WO2012146810A1 - Procedimiento de obtención de amino alcoholes y diaminas quirales - Google Patents

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Alicia Boto Castro
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the alkylation of glycine enolates is a versatile reaction that has also allowed to obtain ⁇ -hydroxy amino acids (conversion 1 ⁇ 4, Scheme 2) and ⁇ , ⁇ -diamino acids. All these procedures are described, for example, in R. Lépine, A.-C. Carbonnelle, J. Zhu, Synlett 2003, 1455-1458. A. Okada, T. Shibuguchi, T. Ohshima, H. Masu, K. Yamaguchi, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4564-4567.
  • Hydroxy amino acids or chiral diamino acids such as compounds 2-4, can be easily transformed into cyclic derivatives of general formula 5 (see scheme 3). These cyclic derivatives will serve as substrates for the sequential process described in the present invention, a radical decarboxylation compound coupled to oxidation and the addition of a nucleophile, which replaces the C0 2 H carboxyl group with other R 2 side chains.
  • the process is stereoselective, and optically pure products are obtained, which is key to its commercial interest.
  • the products in the document and in the invention are different: in the document they are non-chiral pyrrolidines and piperidines, while in the invention they are chiral amino alcohols or diamines.
  • C. Saavedra, R. Hernández, A. Boto, E. Alvarez, J. Org. Chem. 2009, 74, 4655-4665 discloses the transformation of an ⁇ -amino acid (V) into a ⁇ -amino ester (VI) by decarboxylation-oxidation reaction and subsequent reaction of the acyliminium intermediate with a silyl cetena. The reaction takes place "one-pot", without isolation of intermediates.
  • Z is a peptide chain, it can act as a chiral auxiliary, giving rise to a stereoselective reaction (see Scheme 5).
  • the stereoselectivity is moderate, while in the invention it is very high, because instead of using a chiral auxiliary on nitrogen, it starts from cyclic derivatives of the starting amino acids.
  • the oxygenated function in position 4 would give a cis product. If what is desired is the trans, while retaining the oxygen function, a different strategy must be used to generate stereo control.
  • the iodine ion is formed in a pyrrolidine, and the oxygenated function in position 4 is external to the cycle
  • the iodine ion is formed in an oxazolidine, in which the oxygenated function is part of a cycle, with a group (R) alkyl in position 3 or 4.
  • step c) is a stereoselective cycloaddition of a diene-type nucleophile to the acyliminium ion formed in step b), generating a compound of general formula (6b), where A, B, C, D can be independently H, alkyl, aryl, etc.
  • the process of the present invention allows the transformation of readily available starting products, hydroxy- and diamino acid derivatives, into a greater variety of amino alcohols and chiral diamines, some with a high structural complexity, and with high optical purity, of 99% or higher.
  • This transformation takes place in very mild conditions, using reagents compatible with most of the functional groups, without heating at high temperatures, and preferably using visible light as the process activation energy.
  • the sequential process of the present invention takes place directly, without isolation of intermediates.
  • the use of this sequential process can be considered "green chemistry", since it is not necessary to isolate the intermediates, materials such as solvents and chromatography material are saved, time is saved, and the amount of waste generated is reduced.
  • the radical decarboxylation and oxidation steps are carried out with the benzene-iodine (diacetoxyiodo) system, in the presence of radiation or other sources of energy.
  • the benzene-iodine (diacetoxyiodo) system in the presence of radiation or other sources of energy.
  • other radical cleavage reagents such as lead tetraacetate, mercury oxide-iodine, etc.
  • the activation energy of the cleavage is visible light; for the connoisseur of the subject it could also be light of greater energy, for example UV, heat, or microwave.
  • sunlight is sufficient to effect decarboxylation, to ensure the reproducibility of the reaction it is preferred to use an 80 W tungsten filament lamp, available in hardware stores as a light source.
  • the radical decarboxylation-oxidation times may vary between 10 min and 6 h, but are preferably 30 min to 3 h.
  • the temperature may vary between -100 ° C to 70 ° C depending on the nucleophile and Lewis acid used, but preferably is from -78 ° C to 0 ° C.
  • acids including organocatalytic acids, or certain Bronsted acids can be used.
  • the addition times may vary from minutes to days, but preferably they are 2-6 h.
  • the substrate (5) is treated with (diacetoxyiodo) benzene and iodine, which generates an acylhypoiodite which in the presence of visible light is cleaved generating the C-radical (8).
  • the compounds of formula (5) of the present invention can be obtained respectively from commercial hydroxy amino acids or diamino acids following the procedure similar to that used in example 1 to obtain the threonine derivative (5a) .
  • the amino alcohols or chiral diamines of formula (6) can be functionalized, for example by dihydroxylation, aminohydroxylation, epoxidation, etc., to give rise to new derivatives.
  • many hydroxy amines and chiral diamines are high value commercial reagents; Its applications in the pharmaceutical industry are also very important.
  • bioactive products such as alkaloids [RW Bates, K. Sa-Ei, Tetrahedron 2002, 58, 5957-5978; FX Felpin, J. Lebreton, Tetrahedron 2004, 60, 10127-10153] and iminoaz ⁇ cares [BG Davis, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 652-671; VH Lillelund, HH Jensen, X. Laing, M. Bols, Chem. Rev. 2002, 102, 515-553; N. Asano, RJ Nash, RJ Molyneux, GWJ Fleet, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680]. They are also found in synthetic drugs [S. Kállstrom, R.
  • heteroaryl can be easily transformed, for example by reduction, oxidation, Diels-Alder and other cycloadditions, and can lead to libraries of 1,2-amino alcohols ( A. Boto, L. Alvarez, Furan and its derivatives, in Heterocycles in Natural Product Synthesis, Eds. KC Majumdar, SK Chattopadhyay, 201 1, Chapter 4, Wiley-VCH, ISBN: 978-3-527- 32706-5) .
  • the sequential decarboxylation-oxidation-addition process and its variant, the decarboxylation-oxidation-cycloaddition reaction allow cyclic carboxylates of hydroxy amino acids to be converted into trans-disubstituted amino alcohols.
  • the process also allows the conversion of acidic diamino ureas into trans-disubstituted diamines. Since trans isomers can be easily transformed into cis diastereomers using the Mitsunobo reaction or related methodologies [T. Y. S. But, P. H. Toy, Chem. As ⁇ an J. 2007, 2, 1340-1355; K. C. K. Swamy, N. N. B. Kumar, E. Balaraman, K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651], this process would be used to prepare both isomers, which is very interesting for their commercialization.
  • a further object of the present invention is the use of the described process to prepare libraries of novel derivatives of the compounds of formula (6a) and (6b), which could be used as such or derivatized to obtain bioactive products such as alkaloids or iminoaz ⁇ res, or to obtain chiral ligands.
  • the product (5a) is prepared from commercial threonine esters (1 1) (Scheme 9).
  • the substrate (5a) was obtained, it was dissolved in dry dichloromethane and treated with a mixture of (diacetoxyiodo) benzene (DIB, 2 equiv) and iodine (1 or 0.5 equiv, see Table 1), radiating with visible light at temperature ambient (25 ° C). Although sunlight is sufficient to effect decarboxylation, an 80 W tungsten filament lamp, available at hardware stores, was used as a light source to ensure the reproducibility of the reaction.
  • DIB diacetoxyiodo) benzene
  • iodine 1 or 0.5 equiv, see Table 1
  • Example 3 Example of excision-oxidation-allylation and application to the synthesis of heterocycles.
  • the substrate (5a) (Scheme 1 1) was treated with (diacetoxyiodo) benzene and iodine in the presence of visible light. After checking by TLC that the starting product had been completely transformed, it was cooled to 0 ° C, the nucleophile (allyl trimethylsilane) was added and finally, the Lewis acid (boron trifluoride etherate).
  • the / V-alkylation of the trans- (15) compound was carried out, giving rise to the diolefin (16) in good yield (86%).
  • a ring closure metathesis reaction was then carried out with the first generation Grubbs catalyst, obtaining the azocin derivative (17).
