WO2012105485A1 - 高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法 - Google Patents

高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法 Download PDF

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polyoxypropylene
glycol
water
ether
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亮 赤松
智紀 坂口
祥紀 崎山
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マルホ株式会社
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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing a micelle made of a polymer. More specifically, the present invention relates to a dermatological composition containing a polymer reverse micelle having a hydrophobic shell / hydrophilic core and a method for producing the same.
  • Polymer micelles were created as drug delivery systems (DDS) for anticancer drugs, and there are currently several products under development (injections) in clinical trials.
  • DDS drug delivery systems
  • injections injections
  • the application field of polymer micelles has been expanding, such as being used to improve intestinal absorption.
  • Research on polymer micelles having a hydrophilic shell / hydrophobic core has been actively conducted, and many known techniques exist.
  • application to transdermal absorption is partly attempted.
  • the hydrophilic shell has high skin permeability
  • the hydrophobic core has a problem that it is not suitable for enclosing and holding a water-soluble drug. Due to its high polarity, water-soluble drugs generally exhibit poor percutaneous absorption, so development of transdermal absorption promotion technology is desired, but polymeric micelles having a hydrophilic shell and a hydrophobic core
  • polymeric micelles having a hydrophilic shell and a hydrophobic core
  • polymer reverse micelles having a hydrophobic shell and a hydrophilic core have also been partially developed, but are not currently applied to transdermal absorption.
  • Patent Document 1 discloses a fine particle having a hydrophilic portion capable of efficiently encapsulating a protein therein, and a method for producing the fine particle dispersion. This method can be administered orally or enterally or by injection. The purpose is to produce the intended fine particles, and there is no disclosure of the production of polymer reverse micelles suitable for transdermal absorption.
  • the production method of Patent Document 1 includes an aqueous solvent containing a hydrophilic active substance and a water-immiscible organic solvent in which an amphiphilic polymer is dissolved, thereby adding a reverse phase emulsion (a).
  • a reverse phase emulsion a water-immiscible organic solvent
  • solvents such as ethyl acetate and chloroform, which are included in classes 2 and 3 of the residual solvent guideline, are used. There is.
  • the present invention provides a skin composition that can efficiently encapsulate a water-soluble drug, has excellent transdermal absorbability, and is highly safe, and can provide the skin composition in a simple process. It is an object to provide a manufacturing method.
  • an oil phase containing an amphiphilic polymer in an oily base and an aqueous phase containing a water-soluble drug in an aqueous solvent Or a polymer encapsulating a water-soluble drug by a simple operation such as mixing an oily base and an aqueous phase containing an amphiphilic polymer and a water-soluble drug in an aqueous solvent.
  • the present inventors have succeeded in obtaining a composition containing reverse micelles, and confirmed that the water-soluble drug exhibits high transdermal absorbability when the composition is applied to the skin, thereby solving the problems.
  • the present invention is a method for producing a skin composition comprising polymer reverse micelles encapsulating a water-soluble drug, In an oily base, an oil phase containing an amphiphilic polymer having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment and an aqueous phase containing a water-soluble drug in an aqueous solvent are mixed, or By mixing an oily base and an aqueous phase containing the amphiphilic polymer and a water-soluble drug in an aqueous solvent, The method includes a step of producing a polymer reverse micelle in which the hydrophilic segment is a core, the hydrophobic segment is a shell, and the water-soluble drug is encapsulated therein.
  • the present invention is also directed to a dermatological composition that can be produced by the above-described method.
  • the dermatological composition comprises a polymer reverse micelle comprising an amphiphilic polymer having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment.
  • the polymer reverse micelle is characterized in that the hydrophilic segment is a core, the hydrophobic segment is a shell, and a water-soluble drug is encapsulated.
  • the polymer reverse micelle in the dermatological composition according to the present invention has a hydrophilic segment as a core and a hydrophobic segment as a shell, it can stably encapsulate a water-soluble drug in the hydrophilic core. Further, the percutaneous absorbability of the water-soluble drug can be enhanced by the hydrophobic shell having the hydrophobic stratum corneum as the outermost layer and easily adaptable to the skin. That is, the percutaneous absorbability due to the high polarity of the water-soluble drug can be masked, and the water-soluble drug can be efficiently delivered into the skin. Moreover, since the base currently widely used in the preparation for skin can be used as the oily base, safety is high.
  • the method according to the present invention simply mixes an oily base containing an amphiphilic polymer and an aqueous solution containing a water-soluble drug, or an aqueous base containing an oily base, an amphiphilic polymer and a water-soluble drug.
  • the process is very simple because it only needs to be mixed with the solution.
  • the amphiphilic polymer includes a hydrophilic segment and a hydrophobic segment.
  • the hydrophilic segment serves as a core (inner core), and the hydrophobic segment serves as a shell (outer core). It has the property of forming micelles, and has the property of enclosing a water-soluble drug or an aqueous solution containing a water-soluble drug in the inner core.
  • amphiphilic polymer according to the present invention includes not only an amphiphilic block copolymer (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, etc.) in which a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer are linked, Also included are amphiphilic graft copolymers in which the other monomer or polymer is linked in a comb-like manner as a branching component to this polymer, and amphiphilic polymers in which only hydrophilic groups or lipophilic groups are polymers.
  • amphiphilic block copolymer polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, etc.
  • amphiphilic graft copolymers in which the other monomer or polymer is linked in a comb-like manner as a branching component to this polymer
  • amphiphilic polymers in which only hydrophilic groups or lipophilic groups are polymers.
  • Polyoxyalkylene glycol such as fatty acid polyester, polyamino acid, polyoxypropylene glycol and polyoxybutylene glycol, polystyrene, polyvinyl Examples include ethers, hydrocarbons, higher alcohols, and fatty acids.
  • the hydrophilic segment is not particularly limited, but polyoxymethylene glycol, polyoxyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethyleneimine, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyamino acid, polyoxyethylene glycerin, sulfonic acid ( Sulfonate), phosphoric acid (phosphate), carboxylic acid (carboxylate), amine, quaternary ammonium (quaternary ammonium salt) and the like.
  • amphiphilic polymer As a preferred amphiphilic polymer in the present invention, Polyoxyethylene polyoxypropylene glycols and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers which are amphiphilic block copolymers; Polyoxyethylene glyceryl ether fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil in which only hydrophilic groups are polymers; A polyoxypropylene quaternary ammonium salt in which only the lipophilic group is a polymer; Is mentioned.
  • Particularly preferred amphiphilic polymers are polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers and polyoxypropylene quaternary ammonium salts.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycols examples include polyoxyethylene (8) polyoxypropylene (55) glycol, polyoxyethylene (30) polyoxypropylene (35) glycol, polyoxyethylene (24) polyoxypropylene ( 25) glycol, polyoxyethylene (12) polyoxypropylene (35) glycol, polyoxyethylene (10) polyoxypropylene (65) glycol, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol, and polyoxy Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol selected from the group consisting of ethylene (5) polyoxypropylene (30) glycols, and particularly preferred examples include polyoxyethylene (8) polyoxypropylene (55) glycol, polyoxyethylene Ethylene (10) Polyoxypropylene (65) Call, polyoxyethylene (24) polyoxypropylene (25) glycol, polyoxyethylene (12) polyoxypropylene (35) glycol.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers examples include polyoxyethylene (17) polyoxypropylene (17) butyl ether, polyoxyethylene (30) polyoxypropylene (30) butyl ether, polyoxyethylene (37) polyether.
