WO2013013594A1 - 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 - Google Patents

一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 Download PDF

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amorphous
amorphous substance
raw material
organic solvent
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PCT/CN2012/078908
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安晓霞
吕峰
申淑匣
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上海希迈医药科技有限公司
江苏希迪制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a 17 ⁇ -acetoxy- 11 ⁇ -(4-indole-indole-dimethylaminophenyl)-19-norgestrel-4,9-diene-3,20-dione ( CDB-2914) amorphous material and its preparation method.
  • Background technique
  • CDB-2914 (Uliprisnil acetate), molecular formula C 3 QH 37 NO4, molecular weight 475.634, CAS number 126784-99-4, chemical name: 17 ⁇ -acetoxy-11 ⁇ -(4- ⁇ , ⁇ -dimethyl Aminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, its chemical structural formula is as follows:
  • CDB-2914 is an emergency contraceptive drug jointly developed by the National Institute of Child Health and Human Development and the French H A Pharmaceutical Company.
  • CDB-2914 (trade name ELLA) was approved in Europe in May 2009 and first in the UK, Germany and France on October 1. On August 13, 2010, the US Food and Drug Administration (FDA) approved the ELLA listing application.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • a crystalline form of CDB-2914 isopropanol hemisolvate (referred to as Form B) and a process for its preparation are disclosed in Chinese Patent No. 1,753,905.
  • the DSC of this isopropanol hemisolvate crystal form showed a characteristic absorption peak at 156 °C.
  • the isocratic characteristic peak of isopropanol hemisolvate crystal form 2 and its corresponding intensity (%) are shown in Table 1: Table 1
  • CN 1753905 also discloses XRD and DSC data for CDB-2914 Form A in US 5,929,262.
  • the DSC plot of this Form A shows a characteristic absorption peak at 189 °C.
  • the 2 ⁇ characteristic peak of Form A and the corresponding intensity (%) are shown in Table 2:
  • the crystalline form ⁇ is a solvate with poor thermal stability; the crystalline form has a low solubility and is not very stable.
  • Amorphous substance of -11 ⁇ -(4-indole, fluorenyl-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914) and preparation method thereof .
  • the amorphous form of CDB-2914 of the present invention basically has the powder X-ray diffraction pattern shown in Fig. 1.
  • a method for preparing an amorphous substance of CDB-2914 comprising the steps of:
  • the dissolution temperature is 50 to 78 ° C (preferably 50 to 65 ° C); b) after the CDB-2914 raw material is completely dissolved, adding an anti-solvent;
  • the CDB-2914 starting material is any known crystal form.
  • the ratio of the CDB-2914 raw material to the organic solvent is 5 ⁇ 15 ml of organic solvent for the lg CDB-2914 raw material.
  • the anti-solvent is added in an amount of 2 to 30 ml of lg CDB-2914 starting material.
  • the organic solvent is a common organic solvent such as methanol, ethanol, n-butanol, isopropanol or ethyl acetate, and preferably methanol.
  • the anti-solvent is water, n-hexyl hydrazine, n-heptane, isopropyl ether or methyl tert-butyl ether, and is preferably water.
  • the amorphous substance of CDB-2914 according to the present invention is obtained by the following method, the method comprising the steps of: providing an organic solvent solution of a raw material of CDB-2914, in the presence of an anti-solvent, at 50 ⁇ Crystallization was carried out at 78 ° C (preferably, 50 to 65 ° C) to obtain an amorphous material of CDB-2914.
  • the organic solvent is methanol, ethanol, n-butanol, isopropanol or ethyl acetate, preferably methanol or ethanol;
  • the anti-solvent is water, n-hexyl, n-heptane, isopropyl ether or methyl tert-butyl ether, preferably water.
  • the ratio of the raw material of the CDB-2914 to the organic solvent is 5 to 15 ml of an organic solvent for the lg CDB-2914 raw material;
  • the amorphous material has a purity of 95%; preferably 99%.
  • composition comprising:
  • the amorphous substance of CDB-2914 provided by the invention has the advantages of good solubility, thermal stability and low hygroscopicity, and is more suitable for preparation into a pharmaceutical preparation.
  • the preparation method provided by the invention has the advantages of high yield (quality yield can reach more than 90%), high product purity (HPLC purity can reach 99% or more), simple operation and large-scale implementation, and is in line with industrial production. Claim. DRAWINGS
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of the amorphous material of CDB-2914 of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the hygroscopicity of the amorphous material of CDB-2914 of the present invention.
  • CDB-2914 (Form A), heat to 65 ° C, stir to completely dissolve the solid; after the CDB-2914 raw material is completely dissolved, slowly add 100ml of water; after the solids are precipitated, continue The mixture was stirred at 65 ° C for 4 hours; filtered and dried under reduced pressure at 60 ° C for 12 hours to obtain 4.7 g of product, mass yield of 94%, HPLC purity of 99.0%.
  • the intensity ratio of ⁇ ⁇ / ⁇ 2 is at a wavelength of ⁇ 2 at a wavelength of 1.5460 angstroms (A) and 1.54439 angstroms (A).
  • the powder X-ray diffraction (XRPD) spectrum measured in a Dedye-Scherrer INEL CPS-120 apparatus with a voltage of 0.5, 40 kV and a current of 30 mA is shown in Fig. 1. It can be seen from Fig. 1 that the amorphous form of CDB-2914 is obtained. The object does not contain an identifiable diffraction peak shape in the XRPD pattern.
  • Example 2
  • CDB-2914 (Form A), heat to 60 ° C, stir to completely dissolve the solid; After the CDB-2914 raw material is completely dissolved, slowly add 30ml of hexamethylene; Thereafter, the mixture was further kept at 60 ° C for 4 hours; filtered and dried under reduced pressure at 60 ° C for 12 hours to obtain 1.83 g of a product, mass yield of 91.5%, and HPLC purity of 99.1%.
  • the hygroscopicity of the amorphous material was evaluated using a microbalance (MBA300W, WTI Corporation, USA).
  • the sample placed on the glass holder was hung in a device adjusted to 25 ° C and the change in sample weight was tracked between 5% and 95% relative humidity.
  • the weight of the sample was measured at 2 minute intervals at each measurement point (relative humidity); the weight unit at the time point when the amount of change reached 0.2% was the final value.
  • Fig. 2 is a graph showing the hygroscopicity of the amorphous substance of CDB-2914 produced by the present invention. It can be seen from Fig. 2 that the amorphous substance of CDB-2914 has low hygroscopicity.
  • Example 13 Pharmaceutical composition

