ES2391323B1

ES2391323B1 - Procedimiento de obtención de amino alcoholes y diaminas quirales.

Info

Publication number: ES2391323B1
Application number: ES201130678A
Authority: ES
Inventors: Alicia Boto Castro; Iván Omar ROMERO ESTUDILLO
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2013-10-18
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: WO2012146810A1; ES2391323A1

Abstract

Procedimiento de obtención de amino alcoholes y diaminas quirales.#La presente invención se refiere a un procedimiento secuencial de conversión de un sustrato de fórmula general (5), donde X= O ó NH, R = alquilo o arilo y n = 0 ó 1, en un producto de fórmula general (6), donde R{sup,2} = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R{sup,3}= H, alquilo; o R{sup,2} y R{sup,3} pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilación radicalaria del sustrato (5); [b] oxidación del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7); y [c] adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión aciliminio (7) formado en la etapa [b]; obteniéndose productos (6) que tienen una alta pureza óptica.#****IMAGEN****#La presente invención también se refiere a la utilización del procedimiento descrito para preparar bibliotecas de derivados nuevos de los compuestos de fórmula (6), que podrían usarse como tales o derivatizarse para obtener productos bioactivos como alcaloides o iminoazúcares, o bien para obtener ligandos quirales.

Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE AMINO ALCOHOLES Y DIAMINAS QUIRALES

Sector de la Tecnica

La sintesis de amino alcoholes y diaminas quirales ha despertado mucho interes, ya que estos compuestos se encuentran en productos bioactivos, como alcaloides e iminoazucares, en farmacos sinteticos y en ligandos quirales (catalizador de Corey, ligandos salen, etc). En la industria quimica, muchas hidroxi aminas y diaminas quirales son reactivos comerciales de alto valor; sus aplicaciones en la industria farmaceutica son tambien muy importantes.

Estado de la tecnica

Entre los metodos para la sintesis de amino alcoholes y diaminas quirales, se encuentran la hidroxiaminaci6n asimetrica de dobles enlaces, la reducci6n selectiva de amino cetonas o hidroxiiminas, la adici6n asimetrica de nucle6filos a aldehidos o iminas, etc. (Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis, en Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Ed: Leo A. Paquette, 2003, Wiley-VCH, Chichester). Dentro de la adici6n asimetrica, uno de los metodos mas empleados es la adici6n de enolatos de glicina a aldehidos en condiciones de transferencia de fase (conversi6n 1�2, Esq. 1). Este metodo permite obtener �-hidroxi-amino acidos con buenos rendimientos y alta pureza 6ptica. Este procedimiento esta descrito, por ejemplo, en T. Hashimoto, K. Maruoka, Chem. Rev. 2007, 107, 5656-5682. B. Lygo, B. I. Andrews, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518-525. T. Ooi, M. Kameda, M. Taniguchi, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685-9694. De forma similar, la adici6n de los enolatos de glicina a iminas (conversi6n 1�3) da q acidos, tambien con muy buenos rendimientos y

,�-diamino buena estereoselectividad.

OCat (2 mol%), 1% NaOH aq,

HO

1N HClNH4Cl (10%), Tol, 0 oC R

CO2tBuH

R Ar

NH2THF

Br−

Cat =

N anti/sin 96:4 R = (CH2)2Ph, (CH2)4Me,Ph

Ph CH2OTIPS, Me, c-Hex

Ar

N

73−82%, 97−99% ee -hidroxi amino acido

CO2tBu

NBocCat (10 mol%), CsOH H2O,

BocHN

CH2Cl2, −50oCa 26 oC Ar

H

CO2tBu

Ar

4-F-C6H4

C6H4-4-Me N

N

CPh2

O +

C6H4-4-Me

Cat =

+

C6H4-4-Me 3O N

Ar = Ph-4-OMe

C6H4-4-Me

4-F-C6H4

95%, sin/anti, 82% ee (sin)

α, ,,,β -diamino acido

Esquema 1.

La alquilaci6n de enolatos de glicina es una reacci6n versatil que ha permitido obtener

5 tambien y-hidroxi amino acidos (conversi6n 1� 4, Esquema 2) y q,y-diamino acidos. Todos estos procedimientos estan descritos, por ejemplo, en R. Lepine, A.-C. Carbonnelle, J. Zhu, Synlett 2003, 1455-1458. A. Okada, T. Shibuguchi, T. Ohshima,

H. Masu, K. Yamaguchi, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4564-4567.

I

NCbz

Ph Cat (10 mol%), CsOH H2O,Ph O

CO2tBuCH2Cl2, −50 oC a 26 oC ac. citrico � N

CbzN

O NH2 CO2tBu

1M, THF

1 Cat =

2R/2S 7:3, 68%

-hidroxi amino acido

Esquema 2

Los hidroxi amino acidos o diamino acidos quirales, como los compuestos 2−4, pueden 15 ser transformados facilmente en derivados ciclicos de f6rmula general 5 (ver esquema 3). Estos derivados ciclicos serviran como sustratos para el proceso secuencial descrito en la presente invenci6n, compuesto de descarboxilaci6n radicalaria acoplada a oxidaci6n y a la adici6n de un nucle6filo, que reemplaza el grupo carboxilo CO2H por otras cadenas laterales R2.

5 Distintas variantes de dicho procedimiento secuencial ya se han descrito anteriormente. Sin embargo, en los documentos del estado de la tecnica el procedimiento se aplica a sustratos diferentes, los derivados ciclicos (5), para dar productos diferentes (6). Asimismo, en los procesos secuenciales ya descritos hay

10 pocos ejemplos de procesos estereoselectivos, y no se habia determinado la influencia del sustituyente R en la estereoselectividad del proceso.

O O

R3

X

NH X

N

R

��n CO2H R

�� n R2

56 X = O 6 NH R2, = alquil, alil,R = alquil, aril aril, heteroaril R3 = H, alquilo

n = 0, 1

Esquema 3: Procedimiento secuencial para la conversi6n directa de (5) en (6).

15 En los precedentes (Esquema 4), el documento A. Boto, Y. de Le6n, J. A. Gallardo, R. Hernandez, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3461-3468 divulga la transformaci6n de qaminoacido (I), donde Z = acilo o carbamoilo y n = 1−2, en un heterociclo q-sustituido

(II), donde Nu = OH, O-alquilo, N-acilo y alquilo, por reacci6n de

20 descarboxilaci6n/oxidaci6n y posterior alquilaci6n del intermedio iminio (IV) con un nucle6filo. La reacci6n tiene lugar "one pot", sin aislamiento de intermedios, y da lugar a una mezcla racemica.

Tambien describe una variante del procedimiento para obtener un sistema policiclico

25 combinando la reacci6n de descarboxilaci6n/oxidaci6n con la reacci6n de aza-Diels-Alder, como en el caso anterior sin aislamiento de intermedios. [Para otros ejemplos de aza-Diels-Alder: P. Buonora, J. C. Olsen, T. Oh, Tetrahedron 2001, 57, 6099−6138;

K. A. Jorgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558−3588]. Los procesos descritos

en el documento de Boto, Hernandez et al no son estereoselectivos, y dan mezclas de los dos posibles is6meros. En cambio, en la invenci6n el proceso es estereoselectivo, y se obtienen productos 6pticamente puros, lo que es clave para su interes comercial. Ademas, los productos en el documento y en la invenci6n son distintos: en el documento son pirrolidinas y piperidinas no quirales, mientras que en la invenci6n son aminoalcoholes o diaminas quirales.

(CH 2)n

PhI(OAc)2, CO2H I2, hν, NuN

N ZZ luego Nu−

I II

CO2

(CH 2)n (CH 2)n

N N

+ ZZ

III IV

Esquema 4

10 Por otro lado, C. Saavedra, R. Hernandez, A. Boto, E. Alvarez, J. Org. Chem. 2009, 74, 4655-4665 divulga la transformaci6n de un q-aminoacido (V) en un �-aminoester

(VI) por reacci6n de descarboxilaci6n-oxidaci6n y posterior reacci6n del intermedio aciliminio con una silil cetena. La reacci6n tiene lugar "one-pot", sin aislamiento de

15 intermedios. En el caso que Z sea una cadena peptidica, esta puede actuar como auxiliar quiral, dando lugar a una reacci6n estereoselectiva (ver Esquema 5). Sin embargo, en el documento la estereoselectividad es moderada, mientras que en la invenci6n es muy alta, debido a que en vez de usar un auxiliar quiral sobre el nitr6geno, se parte de derivados ciclicos de los aminoacidos de partida.

