round leaf vinegar adsorbed on the activated carbon.
  • round leaves were extracted.
  • the round leaf vinegar extract thus purified was concentrated under reduced pressure at room temperature using a vacuum rotary concentrator, and the concentrated extract was freeze-dried in vacuo and then dissolved in water to obtain a round leaf vinegar extract dissolved in water.
  • Example 2 Diabetes Indicative Analysis of Diabetic Mice by Round Leaf Sprout Extract Treatment
  • a 6-week-old mouse (Male C57BL / 6J mouse, 20g, central laboratory animal, Seoul) and a 6-week-old diabetic mouse (Male C57BL / Ks DB / DB mouse, 20g, central laboratory animal, Seoul) were purchased. °C and humidity (50%) was used for 1 week after adapting.
  • mice per group Five mice per group were divided into normal mouse control group, diabetic mouse control group, diabetic mouse drug treatment group (glimepride, acarbose) group, round leaf whey extract and drug combination group, and 10 mg / kg / The animals were fed orally at day concentration for 12 weeks. Mice in each group measured changes in blood glucose every two weeks, and urine protein concentrations were collected every six weeks. Blood was collected for 12 weeks and blood glucose levels were measured.
  • the diabetic mouse control group showed an elevated blood sugar level as compared to the normal mouse control group.
  • the diabetic mouse was treated with the drug combination group and the round leaf whey extract at a concentration of 10 mg / kg. Each group administered orally showed significant dropping effect.
  • HbA1c glycated hemoglobin
  • glycemic hemoglobin is a form of glycosylated hemoglobin that is normally present in red blood cells. Glycosylated hemoglobin reflects average blood glucose levels over two to four months, which is useful for determining long-term glycemic control.
  • Creatinine tests can measure kidney function by measuring the levels of creatinine in the blood. Creatinine is a dehydrate of creatine that is made after protein is used in muscle, and only a small amount is present in the blood. When your kidneys are down, you can't excrete creatinine.
  • the urine and blood of the mice administered orally for 12 weeks to the diabetic model mice of each group as in Example 2 were measured using an ELISA kit (R & D, USA).
  • mice and 6-week-old diabetic mice used in Example 2 were acclimated for 1 week at constant temperature (25 ° C.) and humidity (50%) and then used for liver toxicity testing.
  • mice Five mice were used in each group, and the group of orally administered normal mouse control group, diabetic mouse control group, and round leaf lactose extract at a concentration of 10 mg / kg was bred for 12 weeks. After breeding for 12 weeks, blood was collected and alanine transaminases were measured.
  • Alanine transaminases are amino acid metabolic enzymes that are used as representative tests for diagnosis and follow-up. Maintaining concentrations of alanine transaminases suggests no liver damage.
  • the group administered orally to the concentration of 10 mg / kg of round leaf vinegar extract to diabetic mice exhibited similar values to that of the normal mouse control group, and it was confirmed that there was no liver toxicity by this compound.
  • the bilirubin level was measured by ELISA kit (Cusabio biotech, Japan) using the blood collected in the above example.
  • the bilirubin level of the group administered the round leaf vinegar extract was found to be within the normal range.
  • the composition of the present invention is a safe composition that does not cause abnormal liver function.
  • Insulin sensitivity and blood glucose levels were measured by fasting blood tests of diabetic mouse groups bred under the conditions of Example 2. The insulin sensitivity index was calculated.
  • IRA-IR Homeostasis assessment
  • HOMA-IR (Fasting insulin ( ⁇ IU / mL) X Fasting glucose (nmol / L)) / 22.5
  • HOMA-beta 20 X Fasting insulin (U / mL) / Fasting glucose (mmol / L)-3.5
  • Adiponectin is secreted from adipocytes and is present in abundance in the blood and has been consistently demonstrated to be reduced in obese or type 2 diabetic patients.
  • hypoadiponectinemia is emerging as a new risk factor for atherosclerosis, and adiponectin concentration is decreased in diabetic patients, especially in patients with macrovascular complications. That is, adiponectin has anti-obesity effect, anti-diabetic action, anti-arteriosclerosis action and inhibitory action of active oxygen production.
  • the concentration of adiponectin in the blood of diabetic mouse groups bred under the conditions of Example 2 was measured by ELISA kit (R & D, USA).
  • adiponectin As a result, as shown in Fig. 7, the expression of adiponectin was decreased in the diabetic mouse control group, but it was confirmed that the expression of adiponectin, which is a value indicating an improvement in insulin resistance, in the other groups, especially the experimental group to which the round leaf sakcho extract was administered.
  • a key role in raising adequate blood sugar levels is not only insulin-reducing insulin, but also a hormone called glucagons that increase sugar.
  • glucagon concentration of the diabetic mouse group bred under the conditions of Example 2 was confirmed.
  • the plasma glucagon concentration was significantly higher than the normal group in the diabetic control, but significantly lower than the diabetic control due to the administration of the extract of the present invention.
  • the ratio of glucagon to insulin was significantly lower than that of the normal group. Therefore, it was found that the ratio of insulin to glucagon concentration was significantly increased compared to the diabetic control due to the administration of the whey extract, and the whey extract could suppress the weakening of diabetes by normalizing the abnormal insulin and glucagon concentration caused by diabetes.
  • GIP glucose dependent insulinotropic eptide
  • GLP-1 glucagon like peptide
  • incretin lowers blood sugar depending on the concentration of glucose taken orally and rarely causes hypoglycemia.