  • These heterocycles can in turn be functionalized, for example by dihydroxylation, aminohydroxylation, or epoxidation, to give rise to a library of compounds such as alkaloid analogs or iminoaz ⁇ cares.
  • the compound (5a) (160 mg, 1.1 mmol) was obtained according to the conditions of the General Excision-Arylation Procedure, using 2-methylfuran as the nucleophile (0.4 mL, 4.4 mmol) and TMSOTf as the Lewis acid (0.6 mL, 3.3 mmol), and adding them at a temperature of -78 ° C.
  • the product was purified by silica gel chromatography (hexanes / AcOEt, 7: 3), giving rise to the furan derivative (19) (1,16 mg, 58%).
  • Example 5 Examples of excision-oxidation-aza Diels-Alder. In this case, the decarboxylation was coupled to an aza-Diels-Alder reaction, allowing to obtain bi- or polycyclic derivatives (Scheme 14). Different conditions were tested, varying the addition temperature of diene (-78 ° C or 0 ° C), Lewis acid (BF 3 " OEt 2 , TMSOTf, Cu (OTf) 2 or TiCI 4 ) and the amounts of reagents .
  • the best reaction conditions may vary depending on the type of diene.
  • electron rich dienes such as Danishefsky diene or 1-trimethylsiloxy-1, 3-butadiene (Scheme 15)
  • the best results were obtained with Znl 2 at 0 ° C.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento secuencial de conversión de un sustrato de fórmula general (5), donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo y n = 0 ó 1, en un producto de fórmula general (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; o R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilación radicalaria del sustrato (5); [b] oxidación del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7); y [c] adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión aciliminio (7) formado en la etapa [b]; obteniéndose productos (6) que tienen una alta pureza óptica. (F). La presente invención también se refiere a la utilización del procedimiento descrito para preparar bibliotecas de derivados nuevos de los compuestos de fórmula (6), que podrían usarse como tales o derivatizarse para obtener productos bioactivos como alcaloides o iminoazúcares, o bien para obtener ligandos quirales.

Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE AMINO ALCOHOLES Y DIAMINAS QUIRALES
Sector de la Técnica
La síntesis de amino alcoholes y diaminas quirales ha despertado mucho interés, ya que estos compuestos se encuentran en productos bioactivos, como alcaloides e iminoazúcares, en fármacos sintéticos y en ligandos quirales (catalizador de Corey, ligandos salen, etc). En la industria química, muchas hidroxi aminas y diaminas quirales son reactivos comerciales de alto valor; sus aplicaciones en la industria farmacéutica son también muy importantes.
Estado de la técnica Entre los métodos para la síntesis de amino alcoholes y diaminas quirales, se encuentran la hidroxiaminación asimétrica de dobles enlaces, la reducción selectiva de amino cetonas o hidroxiiminas, la adición asimétrica de nucleófilos a aldehidos o ¡minas, etc. (Chira! Reagents for Asymmetric Synthesis, en Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Ed: Leo A. Paquette, 2003, Wiley-VCH, Chichester).
Dentro de la adición asimétrica, uno de los métodos más empleados es la adición de enolatos de glicina a aldehidos en condiciones de transferencia de fase (conversión 1→2, Esq. 1 ). Este método permite obtener β-hidroxi-amino ácidos con buenos rendimientos y alta pureza óptica. Este procedimiento está descrito, por ejemplo, en T. Hashimoto, K. Maruoka, Chem. Rev. 2007, 107, 5656-5682. B. Lygo, B. I. Andrews, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518-525. T. Ooi, M. Kameda, M. Taniguchi, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685-9694.
De forma similar, la adición de los enolatos de glicina a ¡minas (conversión 1→3) da α,β-diamino ácidos, también con muy buenos rendimientos y buena estereoselectividad.
Figure imgf000003_0001
,β-diamino ácido
Esquema 1.
La alquilación de enolatos de glicina es una reacción versátil que ha permitido obtener también γ-hidroxi amino ácidos (conversión 1→4, Esquema 2) y α,γ-diamino ácidos. Todos estos procedimientos están descritos, por ejemplo, en R. Lépine, A.-C. Carbonnelle, J. Zhu, Synlett 2003, 1455-1458. A. Okada, T. Shibuguchi, T. Ohshima, H. Masu, K. Yamaguchi, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4564-4567.
Ph
Figure imgf000003_0002
Esquema 2
Los hidroxi amino ácidos o diamino ácidos quirales, como los compuestos 2-4, pueden ser transformados fácilmente en derivados cíclicos de fórmula general 5 (ver esquema 3). Estos derivados cíclicos servirán como sustratos para el proceso secuencial descrito en la presente invención, compuesto de descarboxilación radicalaria acoplada a oxidación y a la adición de un nucleófilo, que reemplaza el grupo carboxilo C02H por otras cadenas laterales R2.
Distintas variantes de dicho procedimiento secuencial ya se han descrito anteriormente. Sin embargo, en los documentos del estado de la técnica el procedimiento se aplica a sustratos diferentes, los derivados cíclicos (5), para dar productos diferentes (6). Asimismo, en los procesos secuenciales ya descritos hay pocos ejemplos de procesos estereoselectivos, y no se había determinado la influencia del sustituyente R en la estereoselectividad del proceso.
Figure imgf000004_0001
5 6
X = O ó NH R2, = alquil, alil,
R = alquil, aril aril, heteroaril n = o 1 R3 = H, alquilo
Esquema 3: Procedimiento secuencial para la conversión directa de (5) en (6).
En los precedentes (Esquema 4), el documento A. Boto, Y. de León, J. A. Gallardo, R. Hernández, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3461 -3468 divulga la transformación de o aminoácido (I), donde Z = acilo o carbamoilo y n = 1 -2, en un heterociclo a-sustituido (II), donde Nu = OH, O-alquilo, N-acilo y alquilo, por reacción de descarboxilación/oxidación y posterior alquilación del intermedio ¡minio (IV) con un nucleófilo. La reacción tiene lugar "one pot", sin aislamiento de intermedios, y da lugar a una mezcla racémica.
También describe una variante del procedimiento para obtener un sistema policíclico combinando la reacción de descarboxilación/oxidación con la reacción de aza-Diels- Alder, como en el caso anterior sin aislamiento de intermedios. [Para otros ejemplos de aza-Diels-Alder: P. Buonora, J. C. Olsen, T. Oh, Tetrahedron 2001 , 57, 6099-6138; K. A. Jorgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558-3588]. Los procesos descritos en el documento de Boto, Hernández et al no son estereoselectivos, y dan mezclas de los dos posibles isómeros. En cambio, en la invención el proceso es estereoselectivo, y se obtienen productos ópticamente puros, lo que es clave para su interés comercial. Además, los productos en el documento y en la invención son distintos: en el documento son pirrolidinas y piperidinas no quirales, mientras que en la invención son aminoalcoholes o diaminas quirales.
Figure imgf000005_0001
IV
Esquema 4
Por otro lado, C. Saavedra, R. Hernández, A. Boto, E. Alvarez, J. Org. Chem. 2009, 74, 4655-4665 divulga la transformación de un α-aminoácido (V) en un β-aminoéster (VI) por reacción de descarboxilación-oxidación y posterior reacción del intermedio aciliminio con una silil cetena. La reacción tiene lugar "one-pot", sin aislamiento de intermedios. En el caso que Z sea una cadena peptídica, ésta puede actuar como auxiliar quiral, dando lugar a una reacción estereoselectiva (ver Esquema 5). Sin embargo, en el documento la estereoselectividad es moderada, mientras que en la invención es muy alta, debido a que en vez de usar un auxiliar quiral sobre el nitrógeno, se parte de derivados cíclicos de los aminoácidos de partida.
Figure imgf000005_0002
Esquema 5 C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 12208-12209 y C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, D. M. Smith, K. A. Woerpel, J. Am. C em. Soc. 2005, 127, 10879-10884 describen la adición de un nucleófilo al doble enlace de un ión oxicarbenio, donde X = O, o ¡minio cíclico, donde X = N-acilo, con sustituyentes (R) en posición 4 (Esquema 6). La adición es estereoselectiva, y la estereoquímica depende de la naturaleza del sustituyente (R): si es alquilo, el producto será trans, y si es alcoxi o aciloxi, el producto será cis (ver Esquema 6). El proceso por el que se generan estos iones ¡minio es distinto al proceso secuencial descrito en la invención.