PhI(OAc)2, I2, hν,

R' R'

luego 0 oC, acido de Lewis, ZHN

ZHN COOH

CO2Me R R' OTMS R

VI

V

R' OMe

Esquema 5

C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12208-12209 y C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, D. M. Smith, K. A. Woerpel,

J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10879-10884 describen la adici6n de un nucle6filo al doble enlace de un i6n oxicarbenio, donde $ = O, o iminio ciclico, donde $ = N-acilo, con sustituyentes (R) en posici6n 4 (Esquema 6). La adici6n es estereoselectiva, y la estereoquimica depende de la naturaleza del sustituyente (R): si es alquilo, el producto sera trans, y si es alcoxi o aciloxi, el producto sera cis (ver Esquema 6). El proceso por el que se generan estos iones iminio es distinto al proceso secuencial descrito en la invenci6n.

TMS

+

$

H

VII

VIII

+ TMS $

4$H

2 OBn BnO

IX X

Esquema 6

Posteriormente, A. Boto, D. Hernandez, R. Hernandez, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3974-3977 aplican el proceso secuencial para obtener un i6n iminio de tipo (IX ), y

15 utilizan el efecto estereoelectr6nico descrito por Woerpel para obtener productos 2,4cis similares a (X ).

Por tanto, la funci6n oxigenada en posici6n 4 daria un producto cis. Si lo que se desea es el trans, conservando la funci6n oxigenada, hay que utilizar una estrategia distinta

20 para generar estereocontrol. Asi, mientras en el documento el i6n iminio se forma en una pirrolidina, y la funci6n oxigenada en posici6n 4 es externa al ciclo, en la presente invenci6n, el i6n iminio se forma en una oxazolidina, en que la funci6n oxigenada forma parte de un ciclo, con un grupo (R) alquilo en posici6n 3 o 4.

Descripcion de la invencion

El objeto de la presente invenci6n es un nuevo procedimiento secuencial (Esquema 7), en que un sustrato ciclico de f6rmula general (5), donde $ = O 6 NH, R = alquilo o 5 arilo, n = 0 6 1, se convierte en un producto de f6rmula general (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; en ocasiones R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo. Por tanto, este procedimiento permite reemplazar el grupo carboxilo por una gran variedad de sustituyentes alquilo, alilo, arilo, o bien generar un sistema bi-o policiclico. El procedimiento tiene una alta estereoselectividad

10 y los productos se obtienen con alta pureza 6ptica (>99%).

O

H

$

NH [a] y [b]

N

$

+

( ) n

R

( )n CO2H R

O

[c]

$

NH

R

( ) n R2 6a

O A

[c] B

$N R ()n

D

6b

Esquema 7. Los hidroxi amino acidos o diaminoacidos (5) se convierten en otras hidroxiaminas o diaminas (6) con alta pureza 6ptica. Etapas [a] y [b]: descarboxilaci6n 15 radicalaria−oxidaci6n. Etapa [c]: Adici6n para dar (6a) o cicloadici6n para dar (6b).

En un modo de realizaci6n preferente, se obtiene un compuesto de f6rmula general (6a) [Esquema 7], donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo, n = 0 6 1 y R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a) descarboxilaci6n radicalaria de un compuesto de f6rmula (5), b) oxidaci6n del intermedio formado en la etapa a), y c) adici6n estereoselectiva de un nucle6filo al i6n aciliminio (7) formado en la etapa b). La rigidez conformacional del intermedio ciclico (7), y la existencia del centro estereogenico en posici6n o y, dan como resultado la adici6n estereoselectiva del nucle6filo.

En una variante de este procedimiento, la etapa c) es una cicloadici6n estereoselectiva de un nucle6filo tipo dieno al i6n aciliminio formado en la etapa b), generando un compuesto de f6rmula general (6b), donde A, B, C, D pueden ser independientemente H, alquilo, arilo, etc.

Preferentemente $ = O, n = 0, R = alquilo C1-C20 y R2 = alquilo C1-C20 o cicloalquilo C3-C10, alilo, arilo tales como Ph-Y o heteroarilo tal como derivados del furano o pirrol, y A, B, C, D son preferentemente e independientemente H o alquilo.

El procedimiento de la presente invenci6n permite la transformaci6n de productos de partida facilmente asequibles, derivados de hidroxi- y diaminoacidos, en una mayor variedad de amino alcoholes y diaminas quirales, algunos con una elevada complejidad estructural, y con alta pureza 6ptica, del 99% o superior. Esta transformaci6n transcurre en condiciones muy suaves, usando reactivos compatibles con la mayor parte de los grupos funcionales, sin calentar a altas temperaturas, y usando preferentemente luz visible como energia de activaci6n del proceso.

En un modo de realizaci6n preferente, el procedimiento secuencial de la presente invenci6n tiene lugar de forma directa, sin aislamiento de intermedios. El uso de este proceso secuencial puede considerarse "quimica verde", ya que al no ser necesario aislar los intermedios, se ahorran materiales como disolventes y material para cromatografia, se ahorra tiempo, y se disminuye la cantidad de residuos generados.

Segun un modo de realizaci6n preferente, las etapas de descarboxilaci6n radicalaria y oxidaci6n se realiza con el sistema (diacetoxiyodo)benceno-yodo, en presencia de radiaci6n u otras fuentes de energia. Para el conocedor del tema, tambien pueden utilizarse otros reactivos de escisi6n radicalaria, como tetraacetato de plomo, 6xido de mercurio-yodo, etc.

5 Preferentemente, la energia de activaci6n de la escisi6n es luz visible; para el conocedor del tema tambien podria ser luz de mayor energia, por ejemplo UV, calor, o microondas. Aunque basta la luz solar para efectuar la descarboxilaci6n, para asegurar la reproducibilidad de la reacci6n se prefiere utilizar como fuente de luz una lampara con filamento de tungsteno de 80 W, disponible en ferreterias.

10 Los tiempos de descarboxilaci6n radicalaria−oxidaci6n pueden variar entre 10 min y 6 h, pero son preferentemente de 30 min a 3 h.

En la etapa de adici6n, la temperatura puede variar entre −100 oC a 70 oC segun el

15 nucle6filo y el acido de Lewis empleado, pero preferentemente es de −78 oC a 0 oC. Para el conocedor del tema, se pueden utilizar una gran variedad de acidos, inclusive acidos organocataliticos, o ciertos acidos de Bronsted. Los tiempos de adici6n pueden variar de minutos a dias, pero preferentemente son de 2−6 h.

20 En el modo de realizaci6n preferente (Esquema 8), el sustrato (5) es tratado con (diacetoxiyodo)benceno y yodo, lo que genera un acilhipoyodito que en presencia de luz visible se escinde generando el C-radical (8).

O

R3

PhI(OAc)2, I2, hν, CH2Cl2

$

N

$ NH

luego acido Lewis, R

( ) n R2

R

( ) n CO2H nucle6filo de carbono (Nu), incluyendo dienos

Nu

O OO

+

I2

H

$

N

$

NH

( ) nR () n R

()nR4 R

9 R4 = I 7 10 R4 =OAc

Esquema 8

Este reacciona con yodo para dar la q-yodoamida (9), que es inestable y se convierte 5 en el N,O-acetal (10). Con el tiempo, o en presencia de un acido de Lewis, el acetal

(10) da lugar al i6n aciliminio (7), que puede ser atrapado por nucle6filos de carbono para dar lugar a las aminas (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, R3 = H, alquilo; cuando la etapa final es una cicloadici6n, R2 y R3 estan conectados formando un anillo.

10 Los compuestos de f6rmula (5) de la presente invenci6n, carbamatos o ureas ciclicas, se pueden obtener respectivamente a partir de hidroxi amino acidos o diamino acidos comerciales siguiendo el procedimiento similar al utilizado en el ejemplo 1 para obtener el derivado de treonina (5a).

15 Los amino alcoholes o diaminas quirales de f6rmula (6) pueden funcionalizarse, por ejemplo mediante dihidroxilaci6n, aminohidroxilaci6n, epoxidaci6n, etc, para dar lugar a nuevos derivados. En la industria quimica, muchas hidroxi aminas y diaminas quirales son reactivos comerciales de alto valor; sus aplicaciones en la industria

20 farmaceutica son tambien muy importantes.

Asi, estos compuestos se encuentran en productos bioactivos, como alcaloides [R. W. Bates, K. Sa-Ei, Tetrahedron 2002, 58, 5957−5978; F-$. Felpin, J. Lebreton, Tetrahedron 2004, 60, 10127−10153] e iminoazucares [B. G. Davis, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 652−671; V. H. Lillelund, H. H. Jensen, $. Laing, M. Bols, Chem. Rev. 2002, 102, 515-553; N. Asano, R. J. Nash, R. J. Molyneux, G. W. J. Fleet, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680]. Tambien se encuentran en farmacos sinteticos [S. Kallstrom, R. Leino, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 601−635; G. Beck, Synlett 2002, 837-850] y en ligandos quirales (catalizador de Corey, ligandos salen, etc) [E. J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650−1667; F. Fache, E. Schultz, M.

L. Tommasino, M. Lemaire, Chem. Rev. 2000, 100, 2159-2231; B. Alcaide, P. Almendros, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1595-1601; M. P. Sibi, S. Manyem, Tetrahedron 2000, 56, 8033-8061].