  • GIP and GLP-1 are rapidly degraded by the serine protease family dipeptidyl peptidase (DPP) -4.
  • DPP-4 serine protease family dipeptidyl peptidase
  • Alpha glucosidase inhibitors inhibit the function of alpha-glucosidase distributed in the small intestine mucosa, thereby inhibiting elevated blood glucose levels after meals.
  • alpha-glucosidase decomposes polysaccharides into monosaccharides to promote absorption in the small intestine, which inhibits the digestion and absorption of carbohydrates in the diet by inhibiting the absorption of monosaccharides.
  • Alpha glucosidase inhibitors promote the secretion of glucagon-like peptide-1 in the small intestine that promotes insulin secretion and suppresses glucagon secretion without causing hyperinsulinemia or hypoglycemia
  • the alpha-glucosidase assay kit (bioassay system) was used to determine the alpha-glucosidase assay kit (bioassay system) in the blood of diabetic mouse group, drug administration group (acarbose 40mg / kg / day), and lactose extract administration group. It measured using.
  • Tumor necrosis factor-alpha (TNF- ⁇ ) is mainly expressed in adipocytes, and elevated levels of this cytokine are associated with obesity and insulin resistance.
  • Adipose tissue produces cytokines such as tumor necrosis factor-alpha, resistin and interleukin-6 (IL-6), which have been shown to inhibit insulin action.
  • IL-6 interleukin-6
  • sympathetic nerve activity increases, which increases lipolysis and reduces muscle blood flow (glucose transport), which directly affects insulin action.
  • Alpha tumor necrosis factor raises blood sugar and causes diabetes or inhibits the secretion of adiponectin, which prevents the formation of inflammation and inhibits the accumulation of cholesterol by entering blood vessels, thereby inhibiting NF-kB signal transmission of vascular endothelial cells and promoting macrophage phagocytic activity.
  • TNF- ⁇ concentration of the diabetic mouse group bred under the conditions of Example 2 was measured.
  • Lenses were separated from the eyeballs extracted from the diabetic mouse group bred under the conditions of Example 2, transferred to a well plate, and photographed with an LAS 3000 image analyzer. Turbidity was measured by using the LAS 300 image analysis program to measure the turbidity of the lens.
  • composition comprising the extract of the wheyweed according to the present invention exhibits a hypoglycemic effect and a urine protein inhibitory effect, has an excellent effect in the prevention or treatment of diabetic complications.
  • composition comprising the extract of the wheyweed according to the present invention exhibits a hypoglycemic effect and a urine protein inhibitory effect, has an excellent effect in the prevention or treatment of diabetic complications.

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Abstract

본 발명은 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨병 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 혈당 강하 및 뇨단백 저해 작용을 나타내어, 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 가진다.

Description

유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨병 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
당뇨병(diabetes)은 인슐린의 분비 결함 또는 인슐린 작용의 결함에서 기인한 만성 고혈당증(hyperglycemia)의 특징을 나타내는 다중적 병인의 대사장애를 말하며, 혈중의 포도당이 비정상적으로 높은 상태가 장기간 지속될 경우 만성적인 대사장애와 이에 따른 만성적 혈관손상으로 다양한 합병증이 발생한다.
당뇨병은 대표적인 성인성 대사질환으로 세계인구의 약 5%가 앓고 있으며, 그로 인한 인명적, 경제적 손실은 실로 막대하다. 당뇨병 환자의 대부분은 경구용 치료제를 복용하고 있으나, 현재까지 안전한 치료제가 개발되어 있지 않은 실정이다. 인슐린 저항성(insulin resistance)이 가장 중요한 기전적 원인으로 알려져 있지만, 정확한 기전은 아직 확실하지 않으며, 다만 유전적인 소인과 환경의 복합적인 원인이 작용하는 것으로 밝혀져 있다.
당뇨병은 전세계적으로 3번째로 심각한 질병으로 2010년까지 약 2억5천만명의 당뇨병환자가 예상되며, 국내의 경우에도 계속적인 증가가 예견되고 있다. 국내 사망원인 중 7번째로 높으며, 전체 당뇨병환자의 90% 이상을 차지하고 있는 인슐린 비의존성 당뇨병 (Non-lnsulin dependent diabetes, NIDDM)은 주로 40대 이후에 발병되어 성인형 당뇨병이라 불리며 인슐린을 충분히 생성시키지 못하거나 적절히 이용하지 못함으로써 야기되는 대사 장애이다(DeFronzo RA et al., Diabetes Care, 15:318, 1992). NIDDM의 발병 원인은 명확히 밝혀져 있지는 않지만, 서양화된 식생활 및 생활방식 등의 환경적 요인과 비만 및 운동 부족과 같은 유전적인 요인이 모두 작용하는 것으로 생각되어 진다. NIDDM은 보통 식이 요법 및 운동 요법으로 먼저 치료를 시도하고, 이 방법에 의한 치료 효과가 충분치 않은 경우, 일반적으로 약물들이 이용되는데 많은 경우 인슐린이 사용된다. 인슐린은 식사요법과 경구 혈당강하제로 혈당이 조절되지 않는 환자에게 필요하다. 그러나 인슐린은 단백질이므로 소화관에서는 가수 분해되어 비활성화되므로 구강으로는 섭취할 수 없고 정맥이나 피하 내에 주사하여야 한다는 제한점이 있다.