  • amphiphilic polymer in which only the hydrophilic group (hydrophilic segment) is a polymer is polyoxyethylene glyceryl ether fatty acid ester.
  • Polyoxyethylene glyceryl isostearate is preferred, and polyoxyethylene (10) glyceryl diisostearate and polyoxyethylene (20) glyceryl triisostearate are particularly preferred.
  • Another preferred example of the amphiphilic polymer in which only the hydrophilic group is a polymer is polyoxyethylene hydrogenated castor oil. In particular, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10 is preferable.
  • amphiphilic polymer in which only the lipophilic group (hydrophobic segment) is a polymer is polyoxypropylene quaternary ammonium salt.
  • polyoxypropylene (25) diethylmonium chloride is preferred.
  • amphiphilic polymer Only one type of amphiphilic polymer may be used alone, or a plurality of types may be used in combination. Further, the amphiphilic polymer is not only nonionic but may be ionic like polyoxypropylene quaternary ammonium salt. A low molecular weight amphiphile may be used in combination.
  • the molecular weight of the amphiphilic polymer of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 500 to 10,000 (as examples of the polymer, the parents specifically described in paragraphs [0014] to [0017]). In the range of 600 to 8,000, more preferably in the range of 800 to 5,000, and still more preferably in the range of 1,000 to 4,500. In addition, this molecular weight means a weight average molecular weight.
  • the amphiphilic polymer is preferably added so that the content of the amphiphilic polymer in the skin composition is 0.001 to 90% by weight.
  • the more preferable content of the amphiphilic polymer is 0.1 to 80% by weight, although it varies depending on the type of amphiphilic polymer and its critical micelle concentration (CMC), and the particularly preferable content is 5 to 60% by weight.
  • the more preferred content is 15 to 50% by weight.
  • the composition of the present invention contains reverse micelles formed of an amphiphilic polymer (polymeric amphiphilic molecule), the micelles are not easily broken even when diluted by the administration route, and are used for external use for skin. It is very good as an agent. That is, low molecular weight micelles formed using low molecular weight amphiphilic molecules (surfactants) have a high critical micelle concentration, so that they are diluted in the stratum corneum when applied to the skin. Although micelles are broken, since the critical micelle concentration is low in a high molecular amphiphilic polymer, the micelles are not easily broken even when diluted in the stratum corneum. Therefore, the polymer reverse micelle according to the present invention is very suitable as a carrier that permeates the stratum corneum while encapsulating the drug.
  • an amphiphilic polymer polymeric amphiphilic molecule
  • the polymer reverse micelle has a particle size smaller than the keratinocyte gap (50 to 70 nm).
  • a polymer reverse micelle having a particle diameter of less than 50 nm which is advantageous for percutaneous absorption, can be obtained by a simple operation such as stirring together an oil phase (or an oily base) and an aqueous phase. Can be manufactured.
  • the polymer reverse micelle according to the present invention has a high drug content even when the micelle particle size is less than 50 nm. Has an encapsulation rate. Therefore, also from this point, the composition containing the polymer reverse micelle according to the present invention is very suitable as an external preparation for skin.
  • the particle diameter of the polymer reverse micelle concerning this invention can be measured by the particle diameter measurement by a dynamic light scattering method.
  • the oily base according to the present invention is an oily base that is not miscible with water or difficult to mix (the organic compound has a polar value ⁇ of about 0 ° to 60 ° based on the organic conceptual diagram), and is an amphiphile used. It is only necessary that the conductive polymer is capable of forming reverse micelles.
  • the oily base is not particularly limited, but is preferably used for skin preparations and has established safety, for example, hydrocarbons such as liquid paraffin and squalane, isopropyl myristate, diethyl sebacate, Fatty acid esters such as diisopropyl adipate, triglycerides such as glycerin triisooctanoate and medium chain fatty acid triglycerides, higher alcohols such as octyldodecanol and hexyldecanol, isostearyl alcohol, fatty acids such as isostearic acid, ethylene glycol salicylate, carbonic acid Other highly polar oils such as propylene, crotamiton and triacetin.
  • hydrocarbons such as liquid paraffin and squalane, isopropyl myristate, diethyl sebacate
  • Fatty acid esters such as diisopropyl adipate
  • triglycerides such as
  • More preferred oily bases are hydrocarbons, fatty acid esters, higher alcohols, and highly polar oils.
  • Liquid oily bases are preferred, and particularly preferred liquid oily bases include liquid paraffin, isopropyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate, octyldodecanol, triacetin, and ethylene glycol salicylate. Only one type of oily base may be used alone, or a plurality of types may be used in combination.
  • the oily base is preferably added so that the content of the oily base in the skin composition is 5 to 95% by weight.
  • a more preferable content of the oily base is 10 to 90% by weight, a particularly preferable content is 20 to 85% by weight, and a further preferable content is 35 to 80% by weight.
  • the oil phase according to the present invention contains the amphiphilic polymer in the oil base.
  • the oil phase can be produced by adding an amphiphilic polymer to an oil base and mixing them.
  • the amphiphilic polymer forms polymer reverse micelles with the hydrophilic segment at the center and the hydrophobic segment on the outside.
  • an aqueous phase containing a water-soluble drug to the oil phase and mixing, the water-soluble drug (or an aqueous solution of the water-soluble drug) can be encapsulated in the polymer reverse micelle.
  • the aqueous phase according to the present invention dissolves a water-soluble drug (or a water-soluble drug and an amphiphilic polymer) in an aqueous solvent (water or a water-soluble base or a mixture of water and a water-soluble base). It has been made.
  • a water-soluble base glycerin, polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol and propylene glycol, polyethylene glycol and the like are preferable.
  • the aqueous solvent is preferably added so that the content of the aqueous solvent in the skin composition is 0.1 to 50% by weight.
  • a more preferable content of the aqueous solvent is 1 to 40% by weight, a particularly preferable content is 2 to 30% by weight, and a further preferable content is 3 to 20% by weight.
  • the water-soluble drug according to the present invention is not particularly limited as long as it is a water-soluble drug.
  • Preferred water-soluble drugs include tranexamic acid, vitamins, amino acids, (poly) saccharides, polysulfated chondroitin sulfate, polysulfated mucopolysaccharide, sodium hyaluronate and the like.
  • the reverse micelle according to the present invention can be encapsulated in either a water-soluble drug having a large molecular weight or a water-soluble drug having a small molecular weight.
  • a water-soluble drug having a molecular weight of 100,000 or less, or 10,000 or less, or 1,000 or less can be included.