Para aquellos casos en que los productos (6) presentan R2 = furilo, dicho heteroarilo puede ser transformado facilmente, por ejemplo por reducci6n, oxidaci6n, Diels-Alder y otras cicloadiciones, pudiendo dar lugar a bibliotecas de 1,2-amino alcoholes (A. Boto,

L. Alvarez, Furan and its derivatives, en Heterocycles in Natural Product Synthesis, Eds.

K. C. Majumdar, S. K. Chattopadhyay, 2011, Capitulo 4, Wiley-VCH, ISBN: 978-3-52732706-5).

Como ilustran los ejemplos, el proceso secuencial de descarboxilaci6n-oxidaci6nadici6n y su variante, la reacci6n de descarboxilaci6n-oxidaci6n-cicloadici6n (aza-Diels-Alder), permiten convertir carbamatos ciclicos de hidroxi amino acidos en amino alcoholes disustituidos trans. Para el entendido en la materia, el proceso tambien permite la conversi6n de ureas de diamino acidos en diaminas disustituidas trans.

Puesto que los is6meros trans pueden ser transformados facilmente en diastere6meros cis usando la reacci6n de Mitsunobo o metodologias relacionadas [T.

Y. S. But, P. H. Toy, Chem. Asian J. 2007, 2, 1340 -1355; K. C. K. Swamy, N. N. B. Kumar, E. Balaraman, K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651], este proceso serviria para preparar ambos is6meros, lo que es muy interesante de cara a su comercializaci6n.

Asi, un objeto adicional de la presente invenci6n es la utilizaci6n del procedimiento descrito para preparar bibliotecas de derivados nuevos de los compuestos de f6rmula (6a) y (6b), que podrian usarse como tales o derivatizarse para obtener productos bioactivos como alcaloides o iminoazucares, o bien para obtener ligandos quirales.

Ejemplos:

5 Como modelo para estudiar este proceso, se toma el derivado de treonina (5a), donde $ = O, n = 0, R = Me. Dado que el grupo R del sustrato (5a) es de pequeno tamano, se puede determinar hasta que punto R es capaz de inducir estereocontrol durante la adici6n del nucle6filo al intermedio (10).

Ejemplo 1: Preparacion de N,O-carbonil L-treonina �5a�

El producto (5a) se prepara a partir de esteres de treonina comerciales (11) (Esquema 9).

O

NaH, THF

NH2 Ph NaHCO3 O

NH

H

0 a26'C,2 h O N

OMe

OMe PhOOCCl, 79%OH O CO2R'0a 25'C, 2 h, OH O

11 78% 12 NaOH

13 R' = Me (2N en MeOH) 97%

5a R' = H

Esquema 9

Preparaci6n de N-fenoxicarbonil L-treonina de metilo (12):

20 El hidrocloruro del ester metilico de la L-treonina (11) (902 mg, 5.33 mmol) se disolvi6 en una soluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico (10 mL), y tras enfriar a 0 oC, se anadi6 una disoluci6n de cloroformiato de fenilo (0.73 mL, 5.82 mmol) en THF (6 mL). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente (25 oC) durante 2 h y luego se verti6 sobre agua y se extrajo con AcOEt. La fase organica se sec6 con

25 sulfato s6dico anhidro, se filtr6 y se concentro a vacio. El crudo de reacci6n se purific6 por cromatografia en columna de gel de silice (hexanos/AcOEt, 8:2), obteniendose el carbamato (12) (1.05 g, 78%) como un aceite amarillento. [q]D = -28.6 (c 0.86, CHCl3); IR (CHCl3) vmax. 3430, 3015, 2956, 1739 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) DH 1.32 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.98 (1H, b.a.), 3.81 (3H, s), 4.38-4.42 (2H, m), 5.90 (1H, d. a., J = 7.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 6.0, 6.4 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) DC 19.8 (CH3), 52.5 (CH3), 59.0 (CH), 67.8 (CH),

121.3 (2 x CH), 125.3 (CH), 129.1 (2 x CH), 150.7 (C), 154.9 (C), 171.2 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 254 (M+ + H, 7), 194 (M+ -COOMe, 14), 94 ([PhOH]+, 100); EMAR Calculado para C12H15NO5, 254.1028, encontrado 254.1037; calculado para C10H12NO3, 194.0817, encontrado 194.0811; calculado para C6H6O, 94.0419, encontrado 94.0423. Analisis elemental: Calculado para C12H15NO5: C, 56.91; H, 5.97; N, 5.53; encontrado C, 56.82; H, 5.92; N, 5.59.

Preparaci6n de N,O-carbonil L-treonina de metilo (13):

A una suspensi6n de hidruro s6dico (60% en aceite mineral, 96 mg, 2.4 mmol) en THF seco (5 mL), enfriada a 0'C, se le anadi6 lentament e una disoluci6n del carbamato

(12) (387 mg, 1.53 mmol) en THF seco (4 mL). Terminada la adici6n, se dej6 que la mezcla de reacci6n alcanzara temperatura ambiente y se agit6 durante 2 h mas. La mezcla se volvi6 a enfriar a 0 oC, se le anadi6 lentamente una disoluci6n acuosa al 2% de acido clorhidrico, y se extrajo con AcOEt. La fase organica se sec6 con sulfato s6dico anhidro, se filtr6 y se concentr6 a vacio. El crudo de reacci6n se purific6 por cromatografia en columna de gel de silice (hexanos/AcOEt, 75:25), obteniendose el carbamato (13) (192 mg, 79%) como un aceite amarillento. [q]D = +14.3 (c 0.7, CHCl3); IR (CHCl3) vmax. 3455, 3289, 1761 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) DH 1.50 (3H, d, J =

6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, dddd, J = 5.6, 6.2, 6.2, 6.2 Hz),

6.82 (1H, b.a.); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) DC 20.9 (CH3), 52.9 (CH3), 60.4 (CH),

75.6 (CH), 158.6 (C), 170.4 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 159 (M+, 4), 100 (M+ -CO2Me, 100); EMAR Calculado para C6H9NO4, 159.0532, encontrado 159.0527; calculado para C4H6NO2, 100.0399, encontrado 100.0397. Analisis elemental: Calculado para C6H9NO4: C, 45.28; H, 5.70; N, 8.80; encontrado C, 45.33; H, 5.82; N,

8.83.

Preparaci6n de N,O-carbonil L-treonina (5a).

A una disoluci6n del ester (13) (98 mg, 0.62 mmol) en metanol (4 mL), enfriada a 0 oC, se le anadi6 una disoluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 2N (5 mL). Tras permitir que la mezcla de reacci6n alcanzase temperatura ambiente, se agit6 durante 3 h y luego se verti6 sobre una disoluci6n acuosa al 10% de HCl (20 mL) y se extrajo con AcOEt (3 x 20 mL). La fase organica se sec6 y concentr6 de la forma usual, dando lugar al acido (5a) (86 mg, 97%). [q]D = +35.8 (c 0.68, MeOH); IR (CHCl3) vmax. 3306, 2984, 1745, 1233 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) DH 1.51 (3H, d, J = 6.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.71 (1H, dddd, J = 5.4, 6.2, 6.3, 6.3 Hz); 13C NMR (127.5 MHz, CD3OD) DC 21.3 (CH3), 61.7 (CH), 77.6 (CH), 161.0 (C), 173.3 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 146 (M+ + H, 3), 145 (M+, 2), 100 (M+ - COOH, 100).

Ejemplo 2: Estudio del procedimiento descarboxilacion-oxidacion-alquilacion

Una vez obtenido el sustrato (5a), se disolvi6 en diclorometano seco y se trat6 con una mezcla de (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 2 equiv) y yodo (1 6 0.5 equiv, ver Tabla 1), irradiando con luz visible a temperatura ambiente (25 oC). Aunque basta la luz solar para efectuar la descarboxilaci6n, para asegurar la reproducibilidad de la reacci6n se us6 como fuente de luz una lampara de filamento de tungsteno de 80 W, disponible en ferreterias.

La descarboxilaci6n radicalaria, seguida de oxidaci6n, di6 lugar al i6n aciliminio (7a) [Esquema 10]. La reacci6n se enfri6 a la temperatura T1 y se anadieron el nucle6filo, 1fenil-1-(trimetilsiloxi)etileno, y el acido de Lewis, trifluoruro de boro eterato. Tras la adici6n, se dej6 que la mezcla de reacci6n alcanzara temperatura ambiente y se continu6 agitando durante 3 h. Luego se extrajo y se purific6 por cromatografia, dando lugar al producto (14).

Para establecer las mejores condiciones de reacci6n, se variaron distintos factores, como la cantidad de yodo, de nucle6filo, la temperatura T1 y el orden de adici6n del nucle6filo y el acido de Lewis (Tabla 1). De los resultados obtenidos, se concluy6 que en las mejores condiciones se usaban 0.5 equivalentes de yodo con respecto al sustrato y se anadia el nucle6filo (5 equiv) a 0 DC, seguido por el acido de Lewis.