경구 혈당 강하제는 세포의 인슐린 수용체의 감도를 향상시키고 췌장을 자극하여 인슐린의 분비를 촉진시키므로 NIDDM환자의 혈당을 조절하는 데에 사용된다. 그러나, NIDDM의 치료를 위한 경구 치료법은 저혈당증, 구역질, 구토, 설사, 발진 등을 일으킬 수 있으며 특히 치명적인 젖산 산증과 같은 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 이 외에도 경구 혈당 강하제는 장기간 사용시 심혈관계 장해나 위 장관 및 간의 장해를 유발시키므로 장시간의 사용은 권장되지 않는다. 이와 같은 결점 및 부작용으로 인하여 현재의 치료제 중 만족스러운 효능을 나타내고 동시에 안전성이 높아 부작용 측면에서도 안심할 수 있어 모든 당뇨병 환자에게 적용될 수 있는 약물이 거의 없기 때문에 당뇨병 특히 NIDDM을 치료하기 위한 보다 효율적인 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.
당뇨병에 걸린 후 10년이 지나면 체내의 거의 모든 기관이 손상을 받아 합병증이 유발된다. 이러한 합병증으로 급성 병증에는 저혈당증, 케톤산혈증, 고삼투압성 비케톤성 고혈당증, 고혈당성 혼수, 당뇨병성 산혈증, 저혈당증 등이 있으며 만성 합병증에는 당뇨병성 망막증, 당뇨성 백내장, 당뇨병성 신질환, 당뇨병성 신경장해, 심혈관계 합병증, 바이러스 감염 등이 있다. 만성 당뇨성 신증은 혈액 투석 치료 및 말기 신부전의 가장 중요한 원인이 되고 있으며, 당뇨성 백내장은 실명을 초래하고 결국엔 죽음에 이른다.
이러한 당뇨합병증을 유발하는 기전으로는 크게 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of proein), 폴리올 경로(polyol pathway) 등으로 설명되고 있다. 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of protein)이란, 단백질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당이 효소작용 없이 축합반응 즉 밀리아드 반응이 발생하는 것으로, 이 반응의 결과로 최종당화산물이 생성된다. 단백질의 비효소적 당화반응은 (1)단백질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당의 알데히드 또는 케톤이 효소 작용없이 친핵성 첨가 반응을 하여 초기 단계 산물인 쉬프염기(schiff base)를 형성하고, 상기 쉬프염기와 인접한 케토아민 어닥트(ketoamine adduct)가 서로 축합하여 가역적인 아마도리(Amadori)형의 조기당화산물이 생성되는 단계와 (2)고혈당 상태가 지속되어 가역적인 아마도리형의 조기당화산물이 분해되지 않고 재배열(rearrangement)되어 단백질과 교차결합(cross-linking)하여 비가역적인 최종당화산물이 생성되는 단계로 나눌 수 있다.
가역적인 아마도리형의 조기당화산물과 달리 최종당화산물은 비가역적인 반응 산물이므로, 일단 생성되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고 단백질 생존기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 조직 곳곳에서 합병증을 유발시킨다 (Vinson, J.A. et al., J. Nutritinal Biochemistry, 7: 559, 1996; Smith, P. R. et al., Eur. J. Biochem., 210:729, 1992).
예를 들면, 포도당과 여러 종류의 단백질이 반응하여 생성된 최종당화산물 중 하나인 당화 알부민은 만성 당뇨성 신증을 일으키는 중요한 요인으로 작용한다. 당화 알부민은 당화가 진행되지 않은 정상 알부민에 비해 더 용이하게 신사구체 세포 내로 유입되고, 고농도의 포도당은 메산지움 세포를 자극하여 세포외 기질(extracellular matrix) 합성을 증가시킨다. 과도하게 유입된 당화 알부민과 증가된 세포외 기질로 인하여 신사구체의 섬유화가 야기된다. 이와 같은 기전으로 신사구체가 계속 손상 받게되어 혈액투석 또는 장기이식 등의 극단적인 치료방법을 쓸 수밖에 없는 단계에 이르게 되는 것이다. 또한, 만성 당뇨로 인하여 동맥벽에서는 콜라겐이, 신사구체에서는 기저막성 단백질이 최종당화산물과 결합되어 조직에 축적됨이 보고된바 있다 (Brownlee, M. et al., Sciences, 232:1629:1986).
이처럼 비효소적 단백질 당화반응에 의하여 기저막, 혈장 알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등의 단백질에서 당화가 일어나며, 생성된 최종당화산물이 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 만성 당뇨합병증을 유발시킨다 (Yokozawa, T. et al., J. of Trad. Med.,18:107, 2001). 따라서, 당뇨합병증의 발병을 지연하거나 예방 또는 치료하기 위해서는 최종당화산물의 형성을 억제하는 것이 매우 중요함이 밝혀졌다 (Brownlee, M. et al., N. Engl. Med., 318:1315, 1988).