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Abstract

本发明公开了一种17α-乙酰氧基-11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的无定形物及其制备方法。所述的CDB-2914的无定形物基本具有图1所示的粉末X射线衍射图谱。该产品的制备包括：提供一种CDB-2914原料的有机溶剂溶液，在反溶剂存在时，在一定温度下，析晶，从而得到CDB-2914的无定形物。

Description

一种 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν,Ν-二甲氨基苯基) -19-去甲孕甾 -4,9-二烯 -3,20-二 酮的无定形物及其制备方法
技术领域
本发明是涉及一种 17α-乙酰氧基- 11 β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基) - 19-去甲孕甾 -4，9- 二烯 -3，20-二酮 （CDB-2914) 的无定形物及其制备方法。 背景技术
CDB-2914 (Uliprisnil acetate), 分子式为 C3QH37NO4， 分子量为 475.634， CAS 号为 126784-99-4， 化学名为： 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕 -4，9-二烯 -3，20-二酮， 其化学结构式如下：
Figure imgf000003_0001
CDB-2914是由美国 National Institute of Child Health and Human Development 和法国 H A制药公司联合开发的紧急避孕药物。 CDB-2914 (商品名为 ELLA) 于 2009年 5月在欧洲获得批准， 10月 1 日在英国、 德国和法国首次上市。 2010 年 8月 13日， 美国食品药品监督管理局 (FDA)批准了 ELLA的上市申请。
在专利 US4954490中， 公开了化合物 CDB-2914及其合成方法。
在专利 US5929262中公开了另一种合成 CDB-2914的方法。 此专利中， 用实 施例 7 中所述的方法所获得的最终产物被描述成一种呈黄色晶体 （称为晶型 A) 形式的产物， 熔点在 183和 185°C之间。
中国专利 1753905中公开了 CDB-2914异丙醇半溶剂化物晶型 (称为晶型 B)及 其制备方法。 此异丙醇半溶剂化物晶型的 DSC显示在 156°C有特征吸收峰。 异丙 醇半溶剂化物晶型 2Θ值特征峰以及与之相对应的强度 （％) 如表 1所示： 表 1
Figure imgf000004_0001
此外， CN 1753905还公开了 US 5929262中 CDB-2914晶型 A的 XRD和 DSC 数据。 此晶型 A的 DSC图显示在 189°C有特征吸收峰。 晶型 A 的 2Θ值特征峰以 及与之相对应的强度 （％) 如表 2所示：
表 2
Figure imgf000004_0002
晶型 Β (异丙醇半溶剂化物） 为溶剂化物， 热稳定性不好； 晶型 Α溶解度较 小， 且稳定性也不是太好。 发明内容
为克服现有技术所存在的上述缺陷， 本发明的目的是提供一种 17α-乙酰氧基
-11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕甾 -4，9-二烯 -3，20-二酮 （CDB-2914 ) 的无定 形物及其制备方法。
本发明所述的 CDB-2914的无定形物， 基本具有图 1所示的粉末 X射线衍射 图谱。
一种所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 包括如下步骤：
a) 用有机溶剂溶解 CDB-2914原料，溶解温度为 50〜78°C (优选为 50〜65°C )； b) 待 CDB-2914原料完全溶解后， 加入反溶剂；
c) 待有固体析出后， 继续保温搅拌 2〜4小时； d) 过滤， 干燥。
所述的 CDB-2914原料为任意已知的晶型。
所述的 CDB-2914原料与有机溶剂的配比为 lg CDB-2914原料用 5〜15ml有 机溶剂。
所述反溶剂的加入量为 lg CDB-2914原料加入 2〜30ml。
所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 正丁醇、 异丙醇、 乙酸乙酯等常用有机溶剂， 优选为甲醇。
所述的反溶剂为水、 正己垸、 正庚垸、 异丙醚或甲基叔丁基醚等， 优选为水。 本发明所述的 CDB-2914的无定形物，所述无定形物按如下方法制得，所述方 法包括步骤： 提供一 CDB-2914原料的有机溶剂溶液， 在反溶剂存在时， 在 50〜 78°C (较佳地， 为 50〜65°C)下， 进行析晶， 从而得到 CDB-2914的无定形物。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 正丁醇、 异丙醇或乙酸乙 酯， 优选为甲醇或乙醇；
和 /或 所述的反溶剂为水、 正己垸、 正庚垸、 异丙醚或甲基叔丁基醚， 优选为 水。
在另一优选例中， 所述的 CDB-2914原料与有机溶剂的配比为 lg CDB-2914 原料用 5〜15ml有机溶剂；
和 /或 所述反溶剂的加入量为 lg CDB-2914原料加入 2〜30ml。
在另一优选例中， 所述无定形物的纯度 95 % ; 较佳地 99%。
本发明所述的药物组合物， 所述组合物包含：
(a) 本发明所述 CDB-2914的无定形物； 以及
(b) 药学上可接受的载体或赋形剂。 本发明提供的 CDB-2914的无定形物，具有良好的溶解性、热稳定性和低吸湿 性等优点， 更适于制备成药物制剂。 另外， 本发明提供的制备方法， 具有收率高 (质量收率可达到 90%以上）、 产品纯度高 （HPLC纯度可达到 99%以上）、 操作 简单及可规模化实施等优点， 符合工业化生产要求。 附图说明
图 1为本发明所述的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图。 图 2为本发明所述的 CDB-2914的无定形物的吸湿性图谱。 具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。 实施例 1
向 5.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 30mL甲醇， 加热至 65°C， 搅拌使固 体完全溶解；待 CDB-2914原料完全溶解后，缓慢加入 100ml水；待有固体析出后， 继续在 65°C保温搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.7g产品， 质量 收率为 94%， HPLC纯度为 99.0%。
取本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物样品， 在具有 1.5460埃（A) 的波 长€^、 1.54439埃 （A) 的波长 α 2的辐射源， 强度比 α ι/ α 2为 0.5， 40kV电压和 30mA 电流强度的 Dedye-Scherrer INEL CPS- 120设备中测定的粉末 X射线衍射 (XRPD)谱图如图 1所示，由图 1可见：所制得的 CDB-2914的无定形物在 XRPD 图谱中不含有可辨认的衍射峰形。 实施例 2