Es de destacar que se obtuvo un unico diastere6mero con estereoquimica 4,5-trans, debido a que el nucle6filo se adicion6 por la cara menos impedida, que es la cara re, opuesta al grupo 5-Me. La estereoquimica trans se estableci6 en base a las

5 constantes de acoplamiento del espectro de RMN 1H (J4,5 = 6.0 Hz) y a los experimentos bidimensionales NOESY [interacciones espaciales entre 5-H (OH 4.39) y 1'-H2 (OH 3.24/3.30) y entre 4-H (OH 3.94) y 5-Me (OH 1.47)].

TMS OO

O

+

H DIB, I2, hν, CH2Cl2 H

HPhO N

ON

1O 2N

O

25'C, 3 h; BF3 OEt,T1 5 4 CO2H

2' Ph1'

145a

7a

Esquema 10

Reactivos Nucleofilo Rendimiento

a

Entrada Equiv T1�T2 ��C Equiv ��

1 DIB (2), I2 (1.0) 0 a 25 3 35 2 DIB (2), I2 (1.0) -78 a - 10 3 36 3 DIB (2), I2 (0.5) 0 a 25 3 51 4 DIB (2), I2 (0.5) 0 a 25 3b 42 5 DIB (2), I2 (0.5) 0 a 25 5 78 aDIB, I2, hv, CH2Cl2, 25 oC, 3h; luego T1, nucle6filo y luego BF3·OEt2 (2 equiv), T1 �26

15 oC. bEl acido de Lewis se anadi6 antes que el nucle6filo.

Tabla 1. Estudio de la reacci6n de escisi6n radicalaria-oxidaci6n-alquilaci6n.

Procedimiento experimental del Ejemplo 2: Preparacion de 4R,5R �-5-metil-4-�2oxo-2-feniletil� oxazolidin-2-ona 14�.

O DIB, I2, hν, CH2Cl2 O

H 25'C, 3 h; 1O 2 N

H

O N

O luego 0 oC, BF3 OEt2 5 4 CO2H 2' Ph

CH2=C(OTMS)Ph 1'

145a

Una soluci6n del sustrato (5a) (81 mg, 0.55 mmol) en diclorometano seco (3 mL) se

5 trat6 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 363 mg, 1.1 mmol) y yodo (36 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiaci6n con luz visible (lampara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfri6 a 0 oC y se anadieron gota a gota el nucle6filo (1-fenil-1-(trimetilsiloxi)eteno, 0.58 mL, 2.83 mmol) y trifluoruro de boro eterato (0.14 mL, 1.1 mmol). Se permiti6 que la

10 mezcla alcanzara 26 oC y se agit6 durante 3 h. Luego se verti6 sobre una soluci6n acuosa al 10% de tiosulfato s6dico y se extrajo con diclorometano. La fase organica se sec6 con Na2SO4, se filtr6 y se concentr6 a vacio. El residuo se purific6 por cromatografia en columna de silica gel (hexanos/AcOEt, 7:3), aislandose la fenilcetona

(14) (95 mg, 78%).

15 Compuesto (14): S6lido gomoso amarillo [α]D +105.2 (c 0.40, CHCl3); IR (film) νmax. 3458, 3017, 1756, 1682 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz),

3.24 (1H, dd, J = 7.9, 18.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5.0, 18.0 Hz), 3.94 (1H, ddd, J = 5.4, 5.8, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dddd, J = 6.0, 6.0, 6.0, 6.3 Hz), 6.05 (1H, b. a.), 7.46 (2H, dd, J 20 = 7.9, 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC 19.9 (CH3), 43.5 (CH2), 55.4 (CH), 78.3 (CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (2 x CH), 133.8 (CH), 136.0 (C), 158.6 (C), 197.5 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 219 (M+, 4), 175 (M+ − COO, 21), 105 ([PhCO]+, 100), 77 ([Ph]+, 49); EMAR calculado para C12H13NO3, 219.0895; encontrado, 219.0900; calculado para C11H13NO,

25 175.0997; encontrado, 175.0989; calculado para C7H5O, 105.0340; encontrado, 105.0338; calculado para C6H5, 77.0391; encontrado, 77.0393. Analisis elemental: Calculado para C12H13NO3: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Encontrado: C, 65.95; H, 5.85; N, 6.00.

Ejemplo 3: Ejemplo de escision oxidacion alilacion y aplicacion a la sintesis de heterociclos. El sustrato (5a) (Esquema 11) se trat6 con (diacetoxiyodo)benceno y yodo en presencia de luz visible. Tras comprobar por CCF que el producto de partida habia sido transformado completamente, se enfri6 a 0'C, se anadi6 el nucle6filo (alil

5 trimetilsilano) y finalmente, el acido de Lewis (trifluoruro de boro eterato).

O OO

DIB, I2, hν, CH2Cl2

H

O N ON O N

25'C, 3 h; luego + 0 oC, alilTMS

CO2H BF3 OEt, 3 h

. trans-15 (64%) cis-15 (4%) Esquema 11

5a

10 Tras dejar que la mezcla de reacci6n alcanzase temperatura ambiente y agitar durante 3 h, se extrajo y purific6, dando lugar a dos derivados alilados trans-(15) y cis-(15). El producto 4,5-trans, resultante de la adici6n por la cara menos impedida, fue el mayoritario (trans:cis, 16:1). El que en esta ocasi6n se forme tambien el producto 4,5cis puede deberse al menor volumen del nucle6filo, lo que haria posible su adici6n por

15 la cara mas impedida. De nuevo, los experimentos NOESY permitieron determinar que el is6mero mayoritario era el 4,5-trans [interacciones espaciales entre 5-H (δH 4.31) y 1'-H2 (δH 2.29) y entre 4-H (δH 3.44) y 5-Me (δH 1.47). Estas interacciones no se observaron en el is6mero minoritario 4,5-cis].

20 Para mostrar la utilidad de estos derivados quirales en la sintesis de heterociclos 6pticamente puros, el compuesto trans-(15) fue transformado en una azocina sustituida en s6lo dos pasos (Esquema 12).

En primer lugar se llev6 a cabo la N-alquilaci6n del compuesto trans-(15), dando lugar

25 a la diolefina (16) con buen rendimiento (86%). A continuaci6n se realiz6 una reacci6n de metatesis de cierre de anillo con el catalizador de Grubbs de primera generaci6n, obteniendose el derivado de azocina (17). Estos heterociclos pueden a su vez funcionalizarse, por ejemplo por dihidroxilaci6n, aminohidroxilaci6n, o epoxidaci6n, para dar lugar a una biblioteca de compuestos tales como analogos de alcaloides o

30 iminoazucares.

OO O H catal. Grubbs

NaH, DMF, 0'C O N O NO N

CH2Cl2, Δ

Br

( )3

trans-15 16 (86%) 17 (88%)

Esquema 12

Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: 4R,5R �-4-allil-5-�metil� oxazolidin5 2-ona �trans-15 y �4S,5R -4-alil-5-�metil� oxazolidin-2-ona cis-15 .

O OO

DIB, I2, hν, CH2Cl2

H

O N ON O N

25'C, 3 h; luego + 0 oC, alilTMS

CO2H BF3. OEt, 3 h

5a trans-15 (64%) cis-15 (4%)

Una soluci6n del sustrato (5a) (220 mg, 1.52 mmol) en diclorometano (3 mL) se trat6 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 977 mg, 3.03 mmol) y yodo (96 mg, 0.38 mmol). La 10 mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiaci6n con luz visible (lampara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfri6 a 0 oC y se anadieron gota a gota aliltrimetilsilano (1.21 mL, 7.6 mmol) y trifluoruro de boro eterato

(0.38 mL, 3.1 mmol). Se permiti6 que la mezcla alcanzara 26 oC y se agit6 durante 3 h. Luego se verti6 sobre una soluci6n acuosa al 10% de tiosulfato s6dico y se extrajo con

15 diclorometano. La fase organica se sec6 con Na2SO4, se filtr6 y se concentr6 a vacio. El residuo se purific6 por cromatografia en columna de silica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), aislandose los derivados alilados trans-(15) (137 mg, 64%) y cis-(15) (7.2 mg, 4%).

El compuesto trans-(15) se aisl6 como un s6lido gomoso amarillo. [α]D

+36.5 (c 0.40, 20 CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3459, 3015, 1752 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (2H, dd, J = 6.3, 6.5 Hz), 3.44 (1H, ddd, J = 6.2, 6.2, 6.3 Hz),

4.31 (1H, dddd, J = 6.1, 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 5.14 (1H, d, J = 17 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10 Hz), 5.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, b. a.); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC 20.1 (CH3), 38.9 (CH2), 58.8 (CH), 78.2 (CH), 119.2 (CH2), 132.1 (CH), 159.3 (C); EM (IE) m/z

25 (intensidad relativa) 141 (M+, >1), 100 (M+ − alilo, 100), 56 (M+ − alilo − COO, 62); EMAR calculado para C7H11NO2, 141.0790; encontrado, 141.0790; calculado para C4H6NO2, 100.0399; encontrado, 100.0402; calculado para C3H6N, 56.0500; encontrado, 56.0502.