또한 최종당화산물은 혈관내피세포 성장인자인 VEGF mRNA와 단백질을 과발현하여 비증식성 또는 증식성 당뇨병성 망막병증을 유발한다. 비정상적인 신생혈관형성 또는 신생 혈관의 병리적(pathogenic) 성장은 다수의 상태와 관련되어 있다. 이러한 상태는 당뇨병성 망막병증, 건선, 삼출성 또는 젖은형(wet) 노인성 황반변성(ARMD), 류마티스 관절염 및 기타 염증성 질환, 및 대부분의 암을 포함한다 (Aiello et al., New Engl. J. Med, 331:1480, 1994; Peer et al. Lab. Invest., 72:638, 1995). 이러한 상태와 관련된 질병에 걸린 조직 또는 종양에서 VEGF는 비정상적인 높은 수준으로 발현되고 혈관신생 또는 혈관투과성이 증가되어 있다. 특히, ARMD는 임상적으로 중요한 혈관신생질환이다. 이 질환은 노인의 한 쪽 또는 양쪽 눈의 맥락막에서 신생혈관이 형성되는 것을 특징으로 하며, 산업화된 국가에서 실명의 주 요인이 되고 있다. 여러 치료요법에서 사용된 항-신생혈관형성 제제는 단지 VEGF 또는 VEGF 수용체의 화학량적 감소를 유도할 수 있고, 이들 제제의 효과는 질병에 걸린 조직에서 비정상적인 고농도로 생성된 VEGF에 의해서 감소된다(Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 37:855, 1996).
또한, VEGF는 암조직에서의 혈관신생에 관여하여, VEGF의 발현조절은 암치료에 있어서도 매우 중요한 과제이다.
이에, 본 발명자들은 당뇨합병증 치료를 위한 부작용이 적은 천연 생약물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 유홍초 추출물이 당뇨합병증 치료에 효과적인 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 당뇨합병증 예방이나 치료를 위한 천연 생약물질 및 이를 포함하는 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유홍초 추출물을 포함하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유홍초 추출물을 포함하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품을 제공한다.
도 1는 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 혈당 억제효과를 나타낸 것이다.
도 2은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 당화 혈색소 억제효과를 나타낸 것이다.
도 3는 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 요에서의 크레아티닌 수치를 나타낸 것이다.
도 4는 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물에서 간독성 유무를 확인한 것이다.
도 5은 둥근잎 유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 간기능을 확인한 것이다.
도 6은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 베타 기능성을 높이는 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 아디포넥틴 발현 증가효과를 나타낸 것이다.
도 8은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 글루카곤 발현 감소효과를 나타낸 것이다.
도 9은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 DPP-IV 활성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 10은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 알파 글루코시데이즈 활성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물의 종양괴사인자 알파의 발현 감소효과를 나타낸 것이다.
도 12은 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 당뇨 모델 동물에서의 항백내장효과를 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
일 관점에서, 본 발명은 유홍초 추출물을 함유하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 유홍초는 바람직하게는 둥근잎유홍초이나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서 사용된 둥근잎유홍초(Quamoclit angulata 또는 Quamoclit coccinea Moench)는 통화식물목 메꽃과의 덩굴성 한해살이 풀로서, 능조라라고도 한다. 열대 아메리카 원산이며 주로 관상용으로 재배되고 있으며, 덩굴은 나팔꽃처럼 자라면서 왼쪽으로 감아 올라가는 특징이 있다. 전초의 길이는 3m 내외이다. 잎은 어긋나고 잎자루가 길며 심장 모양 원형이다. 잎 끝이 갑자기 뾰족해지며 밑부분의 양쪽 끝이 뾰족한 각으로 된다. 꽃은 8~9월에 피고 노란빛을 띤 홍색이며 긴 꽃대 끝에 3~5개씩 달린다. 꽃은 나팔꽃을 축소시킨 것과 같은 모양이고 꽃받침·수술은 각각 5개씩이며 암술은 1개이다. 열매는 삭과로 둥글고 9월에 익으며 꽃받침이 남아 있다. 유홍초와 비슷하지만 잎이 갈라지지 않는다.
본 발명에서 상기 유홍초 추출물은 물, 알코올, 유기용매, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 용매를 이용하여 얻어질 수 있다.
구체적으로 본 발명의 일 양태에서, 둥근잎유홍초 추출물은 파쇄한 둥근잎 유홍초를 물, 알코올, 유기 용매 및 그 혼합용액으로 구성된 군에서 선택되는 용매를 이용하여 실온에서 초음파 추출기로 매 2시간 마다 15분씩 2~3일 추출하거나 혹은 물을 용매로 50℃에서 열수 추출하였다. 추출한 후 추출물을 진공 회전 농축기로 상온에서 감압 농축 한 후 추출된 잔사를 진공 동결 건조기로 건조하여 물로 가용한 둥근잎 유홍초 추출물을 얻었다.
본 발명에서 당뇨합병증은 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 인슐린 저항(insulin resistance), 지질대사이상(dyslipidemia), 공복혈당장애(impaired fasting glucose), 내당능 이상(impaired glucose tolerance), 비만, 동맥경화증, 미세혈관병증, 신장질환, 심장질환, 족부궤양, 관절염, 골다공증, 당뇨병성 망막증 및 그외 하나 이상의 안과질환을 예로 들 수 있으며, 그 외에도 사구체 경화증, 발기불능, 당뇨성 신경병증, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 피부 및 결합조직질환, 대사성 산증, 손상된 내당력에 의한 증상 등이 포함된다.