Figure imgf000006_0001
Esquema 6
Posteriormente, A. Boto, D. Hernández, R. Hernández, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3974-3977 aplican el proceso secuencial para obtener un ión ¡minio de tipo (IX), y utilizan el efecto estereoelectrónico descrito por Woerpel para obtener productos 2,4- cis similares a (X).
Por tanto, la función oxigenada en posición 4 daría un producto cis. Si lo que se desea es el trans, conservando la función oxigenada, hay que utilizar una estrategia distinta para generar estereocontrol. Así, mientras en el documento el ión ¡minio se forma en una pirrolidina, y la función oxigenada en posición 4 es externa al ciclo, en la presente invención, el ión ¡minio se forma en una oxazolidina, en que la función oxigenada forma parte de un ciclo, con un grupo (R) alquilo en posición 3 o 4. Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento secuencial (Esquema 7), en que un sustrato cíclico de fórmula general (5), donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo, n = 0 ó 1 , se convierte en un producto de fórmula general (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; en ocasiones R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo. Por tanto, este procedimiento permite reemplazar el grupo carboxilo por una gran variedad de sustituyentes alquilo, alilo, arilo, o bien generar un sistema bi- o policíclico. El procedimiento tiene una alta estereoselectividad y los productos se obtienen con alta pureza óptica (>99%).
Figure imgf000007_0001
6b
Esquema 7. Los hidroxi amino ácidos o diaminoácidos (5) se convierten en otras hidroxiaminas o diaminas (6) con alta pureza óptica. Etapas [a] y [b]: descarboxilación radicalaria-oxidación. Etapa [c]: Adición para dar (6a) o cicloadición para dar (6b). En un modo de realización preferente, se obtiene un compuesto de fórmula general (6a) [Esquema 7], donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo, n = 0 ó 1 y R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a) descarboxilación radicalaria de un compuesto de fórmula (5), b) oxidación del intermedio formado en la etapa a), y c) adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión aciliminio (7) formado en la etapa b). La rigidez conformacional del intermedio cíclico (7), y la existencia del centro estereogénico en posición β o γ, dan como resultado la adición estereoselectiva del nucleófilo. En una variante de este procedimiento, la etapa c) es una cicloadición estereoselectiva de un nucleófilo tipo dieno al ión aciliminio formado en la etapa b), generando un compuesto de fórmula general (6b), donde A, B, C, D pueden ser independientemente H, alquilo, arilo, etc. Preferentemente X = O, n = 0, R = alquilo C1 -C20 y R2 = alquilo C1 -C20 o cicloalquilo C3-C10, alilo, arilo tales como Ph-Y o heteroarilo tal como derivados del furano o pirrol, y A, B, C, D son preferentemente e independientemente H o alquilo.
El procedimiento de la presente invención permite la transformación de productos de partida fácilmente asequibles, derivados de hidroxi- y diaminoácidos, en una mayor variedad de amino alcoholes y diaminas quirales, algunos con una elevada complejidad estructural, y con alta pureza óptica, del 99% o superior. Esta transformación transcurre en condiciones muy suaves, usando reactivos compatibles con la mayor parte de los grupos funcionales, sin calentar a altas temperaturas, y usando preferentemente luz visible como energía de activación del proceso.
En un modo de realización preferente, el procedimiento secuencial de la presente invención tiene lugar de forma directa, sin aislamiento de intermedios. El uso de este proceso secuencial puede considerarse "química verde", ya que al no ser necesario aislar los intermedios, se ahorran materiales como disolventes y material para cromatografía, se ahorra tiempo, y se disminuye la cantidad de residuos generados.
Según un modo de realización preferente, las etapas de descarboxilación radicalaria y oxidación se realiza con el sistema (diacetoxiyodo)benceno-yodo, en presencia de radiación u otras fuentes de energía. Para el conocedor del tema, también pueden utilizarse otros reactivos de escisión radicalaria, como tetraacetato de plomo, óxido de mercurio-yodo, etc. Preferentemente, la energía de activación de la escisión es luz visible; para el conocedor del tema también podría ser luz de mayor energía, por ejemplo UV, calor, o microondas. Aunque basta la luz solar para efectuar la descarboxilación, para asegurar la reproducibilidad de la reacción se prefiere utilizar como fuente de luz una lámpara con filamento de tungsteno de 80 W, disponible en ferreterías.
Los tiempos de descarboxilación radicalaria-oxidación pueden variar entre 10 min y 6 h, pero son preferentemente de 30 min a 3 h.
En la etapa de adición, la temperatura puede variar entre -100 °C a 70 °C según el nucleófilo y el ácido de Lewis empleado, pero preferentemente es de -78 °C a 0 °C. Para el conocedor del tema, se pueden utilizar una gran variedad de ácidos, inclusive ácidos organocatalíticos, o ciertos ácidos de Bronsted. Los tiempos de adición pueden variar de minutos a dias, pero preferentemente son de 2-6 h. En el modo de realización preferente (Esquema 8), el sustrato (5) es tratado con (diacetoxiyodo)benceno y yodo, lo que genera un acilhipoyodito que en presencia de luz visible se escinde generando el C-radical (8).
O O
,X 1LJ Phl(OAc)2, l2, hv, CH2CI2 X R3"
X' NH
luego ácido Lewis,
FT "( )^C02H
nucleófilo de carbono (Nu),
incluyendo dienos
Figure imgf000010_0001
Esquema 8
Éste reacciona con yodo para dar la a-yodoamida (9), que es inestable y se convierte en el Λ/,Ο-acetal (10). Con el tiempo, o en presencia de un ácido de Lewis, el acetal (10) da lugar al ión aciliminio (7), que puede ser atrapado por nucleófilos de carbono para dar lugar a las aminas (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, R3 = H, alquilo; cuando la etapa final es una cicloadición, R2 y R3 están conectados formando un anillo.
Los compuestos de fórmula (5) de la presente invención, carbamatos o ureas cíclicas, se pueden obtener respectivamente a partir de hidroxi amino ácidos o diamino ácidos comerciales siguiendo el procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 1 para obtener el derivado de treonina (5a).
Los amino alcoholes o diaminas quirales de fórmula (6) pueden funcionalizarse, por ejemplo mediante dihidroxilación, aminohidroxilación, epoxidación, etc, para dar lugar a nuevos derivados. En la industria química, muchas hidroxi aminas y diaminas quirales son reactivos comerciales de alto valor; sus aplicaciones en la industria farmacéutica son también muy importantes.
Así, estos compuestos se encuentran en productos bioactivos, como alcaloides [R. W. Bates, K. Sa-Ei, Tetrahedron 2002, 58, 5957-5978; F-X. Felpin, J. Lebreton, Tetrahedron 2004, 60, 10127-10153] e iminoazúcares [B. G. Davis, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 652-671 ; V. H. Lillelund, H. H. Jensen, X. Laing, M. Bols, Chem. Rev. 2002, 102, 515-553; N. Asano, R. J. Nash, R. J. Molyneux, G. W. J. Fleet, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680]. También se encuentran en fármacos sintéticos [S. Kállstrom, R. Leino, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 601 -635; G. Beck, Synlett 2002, 837-850] y en ligandos quirales (catalizador de Corey, ligandos salen, etc) [E. J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650-1667; F. Fache, E. Schultz, M. L. Tommasino, M. Lemaire, Chem. Rev. 2000, 100, 2159-2231 ; B. Alcaide, P. Almendros, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1595-1601 ; M. P. Sibi, S. Manyem, Tetrahedron 2000, 56, 8033-8061 ].
Para aquellos casos en que los productos (6) presentan R2 = furilo, dicho heteroarilo puede ser transformado fácilmente, por ejemplo por reducción, oxidación, Diels-Alder y otras cicloadiciones, pudiendo dar lugar a bibliotecas de 1 ,2-amino alcoholes (A. Boto, L. Alvarez, Furan and its derivatives, en Heterocycles in Natural Product Synthesis, Eds. K. C. Majumdar, S. K. Chattopadhyay, 201 1 , Capítulo 4, Wiley-VCH, ISBN: 978-3-527- 32706-5).
Como ilustran los ejemplos, el proceso secuencial de descarboxilación-oxidación- adición y su variante, la reacción de descarboxilación-oxidación-cicloadición (aza- Diels-Alder), permiten convertir carbamatos cíclicos de hidroxi amino ácidos en amino alcoholes disustituidos trans. Para el entendido en la materia, el proceso también permite la conversión de ureas de diamino ácidos en diaminas disustituidas trans. Puesto que los isómeros trans pueden ser transformados fácilmente en diastereómeros cis usando la reacción de Mitsunobo o metodologías relacionadas [T. Y. S. But, P. H. Toy, Chem. Asían J. 2007, 2, 1340 -1355; K. C. K. Swamy, N. N. B. Kumar, E. Balaraman, K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651 ], este proceso serviría para preparar ambos isómeros, lo que es muy interesante de cara a su comercialización.
Así, un objeto adicional de la presente invención es la utilización del procedimiento descrito para preparar bibliotecas de derivados nuevos de los compuestos de fórmula (6a) y (6b), que podrían usarse como tales o derivatizarse para obtener productos bioactivos como alcaloides o iminoazúcares, o bien para obtener ligandos quirales.
Ejemplos:
Como modelo para estudiar este proceso, se toma el derivado de treonina (5a), donde X = O, n = 0, R = Me. Dado que el grupo R del sustrato (5a) es de pequeño tamaño, se puede determinar hasta qué punto R es capaz de inducir estereocontrol durante la adición del nucleófilo al intermedio (10).
Ejemplo 1 : Preparación de Λ/,Ο-carbonil L-treonina (5a)
El producto (5a) se prepara a partir de ésteres de treonina comerciales (1 1 ) (Esquema 9).
Figure imgf000012_0001
78% 12
NaOH / 13 R' = Me (2N en MeOH) (
97% 5A R. = H
Esquema 9
Preparación de N-fenoxicarbonil L-treonina de metilo (12): El hidrocloruro del éster metílico de la L-treonina (1 1 ) (902 mg, 5.33 mmol) se disolvió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml_), y tras enfriar a 0 °C, se añadió una disolución de cloroformiato de fenilo (0.73 ml_, 5.82 mmol) en THF (6 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante 2 h y luego se vertió sobre agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentro a vacío. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/AcOEt, 8:2), obteniéndose el carbamato (12) (1 .05 g, 78%) como un aceite amarillento. [a]D = -28.6 (c 0.86, CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3430, 3015, 2956, 1739 crrf1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1 .32 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.98 (1 H, b.a.), 3.81 (3H, s), 4.38-4.42 (2H, m), 5.90 (1 H, d. a., J = 7.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 6.0, 6.4 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 19.8 (CH3), 52.5 (CH3), 59.0 (CH), 67.8 (CH), 121 .3 (2 x CH), 125.3 (CH), 129.1 (2 x CH), 150.7 (C), 154.9 (C), 171 .2 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 254 (M+ + H, 7), 194 (M+ - COOMe, 14), 94 ([PhOH]+, 100); EMAR Calculado para Ci2H15N05, 254.1028, encontrado 254.1037; calculado para Ci0H12NO3, 194.0817, encontrado 194.081 1 ; calculado para C6H60, 94.0419, encontrado 94.0423. Análisis elemental: Calculado para Ci2H15N05: C, 56.91 ; H, 5.97; N, 5.53; encontrado C, 56.82; H, 5.92; N, 5.59.
Preparación de Ν,Ο-carbonil L-treonina de metilo (13):
A una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 96 mg, 2.4 mmol) en THF seco (5 ml_), enfriada a 0°C, se le añadió lentamente una disolución del carbamato (12) (387 mg, 1.53 mmol) en THF seco (4 ml_). Terminada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla se volvió a enfriar a 0 °C, se le añadió lentamente una disolución acuosa al 2% de ácido clorhídrico, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/AcOEt, 75:25), obteniéndose el carbamato (13) (192 mg, 79%) como un aceite amarillento. [a]D = +14.3 (c 0.7, CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3455, 3289, 1761 crrf1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1 .50 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.99 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1 H, dddd, J = 5.6, 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 6.82 (1 H, b.a.); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) 5C 20.9 (CH3), 52.9 (CH3), 60.4 (CH), 75.6 (CH), 158.6 (C), 170.4 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 159 (M+, 4), 100 (M+ - C02Me, 100); EMAR Calculado para C6H9N04, 159.0532, encontrado 159.0527; calculado para C4H6N02, 100.0399, encontrado 100.0397. Análisis elemental: Calculado para C6H9N04: C, 45.28; H, 5.70; N, 8.80; encontrado C, 45.33; H, 5.82; N, 8.83. Preparación de Λ/,Ο-carbonil L-treonina (5a).
A una disolución del éster (13) (98 mg, 0.62 mmol) en metanol (4 mL), enfriada a 0 °C, se le añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 2N (5 mL). Tras permitir que la mezcla de reacción alcanzase temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y luego se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de HCI (20 mL) y se extrajo con AcOEt (3 χ 20 mL). La fase orgánica se secó y concentró de la forma usual, dando lugar al ácido (5a) (86 mg, 97%). [a]D = +35.8 (c 0.68, MeOH); IR (CHCI3) vmax. 3306, 2984, 1745, 1233 crrf1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δΗ 1 .51 (3H, d, J = 6.3 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.71 (1 H, dddd, J = 5.4, 6.2, 6.3, 6.3 Hz); 13C NMR (127.5 MHz, CD3OD) 5C 21.3 (CH3), 61.7 (CH), 77.6 (CH), 161.0 (C), 173.3 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 146 (M+ + H, 3), 145 (M+, 2), 100 (M+ - COOH, 100).
Ejemplo 2: Estudio del procedimiento descarboxilación-oxidación-alquilación
Una vez obtenido el sustrato (5a), se disolvió en diclorometano seco y se trató con una mezcla de (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 2 equiv) y yodo (1 ó 0.5 equiv, ver Tabla 1 ), irradiando con luz visible a temperatura ambiente (25 °C). Aunque basta la luz solar para efectuar la descarboxilación, para asegurar la reproducibilidad de la reacción se usó como fuente de luz una lámpara de filamento de tungsteno de 80 W, disponible en ferreterías.
La descarboxilación radicalaria, seguida de oxidación, dió lugar al ión aciliminio (7a) [Esquema 10]. La reacción se enfrió a la temperatura T1 y se añadieron el nucleófilo, 1 - fenil-1 -(trimetilsiloxi)etileno, y el ácido de Lewis, trifluoruro de boro eterato. Tras la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 h. Luego se extrajo y se purificó por cromatografía, dando lugar al producto (14). Para establecer las mejores condiciones de reacción, se variaron distintos factores, como la cantidad de yodo, de nucleófilo, la temperatura T1 y el orden de adición del nucleófilo y el ácido de Lewis (Tabla 1 ). De los resultados obtenidos, se concluyó que en las mejores condiciones se usaban 0.5 equivalentes de yodo con respecto al sustrato y se añadía el nucleófilo (5 equiv) a 0 °C, seguido por el ácido de Lewis. Es de destacar que se obtuvo un único diastereómero con estereoquímica 4,5-írans, debido a que el nucleófilo se adicionó por la cara menos impedida, que es la cara re, opuesta al grupo 5-Me. La estereoquímica trans se estableció en base a las constantes de acoplamiento del espectro de RMN 1H (J4 5 = 6.0 Hz) y a los experimentos bidimensionales NOESY [interacciones espaciales entre 5-H (δΗ 4.39) y 1 '-Η2 (δΗ 3.24/3.30) y entre 4-H (δΗ 3.94) y 5-Me (δΗ 1 .47)].
