WO2012168664A1 - 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent - Google Patents
4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012168664A1 WO2012168664A1 PCT/FR2012/051287 FR2012051287W WO2012168664A1 WO 2012168664 A1 WO2012168664 A1 WO 2012168664A1 FR 2012051287 W FR2012051287 W FR 2012051287W WO 2012168664 A1 WO2012168664 A1 WO 2012168664A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- propoxy
- hexahydrocyclopenta
- benzamide
- treatment
- pyrrol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the present invention relates to 4- ⁇ 3 - [/ - "/ ij, -liexariydiOcyclopenta [c] pyri l-2 (lH) - yl] propoxy ⁇ benzamide 5 process for its preparation and pharmaceutical compositions which contain it.
- the compound of the present invention is of particular pharmacological interest for its interaction with central histaminergic systems in vivo.
- the aging of the population has also led to a large increase in the incidence of age-related neuropathologies, including Alzheimer's disease.
- age-related neuropathologies including Alzheimer's disease.
- the main clinical manifestations of cerebral aging and especially age-related neuropathologies are deficits in memory and cognitive functions that can lead to dementia.
- histamine via central histaminergic systems plays a role of neurotransmitter or neuromodulator in physiological or physiopathological situations (Pell and Green, Annu, Rev. Neurosci., 1986, 9, 209 Schwartz et al., Physiol Rev., 91, 71, 1-51).
- histamine is involved in various physiological and behavioral processes such as thermoregulation, neuroendocrine regulation, nociception, circadian rhythm, cataleptic states, motor skills, aggressiveness, eating behavior, learning and memorization, as well as synaptic plasticity (Hass et al., Histaminergic Neurons: Morphology and Fiinction, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208, Brown et al., Prog Neurobiology, 2001, 63, 637-672, Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).
- hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl derivatives described in WO2005 / 089747 present a cis-type configuration, while the azabicyclic ring of the compound of the present invention has a trans configuration.
- this new compound opens the way not only to new treatments for cognitive disorders linked to cerebral aging, neurodegenerative diseases or head trauma, but also to the treatment of psycho-behavioral disorders associated with these pathologies such as sleep disorders. apathy and / or depressive states.
- the pharmacological profile of the compounds of the invention also makes it possible to envisage new treatments in the psychiatric field, for mood or sleep disorders, for example.
- the compound of the present invention corresponds to a racemic mixture of two enantiomers which are 4- [3 - ((3aR, 6aR) -transhexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl) pi-poxy] benzamide and 4- [3 - ((3aS, 6aS) -trans ⁇ hexahydrocyclopenta [c] pyn * ol-2 (lH) -yl) propoxy] benzamide.
- the compound can occur in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or base.
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
- hydrochloric acid is particularly preferred.
- the invention also extends to the process for the preparation of 4- ⁇ 3- [trans-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide, characterized in that the starting material used is of formula (I):
- 4- ⁇ 3 - [(1-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzoic acid can be used as a synthetic intermediate and lead to 4- ⁇ 3- [trans- hexahydiOcyclopenta [cpyrrol-2 (1H) -yl] p-poxybenzamide by coupling with ammonia under standard conditions described in the literature.
- 4- ⁇ 3- [traf7i, -hexahydiOcyclopenta [c] pynOl-2 (lH) -yl] piOpoxy ⁇ benzoic acid can be converted to 4- ⁇ 3- [traiw iexahydrocyclopenta [c] pyrrol 2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzoyl by conventional transformations.
- the latter compound can be used as a synthetic intermediate and lead to 4- ⁇ 3- [tram-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide by coupling with ammonia under standard conditions. described in the literature.
- 4- ⁇ 3- [t-O-hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide can also be obtained by condensation with ammonia, using a 4- ⁇ 3- [ Alkyl tris - hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzoate or benzyl 4- ⁇ 3- [trans-hexahydrocyclopenta [c '] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzoate these latter compounds can be prepared via the corresponding carboxylic acid or acyl chloride presented above.
- the compound of the invention may be useful in the treatment of cognitive disorders related to cerebral aging or to neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Lewy body dementia, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, vascular dementia, in new treatments for trauma-related cognitive disorders cranial, but also in the treatment of psycho-behavioral disorders associated with these pathologies such as sleep disorders, apathy and anxio-depressive states. Sleep disorders associated with Alzheimer's disease and Parkinson's disease, such as daytime hypersomnolence, are particularly targeted.