  • the water-soluble drug is preferably added so that the content of the water-soluble drug in the skin composition is 0.0001 to 20% by weight.
  • a more preferable content of the water-soluble drug is 0.01 to 5% by weight, and a particularly preferable content is 0.05 to 3% by weight.
  • the blending ratio of each component depends on the type of the water-soluble drug, amphiphilic polymer, and oil base used, drug precipitation, reverse micelle particle size increase, formulation non-uniformity What is necessary is just to adjust suitably so that conversion may not arise.
  • the content of the amphiphilic polymer is 15 to 50% by weight
  • the content of the oily base is 35 to 80% by weight
  • the content of the aqueous solvent is Examples thereof include a dermatological composition having a content of 3 to 20% by weight and a water-soluble drug content of 0.05 to 3% by weight.
  • An example of the production process according to the present invention is a method of mixing an oil phase prepared by adding and mixing an amphiphilic polymer to an oily base and an aqueous phase prepared by adding and dissolving a water-soluble drug in an aqueous solvent. It is done.
  • Another example of the production process according to the present invention is a method in which an aqueous phase prepared by adding a water-soluble drug and an amphiphilic polymer to an aqueous solvent and an oily base are mixed. Whether the amphiphilic polymer is added to the oily base or the aqueous solvent may be selected depending on whether the amphiphilic polymer is dissolved or melted / mixed. Moreover, when preparing an oil phase, you may heat as needed.
  • stirring apparatuses such as a stirrer.
  • the stirring speed and stirring time are not particularly limited. For example, stirring may be performed at a stirring speed of 50 rpm to 2000 rpm and a stirring time of about 1 minute to 12 hours. If necessary, a device such as a homogenizer or a microfluidizer may be used.
  • the composition obtained when the oil phase (or oily base) and the aqueous phase are mixed has a liquid to semi-solid state. Therefore, when it is desired to obtain a liquid to semi-solid skin composition, a composition having a desired dosage form can be directly produced.
  • the desired dosage form is semi-solid or solid
  • the obtained composition may be further processed to obtain a desired external preparation for skin.
  • a base base such as white petrolatum or What is necessary is just to emulsify the water etc. as a droplet
  • a desired dosage form is a gel
  • a desired dosage form is a gel
  • the process of gelling the obtained dispersion liquid with a thickener may be added in advance when preparing the polymer reverse micelle.
  • the dermatological composition according to the present invention can be produced directly by the above production method or can be produced by post-processing the composition obtained by the above production method.
  • the agent and the aqueous solvent may be contained in the composition for skin according to the present invention.
  • the skin composition according to the present invention is a component blended in a normal skin composition, such as a dye, a fragrance, a pigment, a pH adjuster, an antiseptic, an antioxidant, and an ultraviolet absorber, if necessary. May be contained.
  • these may be added after producing a composition containing polymer reverse micelles, or an oil phase (or oily base) or an aqueous phase to which these components have been added in advance may be added.
  • the above components may be added when the oil phase (or oily base) and the aqueous phase are combined.
  • the dermatological composition of the present invention can be used as a cosmetic or hygiene product in addition to a medical external preparation.
  • Example 1 An oil phase prepared by adding an amphiphilic polymer to an oily base and mixing it using an amphiphilic polymer and an oily base that have been used in skin compositions and have established safety. And a water phase prepared by adding and dissolving a water-soluble drug in an aqueous solvent to prepare a composition.
  • a composition was produced by adding a water-soluble drug and an amphiphilic polymer to an aqueous solvent and mixing the resulting aqueous phase and an oily base.
  • the hydrophilic segment is used as a core by the dilution method (by dripping water droplets, confirming that the outer phase is an oily base from the difficulty of dispersion) and particle size measurement by the dynamic light scattering method. It was confirmed that reverse micelles having sex segments as shells were formed. In addition, since water-soluble drug precipitates when it leaks into the outer phase (oil phase), it was confirmed by visual and microscopic observation that the water-soluble drug was encapsulated in the core of the reverse micelle. .
  • polyoxyethylene is abbreviated as POE
  • polyoxypropylene is abbreviated as POP.
  • the composition is prepared by adding an aqueous solution of tranexamic acid (aqueous phase) to an oil phase in which an amphiphilic polymer is dissolved in an oily base, and stirring with a stirrer (stirring speed of about 500 rpm / stirring time of about 1 hour). Was done by. All these steps were performed at room temperature. After stirring, a liquid composition in which polymer reverse micelles were dispersed was obtained.
  • compositions in Table 1 are [1] oil phase and water phase are not separated, [2] water-soluble drug is not precipitated, [3] only polymer reverse micelles are produced (emulsified particles are not produced), [ 4] Four points that a polymer reverse micelle having a particle diameter of less than 50 nm was obtained were satisfied.
  • the particle size was measured by a dynamic light scattering method at room temperature using a particle size measurement system (ELSZ series) manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd. and Nicomp380ZLS-S manufactured by PS Japan Co., Ltd. as measuring instruments.
  • ELSZ series particle size measurement system manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.
  • Nicomp380ZLS-S manufactured by PS Japan Co., Ltd.
  • a composition containing reverse micelles having an average particle size in the order of 1 nm to 40 nm could be prepared (for example, the average particle size of reverse micelles was 40.7 nm in sample 7, and sample 6 Is 33.8 nm, sample 3 is 25.4 nm, sample 14 is 24.8 nm, sample 12 is 16.8 nm, sample 18 is 13.9 nm, sample 13 is 12.5 nm, and sample 15 is 10.9 nm. nm, which was 1.3 nm in Sample 17. Also, in Sample 16, a composition having a reverse micelle particle size of 5.3 nm and 11.7 nm was obtained). In addition, the polymer reverse micelle compositions of Samples 1 to 18 were all clear.
  • a polymer reverse micelle composition was attempted. Specifically, by adding a water-soluble drug and an amphiphilic polymer in an aqueous solvent and mixing the resulting aqueous phase and an oily base, the compositions of Sample 7 and Sample 8 are mixed. In this case, a polymer reverse micelle composition satisfying the above four points could be obtained.
  • Example 2 Skin permeability test A skin permeability test was conducted on the sample 7 produced in Example 1 and Comparative Examples 1 to 4 shown in Table 2.
  • Comparative Example 1 is an aqueous solution containing 0.5% by weight of tranexamic acid.
  • thermodynamic activity is high, which is advantageous for percutaneous absorption.
  • tranexamic acid is a water-soluble drug
  • Comparative Example 2 the thermodynamic activity of tranexamic acid was combined with that of sample 7 by setting the ratio of tranexamic acid to water to 1:14.
  • Comparative Example 3 is the same sample as Comparative Example 2, and the amount of tranexamic acid in the coated sample is combined with Sample 7.
  • Comparative Examples 1 to 3 were prepared by adding tranexamic acid to purified water and dissolving with stirrer stirring.
  • Comparative Example 4 is a commercial product containing tranexamic acid.
  • Other ingredients other than tranexamic acid are 4-methoxysalicylic acid potassium salt, DL- ⁇ -tocopherol acetate, dipotassium glycyrrhizinate (active ingredient) and l-menthol, 3-O-ethylascorbic acid, purified water, concentrated glycerin And dipropylene glycol.