상기 당뇨에 의해 유발되는 안과질환은 당뇨병성 망막증 외에 백내장, 황반변성증, 외안근 마비, 홍채 모양체염, 시신경염, 녹내장, 망막퇴행, 안저출혈, 굴절이상, 결막하, 초자체 출혈 등을 들 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서는 당뇨병 마우스에 본 발명의 둥근잎 유홍초 추출물을 투여하여, 12주간 투여한 군을 이용한 당뇨지표 및 당뇨합병증 지표를 분석한 결과, 실험군의 혈액에서, 혈당과 당화혈색소를 분석한 결과, 대조군에 비하여, 강하효과를 확인하였으며, 신장질환 치료효과를 확인하기 위하여, 요와 혈액에서의 크레이틴 농도가 감소하는 것을 확인하였으며, 동맥경화질환의 새로운 위험인자로 대두되고 있는 저아디포넥틴 혈증 개선여부를 확인하기 위하여, 혈중 아디포넥틴 농도를 분석한 결과, 아디포넥틴의 발현이 증가되는 것을 확인하였으며, 혈장 글루카곤의 농도가 낮아져,글루카곤 농도에 대한 인슐린의 비가 당뇨 대조군에 비해 현저히 증가되었으며, 새로운 당뇨병 치료의 표적으로 주목되고 있는 DPP-IV의 활성이 억제되는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 양태에서는 둥근잎 유홍초 추출물을 투여한 당뇨병 마우스에서, 알파글루코시데이즈 활성의 활성이 억제되었으며, 아디포넥틴의 분비를 막아 혈관 내피 세포의 NF-kB 신호 전달을 저해하며 대식세포의 탐식 작용의 활성을 억제하는 TNF-α의 농도가 감소되었다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 둥근잎 유홍초 추출물을 투여한 당뇨병 마누스 군의 수정체의 혼탁도가 감소하는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유홍초 추출물을 필수 성분으로 하되, 이를 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 유홍초 추출물을 당뇨 합병증 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 치료방법에 관한 것이다.
나아가 본 발명의 약학 조성물은 종래에 알려져 있는 당뇨병 또는 그 합병증의 치료물질과 혼합하여 제공될 수도 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 당뇨병 또는 그 합병증의 예방 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 공지의 항당뇨병 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 항당뇨병 화합물로는 나테글리니드, 레파글리니드, 글리타존류, 설포닐 우레아계, 메트포르민, 글리메프라이드, 티아졸리딘디온계, 비구아나이드계, 알파-글루코시데이스 억제제인 아카보스, 메글리티나이드계의 프란딘등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 추출물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 200 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
한편 본 발명에 따른 유홍초 추출물은 당뇨병 및 그 합병증의 예방 또는 개선을 위한 식품의 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 건강 기능 식품은 식품 조성물로써, 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 건강 기능 식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 유홍초 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 유홍초 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 둥근잎유홍초 추출물의 제조
둥근잎유홍초는 제주 남군 안덕면 서광리에서 채집하였고, 파쇄한 둥근잎유홍초를 물, 알코올, 유기용매 및 그 혼합용액으로 구성된 군에서 선택되는 용매를 이용하여 실온에서 초음파 추출기로 매 2시간 마다 15분씩 2~3일 추출하거나 또는 물을 용매로 50℃에서 열수 추출하였다. 상기 추출된 추출물을 상온에서 진공회전농축기로 감압 농축시킨 다음, 추출된 잔사를 진공 동결건조기로 건조한 후에 물로 가용한 둥근잎유홍초 추출물을 얻었다. 상기 추출된 추출물을 상온에서 진공회전농축기로 감압 농축시킨 다음, 추출된 잔사를 진공 동결건조기로 건조한 후에 물로 가용한 둥근잎유홍초 추출물을 얻었다.
상기 수득된 둥근잎유홍초 추출물을 활성탄이 충진된 컬럼에 통과시켜 둥근잎유홍초의 유효성분을 흡착시키고, 활성탄이 충진된 컬럼을 증류수로 세척하여 비흡착성분을 제거하였다. 상기 비흡착성분이 제거된 활성탄 충진컬럼에 10~50%(v/v) 에탄올 등의 유기용매를 연속적 또는 단계적으로 농도를 높여가며 공급하여 활성탄에 흡착된 둥근잎유홍초의 유효성분을 용출시켜 분리 정제한 다음, 둥근잎유홍초 추출물을 수득하였다. 이와 같이 정제된 둥근잎유홍초 추출물은 진공 회전 농축기를 이용하여 상온에서 감압 농축하고, 상기 농축된 추출물을 진공 동결 건조시킨 다음, 물로 가용시켜 물에 용해된 둥근잎유홍초 추출물을 수득하였다.
실시예 2: 둥근잎유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 당뇨 지표 분석
2-1: 혈당분석
정상 마우스와 실제 당뇨병 마우스에 둥근잎유홍초 유래 신규 화합물을 처리함으로써, 당뇨 지표인 혈당, 당화혈색소 및 뇨단백의 변화를 확인하였다.
6주령의 마우스(Male C57BL/6J mouse, 20g, 중앙실험동물, 서울)와 6주령의 당뇨병 마우스(Male C57BL/Ks DB/DB mouse, 20g, 중앙실험동물, 서울)를 구입하여 일정한 온도(25℃)와 습도(50%)하에서 1주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
마우스를 각 군당 5마리로 하여 정상 마우스 대조군, 당뇨병 마우스 대조군, 당뇨병 마우스 약물 처리(glimepride, acarbose)군, 둥근잎 유홍초 추출물과 약물 병용투여군으로 나누고, 둥근잎유홍초 추출물 투여군의 경우는 10mg/kg/day 농도로 경구 투여하여 12주간 사육하였다. 각 군의 마우스는 2주 마다 혈당의 변화를 측정하였고, 또한 6주마다 뇨를 채취하여 뇨단백 농도를 측정하였으며, 12주간 사육한 후 혈액을 채취하여 당화 혈색소 농도를 측정하였다.
그 결과, 혈당 변화에 있어서는, 도 1에 나타난 바와 같이, 당뇨병 마우스 대조군은 정상 마우스 대조군과 비교하여 혈당이 상승되어 나타났으나, 당뇨병 마우스에 약물 병용 투여군과 둥근잎 유홍초 추출물을 10mg/kg 농도로 경구 투여한 각 군에서는 유의적인 강하효과를 보였다.
2-2: 당화혈색소(HbA1c)분석
당뇨를 치료받는 환자에게 발생하는 합병증을 줄이기 위해서는 혈당 수치를 적절한 수준으로 유지하는 것이 중요하다. 한 시점에서 측정하는 혈당 수치는 여러 요인들에 의해 변동이 생길 수 있기 때문에 장기간의 혈당 조절 추이를 파악할 목적으로 가장 널리 사용되는 검사가 당화 혈색소(HbA1c)이다. 당화 혈색소는 적혈구에 정상적으로 존재하는 혈색소에 당이 결합된 형태로 혈당이 높게 유지되었을 경우에 당화 혈색소 수치 또한 높아진다. 당화 혈색소는 2~4 개월 동안의 평균 혈당 수치를 반영하므로 장기간의 혈당 조절 정도를 파악하는데 유용하다.
둥근잎유홍초 추출물의 당화 혈색소에 대한 영향을 확인하기 위해 6주에 한번씩 정상 마우스 대조군, 당뇨병 마우스 대조군 및 둥근잎유홍초 추출물을 10mg/kg 농도로 경구투여한 군의 혈액을 채취하여 ELISA 키트(Cusabio biotech, Japan)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 2 에 나타낸 바와 같이, 당화 혈색소의 수치에서 정상 마우스 대조군과 비교하여 당뇨병 마우스에 둥근잎유홍초 추출물 10mg/kg 농도로 경구투여한 군에서 유의하게 강하효과를 보였다.
실시예 3: 크레아티닌 측정에 의한 둥근잎유홍초의 당뇨병성 신질환 치료효과 실험
당뇨병 환자들의 경우 신장과 심장 합병증이 동반되는 경우가 흔하다. 당뇨병은 우리 몸의 노폐물을 여과하고 내보내는 신장에 손상을 줄 수 있다. 크레아티닌 검사는 혈액 안에 있는 크레아티닌의 농도를 측정해 신장의 기능을 평가할 수 있다. 크레아티닌은 단백질이 근육에서 사용된 후에 만들어지는 크레아틴의 탈수물로, 아주 소량만이 혈액에 존재한다. 신장의 기능이 떨어지면 크레아티닌을 배설시키지 못한다. 실시예 2와 동일한 각 군의 당뇨 모델 마우스에 12주간 경구투여 한 마우스의 뇨와 혈액를 채취하여 ELISA 키트(R&D, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 둥근잎 유홍초 추출물 투여군에서 혈액중 크레아티닌 농도는 낮아지는 것을 확인하였으며, 이는 크레아티닌 배설이 원활하게 일어나는 것을 보여주는 것이다.
실시예 4: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 간 독성 및 간기능 검사
4-1: 알라닌 트랜스아미네이즈 농도분석
실시예 2에서 사용한 것과 동일한 6주령의 마우스와 6주령의 당뇨병 마우스를 일정한 온도(25℃)와 습도(50%)하에서 1주간 적응시킨 후 간 독성 검사에 사용하였다.
마우스를 각 군당 5마리로 하여 정상 마우스 대조군, 당뇨병 마우스 대조군, 둥근잎유홍초 추출물을 10mg/kg 농도로 경구투여한 군을 12주간 사육하였다. 12주간 사육한 후 혈액을 채취하여 알라닌 트랜스아미네이즈 농도를 측정하였다.
알라닌 트랜스아미네이즈는 아미노산의 대사효소로써 진단 및 경과 관찰의 대표적인 검사로 활용된다. 알라닌 트랜스아미네이즈의 농도가 유지되었다는 것은 간의 손상이 없다는 것을 시사한다.
둥근잎유홍초 추출물의 간에 대한 영향을 확인하기 위해 12주간 사육한 후 정상 마우스 대조군, 당뇨병 마우스 대조군, 둥근잎유홍초 추출물 10mg/kg 농도로 경구투여한 군의 혈액을 채취하여 ELISA 키트(Cusabio biotech, Japan)를 이용하여 알라닌 트랜스아미네이즈 농도 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 당뇨병 마우스에 둥근잎유홍초 추출물 10mg/kg 농도로 경구투여한 군이 정상 마우스 대조군과 유사한 수치를 나타내어, 이 화합물에 의한 간 독성은 없는 것으로 확인되었다.