- the compound may be useful in the treatment of mood disorders, pain, as well as in the treatment of sleep disorders, sleep-wake rhythm and Attention Deficit Hyperactivity Syndrome (ADHD).
- Sleep disorders include narcolepsy and sleep apnea. Sleep disorders such as hypersomnias occurring during obstructive sleep apnea syndrome or attention deficit hyperactivity syndrome, as well as daytime sleepiness are also targeted.
- the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing 4- ⁇ 3 - [(cyclohexahydio) cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- the mass fraction of active ingredient is between 1 and 50%.
- compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
- the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.05 mg and 500 mg per 24 hours. for treatment in 1 to 3 doses per day.
- the combination of a compound of formula (I) with an acetylcholinesterase inhibitor is also an integral part of the invention, and more particularly the combination of a compound of formula (I) with donepezil, rivastigmine or galantamine. Associations of this type can be used in the treatment of cognitive disorders associated with Alzheimer's disease.
- the following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
- the structures of the compounds, described in the examples, were determined according to the usual spectrophotometric techniques (infrared, NMR, mass spectrometry, etc.).
- Step 2 trans-1, 2-bis- (Methanesitylonyloxymethyl) cyclopentane
- Step 5 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide
- NMRI mice (18-20 g) are orally treated with the compounds of the present invention or their vehicle (20 ml / kg).
- the animals are sacrificed, the brains are removed, frozen in liquid nitrogen, weighed and homogenized in 0.1 N HCl at 4 ° C.
- the homogenates are centrifuged (15000 g, 17 min, 4 ° C). The supernatants are recovered and aliquoted. The aliquots are frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until analyzed.
- the determination of the brain levels of N T- methylhistamine is carried out by capillary electrophoresis.
- the tissue levels of N T- methyl staminate are expressed in ⁇ / g of fresh brain.
- the comparison of the brain levels of N T- methylhistamine between the vehicle-treated animals (controls) and the animals treated with the compounds of the present invention is carried out by a one-way analysis of variance followed, if necessary, by a complementary analysis (test Dunnett).
- HydiOxypropylcellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 20 g
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et ses énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Description
4-{3-[rR^iVS-HEXAHYDROCYCLOPENTA[qPYRROL-2(lH -YL]
PROPOXY}BENZAMIDE,
SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LE CONTIENNENT
La présente invention concerne le 4-{3-[/;-«/ïj,-liexariydiOcyclopenta[c]pyri l-2(lH)- yl]propoxy}benzamide5 son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
Le composé de la présente invention est particulièrement intéressant d'un point de vue pharmaco logique pour son interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo.
Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence.
Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pell et Green, Annu, Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1 91, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and fiinction, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001 , 63, 637- 672 ; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).
Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes
extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. Neurobiol , 2000, 63, 637-672; Passani et al., NetiroscL Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-1 13). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aiguës et chroniques, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.
Les dérivés de type hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl décrits dans la demande WO2005/089747 présentent une configuration de type cis, alors que le noyau azabicyclique du composé de la présente invention a une configuration trans.
Au niveau neurologique, ce nouveau composé ouvre la voie non seulement à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour les troubles de l'humeur ou du sommeil par exemple.
Plus particulièrement, le composé de la présente invention correspond à un mélange racémique de deux énantiomères qui sont le 4-[3~((3aR,6aR)-trans- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(ÎH)-yl)pi poxy]benzamide et le 4-[3-((3aS,6aS)-trans~ hexahydrocyclopenta[c]pyn*ol-2(lH)-yl)propoxy]benzamide. Le composé peut se présenter
sous la forme d'un sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifiuoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbuty lamine, etc.