向 5.0g CDB-2914 (异丙醇半溶剂化物） 原料中加入 30mL甲醇， 加热至 65 V， 搅拌使固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 100ml水； 待 有固体析出后， 继续在 65°C保温搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.6g产品， 质量收率为 92%， HPLC纯度为 99.1%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 3
向 2.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 30mL甲醇， 加热至 50°C， 搅拌使固 体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 60ml水； 待有固体析出后， 继续在 50°C保温搅拌 3小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 1.8g产品， 质量 收率为 90%， HPLC纯度为 99.0%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 4
向 4.0g CDB-2914 (异丙醇半溶剂化物） 原料中加入 20mL甲醇， 加热至 60 V， 搅拌使固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 60ml水； 待 有固体析出后， 继续在 60°C保温搅拌 2小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 3.6g产品， 质量收率为 90%， HPLC纯度为 99.1%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 5
向 5.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 50mL乙醇， 加热至 78°C， 搅拌使固 体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 100ml异丙醚； 待有固体析 出后， 自然降温至 50°C， 继续保温搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得 到 4.62g产品， 质量收率为 92.4%， HPLC纯度为 99.0%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 6
向 2.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 20mL异丙醇， 加热至 60°C， 搅拌使 固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 30ml正己垸； 待有固体 析出后， 继续保温 60°C搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 1.83g产 品， 质量收率为 91.5%， HPLC纯度为 99.1%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 7
向 2.0g CDB-2914 ( (异丙醇半溶剂化物）） 原料中加入 30mL正丁醇， 加热至 70°C， 搅拌使固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 30ml甲基 叔丁基醚； 待有固体析出后， 继续保温 70°C搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h, 得到 1.81g产品， 质量收率为 90.5%， HPLC纯度为 99.2%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 8
向 2.0g CDB-2914 ( (异丙醇半溶剂化物）） 原料中加入 20mL乙酸乙酯， 加热 至 65°C， 搅拌使固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 40ml正 己垸； 待有固体析出后， 继续保温 65°C搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 1.80g产品， 质量收率为 90.0%， HPLC纯度为 99.3%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 9
向 2.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 30mL乙酸乙酯， 加热至 60°C， 搅拌 使固体完全溶解； 待 CDB-2914原料完全溶解后， 缓慢加入 30ml异丙醚； 待有固 体析出后， 继续保温 60°C搅拌 4小时； 过滤， 于 60°C减压干燥 12h， 得到 1.82g 产品， 质量收率为 91.0%， HPLC纯度为 99.1%。
本实施例所制得的 CDB-2914的无定形物的 XRPD谱图如图 1所示。 实施例 10: 溶解性实验
取过量的已知结晶物（晶型 A)和本发明的无定形物样品（实施例 1〜9制得）， 分别加至 0.5ml水中， 然后通过超声操作数分钟（约 3分钟）将其分散和溶解； 在 室温静置 30min后， 通过离心操作分离上清液； 通过 HPLC法测定上清液中的样 品浓度 （定义为表观溶解度）， 测定结果见表 3所示。
表 3 溶解度测定结果
Figure imgf000008_0001
由表 3可见： 与 CDB-2914的已知结晶物 (晶型 A)相比， 无定形物具有良好的 溶解性。 CDB-2914的无定形物的溶解度为晶型 A的 8倍。 实施例 11: 稳定性实验
取上述实施例所制得的 CDB-2914的无定形物样品， 在 80°C减压干燥 8h， 再 真空干燥 15h。 经 XRPD、 DSC, TGA及 IR分析得知， 热处理后的产品仍为无定 形产品， XRPD谱图与图 1相同， 说明本发明所制得的 CDB-2914的无定形物具有 热稳定性。 实施例 12: 吸湿性实验
使用微量天平 （MBA300W，WTI 公司， USA) 评价无定形物的吸湿性。 将置 于玻璃架上的样品悬挂在调节于 25°C的装置中，并在相对湿度 5%至 95%之间跟踪 样品重量的变化。 在各个测定点 （相对湿度） 以 2 分钟间隔测定样品的重量； 变 化量达到 0.2%以内的时间点的重量单位为最终值。
图 2为本发明所制得的 CDB-2914的无定形物的吸湿性图谱， 由图 2可见：所 述的 CDB-2914的无定形物具有低吸湿性。 实施例 13: 药物组合物
取 100 g实施例 1〜9任一制得的 CDB-2914的无定形物， 与 4倍重量的淀粉 混合均匀后， 按常规方法制成片剂。