4-2: 빌리루빈 분석
둥근잎유홍초 추출물을 투여한 군의 간 기능 이상 유무를 확인하기 위하여, 상기 실시예에서 채취된 혈액을 이용하여 빌리루빈 수치를 ELISA 키트(Cusabio biotech, Japan)로 측정하였다. 빌리루빈 수치 분석 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 군의 빌리루빈 수치는 정상적인 범위 안에 포함되는 수치로 나타났다. 따라서, 본 발명의 조성물은 간 기능의 이상을 유발하지 않는 안전한 조성물임을 알 수 있다.
실시예 5 : 유홍초 유래 신규 화합물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 인슐린 저항성 및 베타세포의 기능성 분석
실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군의 공복혈액검사를 통해 인슐린과 혈당을 측정하여 인슐린 감수성 지수를 계산하였다.
인슐린 감수성 지수로는 HOMA(Homeostasis assessment)-IR을 사용하며 인슐린 감수성 지수를 통해 인슐린 저항성을 평가하고, HOMA-beta를 통해 베타세포의 기능성을 평가하였다.
그 결과, 도 6에서 나타난 바와 같이 둥근잎유홍초 추출물 투여군에서 유의한 결과를 나타내었다.
HOMA-IR =(Fasting insulin (μIU/mL) X Fasting glucose (nmol/L)) / 22.5
HOMA-beta = 20 X Fasting insulin (U/mL)/Fasting glucose (mmol/L) - 3.5
실시예 6: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 혈중 adiponectin 농도 분석
아디포넥틴(adiponectin)은 지방세포에서 분비되어 혈액 내에 매우 풍부하게 존재하며, 비만하거나 제 2형 당뇨병 환자에서 감소되어 있음이 일관되게 증명되고 있다. 또한 저아디포넥틴혈증은 동맥경화질환의 새로운 위험인자로 대두되고 있는데, 당뇨병 환자들 중에서도 특히 대혈관 합병증이 동반되어 있는 환자에서 아디포넥틴 농도가 감소되어 있다. 즉 아디포넥틴은 항비만작용, 항당뇨작용, 항동맥경화작용 및 활성산소생성의 억제작용 등이 있다. 실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군의 혈중 아디포넥틴의 농도를 ELISA 키트(R&D, USA)로 측정하였다.
그 결과, 도 7에서 나타낸 바와 같이, 당뇨 마우스 대조군에서는 아디포넥틴의 발현이 감소되었으나 그 외의 군, 특히 둥근잎유홍초 추출물을 투여한 실험군에서 인슐린 저항성 개선을 나타내는 수치인 아디포넥틴의 발현이 증가됨을 확인하였다.
실시예 7: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 글루카곤(glucagon) 농도분석
적당한 혈당 수치를 유치하는데 핵심적인 역할을 하는 것은 당을 제거하는 인슐린(insulin)뿐만 아니라 당을 늘리는 글루카곤(glucagons)이라는 호르몬도 있다.
제2형 당뇨병 환자에서 혈당이 증가하고, 포도당 섭취에 대한 인슐린 분비가 지연되며 글루카곤(glucagon)이 증가한다. 일반적으로 혈장 글루카곤에 대한 인슐린비의 감소는 당뇨병 악화와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군의 글루카곤 농도를 확인하였다.
그 결과, 도 8에서 나타난 바와 같이, 혈장 글루카곤 농도는 당뇨 대조군의 경우 정상군에 비해 유의적으로 높았으나, 본 발명 추출물의 투여로 인해 당뇨 대조군에 비해 현저하게 낮게 나타났다.
당뇨 대조군의 경우 글루카곤에 대한 인슐린의 비는 정상군에 비해 유의적으로 낮았다. 그러므로 유홍초 추출물 투여로 인해 글루카곤 농도에 대한 인슐린의 비가 당뇨 대조군에 비해 현저히 증가되었으며, 유홍초 추출물은 당뇨병으로 인한 비정상적인 인슐린 및 글루카곤 농도를 정상화하여 당뇨병의 약화를 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 8: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 디펩티딜펩티다이제-4(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)억제 효능 분석
인크레틴에는 GIP(glucose dependent insulinotropic eptide)와 GLP-1(glucagon like peptide) 2종류가 있고, 두 호르몬 모두 소장의 상피세포층내의 endocrine cell에서 분비되며, 소장 내 혈당이 증가 시 분비되어 췌장의 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진하고 알파세포에서의 글루카곤 분비를 억제한다.
따라서 인크레틴은 경구로 섭취된 포도당의 농도에 의존적으로 혈당을 강하시키며, 저혈당을 거의 유발 하지 않는다. GIP와 GLP-1 모두 serine protease 계열인 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 에 의하여 빠르게 분해된다. 이러한 사실을 바탕으로 실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군의 DPP-4 억제 효능을 확인하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸는 바와 같이, 둥근잎유홍초 추출물 투여군에서 DPP IV의 활성이 억제됨을 확인할 수 있었다. 새로운 당뇨병 치료의 표적으로 주목되고 있는 DPP-IV의 활성 억제를 통해 혈당과 당화혈색소의 상승을 억제하여 당뇨병의 예방 또는 치료 및 당뇨합병증에 탁월한 효과를 갖는다.