  • the composition of Sample 7 according to the present invention showed a high value of 14.3 ⁇ g / mL on average.
  • the TA permeation amount of the TA aqueous solution (Comparative Example 1) having the same TA concentration was below the detection limit.
  • the coating amount as a composition was the same as Comparative Example 2 (that is, the coating amount of TA itself was that of Sample 7).
  • the TA permeation amount was less than the detection limit in Comparative Example 3 in which the TA permeation amount was less than that of Sample 7 and the application amount of TA itself was the same as that of Sample 7. Furthermore, even when compared with a commercially available product (Comparative Example 4) containing a higher concentration of TA than Sample 7, the composition of Sample 7 according to the present invention showed about 5 times the amount of TA permeation. From this, it was demonstrated that the composition containing the polymer reverse micelle according to the present invention can deliver the water-soluble drug in the reverse micelle very efficiently into the skin. Therefore, the composition according to the present invention can be expected to have a high pharmacological effect even if the drug concentration in the composition is low.
  • Example 3 Consideration of encapsulation rate of water-soluble drug Since the polymer reverse micelle composition produced in the above example has an oil phase and an internal phase as the outer phase, the water-soluble drug is encapsulated in the reverse micelle. If the water-soluble drug is present in the external phase (oil phase) due to reasons such as that the water-soluble drug encapsulated in the reverse micelle has leaked out of the reverse micelle, etc., the drug will precipitate. It can be confirmed by visual observation or microscopic observation. On the other hand, if the polymer reverse micelle composition has a clear appearance, the water-soluble drug is enclosed in 100% (or almost 100%) reverse micelles.
  • the reverse micelles in these compositions contained 100% water-soluble drug. It can be inferred that it is included at an encapsulation rate of%.
  • Samples 7 to 11 and 13 to 18 were able to completely encapsulate the water-soluble drug in the reverse micelles despite the relatively high concentration of the water-soluble drug. Therefore, the polymer reverse micelle according to the present invention is considered to have a very high drug encapsulation rate as compared with liposomes.
  • the drug encapsulation rate of liposomes disclosed in JP-A-62-2329533 is 80% or less, and the drug encapsulation rate of liposomes disclosed in JP-A-62-2247842 is 61% or less,
  • the drug encapsulation rate of liposomes disclosed in JP 2010-248171 A is 71% or less, and the drug encapsulation rate of liposomes disclosed in JP 2010-222282 A is 61% or less, 100%
  • the drug encapsulation rate close to is not achieved.
  • the polymer reverse micelle contained in the sample 7 used in Example 2 has a particle size of 40.7 nm, but it was very difficult to manufacture a liposome having such a particle size, and could be manufactured. Even so, the drug encapsulation rate is very low. Therefore, according to the present invention, compared with other carriers such as liposomes, polymer reverse micelles having a small particle diameter advantageous for transdermal absorption can be produced, and a high drug encapsulation rate can be achieved. it can.
  • the polymer reverse micelle according to the present invention has a feature that it is less likely to break when diluted by the administration route, as compared with a low molecular micelle. Therefore, the polymer reverse micelle according to the present invention can remarkably improve the transdermal absorbability of a water-soluble drug as compared with a drug delivery carrier that has been used for skin.
  • a skin composition containing polymer reverse micelles encapsulating a water-soluble drug can be produced by a simple process.
  • the polymer reverse micelle is highly suitable for delivering a water-soluble drug to the skin because it has a high encapsulation rate of a water-soluble drug and is difficult to break even when diluted by an administration route.

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Abstract

　水溶性薬物を効率よく封入できるとともに、経皮吸収性に優れ、且つ、安全性の高い高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物および当該組成物を簡易な工程で製造できる方法を提供することを課題とする。　親水性セグメントと疎水性セグメントを有する両親媒性ポリマーからなる高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物であって、前記高分子逆ミセルは、前記親水性セグメントをコアとし、前記疎水性セグメントをシェルとし、水溶性薬物を内包した構成を有する。当該組成物は、油性基剤中に、両親媒性ポリマーを含有してなる油相と、水性溶媒中に水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するか、または、油性基剤と、水性溶媒中に両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含有してなる水相とを混合することによって、製造することができる。