El compuesto cis-(15) se aisl6 como un s6lido gomoso amarillo que no pudo separarse 5 del todo del is6mero mayoritario. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz),

2.18 (1H, ddd, J = 9.1, 9.1, 13.9 Hz), 2.33 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.81 (1H, dddd, J = 6.1, 6.1, 6.3, 6.4 Hz), 5.12 (1H, b.a.), 5.19 (1H, d, J = 17 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10 Hz), 5.70 (1 H, m).

10 Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: Preparacion de 4R,5R �-4-alil-5metil-3-pent-4-enil oxazolidin-2-ona �16�.

Una soluci6n del producto trans-(15) (160 mg, 1.14 mmol) en DMF seca (3 mL) se anadi6 lentamente a una suspensi6n de hidruro s6dico (60% en aceite mineral, 98 mg,

15 2.5 mmol) a 0 oC. A la mezcla de reacci6n se le permiti6 alcanzar 26 oC y se agit6 durante 30 min. Luego se enfri6 a 0 oC y se anadi6 lentamente 5-bromo-1-penteno (0.2 mL, 1.7 mmol). Tras permitir que la mezcla alcanzase 26 oC, se agit6 durante 3 h y luego se verti6 sobre una soluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico y se extrajo con AcOEt. La fase organica se sec6 y se concentr6 de la forma habitual, y el residuo

20 se purific6 por cromatografia en columna de gel de silice (hexanos/AcOEt, 9:1), dando lugar al compuesto (16) (203 mg, 86%).

Compuesto (16): Liquido amarillento. [α]D −7.81 (c 2.5, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3017, 1736 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57 (1H, m), 1.63 25 (1H, m), 2.03 (2H, dddd, J = 6.6, 6.6, 6.8 Hz), 2.22 (1H, ddd, J = 7.0, 7.2, 14.2 Hz),

2.38: (1H, m), 3.00 (1H, ddd, J = 5.2, 8.7, 14.1 Hz), 3.32 (1H, ddd, J = 3.9, 5.2, 7.6 Hz),

3.40: (1H, ddd, J = 7.0, 8.9, 14.2 Hz), 4.20 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.3 Hz), 4.94 (1H, d, J = 11 Hz), 4.99 (1H, d, J = 17 Hz), 5.12 (1H, d, J = 17 Hz), 5.13 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, m), 5.74 (1H, m); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC 20.4 (CH3), 26.3

30 (CH2), 30.6 (CH2), 36.0 (CH2), 41.0 (CH2), 60.9 (CH), 74.3 (CH), 115.2 (CH2), 119.5

(CH2), 131.3 (CH), 137.3 (CH), 157.3 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 209 (M+, 2), 168 (M+ − alilo, 100), 124 (M+ − alilo − COO, 39); EMAR calculado para C12H19NO2, 209.1416; encontrado, 209.1414; calculado para C9H14NO2, 168.1025; encontrado, 168.1032; calculado para C8H14N, 124.1126; encontrado, 124.1125. Analisis elemental:

5 Calculado para C12H19NO2: C, 68.87; H, 9.15; N, 6.69. Encontrado: C, 66.94; H, 8.89; N, 7.04.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 3: 1R,10aR,Z �-1-metil-6,7,10,10a10 tetrahidro-1H-oxazolo[3,4a]azocin-3 5H -ona �17� . OO

catal. Grubbs

O N

CH2Cl2, Δ

17 (88%) Una soluci6n del producto (16) (199 mg, 0.95 mmol) en diclorometano seco (3 mL) se trat6 con [P(Cy)3]2Ru(Cl)2=CHPh (catalizador de Grubbs, 57 mg, 0.06 mmol). La mezcla se calent6 a reflujo durante 6 h y luego se agit6 a reflujo durante 6 h y 15 posteriormente se agit6 a 26 oC durante toda la noche. La mezcla de reacci6n se concentr6 a vacio y se purific6 por cromatografia en columna de gel de silice (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al compuesto biciclico (17) (151 mg, 88%).

Compuesto (17): Sirupo, [α]D +35.7 (c 0.70, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3017, 1729 cm-1;

20 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.46 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.28 (2H, dd, J = 5.0, 7.9 Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 3.8, 12.6, 14.4 Hz), 3.19 (1H, ddd, J = 5.0, 6.2, 6.2 Hz), 3.75 (1H, ddd, J = 2.2, 4.6, 14.4 Hz), 4.15 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 5.65 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 10.5 Hz), 5.83 (1H, ddd, J = 7.0, 9.9, 10.2 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC 20.0 (CH3), 23.9 (CH2), 26.7 (CH2),

25 31.3 (CH2), 43.4 (CH2), 65.6 (CH), 75.0 (CH), 124.6 (CH), 133.7 (CH), 158.0 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 182 (M+ + H, 63), 138 (M+ + H − COO, 100); EMAR calculado para C10H15NO2, 181.1103; encontrado, 181.1098; calculado para C9H16N, 138.1283; encontrado, 138.1284. Analisis elemental: Calculado para C10H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73. Encontrado: C, 66.30; H, 8.65; N, 7.67.

Ejemplo 4: Ejemplo de escision oxidacion arilacion. El proceso tambien puede aplicarse a anillos aromaticos ricos en electrones, como los derivados de furano (Esquema 13). En este caso se requiri6 una temperatura menor (−78 oC) y un acido de Lewis diferente (TMSOTf) para obtener los productos (18) y (19).

O PhI(OAc)2, I2, O CH2Cl2, hν, 3 h;

ONH ONH

luego −78 oC, COOH O

TMSOTf (3 equiv), 5a furano 6 2-metilfurano

R (5 equiv)

18 R = H (54%) 19 R = Me (58%)

Esquema 13

Procedimientos experimentales del Ejemplo 4: 4S,5R -4-furan-2-il� -5

metiloxazolidin-2-ona �18�.

O PhI(OAc)2, I2, O CH2Cl2, hν, 3 h;

ONH ONH

luego −78 oC, COOH O

TMSOTf, furano

5a 18 (54%)

10 Una soluci6n del compuesto (5a) (160 mg, 1.1 mmol) en diclorometano seco (5 mL) se trat6 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 708 mg, 2.2 mmol) y yodo (80 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente por 3 h, bajo irradiaci6n con luz visible (lampara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfri6 a −78 oC yse 15 anadieron gota a gota el nucle6filo (furano, 0.33 mL, 4.4 mmol) y el acido de Lewis (TMSOTf, 0.6 mL, 3.3 mmol). Se permiti6 que la mezcla alcanzara 26 oC y se agit6 durante 3 h. Luego se extrajo y concentr6 de la forma habitual. El producto se purific6 por cromatografia en gel de silice (hexanos/AcOEt, 7:3), dando lugar al derivado de furano (18) (99 mg, 54%). 20 Compuesto (18): S6lido cristalino; pf 145-146 DC (neto). [α]D +41.6 (c 0.7, CHCl3); IR

(CHCl3) νmax. 3457, 3020, 1759 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.50 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.68 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.4, 6.4 Hz), 6.25 (1H, s. a.),

6.32 20.0 (CH3), 57.4

6.35 (2H, m), 7.40 (1H, s. a.); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δC

(CH), 78.5 (CH), 108.0 (CH), 110.8 (CH), 143.5 (CH), 151.3 (C), 159.0 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 167 (M+, 18), 95 ([NH=CH-furilo]+, 100); EMAR calculado para C8H9NO3, 167.0582; encontrado, 167.0578; calculado para C5H4NO, 94.0293; encontrado, 94.0292. Analisis elemental: Calculado para C8H9NO3: C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38. Encontrado: C, 57.51; H, 5.70; N, 8.16.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 4: 4S,5R �-5-metil-4-�5-metilfuran-2yl oxazolidin-2-ona �19� .

O PhI(OAc)2, I2, O CH2Cl2, hν, 3 h;

ONH ONH

luego −78 oC, COOH O

TMSOTf, 5a 2-metilfurano 19 (58%)

Se obtuvo del compuesto (5a) (160 mg, 1.1 mmol) segun las condiciones del Procedimiento General de Escisi6n-Arilaci6n, usando 2-metilfurano como el nucle6filo

(0.4 mL, 4.4 mmol) y TMSOTf como el acido de Lewis (0.6 mL, 3.3 mmol), y

15 anadiendolos a una temperatura de −78 oC. El producto se purific6 por cromatografia en gel de silice (hexanos/AcOEt,7:3), dando lugar al derivado de furano (19) (116 mg, 58%).