Figure imgf000015_0001
Esquema 10
Reactivos Nucleófilo Rendimiento
Entrada (Equiv) T1→T2 (°C) (Equiv) (%)"
1 DIB (2), l2 (1 .0) 0 a 25 3 35
2 DIB (2), l2 (1 .0) -78 a - 10 3 36
3 DIB (2), l2 (0.5) 0 a 25 3 51
4 DIB (2), l2 (0.5) 0 a 25 3b 42
5 DIB (2), l2 (0.5) 0 a 25 5 78
DIB, l2, hv, CH2CI2, 25 °C, 3h; luego T1, nucleófilo y luego BF3 «OEt2 (2 equiv), T1→26 °C. bEI ácido de Lewis se añadió antes que el nucleófilo.
Tabla 1. Estudio de la reacción de escisión radicalaria-oxidación-alquilación. Procedimiento experimental del Ejemplo 2: Preparación de (4 ?,5/?)-5-metil-4-(2 oxo-2-feniletil)oxazolidin-2-ona (14).
Figure imgf000016_0001
Una solución del sustrato (5a) (81 mg, 0.55 mmol) en diclorometano seco (3 ml_) se trató con (diacetoxiyodo)benceno (DI B, 363 mg, 1 .1 mmol) y yodo (36 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiación con luz visible (lámpara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfrió a 0 °C y se añadieron gota a gota el nucleófilo (1 -fenil-1 -(trimetilsiloxi)eteno, 0.58 mL, 2.83 mmol) y trifluoruro de boro eterato (0.14 mL, 1 .1 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h. Luego se vertió sobre una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (hexanos/AcOEt, 7:3), aislándose la fenilcetona (14) (95 mg, 78%).
Compuesto (14): Sólido gomoso amarillo [a]D +105.2 (c 0.40, CHCI3); I R (film) vmax. 3458, 3017, 1756, 1682 crrf1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1 .47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.24 (1 H, dd, J = 7.9, 18.0 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 5.0, 18.0 Hz), 3.94 (1 H, ddd, J = 5.4, 5.8, 7.6 Hz), 4.39 (1 H, dddd, J = 6.0, 6.0, 6.0, 6.3 Hz), 6.05 (1 H, b. a.), 7.46 (2H , dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 8.5, 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.3 Hz); 13C N MR (125.7 MHz, CDCIs) 5C 19.9 (CH3), 43.5 (CH2), 55.4 (CH), 78.3 (CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (2 x CH), 133.8 (CH), 136.0 (C), 158.6 (C), 197.5 (C); EM (I E) m/z (intensidad relativa) 219 (M+, 4), 175 (M+ - COO, 21 ), 105 ([PhCCf, 100), 77 ([Ph]+, 49); EMAR calculado para Ci2H13N03, 219.0895; encontrado, 219.0900; calculado para Cn H13NO, 175.0997; encontrado, 175.0989; calculado para C7H50, 105.0340; encontrado, 105.0338; calculado para C6H5, 77.0391 ; encontrado, 77.0393. Análisis elemental: Calculado para Ci2H13N03: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Encontrado: C, 65.95; H, 5.85; N, 6.00. Ejemplo 3: Ejemplo de escisión-oxidación-alilación y aplicación a la síntesis de heterociclos. El sustrato (5a) (Esquema 1 1 ) se trató con (diacetoxiyodo)benceno y yodo en presencia de luz visible. Tras comprobar por CCF que el producto de partida había sido transformado completamente, se enfrió a 0°C, se añadió el nucleófilo (alil trimetilsilano) y finalmente, el ácido de Lewis (trifluoruro de boro eterato).
Figure imgf000017_0001
Esquema 11 Tras dejar que la mezcla de reacción alcanzase temperatura ambiente y agitar durante 3 h, se extrajo y purificó, dando lugar a dos derivados alilados trans-(15) y cis-(15). El producto 4,5-trans, resultante de la adición por la cara menos impedida, fue el mayoritario (trans:cis, 16:1 ). El que en esta ocasión se forme también el producto 4,5- c/'s puede deberse al menor volumen del nucleófilo, lo que haría posible su adición por la cara más impedida. De nuevo, los experimentos NOESY permitieron determinar que el isómero mayoritario era el 4,5-trans [interacciones espaciales entre 5-H (δΗ 4.31 ) y 1 '-H2 (δΗ 2.29) y entre 4-H (δΗ 3.44) y 5-Me (δΗ 1 .47). Estas interacciones no se observaron en el isómero minoritario 4,5-c/s].
Para mostrar la utilidad de estos derivados quirales en la síntesis de heterociclos ópticamente puros, el compuesto trans-(15) fue transformado en una azocina sustituida en sólo dos pasos (Esquema 12).
En primer lugar se llevó a cabo la /V-alquilación del compuesto trans-(15), dando lugar a la diolefina (16) con buen rendimiento (86%). A continuación se realizó una reacción de metátesis de cierre de anillo con el catalizador de Grubbs de primera generación, obteniéndose el derivado de azocina (17). Estos heterociclos pueden a su vez funcionalizarse, por ejemplo por dihidroxilación, aminohidroxilación, o epoxidación, para dar lugar a una biblioteca de compuestos tales como análogos de alcaloides o iminoazúcares.
Figure imgf000018_0001
trans^5 16 (86%) 17 (88%)
Esquema 12
Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: (4/?,5/?)-4-allil-5-(metil)oxazolidin- 2-ona (írans-15 4S 5/? -4-alil-5- metil oxazolidin-2-ona c/s-15 .
Figure imgf000018_0002
Una solución del sustrato (5a) (220 mg, 1 .52 mmol) en diclorometano (3 mL) se trató con (diacetoxiyodo)benceno (DI B, 977 mg, 3.03 mmol) y yodo (96 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiación con luz visible (lámpara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfrió a 0 °C y se añadieron gota a gota aliltrimetilsilano (1 .21 mL, 7.6 mmol) y trifluoruro de boro eterato (0.38 mL, 3.1 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h. Luego se vertió sobre una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), aislándose los derivados alilados trans-(15) (137 mg, 64%) y cis-(15) (7.2 mg, 4%).
El compuesto trans-(15) se aisló como un sólido gomoso amarillo. [oc]D +36.5 (c 0.40, CHCIs); IR (CHCI3) vmax. 3459, 3015, 1752 crrf1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1 .38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (2H, dd, J = 6.3, 6.5 Hz), 3.44 (1 H, ddd, J = 6.2, 6.2, 6.3 Hz), 4.31 (1 H, dddd, J = 6.1 , 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, b. a.); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 20.1 (CH3), 38.9 (CH2), 58.8 (CH), 78.2 (CH), 1 19.2 (CH2), 132.1 (CH), 159.3 (C); EM (I E) m/z (intensidad relativa) 141 (M+, >1 ), 100 (M+ - alilo, 100), 56 (M+ - alilo - COO, 62); EMAR calculado para C7Hn N02, 141 .0790; encontrado, 141 .0790; calculado para C4H6N02! 100.0399; encontrado, 100.0402; calculado para C3H6N, 56.0500; encontrado, 56.0502.
El compuesto cis-(15) se aisló como un sólido gomoso amarillo que no pudo separarse del todo del isómero mayoritario.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (1H, ddd, J= 9.1, 9.1, 13.9 Hz), 2.33 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.81 (1H, dddd, J= 6.1, 6.1, 6.3, 6.4 Hz), 5.12 (1H, b.a.), 5.19 (1H, d, J= 17 Hz), 5.20 (1H, d, J= 10 Hz), 5.70 (1 H, m).
Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: Preparación de (4/?,5/?)-4-alil-5- metil-3-(pent-4-enil)oxazolidin-2-ona (16).
Figure imgf000019_0001
Una solución del producto trans-(15) (160 mg, 1.14 mmol) en DMF seca (3 mL) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 98 mg, 2.5 mmol) a 0 °C. A la mezcla de reacción se le permitió alcanzar 26 °C y se agitó durante 30 min. Luego se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente 5-bromo-1-penteno (0.2 mL, 1.7 mmol). Tras permitir que la mezcla alcanzase 26 °C, se agitó durante 3 h y luego se vertió sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó y se concentró de la forma habitual, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/AcOEt, 9:1), dando lugar al compuesto (16) (203 mg, 86%).
Compuesto (16): Líquido amarillento. [oc]D -7.81 (c 2.5, CHCI3); IR (CHCI3) vmax.3017, 1736 cm"1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57 (1H, m), 1.63 (1H, m), 2.03 (2H, dddd, J = 6.6, 6.6, 6.8 Hz), 2.22 (1H, ddd, J = 7.0, 7.2, 14.2 Hz), 2.38 (1H, m), 3.00 (1H, ddd, J= 5.2, 8.7, 14.1 Hz), 3.32 (1H, ddd, J = 3.9, 5.2, 7.6 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 7.0, 8.9, 14.2 Hz), 4.20 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 4.94 (1H, d, J= 11 Hz), 4.99 (1H, d, J= 17 Hz), 5.12 (1H, d, J= 17 Hz), 5.13 (1H, d, J= 10 Hz), 5.63 (1H, m), 5.74 (1H, m); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 20.4 (CH3), 26.3 (CH2), 30.6 (CH2), 36.0 (CH2), 41.0 (CH2), 60.9 (CH), 74.3 (CH), 115.2 (CH2), 119.5 (CH2), 131.3 (CH), 137.3 (CH), 157.3 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 209 (M+, 2), 168 (M+ - alilo, 100), 124 (M+ - alilo - COO, 39); EMAR calculado para Ci2H19N02, 209.1416; encontrado, 209.1414; calculado para C9H14N02, 168.1025; encontrado, 168.1032; calculado para C8H14N, 124.1 126; encontrado, 124.1 125. Análisis elemental: Calculado para d2H19N02: C, 68.87; H, 9.15; N, 6.69. Encontrado: C, 66.94; H, 8.89; N, 7.04.
Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: (1 /?,10a/?,Z)-1 -metil-6, 7,10, 10a- tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4a]azocin-3(5H)-ona (17).
Figure imgf000020_0001
17 (88%)
Una solución del producto (16) (199 mg, 0.95 mmol) en diclorometano seco (3 mL) se trató con [P(Cy)3]2Ru(CI)2=CHPh (catalizador de Grubbs, 57 mg, 0.06 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y luego se agitó a reflujo durante 6 h y posteriormente se agitó a 26 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al compuesto bicíclico (17) (151 mg, 88%).
Compuesto (17): Sirupo, [oc]D +35.7 (c 0.70, CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3017, 1729 cm"1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1 .35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.46 (1 H, m), 1 .97 (1 H, m), 2.04 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.28 (2H, dd, J = 5.0, 7.9 Hz), 2.75 (1 H, ddd, J = 3.8, 12.6, 14.4 Hz), 3.19 (1 H, ddd, J = 5.0, 6.2, 6.2 Hz), 3.75 (1 H, ddd, J = 2.2, 4.6, 14.4 Hz), 4.15 (1 H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 5.65 (1 H, ddd, J = 7.9, 7.9, 10.5 Hz), 5.83 (1 H, ddd, J = 7.0, 9.9, 10.2 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 20.0 (CH3), 23.9 (CH2), 26.7 (CH2), 31 .3 (CH2), 43.4 (CH2), 65.6 (CH), 75.0 (CH), 124.6 (CH), 133.7 (CH), 158.0 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 182 (M+ + H, 63), 138 (M+ + H - COO, 100); EMAR calculado para Ci0H15NO2, 181.1 103; encontrado, 181 .1098; calculado para C9H16N, 138.1283; encontrado, 138.1284. Análisis elemental: Calculado para Ci0H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73. Encontrado: C, 66.30; H, 8.65; N, 7.67. Ejemplo 4: Ejemplo de escisión-oxidación-arilación. El proceso también puede aplicarse a anillos aromáticos ricos en electrones, como los derivados de furano (Esquema 13). En este caso se requirió una temperatura menor (-78 °C) y un ácido de Lewis diferente (TMSOTf) para obtener los productos (18) y (19).
O Phl(OAc)2, l2, O
O NH CH2CI2, nv, 3 n; O NH
)— luego -78 °C, )
COOH TMSOTf (3 equiv), f 'j~°- furano ó 2-metilfurano ^^R
(5 equiv)
18 R = H (54%)
19 R = Me (58%)
Esquema 13
Procedimientos experimentales del Ejemplo 4: (4S,5/?)-4-(furan-2-il)-5- metiloxazolidin-2-ona (18).
Figure imgf000021_0001
18 (54%)
Una solución del compuesto (5a) (160 mg, 1.1 mmol) en diclorometano seco (5 mL) se trató con (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 708 mg, 2.2 mmol) y yodo (80 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiación con luz visible (lámpara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfrió a -78 °C y se añadieron gota a gota el nucleófilo (furano, 0.33 mL, 4.4 mmol) y el ácido de Lewis (TMSOTf, 0.6 mL, 3.3 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h. Luego se extrajo y concentró de la forma habitual. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/AcOEt, 7:3), dando lugar al derivado de furano (18) (99 mg, 54%).
Compuesto (18): Sólido cristalino; pf 145-146 °C (neto). [oc]D +41.6 (c 0.7, CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3457, 3020, 1759 crrf1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1 .50 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.68 (1 H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.4, 6.4 Hz), 6.25 (1 H, s. a.), 6.326.35 (2H, m), 7.40 (1 H, s. a.); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5C 20.0 (CH3), 57.4 (CH), 78.5 (CH), 108.0 (CH), 1 10.8 (CH), 143.5 (CH), 151.3 (C), 159.0 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 167 (M+, 18), 95 ([NH=CH-furilo]+, 100); EMAR calculado para CsHgNOs, 167.0582; encontrado, 167.0578; calculado para C5H4NO, 94.0293; encontrado, 94.0292. Análisis elemental: Calculado para C8H9N03: C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38. Encontrado: C, 57.51 ; H, 5.70; N, 8.16.
Procedimientos experimentales del Ejemplo 4: (4S,5/?)-5-metil-4-(5-metilfuran-2- yl)oxazolidin-2-ona (19).
Figure imgf000022_0001
5a 2-metilfurano
19 (58%)
Se obtuvo del compuesto (5a) (160 mg, 1 .1 mmol) según las condiciones del Procedimiento General de Escisión-Arilación, usando 2-metilfurano como el nucleófilo (0.4 mL, 4.4 mmol) y TMSOTf como el ácido de Lewis (0.6 mL, 3.3 mmol), y añadiéndolos a una temperatura de -78 °C. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/AcOEt,7:3), dando lugar al derivado de furano (19) (1 16 mg, 58%).
Compuesto (19): Sólido cristalino; pf 93-94 °C (neto). [oc]D +33.5 (c 0.4, CHCI3); IR (CHCIs) vmax. 3458, 3269, 1756, 1389 crrf1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1 .49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.27 (3H, s), 4.44 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 4.68 (1 H, dddd, J = 6.3, 6.4, 6.5, 6.5 Hz), 5.91 (1 H, b. a.), 5.92 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 3.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5C 13.7 (CH3), 19.9 (CH3), 57.5 (CH), 78.5 (CH), 106.7 (CH), 109.1 (CH), 149.2 (C), 153.5 (C), 158.8 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 181 (M+, 19), 109 ([NH=CH-(5-metil-2-furilo)]+, 100); EMAR calculado para C9HnN03, 181.0739; encontrado, 181.0704; calculado para C6H7NO, 109.0528; encontrado, 109.0530. Análisis elemental: Calculado para C9HnN03: C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73. Encontrado: C, 59.31 ; H, 6.16; N, 7.38. Ejemplo 5: Ejemplos de escisión-oxidación-aza Diels-Alder. En este caso, la descarboxilación se acopló a una reacción de aza-Diels-Alder, permitiendo obtener derivados bi- o policíclicos (Esquema 14). Se ensayaron distintas condiciones, variando la temperatura de adición del dieno (-78 °C o 0 °C), el ácido de Lewis (BF3 «OEt2, TMSOTf, Cu(OTf)2 o TiCI4) y las cantidades de reactivos. Las mejores óptimas se obtuvieron con T1 = -78 °C y con TMSOTf como el ácido de Lewis. Usando 2,3-dimetilbutadieno como dieno se obtuvo el producto (20) con una diastereoselectividad excelente (de >99%). De forma similar, la adición del 1 ,3- ciclohexadieno dio lugar al compuesto policíclico (21 ) con buenos rendimientos (70%) y estereoselectividades (de >99%). La estereoquímica de ambos compuestos se determinó en base a las interacciones espaciales observadas en el experimento NOESY.
Figure imgf000023_0001
Esquema 14
Al usar un dieno cíclico de mayor tamaño, el 1 ,3-ciclooctadieno, no se obtuvo el aducto Diels-Alder, sino el producto de alquilación (22) como una mezcla de epímeros (dr 1 .6:1 ). Sin embargo, este producto es muy interesante, ya que el dieno puede servir para generar nuevos ciclos por medio de otras cicloadiciones o bien introducir distintos grupos funcionales en el sistema.
Las mejores condiciones de reacción pueden variar según el tipo de dieno. En el caso de dienos ricos en electrones como el dieno de Danishefsky o el 1 -trimetilsiloxi-1 ,3- butadieno (Esquema 15), los mejores resultados se obtuvieron con Znl2 a 0 °C.
Figure imgf000024_0001
5a Znl2, 0 °C a 26 °C 23, 68%
d.r. >99: 1
Figure imgf000024_0002
Esquema 15
Cuando se utilizó el dieno de Danishefsky, se obtuvo exclusivamente la piperidona (23), en buenos rendimientos. En el caso del 1 -trimetilsiloxi-1 ,3-butadieno, el producto de cicloadición inicial (24) se convirtió in situ en el ión aciliminio (25), que reaccionó con el exceso de dieno para dar el compuesto de adición (26). Este compuesto es notable, considerando la complejidad de su estructura y la alta pureza óptica conseguida. Además, considerando el número de pasos implicados en la formación de (26), cada uno tuvo que realizarse en altos rendimientos para justificar el rendimiento global. Como se indicó antes, los productos bicíclicos obtenidos durante la escisión- aza-Diels-Alder pueden ser funcionalizados para dar iminoazúcares, compuestos policíclicos, etc, originando colecciones de compuestos de interés farmacológico.
Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: (1 /?,8a/?)-1 ,6,7-trimetil-8,8a- dihidro-1 H-oxazolo [3,4-a]piridin-3(5H)-ona (20). Procedimiento general de Escisión-Diels-Alder.
Figure imgf000025_0001
A una solución del sustrato (5a) (150 mg, 1 .0 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se trató con (diacetoxiyodo)benceno (DI B, 644 mg, 2.0 mmol) y yodo (64 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 3h, bajo irradiación con luz visible (lámpara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfrió a T2 (en este caso -78 °C) y se añadieron lentamente el dieno (2,3-dimetil-1 ,3-butadieno, 0.57 mL, 5.0 mmol) y el ácido de Lewis (TMSOTf, 0.6 mL, 3.3 mmol). Tras permitir que la mezcla de reacción alcanzase 0 °C, se agitó durante 3 h; luego se extrajo y se concentró como se ha descrito anteriormente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt,7:3), dando lugar al compuesto bicíclico (20) (133 mg, 71 %).
Compuesto (20): Aceite amarillento. [oc]D +59.5 (c 1 .01 , CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3017, 1798, 1747 crrf1 ; 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ 1 .40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1 .61 (3H, s. a.), 1 .65 (3H, s. a.), 2.08 (2H , m), 3.31 (1 H , ddd, J = 5.6, 5.8, 9.4 Hz), 3.47 (1 H, m), 3.88 (1 H , m), 4.24 (dddd, J = 6.0, 6.1 , 6.3, 6.3 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 15.5 (CH3), 18.7 (CH3), 19.4 (CH3), 34.8 (CH2), 44.5 (CH2), 57.1 (CH), 77.2 (CH), 122.2 (C), 122.4 (C), 156.4 (C); EM (I E) m/z (intensidad relativa) 181 (M+, 16), 82 ([CH2=C(Me)-C(Me)=CH2]+, 87), 67 ([CH2=C(Me)-C(Me)=CH2-Me]+, 100); EMAR calculado para Ci0H15NO2, 181 .1 103; encontrado, 181 .1 106; calculado para C6H10, 82.0783; encontrado, 82.0785; calculado para C5H7, 67.0548; encontrado, 67.0550. Análisis elemental: Calculado para Ci0H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73. Encontrado: C, 66.23; H, 8.28; N, 7.48.
Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: Λ/,Ο-carbonil ( ?)-1 -([1 ?,3 ?,4 ?]-2- aza-biciclo[2.2.2]oct-5-en-3-il)-1 -etanol (21 )
Figure imgf000026_0001
Obtenido a partir del sustrato (5a) de acuerdo al Procedimiento General de Escisión- Diels-Alder, usando usando 1 ,3-ciclohexadieno como el dieno (0.5 mL, 5.2 mmol) y el TMSOTf como el ácido de Lewis (0.6 mL, 3.3 mmol), y añadiéndolos a una temperatura de -78 °C. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al compuesto policíclico (21 ) (130 mg, 70%).
Compuesto (21 ): Aceite amarillento. [oc]D -138.2 (c 0.72, CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3017, 2946, 1726 crrf1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ¾ 1 .33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1 .33-1 .35 (2H, m), 1 .58 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 2.72 (1 H, m), 3.43 (1 H, d. a., J = 8.0 Hz), 4.00 (1 H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 4.29 (1 H, m), 6.14 (1 H, dd, J = 7.0, 7.5 Hz), 6.63 (1 H, m); 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) 5C 19.7 (CH3), 22.9 (CH2), 23.2 (CH2), 33.0 (CH), 47.5 (CH), 64.5 (CH), 77.7 (CH), 131 .0 (CH), 137.8 (CH), 162.2 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 179 (M+, 3), 80 ([cyclohexadieno]+, 100); EMAR calculado para Ci0H13NO2, 179.0946; encontrado, 179.0940; calculado para C6H8, 80.0626; encontrado, 80.0623. Análisis elemental: Calculado para Ci0H13NO2: C, 67.02; H, 7.31 ; N, 7.82. Encontrado: C, 67.19; H, 7.35; N, 7.54. Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: (4?,5?)-4-[(1 ?S,2Z,4Z)-cicloocta- 2,4-dienil]-5-(metil)oxazolidin-2-ona (22).
Figure imgf000027_0001
Obtenido a partir del sustrato (5a) (153 mg, 1.05 mmol) de acuerdo al Procedimiento General de Escisión-Diels-Alder, usando usando 1,3-ciclooctadieno como el dieno/nucleófilo (0.65 ml_, 5.2 mmol) y el TMSOTf como el ácido de Lewis (0.55 ml_, 3.0 mmol), y añadiéndolos a una temperatura de -78 °C. El producto se purificó por ctomatografía en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al compuesto policíclico (22) (62 mg, 30%, d.r.1.6:1).
Compuesto (22): Aceite amarillento. [oc]D +3.6 (c 2.1, CHCI3); IR (CHCI3) vmax.3020, 1749, 1406, 1290 crrf1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ isómero mayoritario: 1.16 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.46 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.53 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 4.36 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 5.35 (1 H, dd, J = 8.2, 11.1 Hz), 5.62 (1 H, m), 5.72 (1 H, m), 6.06 (1 H, dd, J = 4.1, 11.1 Hz), 6.45 (1H, b.a.); isómero minoritario: 1.20 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.0 Hz), 4.34 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J = 8.2, 11.2 Hz), 5.59 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 4.5, 11.1 Hz), 6.76 (1H, b. a.); 13C NMR (125.7 MHz, CDCIs) 5C isómero mayoritario: 21.2 (CH3), 22.1 (CH2), 27.5 (CH2), 29.5 (CH2), 41.7 (CH), 64.1 (CH), 77.0 (CH), 125.1 (CH), 128.5 (CH), 129.5 (CH), 132.4 (CH), 159.7 (C); isómero minoritario: 21.4 (CH3), 21.9 (CH2), 27.2 (CH2), 29.6 (CH2), 43.2 (CH), 63.8 (CH), 77.6 (CH), 124.8 (CH), 128.8 (CH), 129.5 (CH), 132.7 (CH), 159.6 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 207 (M+, 3), 100 ([(R)-5-metiloxazol-2(5H)-ona + H]+, 100); EMAR calculado para d2H17N02, 207.1259; encontrado, 207.1256; calculado para C4H6N02, 100.0399; encontrado, 100.0403. Análisis elemental: Calculado para d2H17N02: C, 69.54; H, 8.27; N, 6.76. Encontrado: C, 69.40; H, 8.36; N, 6.45. Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: (1 /?,8a/?)-1 -metil-8,8a-dihidro-1 H- oxazolo[3,4-a]piridina-3,7-diona (23).
Figure imgf000028_0001
5a Znl2, 0 °C a 26 °C 23, 68%
d.r. >99:1
Obtenido a partir del compuesto (5a) usando el Procedimiento General de Escisión-Diels-Alder, con írans-3-(í-butildimetilsililoxi)-1 -metoxi-1 ,3-butadieno (0.99 mL, 4.1 mmol) como el nucleófilo y Znl2 (663 mg, 2.1 mmol) como el ácido de Lewis, y añadiéndolos a una temperatura de 0 °C. El producto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al producto (23) (1 18 mg, 68%).
Compuesto (23): Sólido cristalino: pf 165-166 °C (neto). [oc]D -250 (c 0.6, CHCI3); IR (CHCIs) vmax. 3026, 1777, 1673, 1599, 1439 crrf1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1 .57 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.53 (1 H, dd, J = 15.0, 15.8 Hz), 2.68 (1 H, dd, J = 4.6, 15.8 Hz), 3.95 (1 H, ddd, J = 4.6, 9.9, 15.0 Hz), 4.47 (1 H, dddd, J = 6.2, 6.3, 6.3, 9.4 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5C 17.8 (CH3), 39.2 (CH2), 59.1 (CH), 78.6 (CH), 108.6 (CH), 138.4 (CH), 151 .8 (C), 190.7 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 167 (M+, 100); EMAR calculado para C8H9N03, 167.0582; encontrado, 167.0584. Análisis elemental: Calculado para C8H9N03: C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38. Encontrado: C, 57.60; H, 5.74; N, 8.04. Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: (Z)-4-((1 R,5S,8aR)-1 -metil-3-oxo- 3,5,8,8a-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]piridin-5-il)but-2-enal (26).
Figure imgf000029_0001
5a 42% 26, d.r. >99:1
Obtenido a partir del compuesto (5a) usando el Procedimiento General de Escisión-Diels-Alder, con 1 -trimetilsiloxi-1 ,3-butadieno como dieno (0.7 mL, 4.0 mmol) y Znl2 como el ácido de Lewis (670 mg, 2.1 mmol), y añadiéndolos a una temperatura de 0 °C. El producto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/AcOEt, 6:4), dando lugar al producto (26) (97 mg, 42%).
Compuesto (26): Aceite amarillo. [oc]D +470 (c 0.1 , CHCI3); IR (CHCI3) vmax. 3021 , 1742, 1690, 1420, 1384 crrf1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1 .41 (3H , d, J = 6.3 Hz), 2.12 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.33 (1 H, ddd, J = 4.6, 5.1 , 9.8 Hz), 4.29 (1 H, m), 4.42 (1 H, m), 5.72 (1 H, m), 5.88 (1 H, m), 6.15 (1 H, dd, J = 7.8, 15.1 Hz), 6.84 (1 H, ddd, J = 7.5, 7.8, 15.1 Hz), 9.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5C 20.3 (CH3), 29.0 (CH2), 37.7 (CH2), 49.5 (CH), 54.8 (CH), 77.5 (CH), 124.5 (CH), 127.0 (CH), 135.5 (CH), 152.5 (CH), 193.4 (CH); EM (I E) m/z (intensidad relativa) 152 (M+ - CH2CH=CH-C(0)H, 100), 108 (M+ - CH2CH=CH-C(0)H - C02, 75); EMAR calculado para C8H10NO2, 152.0712; encontrado, 152.0714. Análisis elemental: Calculado para Ci2H15N03: C, 65.14; H , 6.83; N, 6.33. Encontrado: C, 65.31 ; H, 6.83; N, 6.20.

Claims

REIVINDICACIONES:
1 .- Procedimiento secuencial de conversión de un sustrato de fórmula general (5), donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo y n = 0 ó 1 , en un producto de fórmula general (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; o R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilación radicalaria del sustrato (5); [b] oxidación del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7); y [c] adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión aciliminio (7) formado en la etapa [b]; obteniéndose productos (6) que tienen una alta pureza óptica.
Figure imgf000030_0001
2.- Procedimiento de conversión de un sustrato de fórmula general (5) según la reivindicación 1 , en el que la etapa [c] comprende la reacción del intermedio aciliminio con un núcleofilo, obteniéndose un compuesto de fórmula general (6a) donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo, n = 0 ó 1 , R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo y R3 = H.
Figure imgf000030_0002
3.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que X es O, n es 0, R es alquilo C1 - C20, R3 = H y R2 se elige entre alquilo C1 -C20, cicloalquilo C3-C10, alilo, arilo de fórmula Ph-Y o heteroarilo.
4.- Procedimiento según la reividicación 3, en el que el heteroarilo es un derivado de furano o pirrol.
5.- Procedimiento de conversión de un sustrato de fórmula general (5) según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa [c] comprende una cicloadición en que el intermedio aciliminio reacciona con un dieno, obteniéndose un compuesto de fórmula general (6b) donde X = O ó NH, R = alquilo o arilo, n = 0 ó 1 y A, B, C y D son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo.
Figure imgf000031_0001
6. - Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque X es O, n es 0, R es alquilo C1 -C20, y A, B, C y D se eligen independientemente entre hidrógeno o alquilo.
7. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el procedimiento secuencial tiene lugar sin aislamiento de intermedios.
8.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la formación del ión aciliminio (7) tiene lugar por reacción del compuesto de fórmula (5) con (diacetoxiyodo)benceno y yodo en presencia de una fuente de energía.
9. - Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho aporte de energía se elige entre energía térmica, radiación luminosa o de microondas.
10. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque la radiación luminosa es radiación visible.
1 1 . - Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6a).
12. - Uso del procedimiento según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (6a) se elige entre (14), trans-(15), cis-(15), (19) y (22).
Figure imgf000032_0001
13.- Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 5 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6b).
14.- Uso del procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de fórmula (6b) se elige entre (20), (21 ), (23) y (26).
Figure imgf000032_0002
20 21 23 26
15.- Uso de las bibliotecas definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 14, para identificar productos de interés biológico, como alcaloides e iminoazúcares bioactivos, o de interés como ligandos quirales.
16. Compuesto de fórmula general (6) tal como se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula general (6) se elige entre los compuestos (14), trans-(15) y cis-(15), (17), (19), (20), (21 ), (22), (23) y (26).
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. BOTO ET AL.: "Enantiopure alkaloid analogues and iminosugars from proline derivatives: Stereocontrol in sequential processes", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 50, 2009, pages 3974 - 3977, XP026127422, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2009.04.082 *
A. BOTO ET AL.: "One-pot stereoselective synthesis of 1,2-amino alcohol derivatives", ORGANIC LETTERS, vol. 13, pages 3426 - 3429 *
A. BOTO ET AL.: "Tandem radical decarboxylation- oxidation of amino acids: A mild and efficient method for the generation of N-acyliminium ions and their nucleophilic trapping", JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY, vol. 65, no. 16, 2000, pages 4930 - 4937 *
G. CAINELLI ET AL.: "Preparation of 1,2-aminols from cyanohydrins via N-diisobutyl aluminium imines", TETRAHEDRON, vol. 49, no. 18, 1993, pages 3809 - 3826 *
K. SCHIERLE-ARNDT ET AL.: "Electrogenerated chiral 4-methoxy-2-oxazolidinones as diastereoselective amidoalkylation reagents for the synthesis of p-aminoalcohol precursors", EUR. J. ORG. CHEM., 2001, pages 2425 - 2433 *

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