Parmi les acides, l'acide chlorhydrique est particulièrement préféré.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du 4-{3-[trans- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I) :
dans laquelle Hal est un atome d'halogène et W représente une fonction -CONH2, - COOH, -COOR ou -CN, R étant un groupement (CrC6)alkyle ou benzyle, sur lequel on condense le tra«s-octahydiOcyclopenta|c]pyiTole, pour conduire directement au 4-{3-^/j ra-hexahydrocyclopenta[c]pyri l-2(lH)-yl]propoxy}benzamide lorsque W=- CONH2, ou à l'un de ses homologues acide, ester ou nitrile, ces derniers composés pour lesquels W=^-COOH, -COOR ou -CN étant ensuite transformés en leur homologue amide pour conduire au 4~{3~[tr m- hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable
et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
Le composé de formule (I) et le //vm5'-octahydrocyclopentajc]pyrrole sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature,
L ' acide 4- { 3 - [ ra '-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2( 1 H)-yl]propoxy } benzoïque peut être utilisé en tant qu'intermédiaire de synthèse et conduire au 4-{3-[trans- hexahydiOcyclopenta[cjpyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide par couplage avec l'ammoniac dans des conditions classiques décrites dans la littérature.
De même, l'acide 4-{3-[traf7i,-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy} benzoïque peut être transformé en chlorure de 4-{3-[traiw iexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzoyle par des transformations classiques. Ce dernier composé peut être utilisé en tant qu'intermédiaire de synthèse et conduire au 4-{3-[tram- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide par couplage avec l'ammoniac dans des conditions classiques décrites dans la littérature.
De plus, le 4-{3-[t/OOi-hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide peut aussi être obtenu par condensation avec l'ammoniac, en utilisant un 4-{3-[tra - hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzoate d'alkyle ou un 4-{3-[trans- hexahydrocyclopenta[c']pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzoate de benzyle, ces derniers composés pouvant être préparés via l'acide carboxylique ou le chlorure d'acyle correspondant présentés précédemment.
Enfin, il est également possible d'obtenir le 4-{3-[/ram-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide en hydroîysant le 4-{3-[tram- hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy}benzonitrile.
Au niveau neurologique, le composé de l'invention peut être utile dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles
que la maladie d 'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. Les troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson, tels que les hypersomnolences diurnes, sont particulièrement visés.
Au niveau psychiatrique, le composé peut être utile dans le traitement des troubles de l'humeur, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes sont également visés.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant le 4- { 3 - [/rara-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2( 1 H)-yl]propoxy} benzamide en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour. L'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase fait aussi partie intégrante de l'invention, et plus particulièrement encore l'association d'un composé de formule (I) avec le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
Préparation 1 : 4-(3-Bromopropoxy)benzamide
Un mélange de 16 g de 4-hydroxybenzamide, 59 mL de 1,3-dibromopropane et 38 g de carbonate de césium est agité dans 600 mL d'acétonitrile à la température du reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. L'insoluble est filtré, la phase organique est décantée, relavée avec de l'eau et concentrée. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec le système d'éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1. le produit du titre est obtenu sous forme solide.
Exemple 1 : 4-{3-[//Y///i-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide
Stade 1 : tram -l,2-bis-(Hydroxyméthyl)cyclopentane
Dans un ballon sous atmosphère d'argon contenant 4,0 g d'hydrure d'aluminium lithium en suspension dans 170 mL de tétrahydrofuranne anhydre sous agitation à température ambiante, sont ajoutés par portions 8 g d'acide /r<my- 1,2-cycIopentanedicarboxylique. Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante, puis versé dans un flacon contenant 100 mL de glace et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après un demi-heure d'agitation,
la phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. Les jus organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés. Le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de silice avec un système d'élution acétate d'éthyle/dichlorométhane 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
Stade 2 : trans-1, 2-bis-(Méthanesitlfonyloxyméthyl)cyclopentane
Dans un ballon sous atmosphère d'argon contenant une solution de 4,5 g de lrans-l ,2-bis- (hydroxyméthyl)cyclopentane et 7,7 g de triéthylamine dans 250 mL de dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 5,3 mL de chlorure de mésyle. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulphate de sodium et concentrée. L'huile résiduelle est concrétée dans l'éther de pétrole pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre.