Description

高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法
　本発明は、高分子からなるミセルを含む外用剤に関する。より詳しくは、疎水性シェル・親水性コアを有する高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物およびその製造方法に関する。
　高分子ミセルは抗癌剤の薬物送達システム（DDS）として創製されたものであり、現在臨床試験段階の開発品（注射剤）が複数存在する。近年、腸管吸収性を改善するために使用されるなど、高分子ミセルの応用分野は広がりつつある。
　親水性シェル・疎水性コアを有する高分子ミセルは、研究が盛んであり、多数の公知技術が存在する。また、一部、経皮吸収への応用が試みられている。
　しかし、親水性シェルは皮膚浸透性が高いとはいえず、また、疎水性コアは水溶性薬物の封入、保持に適さないという問題がある。水溶性薬物は、その高い極性に起因して、一般に難経皮吸収性を示すため、その経皮吸収促進技術の開発が望まれているが、親水性シェル・疎水性コアを有する高分子ミセルでは皮膚浸透性及び薬物封入能の面で限界がある。
　一方、疎水性シェル・親水性コアを有する高分子逆ミセルも一部開発されているが、経皮吸収へは応用されていないのが現状である。
　例えば、特許文献１は、タンパク質を効率よく封入しうる親水性部分を内部に有する微粒子、ならびに該微粒子分散体の製造法を開示しているが、これは経口または経腸投与もしくは注射による投与を目的とする微粒子を製造することを目的とするものであり、経皮吸収に適した高分子逆ミセルの製造については開示されていない。
　また、特許文献１の製造方法は、親水性活性物質を含む水系溶媒と両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒を混合することにより、逆相エマルジョンを形成する工程（ａ）に加えて、逆相エマルジョンを、表面改質剤を含む液相に導入する工程（ｂ）、水非混和性有機溶媒を除去する工程（ｃ）を含むため、手間がかかるという問題があり、また、水非混和性有機溶媒として、酢酸エチル、クロロホルムなど、残留溶媒ガイドラインのクラス２、３に含まれる溶媒を使用するため、その後に除去工程があるとはいえ、安全性の面で好ましくないという問題がある。
特開２００７-３２６８３３号公報
　したがって、本発明は、水溶性薬物を効率よく封入できるとともに、経皮吸収性に優れ、且つ、安全性の高い皮膚用組成物を提供すること、および当該皮膚用組成物を、簡易な工程で製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、油性基剤中に両親媒性ポリマーを含有してなる油相と、水性溶媒中に水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するか、または、油性基剤と、水性溶媒中に両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するといった簡便な操作によって、水溶性薬物を封入した高分子逆ミセルを含む組成物を得ることに成功し、且つ、当該組成物を皮膚に適用した際、前記水溶性薬物が高い経皮吸収性を示すことを確認し、前記課題を解決した。
　すなわち本発明は、水溶性薬物を内包した高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物を製造する方法であって、
　油性基剤中に、親水性セグメントと疎水性セグメントを有する両親媒性ポリマーを含有してなる油相と、水性溶媒中に水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するか、または、
　油性基剤と、水性溶媒中に前記両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含有してなる水相とを混合することによって、
　前記親水性セグメントをコアとし、前記疎水性セグメントをシェルとし、内部に前記水溶性薬物が封入された高分子逆ミセルを製造する工程を含むことを特徴とする。
　また、本発明は、前記方法で製造できる皮膚用組成物も対象とするものであり、前記皮膚用組成物は、親水性セグメントと疎水性セグメントを有する両親媒性ポリマーからなる高分子逆ミセルを含み、前記高分子逆ミセルが、前記親水性セグメントをコアとし、前記疎水性セグメントをシェルとし、水溶性薬物を内包していることを特徴とする。
　本発明に係る皮膚用組成物中の高分子逆ミセルは、親水性セグメントをコアとし、疎水性セグメントをシェルとするため、親水性のコア内に水溶性薬物を安定に封入することができるとともに、最外層に疎水性の角質層を有する皮膚になじみやすい疎水性シェルにより水溶性薬物の経皮吸収性を高めることができる。すなわち、水溶性薬物の高極性に起因する難経皮吸収性をマスクし、水溶性薬物を効率よく皮膚内に送達することができる。
　また、前記油性基剤として、皮膚用製剤において汎用されている基剤を使用することができるため、安全性が高い。
　また本発明に係る方法は、単に両親媒性ポリマーを含む油性基剤と、水溶性薬物を含む水性溶液を混合するか、または、油性基剤と、両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含む水性溶液とを混合するだけでよいため、工程が非常に簡便である。
　本発明において、両親媒性ポリマーとは、親水性セグメントと疎水性セグメントとを含み、油中で親水性セグメントをコア（内核）とし、疎水性セグメントをシェル（外核）にして、高分子逆ミセルを形成する特性を有するものであって、前記内核に、水溶性薬物または水溶性薬物を含む水性溶液を内包する特性を有するものである。本発明に係る両親媒性ポリマーには、親水性ポリマーと疎水性ポリマーを連結した両親媒性ブロックコポリマー（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなど）だけでなく、一方のポリマーに他方のモノマー或いはポリマーを分岐成分として櫛状に連結させた両親媒性グラフトコポリマー、親水基または親油基のみがポリマーである両親媒性ポリマーも含まれる。
　前記疎水性セグメントとしては、特に限定されないが、脂肪酸ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシプロピレングリコールやポリオキシブチレングリコールなどのポリオキシアルキレングリコール（ポリオキシメチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールを除く）、ポリスチレン、ポリビニルエーテル、炭化水素、高級アルコール、脂肪酸などが挙げられる。
　前記親水性セグメントとしては、特に限定されないが、ポリオキシメチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアミノ酸、ポリオキシエチレングリセリン、スルホン酸（スルホン酸塩）、リン酸（リン酸塩）、カルボン酸（カルボン酸塩）、アミン、第４級アンモニウム（第４級アンモニウム塩）などが挙げられる。
　本発明における好ましい両親媒性ポリマーとして、
　両親媒性ブロックコポリマーであるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類；
　親水基のみがポリマーであるポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；
　親油基のみがポリマーであるポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩；
が挙げられる。
　特に好ましい両親媒性ポリマーは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類およびポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩である。
　好ましいポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの例として、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、および、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(30)グリコールからなる群から選択されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが挙げられ、特に好ましい例として、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコールが挙げられる。
　また、好ましいポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルの例として、ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(17)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(30)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(37)ポリオキシプロピレン(38)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ポリオキシプロピレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(34)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテルが挙げられ、特に好ましい例として、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテルが挙げられる。
　本発明において、親水基（親水性セグメント）のみがポリマーである両親媒性ポリマーの好ましい例として、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステルが挙げられる。イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルが好ましく、ジイソステアリン酸ポリオキシエチレン(10)グリセリル、および、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)グリセリルが特に好ましい。
　また、親水基のみがポリマーである両親媒性ポリマーの他の好ましい例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10が好ましい。
　本発明において、親油基（疎水性セグメント）のみがポリマーである両親媒性ポリマーの好ましい例として、ポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩が挙げられる。特に、ポリオキシプロピレン(25)ジエチルモニウムクロリドが好ましい。
　両親媒性ポリマーは１種類のみを単独で用いてもよく、複数の種類を併用してもよい。また、両親媒性ポリマーは非イオン性のみならず、ポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩のようにイオン性でもよい。また、低分子の両親媒性物質を併用してもよい。
　本発明の両親媒性ポリマーの分子量は、特に限定されないが、500～10,000の範囲であることが好ましく（該当するポリマーの例として、段落［００１４］～［００１７］に具体的に記載された両親媒性ポリマーが挙げられる）、600～8,000の範囲であることがより好ましく、800～5,000の範囲であることが特に好ましく、1,000～4,500の範囲であることがさらに好ましい。なお、この分子量は、重量平均分子量を意味する。
　前記両親媒性ポリマーは、皮膚用組成物における両親媒性ポリマーの含有率が、０．００１～９０重量％となるように添加されることが好ましい。より好ましい両親媒性ポリマーの含有率は、両親媒性ポリマーの種類や、その臨界ミセル濃度（CMC）によっても異なるが、０．１～８０重量％であり、特に好ましい含有率は５～６０重量％であり、さらに好ましい含有率は１５～５０重量％である。
　また、本発明の組成物は、両親媒性ポリマー（高分子の両親媒性分子）で形成された逆ミセルを含有するため、投与経路で希釈された場合にもミセルが壊れにくく、皮膚用外用剤として非常に優れている。すなわち、低分子の両親媒性分子（界面活性剤）を用いて形成された低分子ミセルは、臨界ミセル濃度が高いため、皮膚に適用した際に角層中で希釈されることにより、多くのミセルが壊れるが、高分子の両親媒性ポリマーでは臨界ミセル濃度が低いため、角層中で希釈されてもミセルが壊れにくい。そのため、本発明に係る高分子逆ミセルは、薬物を封入したまま角層を透過するキャリアとして非常に適している。
　また、高分子逆ミセルの皮膚浸透性をさらに高めるには、高分子逆ミセルを角質細胞間隙（50～70nm）より小さい粒子径にすることが好ましい。本発明に係る製造方法によれば、経皮吸収に有利な、粒子径50nm未満の高分子逆ミセルについても、油相（または油性基剤）と水相を合わせて撹拌するといった簡便な操作で製造することができる。さらに、リポソームをはじめとした従来の微細粒子では、粒径50nm未満の粒子における薬物封入率が低いが、本発明にかかる高分子逆ミセルは、ミセルの粒子径が50nm未満の場合も、高い薬物封入率を有する。したがって、この点からも、本発明に係る高分子逆ミセルを含む組成物は、皮膚用外用剤として非常に適している。
 なお、本発明にかかる高分子逆ミセルの粒子径は、動的光散乱法による粒子径測定によって測定することができる。
　本発明に係る油性基剤は、水と混和しないか、あるいは混和しにくい（有機概念図に基づく有機化合物の極性値αが0°～60°程度）油性基剤であって、使用する両親媒性ポリマーが、逆ミセルを形成しやすいものであればよい。
　油性基剤としては、特に限定されないが、皮膚用製剤で汎用されており、安全性が確立されているものが好ましく、例えば流動パラフィンやスクワランなどの炭化水素類、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸エステル類、トリイソオクタン酸グリセリンや中鎖脂肪酸トリグリセリドなどのトリグリセライド類、オクチルドデカノールやヘキシルデカノール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコール類、イソステアリン酸などの脂肪酸類、サリチル酸エチレングリコール・炭酸プロピレン・クロタミトン・トリアセチンなどのその他の高極性油が挙げられる。
　より好ましい油性基剤は、炭化水素、脂肪酸エステル、高級アルコール、高極性油である。また、液状の油性基剤が好ましく、特に好ましい液状の油性基剤として、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、トリアセチンおよびサリチル酸エチレングリコールが挙げられる。
　油性基剤は１種類のみを単独で用いてもよく、複数の種類を併用してもよい。
　前記油性基剤は、皮膚用組成物における油性基剤の含有率が、５～９５重量％となるように添加することが好ましい。より好ましい油性基剤の含有率は、１０～９０重量％であり、特に好ましい含有率は、２０～８５重量％であり、さらに好ましい含有率は、３５～８０重量％である。
　本発明に係る油相は、前記油性基剤中に前記の両親媒性ポリマーを含有するものである。当該油相は、油性基剤に両親媒性ポリマーを添加して、混合することによって製造できる。油相中で、前記両親媒性ポリマーは、親水性セグメントを中心に、疎水性セグメントを外側にして、高分子逆ミセルを形成する。
　この油相に、水溶性薬物を含む水相を添加して混合することにより、前記高分子逆ミセル内に水溶性薬物（または水溶性薬物の水性溶液）を内包させることができる。
　本発明に係る水相は、水溶性薬物（または水溶性薬物と両親媒性ポリマー）を、水性溶媒（水、または、水溶性基剤、または、水と水溶性基剤との混合物）に溶解させたものである。前記水溶性基剤としては、グリセリンや1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、ポリエチレングリコールなどが好ましい。
　前記水性溶媒は、皮膚用組成物における水性溶媒の含有率が、０．１～５０重量％となるように添加することが好ましい。より好ましい水性溶媒の含有率は、１～４０重量％であり、特に好ましい含有率は、２～３０重量％、さらに好ましい含有率は、３～２０重量％である。
　本発明に係る水溶性薬物は、水溶性を有する薬物であれば、特に限定されない。好ましい水溶性薬物として、トラネキサム酸、ビタミン類、アミノ酸類、（多）糖類、多硫酸化コンドロイチン硫酸、多硫酸化ムコ多糖類、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。本発明に係る逆ミセルは、分子量の大きい水溶性薬物であっても、小さい水溶性薬物であっても内包することができる。例えば、分子量100,000以下、もしくは10,000以下、もしくは1,000以下の水溶性薬物を内包することができる。
　前記水溶性薬物は、皮膚用組成物における水溶性薬物の含有率が０.０００１～２０重量％となるように添加することが好ましい。より好ましい水溶性薬物の含有率は、０．０１～５重量％であり、特に好ましい含有率は、０．０５～３重量％である。
　本発明の製造方法において、各成分の配合割合は、使用する水溶性薬物、両親媒性ポリマー、油性基剤の種類に応じて、薬物の析出、逆ミセルの粒径の増大、製剤の不均一化が生じないよう、適宜調整すればよい。
　本発明に係る皮膚用組成物の好ましい処方の一例として、両親媒性ポリマーの含有率が１５～５０重量％、油性基剤の含有率が３５～８０重量％であり、水性溶媒の含有率が３～２０重量％であり、水溶性薬物の含有率が０．０５～３重量％である皮膚用組成物が挙げられる。
　本発明にかかる製造工程の一例として、油性基剤に両親媒性ポリマーを添加混合して調製した油相と、水性溶媒に水溶性薬物を添加溶解して調製した水相を混合する方法が挙げられる。
　また、本発明にかかる製造工程の別の例として、水性溶媒に、水溶性薬物と両親媒性ポリマーを添加混合して調製した水相と、油性基剤を混合する方法が挙げられる。
　両親媒性ポリマーを油性基剤に添加するか、水性溶媒に添加するかは、両親媒性ポリマーが溶解する或いは融解・混和する方を選択すればよい。また、油相を調製する際などに、必要に応じて加温を行ってもよい。
　混合は、スターラーなどの撹拌装置を使用して行ってもよい。撹拌速度や撹拌時間は特に限定されないが、例えば、撹拌速度50rpm～2000rpm、撹拌時間１分間～１２時間程度で撹拌すればよい。必要であれば、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーなどの機器を使用してもよい。
　本発明にかかる製造方法において、油相（または油性基剤）と水相を混合した際に得られる組成物は、液状～半固形状を呈する。したがって、液状～半固形状の皮膚用組成物を得たい場合は、所望の剤形の組成物を直接製造することができる。所望の剤形が、半固形や固形の場合は、得られた組成物をさらに加工して、所望の皮膚用外用剤とすればよい。
　例えば、製造直後の剤形が逆ミセルを含む分散液の状態であり、所望の剤形が半固形～固形の場合は、得られた分散液を白色ワセリンなどのベース基剤に分散させる工程或いは水などに液滴として乳化させる工程等を行えばよく、所望の剤形がゲルの場合は、得られた分散液を増粘剤でゲル化させるなどの工程を行えばよい。また、これらの成分は高分子逆ミセル調製時に予め添加しておいてもよい。
　上述の通り、本発明にかかる皮膚用組成物は、上記製造方法によって直接製造できるか、または上記製造方法によって得られた組成物を後加工して製造できるため、上記製造方法で使用した油性基剤や水性溶媒は、本発明にかかる皮膚用組成物中に含有されていてもよい。
　また、本発明にかかる皮膚用組成物は、必要に応じて、色素、香料、顔料、pH調節剤、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤など、通常の皮膚用組成物に配合される成分を含有していてもよい。これらは、本発明にかかる製造方法において、高分子逆ミセルを含む組成物を製造した後に添加してもよく、あるいは、あらかじめこれらの成分を添加した油相（または油性基剤）または水相を調製してもよく、あるいは油相（または油性基剤）と水相を合わせる際に上記成分を添加してもよい。
　本発明の皮膚用組成物は、医療用外用剤の他、化粧品、衛生製品として使用することも可能である。
　以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例により限定されるものでない。
［実施例１］
　皮膚用組成物において使用実績があり、安全性が確立されている両親媒性ポリマーおよび油性基剤を用いて、当該両親媒性ポリマーを油性基剤中に添加し、混合して調製した油相と、水溶性薬物を水性溶媒中に添加し、溶解して調製した水相とを撹拌することによって、組成物を製造した。
　また、水溶性薬物および両親媒性ポリマーを水性溶媒中に添加し、混合して調製した水相と、油性基剤とを撹拌することによって、組成物を製造した。
　製造後、希釈法（水滴を滴下してみて、分散のしにくさから外相が油性基剤であることを確認）及び動的光散乱法による粒子径測定によって、親水性セグメントをコアとし、疎水性セグメントをシェルとする逆ミセルが生成したことを確認した。また、水溶性薬物は外相（油相）に漏れると析出するため，目視及び顕微鏡観察で析出がないことを確認することによって、逆ミセルのコアに水溶性薬物が内包されていることを確認した。
　さらに、角質細胞間隙（50～70nm）より小さい粒子径（50nm未満）の高分子逆ミセルを得るのに特に適した、油性基剤、両親媒性ポリマーの種類と組合せを検討し、さらに、油性基剤、両親媒性ポリマーおよび水性溶媒の分量を調整して、粒子径50nm未満の高分子逆ミセルを含む組成物を得た。
　所望の組成物を得るのに特に好適であった成分と、その配合比率を表１にまとめる。高分子逆ミセル中に封入する水溶性薬物としては、トラネキサム酸を使用した。なお、表１において、ブロックコポリマーについては、ポリオキシエチレンをPOE、ポリオキシプロピレンをPOPと略する。
　組成物の製造は、油性基剤に両親媒性ポリマーを溶解させた油相に、トラネキサム酸の水溶液（水相）を加え、スターラー撹拌（撹拌速度500rpm程度／撹拌時間1時間程度）を実施することによって行った。これらの工程は全て室温で行った。撹拌後、高分子逆ミセルが分散された液状の組成物が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の組成物は全て、［１］油相と水相が分離しない、［２］水溶性薬物が析出しない、［３］高分子逆ミセルのみが生成する（乳化粒子が生成しない）、［４］粒子径が50nm未満の高分子逆ミセルが得られる、の４点を満たした。粒子径は、測定機器として、大塚電子株式会社製の粒径測定システム（ELSZシリーズ）、および株式会社ピーエスエスジャパン製のNicomp380ZLS-Sを使用し、室温下で動的光散乱法により測定した。
　上記試料１～１８では、平均粒子径が1nm～40nm台の逆ミセルを含む組成物を調製することができた（例えば、逆ミセルの平均粒子径は、試料７では40.7nmであり、試料６では33.8nmであり、試料３では25.4nmであり、試料１４では24.8nmであり、試料１２では16.8nmであり、試料１８では13.9nmであり、試料１３では12.5nmであり、試料１５では10.9nmであり、試料１７では1.3nmであった。また、試料１６では逆ミセルの粒子径が5.3nmと11.7nmの二峰性になる組成物が得られた）。
　また、試料１～１８の高分子逆ミセル組成物は全て澄明であった。
　さらに、製造工程を変更して、高分子逆ミセル組成物の製造を試みた。具体的には、水溶性薬物および両親媒性ポリマーを水性溶媒中に添加し、混合して調製した水相と、油性基剤とを撹拌することによって、上記試料７および試料８の組成物を製造したが、この場合にも上記４点を満たす高分子逆ミセル組成物を得ることができた。
　試料６および試料７の組成に示すように、両親媒性ポリマーを２０重量％のポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコールとし、油性基剤をミリスチン酸イソプロピルとした場合、水溶性薬物（トラネキサム酸）の量を０．１重量％から０．５重量％に増やすと、水性溶媒（精製水）の量を５重量％から７重量％に増やしたほうが、水溶性薬物が析出しにくく、好ましかった。
　試料７および試料９の組成に示すように、水溶性薬物の量を０．５重量％とし、水性溶媒の量を７重量％から１０重量％に増やす場合は、両親媒性ポリマーの量を２０重量％から３０重量％に増やしたほうが、乳化粒子が生成しにくく、好ましかった。
　また、試料１０あるいは試料１１の組成に示すように、水溶性薬物の量をさらに増やした場合（１．０あるいは１．５重量％）、両親媒性ポリマーとしてポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコールとポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコールを併用し（２０重量％＋５重量％）、且つ、水性溶媒の量を１０重量％や１５重量％に増やしたほうが、水溶性薬物が析出しにくく、好ましかった。
［実施例２］皮膚透過性試験
　実施例１で製造した試料７と、表２に示す比較例１～４について、皮膚透過性試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、比較例１は、トラネキサム酸を０．５重量％含む水溶液である。
　比較例２は、トラネキサム酸の熱力学的活動度を、試料７に合わせた水溶液（トラネキサム酸：水＝１：１４）である。一般に、溶媒中の薬物が飽和濃度に近い方が、熱力学的活動度が高くなり、経皮吸収には有利になると考えられている。トラネキサム酸（ＴＡ）は水溶性薬物であるため、ＴＡ：水＝１：１４の高分子逆ミセル溶液（試料７）とＴＡ：水＝１：２００の水溶液（比較例１）では、組成物中のＴＡ濃度が同じ０．５重量％であっても、熱力学的活動度が大きく異なる。そこで比較例２では、トラネキサム酸と水の比率を１：１４にすることにより、トラネキサム酸の熱力学的活動度を試料７と合わせた。
　比較例３は、比較例２と同じ試料であり、塗布した試料中のトラネキサム酸量を試料７と合わせたものである。
　比較例１～３の組成物は、トラネキサム酸を精製水に加え、スターラー撹拌で溶解させることによって調製した。
　比較例４は、トラネキサム酸を含有する市販品である。トラネキサム酸以外のその他の成分は、４－メトキシサリチル酸カリウム塩、酢酸DL-α-トコフェロール、グリチルリチン酸ジカリウム（以上、有効成分）およびｌ-メントール、3-O-エチルアスコルビン酸、精製水、濃グリセリン、ジプロピレングリコール等である。
　試料７および比較例１～４を用いて、in vitroヘアレスマウス皮膚透過性試験を行った。試験は、フランツ型拡散セル（開口部：0.64cm2）のレセプター側パーツをレセプター液（PBS Buffer，容量：5mL，液温：32℃）で満たし、ヘアレスマウス正常皮膚をセットし、ドナー側パーツをセットし、製剤を塗布することにより行った。２４時間皮膚透過量（μg/mL）は、２４時間後のレセプター液を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、算出した。試料７については試験を５回行い、比較例１～４については、試験をそれぞれ２回行い、その平均値を求めた。なお、表中の「N.D.」は、トラネキサム酸の透過量が検出限界以下であったことを示す。
　表２に示すように、トラネキサム酸（ＴＡ）の透過量に関し、本発明に係る試料７の組成物は、平均14.3μg/mLという高い値を示した。これに対し、同じＴＡ濃度のＴＡ水溶液（比較例１）のＴＡ透過量は、検出限界以下であった。また、ＴＡ濃度が6.67重量％（試料７の13.3倍）の水溶液を用いた場合、組成物としての塗布量が試料７と同量の比較例２（すなわち、ＴＡ自体の塗布量は試料７の13.3倍）でも、ＴＡ透過量は、試料７を下回り、ＴＡ自体の塗布量が試料７と同量の比較例３では、ＴＡ透過量は検出限界以下であった。さらに、試料７より高濃度のＴＡを含有する市販品（比較例４）と比較しても、本発明に係る試料７の組成物は、約５倍のＴＡ透過量を示した。
　このことから、本発明に係る高分子逆ミセルを含む組成物が、逆ミセル内の水溶性薬物を非常に効率よく皮膚内に送達できることが実証された。したがって、本発明にかかる組成物は、組成物中の薬物濃度が低くても、高い薬理効果が期待できる。
［実施例３］水溶性薬物の封入率の考察
　上記実施例で製造した高分子逆ミセル組成物は、外相が油相、内相が水相であるため、水溶性薬物が逆ミセル内に封入されなかった、または、逆ミセル内に封入された水溶性薬物が逆ミセルの外に漏れてきた等の理由により、水溶性薬物が外相（油相）に存在する場合には、薬物が析出し、目視または顕微鏡観察によって確認できる。これに対し、高分子逆ミセル組成物が澄明な外観を呈していれば、水溶性薬物は１００％（またはほぼ１００％）逆ミセル内に封入されている。実施例１で製造した高分子逆ミセル組成物（試料１～１８）は全て澄明であり、顕微鏡観察によっても析出物を認めなかったため、これらの組成物中の逆ミセルは、水溶性薬物を１００％の封入率で内包していると推察できる。
　特に試料７～１１、１３～１８は、水溶性薬物の濃度が比較的高いにもかかわらず、水溶性薬物を完全に逆ミセル内に封入することができた。
　したがって、本発明に係る高分子逆ミセルは、リポソームと比較して、非常に高い薬物封入率を有すると考えられる。例えば、特開平6-2329533号公報に開示されているリポソームの薬物封入率は８０％以下であり、特開平6-2247842号公報に開示されているリポソームの薬物封入率は６１％以下であり、特開2010-248171号公報に開示されているリポソームの薬物封入率は７１％以下であり、特開2010-222282号公報に開示されているリポソームの薬物封入率は６１％以下であり、１００％に近い薬物封入率を達成できていない。
　また、例えば、実施例２で使用した試料７に含まれる高分子逆ミセルの粒子径は40.7nmであるが、リポソームではこのような粒子径のものを製造することは非常に難しく、製造できたとしても、薬物の封入率は非常に低くなる。したがって、本発明によれば、リポソームなど他のキャリアと比較して、経皮吸収に有利な小さい粒子径の高分子逆ミセルを製造することができ、且つ、高い薬物封入率を達成することができる。
　また、本発明に係る高分子逆ミセルは、低分子ミセルと比較して、投与経路で希釈された場合に壊れにくいという特徴を有する。
　したがって、これまで皮膚用として用いられてきた薬物送達キャリアと比べて、本発明に係る高分子逆ミセルは、水溶性薬物の経皮吸収性を著しく改善することができる。
　本発明に係る製造方法によれば、簡易な工程で、水溶性薬物を内包した高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物を製造することができる。当該高分子逆ミセルは、水溶性薬物の封入率が高く、投与経路で希釈された場合も壊れにくいため、皮膚に水溶性薬物を送達するのに非常に適している。

Claims (20)

  1. 　水溶性薬物を内包した高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物を製造する方法であって、
    　油性基剤中に、親水性セグメントと疎水性セグメントを有する両親媒性ポリマーを含有してなる油相と、水性溶媒中に水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するか、または、
    　油性基剤と、水性溶媒中に前記両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含有してなる水相とを混合することによって、
    　前記親水性セグメントをコアとし、前記疎水性セグメントをシェルとし、内部に前記水溶性薬物が封入された高分子逆ミセルを製造する工程を含む、皮膚用組成物の製造方法。
  2. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および、ポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(30)グリコール；
    　ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(17)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(30)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(37)ポリオキシプロピレン(38)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ポリオキシプロピレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(34)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテル；
    　ジイソステアリン酸ポリオキシエチレン(10)グリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)グリセリル；
    　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10；および
    　ポリオキシプロピレン(25)ジエチルモニウムクロリド；
    からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　前記油性基剤が、炭化水素、脂肪酸エステル、高級アルコールおよび高極性油からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　前記油性基剤が、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、トリアセチンおよびサリチル酸エチレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　前記皮膚用組成物における、前記両親媒性ポリマーの含有率が１５～５０重量％、前記油性基剤の含有率が３５～８０重量％、前記水性溶媒の含有率が３～２０重量％、前記水溶性薬物の含有率が０．０５～３重量％となるように各成分を配合する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテル、ジイソステアリン酸ポリオキシエチレン(10)グリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、および、ポリオキシプロピレン(25)ジエチルモニウムクロリドからなる群より選択される１種または２種以上であり、
    　前記油性基剤が、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、トリアセチンおよびサリチル酸エチレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　前記水性溶媒が、水及び／又は多価アルコールからなる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　前記高分子逆ミセルの粒子径が５０ｎｍ未満である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、請求項１および４～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、および、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(30)グリコールからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルである、請求項１および４～９のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが、ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(17)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(30)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(37)ポリオキシプロピレン(38)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ポリオキシプロピレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(34)ステアリルエーテル、および、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテルからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１２に記載の方法。
  14. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および、ポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１および４～９のいずれか１項に記載の方法。
  15. 　前記両親媒性ポリマーが、ジイソステアリン酸ポリオキシエチレン(10)グリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、および、ポリオキシプロピレン(25)ジエチルモニウムクロリドからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１４に記載の方法。
  16. 　親水性セグメントと疎水性セグメントを有する両親媒性ポリマーからなる高分子逆ミセルを含む皮膚用組成物であって、
    　前記高分子逆ミセルは、前記親水性セグメントをコアとし、前記疎水性セグメントをシェルとし、水溶性薬物を内包している、皮膚用組成物。
  17. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および、ポリオキシプロピレン第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 　前記両親媒性ポリマーが、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(55)グリコール、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(24)ポリオキシプロピレン(25)グリコール、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(35)グリコール、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(65)グリコール、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(30)グリコール；
    　ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(17)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(30)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(37)ポリオキシプロピレン(38)ブチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ポリオキシプロピレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(34)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(20)デシルテトラデシルエーテル；
    　ジイソステアリン酸ポリオキシエチレン(10)グリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン(20)グリセリル；
    　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10；および
    　ポリオキシプロピレン(25)ジエチルモニウムクロリド；
    からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１６または１７に記載の組成物。
  19. 　炭化水素、脂肪酸エステル、高級アルコールおよび高極性油からなる群より選択される１種または２種以上の油性基剤を含む、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 　前記油性基剤が、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、トリアセチンおよびサリチル酸エチレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１９に記載の組成物。
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