Compuesto (19): S6lido cristalino; pf 93-94 DC (neto). [α]D +33.5 (c 0.4, CHCl3); IR

20 (CHCl3) νmax. 3458, 3269, 1756, 1389 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.27 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68 (1H, dddd, J = 6.3, 6.4, 6.5, 6.5 Hz), 5.91 (1H, b. a.), 5.92 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δC 13.7 (CH3), 19.9 (CH3), 57.5 (CH), 78.5 (CH), 106.7 (CH), 109.1 (CH),

149.2 (C), 153.5 (C), 158.8 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 181 (M+, 19), 109

25 ([NH=CH-(5-metil-2-furilo)]+, 100); EMAR calculado para C9H11NO3, 181.0739; encontrado, 181.0704; calculado para C6H7NO, 109.0528; encontrado, 109.0530. Analisis elemental: Calculado para C9H11NO3: C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73. Encontrado: C, 59.31; H, 6.16; N, 7.38.

Ejemplo 5: Ejemplos de escision oxidacion aza Diels-Alder. En este caso, la descarboxilaci6n se acopl6 a una reacci6n de aza-Diels-Alder, permitiendo obtener derivados bi-o policiclicos (Esquema 14). Se ensayaron distintas condiciones, variando la temperatura de adici6n del dieno (−78 oC o 0 oC), el acido de Lewis 5 (BF3·OEt2, TMSOTf, Cu(OTf)2 o TiCl4) y las cantidades de reactivos. Las mejores 6ptimas se obtuvieron con T1 = −78 oC y con TMSOTf como el acido de Lewis. Usando 2,3-dimetilbutadieno como dieno se obtuvo el producto (20) con una diastereoselectividad excelente (de >99%). De forma similar, la adici6n del 1,3ciclohexadieno dio lugar al compuesto policiclico (21) con buenos rendimientos (70%)

10 y estereoselectividades (de >99%). La estereoquimica de ambos compuestos se determin6 en base a las interacciones espaciales observadas en el experimento NOESY.

O DIB, I2, hν, CH2Cl2, 25'C, 3h; O N

3 6 2,3-Dimetilbutadieno,TMSOTf, −78 'Ca 0 'C 1 8a

71%

O

DIB, I2, hν, CH2Cl2, 25'C, 3h;

HO N

1,3-Ciclohexadieno,TMSOTf, −78 'C a 0 'C

CO2H

70%

5a

HH8 7

O

7 ON

1

2' 1' 3 6

H HH

NOESY

6'

22 Esquema 14

Al usar un dieno ciclico de mayor tamano, el 1,3-ciclooctadieno, no se obtuvo el aducto Diels-Alder, sino el producto de alquilaci6n (22) como una mezcla de epimeros (dr 1.6:1). Sin embargo, este producto es muy interesante, ya que el dieno puede servir para generar nuevos ciclos por medio de otras cicloadiciones o bien introducir distintos grupos funcionales en el sistema.

Las mejores condiciones de reacci6n pueden variar segun el tipo de dieno. En el caso de dienos ricos en electrones como el dieno de Danishefsky o el 1-trimetilsiloxi-1,3butadieno (Esquema 15), los mejores resultados se obtuvieron con ZnI2 a 0 oC.

DIB, I2, hν,

OO

CH2Cl2, 25'C, 3h;

O NO NH

1-metoxi3-tercbutildimetilsililoxi-

COOH

1,3-butadieno, O 5a ZnI2, 0 'C a 26 'C 23, 68%

d.r. >99:1

10 Esquema 15

Cuando se utiliz6 el dieno de Danishefsky, se obtuvo exclusivamente la piperidona (23), en buenos rendimientos. En el caso del 1-trimetilsiloxi-1,3-butadieno, el producto de cicloadici6n inicial (24) se convirti6 in situ en el i6n aciliminio (25), que reaccion6 15 con el exceso de dieno para dar el compuesto de adici6n (26). Este compuesto es notable, considerando la complejidad de su estructura y la alta pureza 6ptica conseguida. Ademas, considerando el numero de pasos implicados en la formaci6n de (26), cada uno tuvo que realizarse en altos rendimientos para justificar el rendimiento global. Como se indic6 antes, los productos biciclicos obtenidos durante la escisi6n

aza-Diels-Alder pueden ser funcionalizados para dar iminoazucares, compuestos policiclicos, etc, originando colecciones de compuestos de interes farmacol6gico.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: 1R,8aR �-1,6,7-trimetil-8,8adihidro-1H-oxazolo [3,4-a]piridin-3�5H �-ona 20� . Procedimiento general de Escision Diels-Alder.

OO DIB, I2, hν, CH2Cl2, 25'C, 3h;

H

6

O 3NO N

1 8a

luego −78 oC, TMSOTf,

CO2H HH 7

2,3-dimetilbutadieno, 3 h 8

5a 20

10 A una soluci6n del sustrato (5a) (150 mg, 1.0 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se trat6 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB, 644 mg, 2.0 mmol) y yodo (64 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a 26 oC durante 3h, bajo irradiaci6n con luz visible (lampara de filamento de tungsteno de 80 W). Luego se enfri6 a T2 (en este caso −78 oC) y se anadieron lentamente el dieno (2,3-dimetil-1,3-butadieno, 0.57 mL,

15 5.0 mmol) y el acido de Lewis (TMSOTf, 0.6 mL, 3.3 mmol). Tras permitir que la mezcla de reacci6n alcanzase 0 oC, se agit6 durante 3 h; luego se extrajo y se concentr6 como se ha descrito anteriormente. El residuo se purific6 por cromatografia en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt,7:3), dando lugar al compuesto biciclico

(20) (133 mg, 71%).

20 Compuesto (20): Aceite amarillento. [α]D +59.5 (c 1.01, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3017, 1798, 1747 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.61 (3H, s. a.), 1.65 (3H, s. a.), 2.08 (2H, m), 3.31 (1H, ddd, J = 5.6, 5.8, 9.4 Hz), 3.47 (1H, m),

3.88 (1H, m), 4.24 (dddd, J = 6.0, 6.1, 6.3, 6.3 Hz); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC

25 15.5 (CH3), 18.7 (CH3), 19.4 (CH3), 34.8 (CH2), 44.5 (CH2), 57.1 (CH), 77.2 (CH), 122.2 (C), 122.4 (C), 156.4 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 181 (M+, 16), 82 ([CH2=C(Me)-C(Me)=CH2]+, 87), 67 ([CH2=C(Me)-C(Me)=CH2-Me]+, 100); EMAR calculado para C10H15NO2, 181.1103; encontrado, 181.1106; calculado para C6H10, 82.0783; encontrado, 82.0785; calculado para C5H7, 67.0548; encontrado, 67.0550.

Analisis elemental: Calculado para C10H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73. Encontrado: C, 66.23; H, 8.28; N, 7.48.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: N,O-carbonil R �-1-�[1R,3R,4R]-25 aza-biciclo[2.2.2]oct-5-en-3-il�-1-etanol �21�

O O

7 DIB, I2, hν, CH2Cl2, 25'C, 3h;

HO N

ON 1,3-Ciclohexadieno,TMSOTf, −78 'C a 0 'C 2' 1'

3 6

CO2H

70% HHH 5

5a 21

10 Obtenido a partir del sustrato (5a) de acuerdo al Procedimiento General de Escisi6n-Diels-Alder, usando usando 1,3-ciclohexadieno como el dieno (0.5 mL, 5.2 mmol) y el TMSOTf como el acido de Lewis (0.6 mL, 3.3 mmol), y anadiendolos a una temperatura de −78 oC. El producto se purific6 por cromatografia en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al compuesto policiclico (21) (130 mg,

15 70%).

Compuesto (21): Aceite amarillento. [α]D −138.2 (c 0.72, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3017, 2946, 1726 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33−1.35 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.43 (1H, d. a., J = 8.0 Hz), 4.00 (1H, 20 dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 4.29 (1H, m), 6.14 (1H, dd, J = 7.0, 7.5 Hz), 6.63 (1H, m); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC 19.7 (CH3), 22.9 (CH2), 23.2 (CH2), 33.0 (CH),

47.5 (CH), 64.5 (CH), 77.7 (CH), 131.0 (CH), 137.8 (CH), 162.2 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 179 (M+, 3), 80 ([cyclohexadieno]+, 100); EMAR calculado para C10H13NO2, 179.0946; encontrado, 179.0940; calculado para C6H8, 80.0626;

25 encontrado, 80.0623. Analisis elemental: Calculado para C10H13NO2: C, 67.02; H, 7.31; N, 7.82. Encontrado: C, 67.19; H, 7.35; N, 7.54.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: 4R,5R -4-[�1R/S,2Z,4Z �-cicloocta2,4-dienil]-5-metil oxazolidin-2-ona �22� .

OO DIB, I2, hν, CH2Cl2, 25'C, 3h;

O NH ONH 1,3-Cicloctadieno, TMSOTf, -78'C, 3 h

H CO2H 30% 3'

HH

4'

5a 22

7' 5'6'

5 Obtenido a partir del sustrato (5a) (153 mg, 1.05 mmol) de acuerdo al Procedimiento General de Escisi6n-Diels-Alder, usando usando 1,3-ciclooctadieno como el dieno/nucle6filo (0.65 mL, 5.2 mmol) y el TMSOTf como el acido de Lewis (0.55 mL,

3.0 mmol), y anadiendolos a una temperatura de −78 oC. El producto se purific6 por

ctomatografia en columna sobre silica gel (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al 10 compuesto policiclico (22) (62 mg, 30%, d.r. 1.6:1).

Compuesto (22): Aceite amarillento. [α]D +3.6 (c 2.1, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3020, 1749, 1406, 1290 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH is6mero mayoritario: 1.16 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.46 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.15 (1H, m),

15 2.23 (1H, m), 2.53 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 4.36 (1H, dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.2, 11.1 Hz), 5.62 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.06 (1H, dd, J = 4.1, 11.1 Hz), 6.45 (1H, b.a.); is6mero minoritario: 1.20 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.0 Hz), 4.34 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J = 8.2, 11.2 Hz), 5.59

20 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 4.5, 11.1 Hz), 6.76 (1H, b. a.); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δC is6mero mayoritario: 21.2 (CH3), 22.1 (CH2), 27.5 (CH2), 29.5 (CH2),

41.7 (CH), 64.1 (CH), 77.0 (CH), 125.1 (CH), 128.5 (CH), 129.5 (CH), 132.4 (CH),

159.7 (C); is6mero minoritario: 21.4 (CH3), 21.9 (CH2), 27.2 (CH2), 29.6 (CH2), 43.2 (CH), 63.8 (CH), 77.6 (CH), 124.8 (CH), 128.8 (CH), 129.5 (CH), 132.7 (CH), 159.6

25 (C); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 207 (M+, 3), 100 ([(R)-5-metiloxazol-2(5H)-ona + H]+, 100); EMAR calculado para C12H17NO2, 207.1259; encontrado, 207.1256; calculado para C4H6NO2, 100.0399; encontrado, 100.0403. Analisis elemental: Calculado para C12H17NO2: C, 69.54; H, 8.27; N, 6.76. Encontrado: C, 69.40; H, 8.36; N, 6.45.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: 1R,8aR -1-metil-8,8a-dihidro-1Hoxazolo[3,4-a]piridina-3,7-diona �23� .

DIB, I2, hν,

O O

CH2Cl2, 25'C, 3h;

O NH ON

1-metoxi3-tercbutildimetilsililoxi-

COOH

1,3-butadieno, O 5a ZnI2, 0 'C a 26 'C 23, 68%

d.r. >99:1

Obtenido a partir del compuesto (5a) usando el Procedimiento General de Escisi6n−Diels-Alder, con trans-3-(t-butildimetilsililoxi)-1-metoxi-1,3-butadieno (0.99

10 mL, 4.1 mmol) como el nucle6filo y ZnI2 (663 mg, 2.1 mmol) como el acido de Lewis, y anadiendolos a una temperatura de 0 oC. El producto se purific6 por cromatografia en columna (hexanos/AcOEt, 8:2), dando lugar al producto (23) (118 mg, 68%).

Compuesto (23): S6lido cristalino: pf 165-166 DC (neto). [α]D −250 (c 0.6, CHCl3); IR

15 (CHCl3) νmax. 3026, 1777, 1673, 1599, 1439 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.57 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15.0, 15.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 4.6, 15.8 Hz),

3.95 (1H, ddd, J = 4.6, 9.9, 15.0 Hz), 4.47 (1H, dddd, J = 6.2, 6.3, 6.3, 9.4 Hz), 5.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δC 17.8 (CH3),

39.2 (CH2), 59.1 (CH), 78.6 (CH), 108.6 (CH), 138.4 (CH), 151.8 (C), 190.7 (C); EM

20 (IE) m/z (intensidad relativa) 167 (M+, 100); EMAR calculado para C8H9NO3, 167.0582; encontrado, 167.0584. Analisis elemental: Calculado para C8H9NO3: C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38. Encontrado: C, 57.60; H, 5.74; N, 8.04.

Procedimientos experimentales del Ejemplo 5: Z�-4-��1R,5S,8aR�-1-metil-3-oxo3,5,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]piridin-5-il� but-2-enal 26� .

O H O DIB, I2, hν, O CH2Cl2, 25'C, 3h; O NH

ON 1-trimetilsililoxi-1,3-butadieno COOH ZnI2, 0 'C a 26 'C 5a 26, d.r. >99:1

42%

5 Obtenido a partir del compuesto (5a) usando el Procedimiento General de Escisi6n−Diels-Alder, con 1-trimetilsiloxi-1,3-butadieno como dieno (0.7 mL, 4.0 mmol) y ZnI2 como el acido de Lewis (670 mg, 2.1 mmol), y anadiendolos a una temperatura de 0 oC. El producto se purific6 por cromatografia en columna (hexanos/AcOEt, 6:4),

10 dando lugar al producto (26) (97 mg, 42%).

Compuesto (26): Aceite amarillo. [α]D +470 (c 0.1, CHCl3); IR (CHCl3) νmax. 3021, 1742, 1690, 1420, 1384 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.12 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.60−2.72 (2H, m), 3.33 (1H, ddd, J = 4.6, 5.1, 9.8 Hz), 4.29 15 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.72 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.15 (1H, dd, J = 7.8, 15.1 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 7.5, 7.8, 15.1 Hz), 9.41 (1H, d, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δC

20.3 (CH3), 29.0 (CH2), 37.7 (CH2), 49.5 (CH), 54.8 (CH), 77.5 (CH), 124.5 (CH), 127.0 (CH), 135.5 (CH), 152.5 (CH), 193.4 (CH); EM (IE) m/z (intensidad relativa) 152 (M+ −

CH2CH=CH-C(O)H, 100), 108 (M+ − CH2CH=CH-C(O)H -CO2, 75); EMAR calculado 20 para C8H10NO2, 152.0712; encontrado, 152.0714. Analisis elemental: Calculado para C12H15NO3: C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33. Encontrado: C, 65.31; H, 6.83; N, 6.20.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Procedimiento secuencial de conversi6n de un sustrato de f6rmula general (5), donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo y n = 0 6 1, en un producto de f6rmula general 5 (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; o R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilaci6n radicalaria del sustrato (5); [b] oxidaci6n del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7); y [c] adici6n estereoselectiva de un nucle6filo al i6n aciliminio (7) formado en la etapa [b];

10 obteniendose productos (6) que tienen una alta pureza 6ptica.

OO

O

H

R3

NH [a] y [b]

[c]

$

N$ $+

N R

( ) n

( )n CO2H R R ( ) n R2

65 7
2.- Procedimiento de conversi6n de un sustrato de f6rmula general (5) segun la

15 reivindicaci6n 1, en el que la etapa [c] comprende la reacci6n del intermedio aciliminio con un nucleofilo, obteniendose un compuesto de f6rmula general (6a) donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo, n = 0 6 1, R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo y R3 = H.

OO

O

H

NH [a] y [b]

[c] $

$ N$

NH

+ R

( ) n R ( ) n R2

( )n CO2H R

6a5 7
3.- Procedimiento segun la reivindicaci6n 2, en el que $ es O, n es 0, R es alquilo C1-C20, R3 = H y R2 se elige entre alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, alilo, arilo de f6rmula Ph-Y o heteroarilo.
4.- Procedimiento segun la reividicaci6n 3, en el que el heteroarilo es un derivado de furano o pirrol.
5.- Procedimiento de conversi6n de un sustrato de f6rmula general (5) segun la reivindicaci6n 1, caracterizado porque la etapa [c] comprende una cicloadici6n en que el intermedio aciliminio reacciona con un dieno, obteniendose un compuesto de f6rmula general (6b) donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo, n = 0 6 1 y A, B, C y D son independientemente hidr6geno, alquilo o arilo.

O A

H

O

O

B

NH [a] y [b]

[c] $N

$

N$

+ R

R ()n

C

( ) n

( )n CO2H R

D

6b
6.- Procedimiento segun la reivindicaci6n 5, caracterizado porque $ es O, n es 0, R es alquilo C1-C20, y A, B, C y D se eligen independientemente entre hidr6geno o alquilo.

15 7.- Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el procedimiento secuencial tiene lugar sin aislamiento de intermedios.
8.- Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado

20 porque la formaci6n del i6n aciliminio (7) tiene lugar por reacci6n del compuesto de f6rmula (5) con (diacetoxiyodo)benceno y yodo en presencia de una fuente de energia.
9.- Procedimiento segun la reivindicaci6n 8, caracterizado porque dicho aporte de energia se elige entre energia termica, radiaci6n luminosa o de microondas.

25 10.- Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque la radiaci6n luminosa es radiaci6n visible.
11.- Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6a).
12.- Uso del procedimiento segun la reivindicaci6n 11, caracterizado porque el 5 compuesto de f6rmula (6a) se elige entre (14), trans-(15), cis-(15), (19) y (22).

O O O O O H

H H ON

O N ON ONH ONHO

H Ph HH

14 trans-15 cis-15 19 22

10 13.- Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 5 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6b).
14.- Uso del procedimiento segun la reivindicaci6n 13, caracterizado porque el compuesto de f6rmula (6b) se elige entre (20), (21), (23) y (26). 15 O

O O O O

ON

ON

ONON

HH

H HH

O

20 2326
15.- Uso de las bibliotecas definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, 20 para identificar productos de interes biol6gico, como alcaloides e iminoazucares bioactivos, o de interes como ligandos quirales.
16. Compuesto de f6rmula general (6) tal como se define en la reivindicaci6n 1, caracterizado porque el compuesto de f6rmula general (6) se elige entre los compuestos (14), trans-(15) y cis-(15), (17), (19), (20), (21), (22), (23) y (26).

O O O O O H

H

H

ON ONHO N ON

O N

Ph

14 trans-15 cis-15 17 19

O

H

O OO

O

O

ON

O NH ON

O N

O N

H

HH

HH HHH

O

20 21 22 2326

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.º solicitud: 201130678

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 29.04.2011

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

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56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

X

K. SCHIERLE-ARNDT et al., “Electrogenerated chiral 4-methoxy-2-oxazolidinones as diastereoselective amidoalkylation reagents for the synthesis of 1-amino alcohol precursors”, Eur. J. Org. Chem., 2001, nº 13, páginas 2425-2433, ver compuestos 8a y 13, Esquema 6, páginas 2430 y 2432. 16

X

G. CAINELLI et al., “Preparation of 1,2-aminols from cyanohydrins via N-diisobutyl aluminium imines”, Tetrahedron, 1993, vol. 49, nº 18, páginas 3809-3826, ver compuestos 10g y 11g, Esquema 3, Tabla 2. 16

A

A. BOTO et al., “Enantiopure alkaloid analogues and iminosugars from proline derivatives: Stereocontrol in sequential processes”, Tetrahedron Letters, 2009, vol. 50, páginas 3974-3977, ver Esquema 3 y página 3977. 1-16

A

A. BOTO et al., “Tandem radical decarboxylation-oxidation of amino acids: A mild and efficient method for the generation of N-acyliminium ions and their nucleophilic trapping”, Journal Organic Chemistry, 2000, vol. 65, nº 16, páginas 4930-4937, reivindicaciones: 1-16. 1-16

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe 21.06.2012

Examinador E. Dávila Muro Página 1/5

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201130678

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD C07D263/20 (2006.01)

C07D263/52 (2006.01) A61K31/42 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

C07D, A61K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, XPESP, REGISTRY, CAPLUS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/5

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130678

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 21.06.2012

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 16 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

Reivindicaciones 1-15 Reivindicaciones 16 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

Base de la Opinión.-

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/5

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130678

1. Documentos considerados.-

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento

Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01

K. SCHIERLE-ARNDT et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, nº 13, Pgs. 2425-2433

D02

G. CAINELLI et al., Tetrahedron, 1993, vol. 49, nº 18, pgs. 3809-3826

D03

A. BOTO et al., Tetrahedron Lett., 2009, vol. 50, pgs. 3974-3977

D04

A. BOTO et al., J. Org. Chem., 2000, vol. 65, nº 16, pgs. 4930-4937
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La invención se refiere a un procedimiento de conversión de compuestos de fórmula general 5 en productos de fórmula general 6 de elevada pureza óptica mediante una secuencia de reacciones sin aislamiento de los intermedios que comprende: a) descarboxilación radicalaria del compuesto 5, b) oxidación del intermedio y c) adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión acilimino intermedio de fórmula 7. La invención también se refiere al uso de dicho procedimiento para la obtención de una biblioteca de compuestos de fórmula 6 así como para la identificación de productos de interés biológico. Por último, la invención se refiere a los compuestos de fórmula general 6 derivados de 5-metil-2-oxazolidinonas 4-sustituídos

o biciclos 1,4-disustituídos.

El documento D01 divulga la síntesis de 2-oxazolidinonas 4,5-sustituídas enantioméricamente puras a partir de los precursores quirales 4-metoxi-1,3-oxazolidin-2-ona 5-clorometil y 5-metil sustituidos (compuestos 2 y 3). La síntesis supone la sustitución del grupo 4-metoxi con nucleófilos organometálicos en presencia de ácidos de Lewis, lo que permite introducir distintos sustituyentes en la posición 4 de la oxazolidinona (ver Esquema 3) a través de una reacción de amidoalquilación. También se obtienen estructuras bicíclicas a partir de las oxazolidinonas 4-sustituídas mediante una reacción de metátesis (ver Esquema 6, página 2428). En D01 se divulgan los compuestos 8a,8b (4RS,5R)-4-alil-5-metil-1,3-oxazolidin-2-ona (ver página 2430) idénticos a los compuestos trans-15 y cis-15 de la invención, así como el compuesto 13 (1R,8aR)-1-metil1,5,8,8a-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]piridin-3-ona (ver página 2432) muy similar estructuralmente al compuesto 20 de la invención. En D01 se divulga que las 2-oxazolidinonas 4,5-disustituídas son compuestos de interés biológico por sus propiedades farmacológicas y como precursores de 1-amino alcoholes quirales mediante hidrólisis básica.

El documento D02 divulga la preparación de 1,2-amino alcoholes con elevada diastereoselectividad a partir de cianohidrinas mediante el uso de iminas N-diisobutilaluminio. En el documento se describe la ciclación de los amino alcoholes 4 y 5 para dar la 2-oxazolidinonas 10 y 11 (ver página 3812, Esquema 3), entre las que se encuentra el compuesto 10g (4S,5R)-4-alil5-metil-1,3-oxazolidin-2-ona y compuesto 11g (4R,5R)-4-alil-5-metil-1,3-oxazolidin-2-ona (ver página 3812, Tabla 2) que se corresponden exactamente con los compuestos trans-15 y cis-15 de la fórmula general 6 de la invención.

En consecuencia, el objeto de la invención recogido en la reivindicación 16 ya es conocido a la vista de los documentos D01 y D02. Por lo tanto esa reivindicación no se considera nueva ni con actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 LP 11/1986.

El documento D03 divulga la síntesis de pirrolidinas quirales 2-sustituídas mediante un proceso secuencial de descarboxilación-oxidación-alquilación en una sola etapa. En este proceso se generan unos intermedios acilimino mediante descarboxilación radicalaria seguida de oxidación de derivados de 4-(S)-hidroxiprolina con (diacetoxiyodo)benceno/yodo e irradiación con luz visible; los intermedios acilimino reaccionan con un nucleófilo (alilsilanos o silil-enoléteres) de manera estereoselectiva para dar las pirrolidinas sustituidas 10 ópticamente puras (ver página 3975, Esquema 3). La diferencia con el procedimiento de la invención es que en D03 se emplean como reactivos de partida unos derivados de 4-(s)-hidroxiprolina distintos a los compuestos de fórmula 5 de la invención.

El documento D04 divulga también un proceso de descarboxilación-oxidación-alquilación para la síntesis de pirrolidinas 2sutituídas en una sola etapa a partir de a-aminoácidos por tratamiento con iodosilbenceno o (diacetoxiyodo)benceno y yodo para generar el correspondiente ión N-acilimino, seguido de reacción inter/intramolecular con oxígeno, nitrógeno o un nucleófilo carbonado; en este último caso, se obtienen las N-acetilpirrolidinas 2-alquilo/arilo o 2-alilo sustituídas (ver página 4933, Tabla 2, compuestos 19-23) sin aislamiento de intermedios y con moderada estereoselectividad. Como en el caso anterior, los productos de partida son distintos a los que se utilizan en la invención.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130678

No se han encontrado en el estado de la técnica documentos que recojan procedimientos secuenciales de descarboxilación radicalaria, oxidación y adición nucleófila estereoselectiva que utilicen los compuestos de fórmula general 5 (aunque en la invención únicamente se recogen ejemplos utilizando 1,3-oxazolidin-2-onas, cuando X=O e n=0 en la fórmula general 5) para obtener los compuestos de fórmula general 6 como los definidos en la invención. Tampoco existen indicios que lleven al experto en la materia a concebir el uso de un procedimiento de descarboxilación-oxidación-adición nucleófila para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos 6 que permitan identificar productos de interés biológico o ligandos quirales.

En consecuencia, las características de las reivindicaciones 1-15 se consideran nuevas y con actividad inventiva y aplicación industrial según los artículos 6.1 y 8.1 LP 11/1986.

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