Stade 3 : Chlorhydrate de 2-benzyl-trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole
Un mélange composé de 2 g de trara-l,2-bis-(méthanesulfonyloxyméthyl)cyclopentane, 3 mL de triéthylamine et 0,64 g de benzylamine dans 15 mL de tétrahydrofuranne est agité pendant 50 minutes à 150 °C dans un four à microondes. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le système d'élution dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 98/2/0,5. Le produit est cristallisé sous forme de chlorhydrate dans une solution d'éthanol chlorhydrique, puis filtré. Le composé du titre est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
Stade 4 : Chlorhydrate de lrans~octahydrocyclopenta[c]pyirole
Un mélange de 1,54 g de chlorhydrate de 2-benzyl-tra/w-octahydrocyclopenta[c]pyrrole et 0,4 g de palladium sur charbon à 10% dans 35 mL de méthanol est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène à la pression d'1,3 bar pendant 48 heures. Après filtration et concentration à sec, le produit du titre est obtenu sous forme solide.
Stade 5 : 4-{3-[trans-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide
Un mélange de 0,306 g de 4-(3-bromopropoxy)benzamide obtenu dans la Préparation
0,21 g de chlorhydrate de /ra»i,-octahydrocyclopenta[c]pyn le, 0,7 mL
diisopropyléthylamine et 0,036 g d'iodure de sodium dans 15 mL d'acétonitrile, est chauffé à la température de reflux du solvant. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le système d'éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 28% 90/10/5. Après évaporation des solvants, on obtient le produit du titre sous forme solide.
Microanalyse élémentaire :
% C % N
Calculé 70,80 8,39 9, 71
Trouvé 70,04 8,32 9,53
ETUDE PHARMACQLQGIQUE
EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la NT-Méthylhistamine chez la souris NMRI
Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261- 1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de NT-Méthylhi staminé, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de NT-Méthylhi staminé signe une augmentation du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
Des souris NMRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC10 0,1 N à 4 °C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 min, 4 °C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 °C jusqu'à leur analyse.
La détermination des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de NT-Méthylhi staminé sont exprimés en μξ/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett).
Les résultats montrent que le composé de l'Exemple 1 est capable d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales endogènes de NÎ-Méthylhistamine de 57% à la dose de 1 mg/kg PO, et de 67% à la dose de 10 mg/kg PO. Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
EXEMPLE B : Compositions pharmaceutiques
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg :
4-{3-[trw?i-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide 100 g
HydiOxypropylcellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 20 g
Amidon de blé 150 g
Lactose 900 g
Stéarate de magnésium 30 g
Claims
1. 4-{3-[ira«ly-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide et ses énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé de préparation du 4-{3-[iram-hexahydrocycïopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I) :
dans laquelle Hal est un atome d'halogène et W représente une fonction -CONH2, - COOH, -COOR ou -CN, R étant un groupement (Ci-C6)alkyle ou benzyle, sur lequel on condense le /ram'-octahydiOcyclopentafcJpyrrole, pour conduire directement au 4-{3-[fr(7/îi-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide lorsque W=- CON¾, ou à l'un de ses homologues acide, ester ou nitrile, ces derniers composés pour lesquels W=^COOH, -COOR ou CN étant ensuite transformés en leur homologue amide pour conduire au 4-{3-[tr ns- hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
3. Composés suivants :
- acide 4-{3-[fra/7.y-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy}benzoïque,
- chlorure de 4-{3-[ ,/--7w-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy} benzoyle,
- 4-{3-[imra-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)-yl3propoxy}benzoate d'alkyle,
- 4-{3-[/ra«A,-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzoate de benzyle,
- 4- {3 -[/ri//7^-hexahydrocyclopenta[c]pyri l-2( 1 H)-yl]propoxy}benzonitrile. utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse du 4-{3-[tra/M-hexahydiOcydopenta[c]pyiml- 2( 1 H) -yl] propoxy } benzami de .
4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé de la revendication 1 , ou l'un de ses énantiomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base phamiaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires.
7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des troubles psychocomportementaux tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 pour son utilisation dans le traitement des troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, de la douleur-, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperacti ité avec déficits attentionnels.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation dans le traitement des troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes.
11. Association du 4-{3-[/rai71s,-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy} benzamide selon la revendication 1 avec un inhibiteur de Pacétylcholinesterase.
12. Association du 4-{3-[/ri/f?,,i'-hexahydi cyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy} benzamide selon la revendication 1 avec le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine.