실시예 9: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스의 알파 글루코시다제(alpha-glucosidase) 활성 저해율 측정
알파 글루코시다아제 억제제는 소장점막에 분포하는 알파-글루코시데이즈의 기능을 억제하여 식후에 혈당이 상승하는 것을 억제한다. 즉, 알파-글루코시데이즈(Alpha-glucosidase)는 다당류를 단당류로 분해하여 소장내의 흡수를 촉진하는 역할을 하는데 이를 억제하여 단당류의 흡수를 방해하는 방법으로 섭취한 식이 중의 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시켜 식후 혈당 및 혈중 인슐린의 상승을 감소시킴으로써 당뇨병의 치료효과를 나타낸다. 알파 글루코시다아제 억제제는 고인슐린혈증이나 저혈당을 유발하지 않고, 인슐린 분비를 촉진시키며 글루카곤 분비를 억제하는 글루카곤-유사-펩티드-1(glucagon-like peptide-1)의 소장에서의 분비를 촉진하는 장점을 갖고 있다.
이러한 사실을 바탕으로 실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군, 약물투여군(acarbose 40mg/kg/day), 유홍초 추출물 투여군의 혈액중 알파글루코시데이즈 활성을 alpha-glucosidase assay kit(bioassay system)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타나는 바와 같이 본 발명의 추출물을 투여한 투여군에서 알파 글루코시데이즈의 활성이 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 10: 유홍초 추출물 처리에 의한 당뇨병 마우스에서 TNF-α의 감소
종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)는 지방세포에서 주로 발현되며, 이 사이토카인의 상승 레벨은 비만 및 인슐린 저항성과 관련되어 있다. 지방조직은 종양괴사인자-알파, 레지스틴과 인터루킨-6(IL-6)와 같은 시토카인을 생성하는데 이들 시토카인은 인슐린 작용을 억제하는 것이 확인되었다. 비만인에서 교감신경 활성도가 증가하는데 이는 지방분해를 증가시키며 근육의 혈류를 감소시켜서(포도당의 운반) 인슐린 작용에 직접적으로 영향을 준다. 알파종양괴사인자는 혈당을 높여 당뇨병을 유발하거나, 혈관에 들어가 염증 형성을 막고 콜레스테롤이 쌓이는 것을 억제하는 아디포넥틴의 분비를 막아 혈관 내피 세포의 NF-kB 신호 전달을 저해하며 대식세포의 탐식 작용의 활성을 억제한다.
이러한 사실을 바탕으로 실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군의 TNF-α 농도를 측정하였다.
그 결과, 도 11에서 나타나는 바와 같이 유홍초 추출물의 투여군에서 TNF-α 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 11: 유홍초 추출물에 의한 당뇨병 마우스의 항백내장 효과
실시예 2의 조건에서 사육된 당뇨병 마우스군에서 적출한 안구로부터 수정체를 분리하여 웰 플레이트로 옮긴 후 LAS 3000 이미지 분석장비로 사진을 찍었다. 혼탁정도는 찍은 사진을 LAS 300 이미지 분석 프로그램을 이용하여 분석하여 수정체의 혼탁도를 측정하였다.
그 결과, 도 12에서 나타나는 바와 같이 유홍초 추출물의 투여군에서 혼탁도가 감소함을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따른 유홍초 추출물을 포함하는 조성물은 혈당 강하 및 뇨단백 저해 작용을 나타내어, 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 가진다.
본 발명에 따른 유홍초 추출물을 포함하는 조성물은 혈당 강하 및 뇨단백 저해 작용을 나타내어, 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 가진다.

Claims (14)

  1. 유홍초 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유홍초는 둥근잎유홍초인 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 알코올, 유기용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유홍초의 식물배양 또는 조직 배양을 통해 얻은 추출물과 추출물로부터 얻은 화합물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 제1항에 있어서, 합병증은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 저항, 지질대사이상, 공복혈당장애, 내당능 이상, 비만, 동맥경화증, 미세혈관병증, 신장질환, 심장질환, 족부궤양, 관절염, 골다공증, 당뇨병성 망막증 및 당뇨에 의하여 유발되는 안과질환으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 당뇨에 의하여 유발되는 안과질환은 백내장, 황반변성증, 외안근 마비, 홍채 모양체염, 시신경염, 녹내장, 망막퇴행, 안저출혈, 굴절이상, 결막하 및 초자체 출혈로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 제1항에 있어서, 당뇨합병증 치료제를 추가적으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 당뇨합병증 치료제는 나테글리니드, 레파글리니드, 글리타존류, 설포닐 우레아계, 메트포르민, 글리메프라이드, 티아졸리딘디온계, 비구아나이드계, 알파-글루코시데이스 억제제인 아카보스 및 메글리티나이드계의 프란딘으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  9. 유홍초 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유홍초는 둥근잎유홍초인 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
  11. 제9항에 있어서, 상기 추출물은 물, 알코올, 유기용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
  12. 제9항에 있어서, 유홍초의 식물배양 또는 조직 배양을 통해 얻은 추출물과 추출물로부터 얻은 화합물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
  13. 제11항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 저항, 지질대사이상, 공복혈당장애, 내당능 이상, 비만, 동맥경화증, 미세혈관병증, 신장질환, 심장질환, 족부궤양, 관절염, 골다공증, 당뇨병성 망막증 및 당뇨에 의하여 유발되는 안과질환으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
  14. 제13항에 있어서, 상기 당뇨에 의하여 유발되는 안과질환은 백내장, 황반변성증, 외안근 마비, 홍채 모양체염, 시신경염, 녹내장, 망막퇴행, 안저출혈, 굴절이상, 결막하 및 초자체 출혈로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방용 건강기능식품.
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