Claims

权 利 要 求
1、 一种 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕甾 -4，9-二烯 -3，20- 二酮 （CDB-2914 ) 的无定形物， 其特征在于： 基本具有图 1所示的粉末 X射线衍 射图谱。
2、 一种权利要求 1所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤：
a) 用有机溶剂溶解 CDB-2914原料， 溶解温度为 50〜78°C；
b) 待 CDB-2914原料完全溶解后， 加入反溶剂；
c) 待有固体析出后， 继续保温搅拌 2〜4小时；
d) 过滤， 干燥。
3、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述的 CDB-2914原料为任意已知的晶型。
4、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述的溶解温度为 50〜65°C。
5、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述的 CDB-2914原料与有机溶剂的配比为 lg CDB-2914原料用 5〜15ml有机溶 剂。
6、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述反溶剂的加入量为 lg CDB-2914原料加入 2〜30ml。
7、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 正丁醇、 异丙醇或乙酸乙酯。
8、 根据权利要求 2所述的 CDB-2914的无定形物的制备方法， 其特征在于： 所述的反溶剂为水、 正己垸、 正庚垸、 异丙醚或甲基叔丁基醚。
9、 一种 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕甾 -4，9-二烯 -3，20- 二酮 （CDB-2914) 的无定形物， 其特征在于， 所述无定形物按如下方法制得， 所 述方法包括步骤： 提供一 CDB-2914 原料的有机溶剂溶液， 在反溶剂存在时， 在 50〜78°C下， 进行析晶， 从而得到 CDB-2914的无定形物。
10、 一种药物组合物， 其特征在于， 所述组合物包含：
(a) 权利要求 1或 9所述的无定形物； 以及
(b) 药学上可接受的载体或赋形剂。
PCT/CN2012/078908 2011-07-22 2012-07-20 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 WO2013013594A1 (zh)

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