13. Association selon la revendication 1 1 ou 12 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés aux maladies neurodégénératives.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1101747 | 2011-06-08 | ||
| FR1101747A FR2976286B1 (fr) | 2011-06-08 | 2011-06-08 | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012168664A1 true WO2012168664A1 (fr) | 2012-12-13 |
Family
ID=44508420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2012/051287 Ceased WO2012168664A1 (fr) | 2011-06-08 | 2012-06-08 | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2976286B1 (fr) |
| WO (1) | WO2012168664A1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015032966A1 (fr) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Sanofi | Antagoniste des récepteurs h3 combiné à un inhibiteur de la cholinestérase et utilisé dans le cadre du traitement de la maladie d'alzheimer |
| US9789102B2 (en) | 2012-04-06 | 2017-10-17 | Sanofi | H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005089747A1 (fr) | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2010043787A1 (fr) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Les Laboratoires Servier | Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
-
2011
- 2011-06-08 FR FR1101747A patent/FR2976286B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-08 WO PCT/FR2012/051287 patent/WO2012168664A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005089747A1 (fr) | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2010043787A1 (fr) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Les Laboratoires Servier | Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| BROWN ET AL., PROG. NEUROBIOL., vol. 63, 2000, pages 637 - 672 |
| BROWN ET AL., PROG. NEUROBIOLOGY, vol. 63, 2001, pages 637 - 672 |
| HASS ET AL.: "Histamiergic neurones: morphology and function", 1991, CRC PRESS, pages: 196 - 208 |
| MACHIDORI ET AL., BRAIN RESEARCH, vol. 590, 1992, pages 180 - 186 |
| PASSANI ET AL., NEUROSCI. BIOBEHAV. REV., vol. 24, 2000, pages 107 - 113 |
| PELL; GREEN, ANNU. REV. NEUROSCI., vol. 9, 1986, pages 209 - 254 |
| SCHWARTZ ET AL., PHYSIOL. REV., vol. 71, 1991, pages 1 - 51 |
| SMITH ET AL., NEUROIMMUNOMODULATION, vol. 14, 2007, pages 317 - 325 |
| TAYLOR; COLI, BIOCHEM. PHARM., vol. 44, 1992, pages 1261 - 1267 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9789102B2 (en) | 2012-04-06 | 2017-10-17 | Sanofi | H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease |
| WO2015032966A1 (fr) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Sanofi | Antagoniste des récepteurs h3 combiné à un inhibiteur de la cholinestérase et utilisé dans le cadre du traitement de la maladie d'alzheimer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2976286A1 (fr) | 2012-12-14 |
| FR2976286B1 (fr) | 2013-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1720544B1 (fr) | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2663934A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0338939A1 (fr) | Dérivé de l'histamine, sa préparation et son application en thérapeutique | |
| CN86107544A (zh) | 黄酮衍生物的制备方法 | |
| EP1692114B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZIMIDAZOLE ET D&rsquo;IMIDAZO-PYRIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
| EP1275647B1 (fr) | Dérivés d'octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2012168664A1 (fr) | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| WO2011070251A1 (fr) | Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| CA2256247C (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de praparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU80470A1 (fr) | "noveaux derives de 4-animo-2-(piperazin-1-yl ou homopipe-razin-1-yl)-quinazoline, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. | |
| CA2782469C (fr) | Derives azabicyclo [3.1.0] hex- 2 -yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2004043952A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2133333A1 (fr) | Noveaux dérivés azabicycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1721896A1 (fr) | Dérivés de phénylpyridinylpiperazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH615673A5 (fr) | ||
| EP2332910B1 (fr) | Nouveaux dérivés azabicyclo[3.2.0] hept-3-yl, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3105135B2 (ja) | 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 | |
| WO2011070252A1 (fr) | Derives d'azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3 | |
| HU191677B (en) | Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents | |
| FR2690442A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'Angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant . | |
| HK1139679A (zh) | 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 | |
| FR2537139A2 (fr) | Nouveau derive de la n-dihydrothiazolyl 3-quinoleine carboxamide, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions le renfermant | |
| FR2494114A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives du cycloheptindolol et de leurs sels et compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12731548 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 12731548 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |